JPH05506654A - 1,5―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 - Google Patents
1,5―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途Info
- Publication number
- JPH05506654A JPH05506654A JP91507700A JP50770091A JPH05506654A JP H05506654 A JPH05506654 A JP H05506654A JP 91507700 A JP91507700 A JP 91507700A JP 50770091 A JP50770091 A JP 50770091A JP H05506654 A JPH05506654 A JP H05506654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- structural formula
- group
- compounds
- tables
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1.5−ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途本発明はジルチ
アゼム誘導体その製造方法およびこれを含有する医薬品組成物に関する。
米国特許3562257号に開示されている1、5−ベンゾチアゼピノン誘導体
であるジルチアゼムは、カルシウム拮抗作用を有しており、高血圧症や虚血性心
臓疾患のような種々の心臓血管症に使用されている。しかしヒトにおいては、ジ
ルチアゼムの薬物動態は短い排出半減期が特徴であり、このため患者の症状を安
定に保ち、血漿濃度を安定化するためには、薬物を4−6時間ごとに投与しなけ
ればならなかった。
ところが、少なくとも分岐あるいは環状アルキル基に結合する塩基性窒素原子が
存在するか、及び/またはアルキル鎖の置換によって特定される、一般式Iの1
.5−ベンゾチアゼピノン誘導体は、ジルチアゼムと比較してその作用が長時間
持続し、カルシウム拮抗作用が同等かそれ以上であるという驚くべき結果が得ら
れた。
本発明の化合物は下記の構造式を有する。
ここで、Rは水素原子またはR,GO基であって、R6はC+−Caの直鎖か分
岐鎖アルキル基またはフェニル基であり、場合によってはハロゲン原子や、メト
キシ基またはニトロ基により置換されている。R11R2は同一であるかまたは
異なった基であり、C+−Caの直鎖か分岐鎖アルキル基であるかまたはC5−
Ctのシクロアルキルである。R1はC,−C,の直鎖か分岐鎖アルキル基であ
る。R4は水素、塩素またはメトキシ基である。nは1または2であり、−は0
または1であるが、少なくともR,およびR2の一つが分岐鎖アルキル基かシク
ロアルキルである場合には、0また1である。
本発明は構造式Iの化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、またはこれら
の混合物にも関する。
2及び3位の基はシス配置をとり、その形状は2Sか3Sとなる。
−がOであり、島およびRtが同じであって、低分子アルキル基である構造式I
の化合物はいわゆる米国特許3562257号に開示されている。I?1および
R2がメチル基である化合物は実施例で引用している。
ジルチアゼムのその他のアナログはGB 2143532号、EP 25688
8号、WO8912633号公報に開示されている。
本発明は、さらにまた、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸による、化合物
Iの塩に関する。このような無機酸としては塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸
が例示できる、また有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル
酸、オキザロ酸、酒石酸、硝酸、メタンスルフォン酸等が例示できる。
特に好ましくは、化合物Iは以下の物質で特定する。
−1は0.nはL R,、i+zの一つはイソプロピルかt−フ゛チル、シクロ
プロピル、シクロヘキシルであり、他の一つはメチルまたはイソプロピルである
。
一履はl、nば1、R3はメチルであり、R,、R,は上に定義したように異な
っている。
m−はl、nは1、R8は水素であり、Rt、Rzは上に示したように異なって
いる。
特に好ましい化合物としては、R4は水素であり、Rはアセチルとなっているも
のである。
C3−Cqのシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルをあげることができる。
Rが水素原子またはR,Go基であって、R2が上に述べた基である本発明化合
物は構造式IIIの化合物と構造式IIのベンゾチアゼピノンの反応により調製
される。
ここでll+ rl+ J+ Rz+ R31Raは上に定義したものであり、
Xはハロゲンである。
RがH(水素)である構造式Iの化合物は、構造式rvの化合物もしくはその反
応性誘導体との反応によってRがRscoとなった化合物Iに変換することもで
きる。
17、C0OH(IV)
ここでのR1は上記に定義したものである。
あるいはRがR5C0%であって、さらにR3が上に定義したものである構造式
■の化合物は、構造式VIのアミンを構造式Vの化合物と反応させることにより
製造できる。
ここでIll n+ R1+ R1+ R3+ R4は上に定義したものであり
、2は塩素、臭素、あるいはトシルオキシ基である。
構造式νの中間体は、構造式Vllの化合物を結合させる反応により、構造式I
Iの対応化合物から製造できる。
ここでXは塩素、臭素であり、閣、 n、 Z、 Rsは上に定義したものであ
る。構造式■I■の化合物(特に塩化物として)と結合した構造式1■の化合物
の′f!4縮操作は、通常KOH、NaOH,KzCO3、NaHのようなアル
カリ性物質の存在下で行う、構造式IIIの塩の例としては塩酸塩や臭素酸塩及
び類偵の塩を挙げることができる。
溶媒としては脂肪族ケトン(アセトン、メチルエチルケトン他)、酢酸エチル、
ジメチルスルホオキサイド、ジメチルフォルムアミド、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンを使用することができる。
反応は01〜100°Cで行うが、特に20〜70℃が好ましい。構造式IVの
化合物またはその活性な誘導体が反応した、Rが水素である構造式Iの化合物の
濃縮は酸受容体の存在下または非存在下で行うことができる。化合物IVの活性
誘導体は無水物(酢酸、プロピオン酸等の)または塩化@!J(酢酸クロライド
、プロピオニルクロライドあるいはこれらの類似物)であっても良い、ピリジン
、トリエチルアミン、N−メチルモルフォリンあるいはこれらの類似物は、適当
な溶媒が酢酸、クロロホルム、メチレンクロライド、ジメチルフォルムアミド、
テトラヒドロフランであれば酸性受容体として使用することができる0反応温度
は20〜140℃の範囲である。
化合物■の調製のための反応は、メタノール、エタノール、ジオキサン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルフォルムアミド、メチレンク
ロライド、ジメチルスルファオキサイドのような極性もしくは非極性溶媒中で行
うことができる。
反応温度は溶媒の沸騰点に従ってO〜150″Cの範囲とする。
反応から生しる有機酸や無!R酸OXを中和するために、塩基性の化合物VTを
過剰に使用するかあるいは、炭酸カリウムが炭酸ナトリウウムのような無機塩基
を過剰に加えるか、いずれの方法も使用可能である。
上記反応によりジアステレオアイソマーの混合物を得る場合、これらの化合物は
一般的な方法(結晶化による分離やクロマトグラフィー)で精製できる。
構造式Iの化合物および薬学的に受容可能な塩はカルシウム拮抗剤として有用で
ある。
これら化合物の活性は心W&組織(H,Glosssann et al、、
FEBS160 226、1983従って調製した)のジルチアゼム結合部位か
らの3H−ジルチアゼムの置き換え効果によるか、またはウサギ単離心房(M、
Speddingnの方法、 Arch、 Pharwacol、 318.2
34.1982に従って調製した)の強収縮の抑制によってインビトロで測定し
た。
本発明のそれぞれの化合物のpfC,。とI]Azば7以上を示した。
構造式Iの化合物は、ラットを用いたパップレシン誘発狭心症(?l。
Leitold、 Hllaufen、 Arzneia+、 Forscb、
+ 33.1117+ 1983従って作製した)のインビボ実験において顕著
な改善と長時間の抗狭心症作用を示した。い(つかの化合物は長時間の持続を示
し、ジルチアゼムのED、。に匹敵する値を示した。非カニュレート覚醒による
薬理動態研究では、い(つかの化合物が経口投与後ジルチアゼム投与よりも高い
t1/2***値を示した。化合物Iは本態性高血圧ラット(St(Ill)試験
において有効であり、長時間持続性抗高血圧作用を示した6
シス(+)−3−アセチルオキシ−2,3−ジヒドロ−3−[2−(N−イソプ
ロピル−N−メチルアミノエチル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,S−
ベンゾチアゼピン−4(51()−オン(化合物A、実施例1)およびシス(+
)−3−アセチルオキシ−2,3−ジヒドロ−5−(2−メチル−3−ジメチル
アミノプロピル)−2(4−メトキシフェニル)−C5−ベンゾチアゼピン−4
(5)1)−オン〔化合物B、ジアステレオアイソマーB、実Jfi[3)それ
ぞれをジルチアゼムと比較した場合の各化合物の生物学活性の例は次の通りであ
る。
化合物fまたはそれらの薬学的に受容可能な塩は経口または経静脈投与に適した
適切な薬剤学組成物の形態で使用される。
デンプン、乳糖、グルコース、アラビアゴム、ステアリン酸等の一般的な賦型剤
が使用できる。薬剤組成物は、錠剤、丸剖、カプセル剤、座薬、溶解液や懸濁液
またはエマルジヨン液のような液剤とすることができる。
さらに、経静脈投与を行う場合、薬剤の調製方法として滅菌液の形態とすること
ができる。
不整脈や高血圧、虚血性心臓疾患のような心臓血管症の患者に対しては、化合物
Iは通常、1回当たりの治療に1−100mgを投与する。
以下の実施例においてさらに本発明を説明する。
融点は化合物の特定と純度を見るためには正確でないため、化合物の特定と純度
は元素分析(C,)l、N)およびIR、UV、、にMR、マススペクトロメト
リーにより確認した。
実施例1
シス +)−3−アセチルオキシ−23〜ジヒドロ−5−(2−N−イソブ1(
辷N−)九源蓋1エム府ユ」ニム臼し7s譚吐山iベンゾチアゼピン−4(58
)−オンヒドロプロミド(a) シス(+)−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロオ
キシ−2−(4−メトキシフェニル)−L5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オン(3,3g)、N−イソブロビルーN−メチルアミノエチルクロライドヒド
ロクロライド(1,5g)およびに、C05(1,5g)の混合物を30+m
Iのメチルエチルケトンに懸濁させ、12時間還流を行った。残渣はエチルエー
テル処理後、塩酸(1:1)で希釈した。有機溶媒相を分離した。酸性の水相は
10%のNa0Hi液でアルカリ性にした後エチルエーテルで数回溶媒抽出した
。有機溶媒相を集め、溶媒を蒸発乾燥させた。オイル状の残渣(3,1g)を直
接衣の反応に使用した。
(b) (a)で得た物質は31m1の無水酢酸に溶解し、その後12時間放置
した。無水酢酸は真空下で蒸発させた。その残渣は32Illのエチルエーテル
に溶解させ、酸性pH下イソプロアルコールHBr熔液溶液理をした.生じた沈
澱を濾過により分離し、アセトン−エチルエーテルから結晶化させた, 2.4
gの白色の固体を得た。
融点137−140°C
以下の化合物も上記方法に従って調製した。
シス(+)−3−アセチルオキシ−5−(2−N−エチル−N−メチルアミノエ
チル)−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1.5−ベンツ゛
チアゼピン−4 (5H)−オンオキザレートモノヒトレート:融点105−1
08’C (酢酸エチル)
シス(+)−3−アセチルオキシ−5− (2−N− t−ブチル−N−メチル
アミノエチル)−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフエニJし)−1.5
−ベンツ゛チアゼピン−4 (5H)−オンオキザレート:融点86−89℃(
イソプロピルアルコール−エチルエーテル)
シス(+)−3−アセチルオキシ−5− (2−N−シクロプロピル−N−メチ
ルアミノエチル)−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1.5
−ベンゾチアゼピン−4 (58)−オン
シス(+)−3−アセチルオキシ−5− (2−N−シクロへキシル−N−メチ
ルアミノエチル)−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1.5
−ベンゾチアゼピン−4 (5H)−オン
シス(+)−3−アセチルオキシ−5−(2−N−ジイソプロピル−N−メチル
アミノエチル)−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)4.5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オンオキザレート;融点86−89°C(イソプ
ロピオアルコール−エチルエーテル)実施例2
シス +)−3−アセチルオキシ−2,3−ジヒドロ−5−(2−メチル−3−
乏1土五グ」l二臼υ自すー4二]二j」4」フ」jヨリ−15−<7ゾチアゼ
ビンー4 (5H)−オンオキザレート ジアステレオマー^)(a)シス(+
)−3−アセチルオキシ−5−(3−クロロ−2−メチルプロピル)−2.3−
ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1.5−ベンゾチアゼピン−4 (
5H)−オン
5gのシス(+)−3−アセチルオキシ−2.3−ジヒドロ−2−(4−メトキ
シフェニル)−1.5−ベンゾチアゼピン−4 (5H)−オンを一7°Cに冷
却した301のジメチルフォルムアミドに溶解した。10分後に88%のKO)
I 1.4g、3.88の1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパンをゆる
やかに添加した。温度をO′Cにあげ、混合液を4時間攪拌を行った.反応混合
物を25klの0.6N N84CI溶液中に注ぎ込み、ついでCH.CI□で
溶媒抽出した。回収した溶媒相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下
で溶媒を蒸発させた。6gの粘張性のあるオレンジオイル状物を得て、これをイ
ソプロピルアルコールに再熔解した。この溶液を冷却し、結晶の沈殿を得た。融
点100−103”C。
以下に示す化合物は上記方法に従って調製したものである。
シス(+)−3−アセチルオキシ−5−(3−クロロ−2−エチルプロピル)−
2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−L5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン
シス(+)−3−アセチルオキシ−5−(3−クロロ−2−イソプロピル)−2
,3−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1.5−ベンゾチアゼピン−
4(58)−オン
(b) (a)で得た化合物のクロロ誘導体5gを30鴎lのジメチルフォルム
アミドに溶解した。10gのジメチルアミンおよび0.05 gのKlをこの溶
液に添加した。ついでこの溶液を80℃で4時間加熱した。
反応混合物を300mlの水に注ぎ、分離した固形物をエチルエーテルで抽出し
た.を機溶媒相を蒸発乾燥させ、残渣を35鴎lの無水酢酸と室温で反応させた
。48時間後、過剰の無水酢酸を除去し、残渣をエチルエーテルで処理した.白
色の固形物が分離した、ついでこれをイソプロピルアルコール中でオキザロ酸と
反応させ塩とした。イソプロピルアルコール中で結晶化させて精製し、目的物3
、5gを得た。融点177−179°C. [α1。′。・148(水中)。
上記製法により以下の化合物を得た。
シス(+)−3−アセチルオキシ−2,3−ジヒドロ−5−[2−メチル−3=
(N−シクロプロピル−N−メチルアミン)プロピル]−2−(4−メトキシフ
ェニル)−1.5−ベンゾチアゼピン−4 (51()−オンシス(+)−3−
アセチルオキシ−2.3−ジヒドロ−5−12−メチル−3−(N−シクロへキ
シル−N−メチルアミノ)プロピル]−2−(4−メトキシフェニル)−1.5
−ベンゾチアゼピン−4 (5H)−オンシス(+)−3−アセチルオキシ−2
.3−ジヒドロ−5−[2−メチル−3−(N−ジメチルアミノ)プロピル]
−2− (4−メトキシフェニル)−1.5−ベンゾチアゼピン−4 (5H)
−オン
実施例3
シス +)−3−アセチルオキシ−23−ジヒドロ−5−(2〜メチル−3−込
ム九)Ii71iゴ1x堅二k」ユムL[江す証す仇山上ゴyjチアゼピン−4
(5H)−オンオキザレート(ジアス−レオアイソマーB)5gのシス(+)
−2.3−ジヒドロ−3−ヒドロオキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1.
5−ベンゾチアゼピン−4 (5H)−オンと2,9gの2−メチル−3−ジメ
チルアミノプロピルクロライドハイドロクロライド、5、7gのKzCOs 、
1.4J+の水を75鴎lのアセトン中で、実施例1(a)に従って反応させた
。次いで70鴎lの無水酢酸と反応させた(実施例1(b)参照)、得られた粗
精製物はエチルエーテル処理を行い、濾過により固形物を除去し、得られた溶液
を蒸発乾燥させた.この操作を繰り返し行った, 4.3gの残渣をイソプロピ
ルアルコールに再溶解し、1.2gのオキザロ酸と反応させた.アセトン−エチ
ルエーテルを結晶化させ固形物を得た.融点84〜89°C。
[αID”=+119.3(水中)。
以下の化合物を上記方法により調製した。
シス(+)−3−アセチルオキシ−7−クロロ−2.3−ジヒドロ−5− (2
−メチル−3−ジメチルアミノプロピル)−2−(4−メトキシフェニル)−1
、5−ベンゾチアゼピン−4 (5H)−オン(出発物質としてシス(+)−2
,3ジヒドロ−7−クロロ−3−ヒドロオキシ−2−(4−メトキシフェニル)
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(511)−オンを使用した。)実施例4
211士ニー2.3− シヒF o −5−(2−N−イソプロピル〜N−メチ
ルアミノエチノリ−3−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−(4−
メトキシフェニル)−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンおよび゛
・に 六回 なその
未精製の物質(実施例1(a)に開示した方法で得た)は15−1の無水ピリジ
ンに再溶解し、0.23 gのピバロイルクロライドで処理した。24時間後反
応混合物を水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出した。有m溶媒相を集め、蒸発乾
燥させた。 0.9gの残渣がマレイン酸塩として得られた。融点12B−13
0℃(アセトン−イソプロピルエーテル)
要 約 書
本発明は、一般式(1)の化合物およびその薬理学的に受容される塩、その製造
方法およびそれらを含む薬剖組成物に関する。
本新規化合物は、少なくとも分岐鎖あるいは環状アルキル基の塩基性窒素の存在
、および/またはアルキル鎖の置換によって特徴づけられ、優れたカルシウム拮
抗作用特性およびジルチアゼムと比較してより長い持続性を示す、該化合物は高
血圧並びに虚血性心臓疾患のような種々の血管性疾患に有益に利用されうる。
国@調査報告
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式Iの化合物およびそれらのジアステレオアイソマー、エナンチオマー またはこれらの混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)ここで、Rは水素原子またはR3CO 基であって、R3はC1−C4の直鎖か分岐鎖アルキル基またフェニル基であり 、まれにハロゲン原子や、メトキシ基またはニトロ基により置換されている。 R1,R2は同一であるかまたは異なった基であって、C1−4の直鎖か分岐鎖 アルキル基であるかまたはC3−C7のシクロアルキルである。R3C1−C4 の直鎖か分岐鎖アルキル基である。R4は水素、塩素またはメトキシ基である。 nは1または2であり、mは0または1であるか、少なくともR1およびR2の 一つが分岐鎖アルキル基かシクロアルキルである場合、0または1である。 2.請求項1記載の化合物が、シス(+)−3−アセチルオキシ−2,3−デヒ ドロ−5−(2−N−イソプロピルヘーメチルアミノエチル)−2−(4−メト キシフェニル)−1,5−ベンゾチアゼピン−4−(5H)−オンおよび薬学的 に受容可能なその塩である化合物。 3請求項1記載の化合物が、シス(+)−3−アセチルオキシ−2,3−デヒド ロ−5−(2−メチル−3−ジメチルアミノプロピル)−2−(4−メトキシフ ェニル)−1,5−ベンゾチアゼピ−4−(5H)−オンおよび薬学的に受容可 能なその塩である化合物。 4.構造式IIのべンゾチアゼピノン誘導体と構造式IIIの化合物の反応によ って構造式Iの化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)▲数式、化学式、表等があります▼ (III)ここでm,n,R1,R2,R3,R4は請求項1で定義した値であ り、xはハロゲンである。 5.構造式Vの化合物と構造式VIのアミンの反応により構造式IIの化合物を 製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(V)▲数式、化学式、表等があります▼( VI)ここでm,n,R1,R2,R3,R4は請求項1で定義した値であり、 Zは塩素または臭素またはトシル基である。 6.有効成分として適切な薬学的賦型剤とともに、請求項1−3の化合物を有効 量含有する薬剤組成物。 7.心臓血管症の治療に使用する薬剤の調製のため、請求項1−3に記載の化合 物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20160A IT1240686B (it) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
IT20160A/90 | 1990-04-27 | ||
PCT/EP1991/000742 WO1991017153A1 (en) | 1990-04-27 | 1991-04-18 | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05506654A true JPH05506654A (ja) | 1993-09-30 |
Family
ID=11164306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP91507700A Pending JPH05506654A (ja) | 1990-04-27 | 1991-04-18 | 1,5―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5571807A (ja) |
EP (1) | EP0526495A1 (ja) |
JP (1) | JPH05506654A (ja) |
CN (1) | CN1056101A (ja) |
AU (1) | AU645317B2 (ja) |
BR (1) | BR9106372A (ja) |
CA (1) | CA2081204A1 (ja) |
CS (1) | CS120991A2 (ja) |
FI (1) | FI924756A (ja) |
HU (1) | HU9203326D0 (ja) |
IE (1) | IE71033B1 (ja) |
IL (1) | IL97859A0 (ja) |
IN (1) | IN172160B (ja) |
IT (1) | IT1240686B (ja) |
MA (1) | MA22143A1 (ja) |
PT (1) | PT97508A (ja) |
RO (1) | RO111269B1 (ja) |
WO (1) | WO1991017153A1 (ja) |
ZA (1) | ZA913171B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0702009B1 (en) * | 1994-09-16 | 1998-07-01 | Orion Corporation Fermion | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives |
WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
WO2006079077A2 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
ATE64925T1 (de) * | 1986-08-20 | 1991-07-15 | Mcneilab Inc | Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution. |
US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
DE69015682T2 (de) * | 1989-04-28 | 1995-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinderivaten. |
JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1990
- 1990-04-27 IT IT20160A patent/IT1240686B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-04-15 IN IN296/MAS/91A patent/IN172160B/en unknown
- 1991-04-16 IL IL97859A patent/IL97859A0/xx unknown
- 1991-04-18 BR BR919106372A patent/BR9106372A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-18 RO RO92-01339A patent/RO111269B1/ro unknown
- 1991-04-18 WO PCT/EP1991/000742 patent/WO1991017153A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-18 AU AU76954/91A patent/AU645317B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-18 EP EP91907834A patent/EP0526495A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-18 CA CA002081204A patent/CA2081204A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-18 HU HU923326A patent/HU9203326D0/hu unknown
- 1991-04-18 JP JP91507700A patent/JPH05506654A/ja active Pending
- 1991-04-26 ZA ZA913171A patent/ZA913171B/xx unknown
- 1991-04-26 PT PT97508A patent/PT97508A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-26 MA MA22413A patent/MA22143A1/fr unknown
- 1991-04-26 IE IE141191A patent/IE71033B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 CS CS911209A patent/CS120991A2/cs unknown
- 1991-04-27 CN CN91102741A patent/CN1056101A/zh active Pending
-
1992
- 1992-10-20 FI FI924756A patent/FI924756A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-31 US US08/397,904 patent/US5571807A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1056101A (zh) | 1991-11-13 |
US5571807A (en) | 1996-11-05 |
CS120991A2 (en) | 1991-12-17 |
HU9203326D0 (en) | 1993-01-28 |
BR9106372A (pt) | 1993-04-27 |
AU7695491A (en) | 1991-11-27 |
FI924756A0 (fi) | 1992-10-20 |
PT97508A (pt) | 1992-01-31 |
RO111269B1 (ro) | 1996-08-30 |
IE71033B1 (en) | 1997-01-15 |
ZA913171B (en) | 1992-02-26 |
FI924756A (fi) | 1992-10-20 |
IT9020160A1 (it) | 1991-10-27 |
WO1991017153A1 (en) | 1991-11-14 |
IT1240686B (it) | 1993-12-17 |
IE911411A1 (en) | 1991-11-06 |
CA2081204A1 (en) | 1991-10-28 |
IL97859A0 (en) | 1992-06-21 |
AU645317B2 (en) | 1994-01-13 |
IN172160B (ja) | 1993-04-17 |
MA22143A1 (fr) | 1991-12-31 |
EP0526495A1 (en) | 1993-02-10 |
IT9020160A0 (it) | 1990-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
FI86425B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. | |
KR860001946B1 (ko) | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
US4692525A (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 1-pyridyl-alkyl-4-aryl piperazines, and optical isomers obtained thereby | |
JPH0139425B2 (ja) | ||
DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
JPH05506654A (ja) | 1,5―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
JPH07267954A (ja) | 新規の3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
US4501748A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
KR920005827B1 (ko) | 벤조티아디아제핀 유도체 | |
JPS6323856A (ja) | カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
JPS62174050A (ja) | 3−アミノカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−5−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−3,5−ジカルボキシレ−ト | |
FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
HU192501B (en) | Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine | |
RU2602504C1 (ru) | Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью | |
HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
JPS5846511B2 (ja) | 2−メトキシベンズアミド誘導体 | |
HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives | |
HU200757B (en) | Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds | |
JPS584749A (ja) | アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 | |
JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
CS200172B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu |