JPS62212385A

JPS62212385A - キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法

Info

Publication number: JPS62212385A
Application number: JP61053630A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomiyama; 剛冨山; Tomoyuki Kawai; 智之河合; Yumiko Ichikawa; 市川　裕美子
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-03-13
Filing date: 1986-03-13
Publication date: 1987-09-18
Also published as: FR2597479B1; GB2187735B; GB2187735A; FR2597479A1; DE3708129A1; GB8703638D0; US4749705A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規キナゾリン誘導体及びその製造方法並び
に該化合物の医薬用途への応用に関するものである。

従来技術現在、一般に用いられているキナゾリン骨格を有する血
圧降下剤は、初回投与時に、起立性低血圧その他の副作
用を招くことが知られており、このような副作用のない
使いやすい降圧剤が望まれている。

発明の目的本発明は、この様な現状に対処してなされたものであっ
て、特に前述のような副作用のない新規キナゾリン誘導
体を有効成分とする血圧降下剤を提供することを主たる
目的としている。

発明の構成本発明に係る新規化合物は、一般式■：［但し式中、Ａ
は水素又は低級アルキルオキシ基を、Ｂは水素、低級ア
ルキル基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を、Ｙ
は水素、低級アルキルオキシ基、スルファモイル基又は
ＹがＢと共に環化して−ｏ−ｃｕｔ・ＣＩ（、−０−と
なる場合を夫々表わし、更に２は４−オキソピペリジノ
基、４−チオキソピペリジノ基、４−オキシムピペリジ
ノ基、４−〇−低級アルキルーオキシムピペリジノ基、
４−〇−（３−低級アルキルアミノー２−ハイドロキシ
プロピル）−オキシムピペリジノ基又は４−Ｏ−（３−
Ｎ゛−低級アルキル、Ｎ゛−ベンジルアミノ−２−ハイ
ドロキシプロピル）−オキシムピペリジノ基を表わす。

以下同じ。］で示されるキナゾリン誘導体及びこの化合物に塩酸、硫
酸などの鉱酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、な
どの有機酸等医薬製造上用いられる酸を反応許せて得ら
れる酸付加塩である。上記において、低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
イソプロピル基、イソブチル基など炭素数１〜５のアル
キル基であり、又低級アルキルオキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基などがあげられる。

又ハロゲン基にはｃｌ−２Ｂｒ−１■−が、低級アルキ
ルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基
、プロピルアミノ基、イソプロピルアミン基、ブチルア
ミノ基等が含まれる。

一般式（１）に含まれる化合物を以下に例示する。

（１）　　２−（４−才キソピペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾリン（化合物
１）（２）　　２−（４−オキノビペリジン−１−イル
）−４−アミノ−６−スルファモイル−７−メチル−キ
ナゾリン（化合物２）（３）　　２−（４−才キソピペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６−スルファモイル−７−メドキシーキナ
ゾリン（化合物３）（４）　　２−（４−才キソビペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６−スルファモイル−１７−ブロム−キナ
ゾリン（化合物４）（５）　　２−（４−才キソピベリジン−１−イル）−
４−アミノ−６−スルファモイル−７−クロル−キナゾ
リン（化合物５）（６）　　２−（４−才キソピペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７，８−）−リメトキシーキナゾリン
（化合物６）（７）　　２−（４−才キソピペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７−ジニトキシーキナゾリン（化合物
７）（８）　　２−（４−才キソビベリジン−１−イル
）−４−アミノ−６，７−ニチレンジオキシーキナゾリ
ン（化合物８）（９）　　２−＜４−チオンピペリジン−１−イル）−
４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾリン（化合物
９）（１０）　　２−（４−才キシムピペリジン−１−
イル）−４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾリン
く化合物（１１）　　２−［４−（０−メチル）オキシ
ムピペリジン−１−イルコー４−アミノ−６，７−シメ
トキシーキナゾリン（化合物１１）（１２）　　２−［４−（０−エチル）オキシムピペリ
ジン−１−イル］−４−アミノ−６，７−シメトキシー
キナゾリン（化合物１２）（１３）　　２−［４−（０−プロピル）オキシムピペ
リジン−１−イル］−４−アミノ−６，７−シメトキシ
ーキナゾリン（化合物１３）（１４）　　２−［４−（０−ブチル）オキシムピペリ
ジン−１−イルコー４−アミノ−６，７−シメトキシー
キナゾリン（化合物１４）（１５）　　２−［４−（０−イソピロピル）才キシム
ピペリジン−１−イルコー４−アミノ−６，７−シメト
キシーキナゾリン（化合物１５）（１６）　　２−　（４−［０−（３−イソプロピルア
ミノ−２−ハイドロキシ）プロピル］オキシムピペリジ
ン−１−イル）−４−アミノ−６−スルファモイル−７
−メドキシーキナゾリン（化合物１６）（１７）　　２−（４−［０−（３−イソプロピルアミ
ノ−２−ハイドロキシ）プロビルコオキシムピペリジン
ー１−イル）−４−アミノ−６，７−シメトキシーキナ
ゾリン（化合物１７）（１８）　　２−　（４−［０−（３−Ｎ’−メチル、
Ｎ゛−ベンジルアミノ−２−ハイドロキシ）プロピル］
オキシムピペリジン−１−イル）−４−アミノ−６，７
−シメトキシーキナゾリン（化合物１８）（１９）　　２−　（４−［０−（３−イソブチル−２
−ハイドロキシ）プロピル］オキシムピペリジン−１−
イル）−４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾリン
（化合物１９）（２０）　　２−　（４−［０−（３−Ｎ’−メチル、
Ｎ′−ベンジルアミノ−２−ハイドロキシ）プロピル］
オキシムピペリジン−１−イル）−４−アミノ−６−ス
ルファモイル−７−メドキシーキナゾリン（化合物２０
）一般式Ｉで示される化合物の製造は一般式■：［式中
、Ａ、Ｂ、Ｙは、前記に同じ、Ｘはハロゲン基を表わす
。］で示される化合物と、一般式■：Ｈ−Ｚ　　・・・・・（ＩＩＩ）［式中、２は前記に同じ。］で示きれる化合物とを反応させることにより行なわれる
。特に、一般式Ｉの化合物のうち−２が、［式中、Ｒは
低級アルキル基、３−低級アルキルアミノー２−ハイド
ロキシプロピル基又は、３−Ｎ’−低級アルキル、Ｎ゛
−ベンジルアミノ−２−ハイドロキシプロピル基を表わ
す。以下同じ。］である化合物は、上記の方法の他に下
記の方法によっても得られる。即ち、上記一般式■の化
合物と一般式■の化合物との反応において、一般式■の
化合物として４−オキソピペリジンを用いることにより
、目的生成物として得られる一般式■：［但し、Ａ、Ｂ
、Ｙは前記に同じ、］で示される化合物に更に一般式Ｖ：ＮＨ，−０−Ｒ・・・・・（Ｖ）［但し、Ｒは前記に同じ。］で示される化合物を反応させることにより、一般式■：［Ａ％Ｂ、Ｙ、Ｒは前記に同じ。］で示される目的化合物を得る。

一般式■の化合物と、一般式■の化合物との反応は、メ
タノール、エタノール、ブタノール、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドのような溶
媒中で、脱酸剤の存在化で行なわれる。ここで用いられ
る脱酸剤としては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム等が挙げられる。或いは、脱酸剤の代
わりに一般式■の化合物を２当量用いてもよい。

反応温度は室温でもよいし加熱してもよい。又、一般式
■の化合物と、一般式Ｖの化合物とを反応きせて一般式
■の化合物を得る反応は、ピリジン等の溶媒中で室温で
十分進行する。

一般式１の化合物のうち、２としてチオキソピペリジル
基を有する化合物は、一般式■の化合物に五硫化燐を反
応きせることにより得られる。この反応は、ピリジン溶
媒中で加熱することにより進行する。即ち、一般式■の化合物のうち、Ａが水素、Ｂ、Ｙが共にメト
キシ基である化合物は、ジャーナルオブケミカルソサイ
アティー（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　１９４８゜１７
５９〜６６ｐ、　）において公知の化合物であって、次
式のようにして得られる。

０ｇＮＨ。

一般式■で示きれる他の出発化合物も、上記の方法に準
じて得ることができる。

一般式Ｖの化合物中、Ｒが低級アルキル基の場合の化合
物は、次式に示すようにして得られる。

［但し、上式中、Ｘ−はハロゲン基、ＴＨＦはテトラヒ
ドロフランを表わす］又、一般式Ｖの化合物中、Ｒが３−置換アミノ−２−ハ
イドロキシプロピルである化合物は、次式に示す方法に
より得られる。

希塩酸［但し、式中Ｒは水素又は低級アルキル基、Ｒ２は低級
アルキル基を夫々表わす。］更に一般式■の化合物中、４−０−低級アルキルオキシ
ムピペリジンは、次式に示すようにして得ることができ
る。

［但し上式中、Ｘはハロゲン基、Ｒｓは低級アルキル基
を夫々表わす］このようにして得られる一般式Ｉで示される本願キナゾ
リン誘導体は、後記するように、優れた血圧降下作用を
示し、血圧効果剤としてその有用性が期待きれる。本願
化合物は、経口、非経口のいずれにおいても投与でき、
患者の年齢、体重、症状等により異なるが、成人−日当
り、５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で投与することにより治療
効果が得られる。

以下に本発明に係る化合物の薬理試験例、製剤例及び製
造実施例を掲げる。

［薬理試験例コ１、α−アンタゴニスト作用雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット２５０〜３００ｇを撲殺後、
胸部大動脈を摘出した。標本は幅２〜３ｍｍ、長さ１〜
２ｃｍの螺旋状に作成し、３７°Ｃ１９５％０．−５％
Ｃｏ、混合ガス通気下のＫｒｅｂｓ　Ｒｉｎｇｅｒ液で
満たしたバス中に吊るし、１ｇの張力をかける。発生す
る張力の変化は、ＦＤピックアップ（Ｉ’ＯＹＯＢＡＬ
ＤＷ工Ｎ、　Ｕｇａｇｅ、　Ｉ’７−３Ｏ−２４０）、
歪み圧力アンプ（日本光電ＡＰ−６２１Ｇ）を介し、等
尺性に記録した。被験薬はノルエピネフリン累精投与の
５分前に処置した。ノルエピネフリン収縮に対する被験
薬の拮抗作用の評価は、Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ（Ｉ）の
方法に従って箕出したｐＡｔを比較することによって行
なった。結果を表１に示す。

ｃＩ）Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　ＨＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　Ｔｈｅｒ、　。

１４３、２９９（６３）２、血圧降下作用曽我部（１）らの方法に準じて、麻酔下ラットを用い降
圧作用を検討した。

雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（’Ｚｏｏ　〜３００ｇ）を
ｕｒｅｔｈａｎｅｌ、２ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、麻酔下で背
位に固定し、血圧は大腿動脈より圧トランスデユーサ−
（日本光電ＴＰ−２００Ｔ）を介して観血的に測定した
。又、心拍数は瞬時心拍用タコメーター（日本光電ＲＴ
−５）を用いて同時に測定した。被験薬物は、大腿動脈
より投与（０，１ｍｊ２／体重１００ｇ）　Ｉ、た。薬
効評価は、ＭＢＰ、。値（被験薬物が平均血圧を３０ｍ
ｍＨｇ降下させる用量；　ｍｇ／ｋｇｉ、ｖ、）を比較
することにより行なった。

結果を表２に示す。

（′ゝ曽我部博文“実験高血圧症入門”　９．２２７（
英光堂＞１９６８一般式Ｉの化合物は、そのまま若しくは医薬上許容され
る酸付加塩の形で、常法に従って、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤等として用いられる。

以下に製剤例を掲げる。

［製剤実施例］ ■錠剤の製造化合物１３　　　　　　　　　　５．０ｇメチルセルロ
ース　　　　　　３．０ｇ上記混合物を常法に従って、
１錠当り化合物１３を５ｍｇ宛含有する錠剤とする。

竺立ヱ皇上１化合物１６　　　　　　　　　１０．０ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　７０．０ｇでん粉　　　　　　　　　　
１５．０ｇ上記混合物を常法に従って、１カプセル当り
化合物１６を１０ｍｇ宛含有するカプセル剤とする。

［参考例］２−クロル−４−アミノ−６，７−シメトキシーキナゾ
リン（１）６．７−ジメトキシ−キナゾリンー２．４−ジオ
ン２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸２１ｇをテ
トラヒドロフラン４０ｍ！に加え、更に４０ｍＱの水を
加える。、濃塩酸１０ｍ１を加えた後、シアン酸カリ１
１．６ｇを加える。−夜放置後、水酸化ナトリウム５０
ｇを加える。２時間攪拌後、生じた結晶を濾過し、この
結晶を水１．０００ｍ　ｌに溶かし、５０％硫酸を加え
酸性にし、生じた結晶を濾取する。６．７−ジメトキシ
−キナゾリンー２．４−ジオン１３．Ｏｇを得る。

融点３２０°Ｃ（分解）（２）２．４−ジクロル−６，７−シメトキシーキナゾ
リン６．７−シメトキシー２．４−ジオン１３ｇにオキ
シ塩化燐５０．６ｍ　ｌとジメチルアニリン４．５ｍＱ
を加え、約５時間加熱還流する。冷後氷中にあけ、クロ
ロホルムで抽出し飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した後
、目的物９．７ｇを得る。

融点１５６〜１５７℃ ｃ３）２−クロル−４−アミノ−６，７−シメトキシー
キナゾリン２．４−ジクロル−６，７−シメトキシーキナゾリン８
．６ｇをテトラヒドロフラン３００ｍ　Ｑに溶かし、ア
ンモニアガスを通じ飽和させ２日放置後、溶媒を留去す
る。生じた結晶を濾取し、メタノールより再結晶を行な
う。目的物２．８ｇを得る。

融点２４８℃（分解）［実施例１コ２−クロル−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン１．０ｇ、　４−ピペリドン・塩酸塩１．２８ｇと
炭酸カリウム１．１５ｇを、ｎ−ブタノール５０ｍ　ｌ
に加え８時間加熱還流を行なう。溶媒を留去後、残留物
に５０ｍ！の水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル抽出液を濃縮し、残留物をヘキサンで洗い、目的物０
．９８ｇを得る。

融点２２８〜２３０℃ １、Ｒ，３３５０，３２００，２９００，１７００，１
６４５，１５９５゜１５７０、１５００．１４６５．１
２６０　ｃｍ−’［実施例２〜８コ似會生にづ匁皇１実施例１と同様にして以下の化合物を得る。

［実施例９］２−（４−才キソピペリジン−１−イル）−４−アミノ
−６，７−シメトキシーキナゾリン（化合物１．）０．
２６ｇをピリジン１５ｍｊ！に加え、これに五硫化燐０
．３９ｇを加え、約４０〜５０°Ｃで８時間加温、攪拌
する。溶媒を留去後、水を加えてピリジンを共沸させて
、濃縮乾個する。残留物を水洗した後、水に懸濁して１
０％水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性として、酢酸
エチルで抽出し、水洗、脱水後、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルカラムを用いてカラムクロマトグラフィ
ーを行なう（溶出液はクロロホルム：メタノール＋１０
：１）。黄色結晶の目的物０．０３ｇを得る。

融点１８７〜１８８℃ １、Ｒ，３３７０，２９４０，１６３０，１５８０，１
５６０，１４９０゜１３８０ｃｍ−’ Ｍ、５．（ｍ／ｅ）　３１８（Ｍ”）［実施例１０］４−ピペリドンオキシム１．１ｇと、２−クロル−４−
アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン２．４ｇをｎ
−ブタノール２０ｍ２に溶かし、１４時間加熱還流する
。冷後生じた結晶を濾取し、結晶をアルコールで洗うと
目的物１．６６ｇを得る。

融点２７０°Ｃ（分解）１、Ｒ，３３２０，３１５０，２８２０，１６６０，１
６３０，１６００゜１４９０、１４４０ｃｍ−’ Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｅ）　３００（Ｍ”−ＨＣｌ）［実施
例１１］（かト（０−メチル）才キシムピペリドン１−ベンジル
−４−ピペリドン４．７ｇ、　［酸ヒドロキシルアミン
１．９ｇと炭酸カリウム１．７ｇをエタノール８０ｍ　
ｊ！に加え、室温で３時間攪拌する。反応液を濾過し、
濾液を濃縮する。残留物をクロロホルムに溶かし、水洗
、脱水（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去する。残
留物をヘキサンで結晶させ、結晶をｎ−ヘキサンで洗い
、１−ベンジル−４−才キシムピペリドン２．１ｇを得
る。

得られた１−ベンジル−４−オキシムピペリドン０．６
ｇを、エタノール２０ｍ　ｌに金属ナトリウム０．１１
ｇを溶かした中に加え、更にヨウ化メチル０．６７ｇを
加え、−夜加熱還流を行なう、冷後、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後脱水（無水硫酸ナト
リウム）濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてカラム
クロマトグラフィーを行なう（溶出液はクロロボルム：
メタノール−１０：１）。

油状の１−ベンジル−４−ピペリドンオキシムメチルエ
ーテル０．３０ｇを得る。

得られた１−ベンジル−４−ピペリドンオキシムメチル
エーテル０．３０ｇをベンゼン３０＋ｎｊ！に溶かし、
ベンジルオキシカルボニルクロライド０．２６ｇを加え
１６時間加熱還流を行なう。反応後、ベンゼンと生じた
ベンジルクロライドを減圧で留去する。油状の１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリドンオキシムメチル
エーテル０．４２ｇを得る。

得られた１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリド
ン０．４２ｇをエタノール８０ｍｊ！に溶かし濃塩酸１
ｍｌを加え、５％パラジウム−炭素４０ｍｇを加え、接
触還元を行なう。反応液を濾過し、濾液を濃縮して目的
の４−（０−メチル）−オキシムピペリドン０、１４ｇ
を得る。

工、Ｒ，３４２０，３０００，２８００，１４３０，１
０５１０５Ｏ’Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　１２８（Ｍ”−Ｈ
Ｃｌ）（り化合物１１のフマール酸塩（１）で得た４−（０−メチル）オキシムピペリドン０
．１４ｇ、　２−クロル−４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−キナゾリン０．２１ｇと炭酸カリウム０．１２ｇ
をブタノール２０ｍ１に溶かし、１．５時間加熱還流を
行なう。冷後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮する
。残留物０．１３ｇをメタノールに溶かし、対応量のフ
マール酸を加え、溶媒を留去する。生じた結晶を酢酸エ
チルで洗うと、化合物１１のフマール酸塩６．１５ｇを
得る。

融点１９８〜２００℃ １、Ｒ，３４００，３１５０，２９５０，１６４０，１
６００，１５３０゜１４９０ｃｍ−’ Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ”−フマール酸）［
実施例１２コ（化合物１２）（１）〇−エチルヒドロキシルアミン・塩酸塩ベンゾフ
ェノンオキシム２．０ｇをテトラヒドロフラン１５ｍ２
に溶かし、水冷下で水素化ナトリウム０、２９ｇを加え
た後、臭化エチル１．３ｇを加え１６時間加熱還流する
。冷後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をクロ
ロホルムに溶かし、水洗、脱水（無水硫酸ナトリウム）
後、溶媒を留去する。

２、４３ｇの油状のベンゾフェノンオキシムエテルエー
テルを得る。得られたベンゾフェノンオキシムエチルエ
ーテル２．４３ｇをエタノール２０ｍ　ｌに溶かし、Ｉ
Ｎ塩酸２０ｍ　ｌを加え、３０時間加熱還流を行なう。

反応後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルと水を
加える。水層は減ＪＥ＃縮して、０−エチルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩０．４３ｇを得る。

竺ｉ企隻Ｂ０、０８ｇの化合物１と０−エチルヒドロキシルアミン
・塩酸塩０．０５ｇをピリジン１０ｍｊ２中に加え、４
時間室温で攪拌した後、溶媒を留去する。残留物を水に
溶かし、１０％水酸化ソーダでアルカリ性とした後、ク
ロロホルムで抽出し、水洗、脱水（無水硫酸ソーダ）後
、溶媒を留去する。残留物をヘキサンを加え結晶化した
後、結晶をヘキサンで洗滌する。０．０７ｇの目的物を
得る。

融点２３１°Ｃ（分解）１、Ｒ，３４００，３３３０，２９３０，２８４０，１
６５０，１５９０゜１５００．１４５０ｃｍ−’ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）３４５（Ｍ”）、　　３００．　２
３３（ＢＪ、）［実施例１３〜２０コ化合物１３〜２０の製造実施例１２と同様にして以下の０−アルキル化合物を得
る。又、３−置換アミノ−２−ハイドロキシプロピル化
合物は、エピ−ブロムヒドリンを実施例１２と同様にベ
ンゾフェノンオキシムに反応させて得られる生成物を、
アミンと反応させた後、加水分解して得、たＯ−置換ヒ
ドロキシアミンを用いて以下の化合物を得た。

（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ａは水素又は低級アルキルオキシ基を、Ｂ
は水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又はハ
ロゲン基を、Ｙは水素、低級アルキルオキシ基、スルフ
ァモイル基又はＹがＢと共に環化して−Ｏ−ＣＨ＿２・
ＣＨ＿２−Ｏ−となる場合を夫々表わし、更にＺは４−
オキソピペリジノ基、４−チオキソピペリジノ基、４−
オキシムピペリジノ基、４−Ｏ−低級アルキル−オキシ
ムピペリジノ基、４−Ｏ−（３−低級アルキルアミノ−
２−ハイドロキシプロピル）−オキシムピペリジノ基又
は４−Ｏ−（３−Ｎ′−低級アルキル、Ｎ′−ベンジル
アミノ−２−ハイドロキシプロピル）−オキシムピペリ
ジノ基を表わす。］で示されるキナゾリン誘導体又は医薬上許容されるその
酸付加塩。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ａは水素又は低級アルキルオキシ基を、Ｂ
は水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又はハ
ロゲン基を、Ｙは水素、低級アルキルオキシ基、スルフ
ァモイル基又はＹがＢと共に環化して−Ｏ−ＣＨ＿２・
ＣＨ＿２−Ｏ−となる場合を夫々表わし、更にＺは４−
オキソピペリジノ基、４−チオキソピペリジノ基、４−
オキシムピペリジノ基、４−Ｏ−低級アルキル−オキシ
ムピペリジノ基、４−Ｏ−（３−低級アルキルアミノ−
２−ハイドロキシプロピル）−オキシムピペリジノ基又
は４−Ｏ−（３−Ｎ′−低級アルキル、Ｎ′−ベンジル
アミノ−２−ハイドロキシプロピル）−オキシムピペリ
ジノ基を表わす。］で示されるキナゾリン誘導体又は医薬製造上許容される
酸付加塩を有効成分として含有する血圧降下剤。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｘはハロゲン基を、Ａは水素又は低級アル
キルオキシ基を、Ｂは水素、低級アルキル基、低級アル
キルオキシ基又はハロゲン基を、Ｙは水素、低級アルキ
ルオキシ基、スルファモイル基又はＹがＢと共に環化し
て−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−となる場合を夫々表
わす。以下この項において同じ。］で示される化合物と、一般式：Ｈ−Ｚ［但しＺは４−オキソピペリジノ基、４−チオキソピペ
リジノ基、４−オキシムピペリジノ基、４−Ｏ−低級ア
ルキル−オキシムピペリジノ基、４−Ｏ−（３−低級ア
ルキルアミノ−２−ハイドロキシプロピル）−オキシム
ピペリジノ基又は４−Ｏ−（３−Ｎ′−低級アルキル、
Ｎ′−ベンジルアミノ−２−ハイドロキシプロピル）−
オキシムピペリジノ基を表わす。以下この項において同
じ。］で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚは、前記に同じ。］で示される
キナゾリン誘導体の製造方法。
（４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ａは水素又は低級アルキルオキシ基を、Ｂ
は水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又はハ
ロゲン基を、Ｙは水素、低級アルキルオキシ基、スルフ
ァモイル基又はＹがＢと共に環化して−Ｏ−ＣＨ＿２・
ＣＨ＿２−Ｏ−となる場合を夫々表わす。以下この項に
おいて同じ。］で示される化合物に、一般式：ＮＨ＿２−Ｏ−Ｒ［但し式中、Ｒは低級アルキル基、３−低級アルキルア
ミノ−２−ハイドロキシプロピル基又は３−Ｎ′−低級
アルキル、Ｎ′−ベンジルアミノ−２−ハイドロキシプ
ロピル基を表わす。以下この項において同じ。］で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ、は、前記に同じ。］で示され
るキナゾリン誘導体の製造方法。