JPH0251526B2

JPH0251526B2 -

Info

Publication number: JPH0251526B2
Application number: JP61203232A
Authority: JP
Inventors: Kenji Muto; Hiroshi Karasawa; Tokuyuki Kuroda; Yoshihiro Nakamizo
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1990-11-07
Also published as: JPS6248626A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関
する。さらに詳しくは、本発明は塩酸塩の融点が
196〜202℃である（±）−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジ
ル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエス
テルの内、（＋）の旋光度を有する光学異性体お
よびその塩に関する。本発明者らは、すでに塩酸塩の融点が196〜202
℃である（±）−２，６−ジメチル−４（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピ
ペリジル）エステル−５−メチルエステル〔（±）
−α体〕を出願している〔特願昭57−180616号
（特開昭59−70667号公報）〕。その後、本発明者らは種々検討した結果、上記
（±）−α体の内、特に（＋）−α体（±）−α体に
比べて優れた血圧降下作用を有することを見い出
した。以下に本化合物の製法例を示す。製法出発原料として用いられる式の化合物（以下
化合物と表わす。式、式の化合物も同様。）
としては（−）の旋光度を持つ光学活性体または
ラセミ体が用いられ、化合物としては（＋）の
旋光度を持つ光学活性体またはラセミ体が用いら
れる。化合物と化合物のエステル化は、例えば (イ) ハロゲン化試薬により、化合物を酸ハロゲ
ン化物とした後、化合物と反応させる方法、 (ロ) Ｎ，N¹−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）等の縮合剤の存在下に、化合物と化
合物を反応させる方法など、それ自体公知の
手法により行われるが、安価なハロゲン化試薬
（例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、三臭化リン等）を用い、
化合物を酸ハロゲン化物に変換した後、化合
物と反応させる(イ)の方法が特に有利である。さらに(イ)の方法について詳細に説明する。この方法を反応式で示すと、例えばハロゲン化
試薬が塩化チオニルである場合は下式で表され
る。反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類の存在下、または非存在下に行
われるが、特に好ましくは、ハロゲン化試薬とし
て塩化チオニルを用い、反応溶媒としてＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホ
リツクトリアミドを単独、あるいは上記の溶媒と
併用して行われる。化合物と塩化チオニルのモル比は1.0：0.8〜
1.0：2.0、好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2の範囲で
ある。塩化チオニルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルホスホリツクトリアミドのモ
ル比は１：１〜１：100、好ましくは１：５〜
１：50である。反応は−70℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50
℃の温度で行われる。次いで、得られた化合物（単離しなくともよ
い）と化合物とを反応させることにより化合物
が得られる。溶媒としては、化合物から化合物を製造す
る際に使用された溶媒が用いられる。反応は、化合物と化合物とのモル比1.0：
0.8〜1.0：2.0、好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2の範
囲で、−70℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃の
温度で行われる。なお、出発原料として用いられる化合物およ
び化合物は公知化合物であり、又、光学活性な
化合物は、公知の光学活性化合物から下式の
反応により容易に導くことができる。以下に文献を示す。化合物：T.Shibanuma et al.、Chem.Pharm.
Bull.、28、2809（1980）化合物Ｖ：H.Sievertsson et al.、J.Med、
Chem.、15、1085（1972）この様にして得られた反応液からの目的物
（＋）−α体の単離は次の様にすればよい。出発原料である化合物、化合物のいずれも
が光学活性体〔化合物が（−）体、化合物が
（＋）体〕である場合、本質的に生成物は（＋）−
α体だけであるから、抽出、濃縮などの操作によ
り目的物を単離することができるが、必要に応じ
カラムクロマトグラフイーを行つてもよい。又、化合物、化合物のいずれか一方がラセ
ミ体である場合は、反応液中には目的の（＋）−
α体の他に（＋）−β体または（−）−β体（ここ
で、（＋）−β体または（−）−β体とは、（＋）−
α体と同一の平面構造を有し、塩酸塩の融点が
236〜242℃を示す（±）−β体の光学活性異性体
である。）が含まれるので、抽出、濃縮などの他
にカラムクロマトグラフイーを行えば、目的物を
単離することができる。又、必要に応じて、単離
したフリーの目的物と塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸などの有機酸とを
反応させ、それらの塩を製造することができる。次に本化合物の急性毒性および血圧降下作用を
説明する。急性毒性マウス（ddy系、体重20〜24ｇ、雄）に薬物を
強制経口投与し、投与後72時間の生存率について
検討した。薬物はtween80を少量加え水に懸濁し
たものを、マウス体重10ｇあたり0.1ml胃ゾンデ
を用いて経口投与した。急性毒性LD₅₀（mg／Kg・po）（＋）−α体 95 （−）−α体 918 （±）−α体 218 血圧降下作用１ SHR（無麻酔）静脈内投与自然発症高血圧ラツト（SHR）（Okamoto
strain、20〜30週令、雄）をチオペンタール・
ナトリウム（50mg／Kg・ip）で麻酔し、右股動
脈から下行大動脈内に血圧測定用カニユーレ
を、左頻頚静脈内に静脈内投与用カニユーレを
挿入し、各々頚背部に固定する。翌日、無麻酔
下、薬物静脈内投与による血圧変化を観血的に
測定した。薬物は、ポリエチレングリコール
400に溶解したものをラツト体重100ｇあたり
0.1ml静脈内投与した。その結果を第１表に表す。

【表】

【表】２ SHR（無麻酔）経口投与自然発症高血圧ラツト（SHR）（Okamoto
strain、15〜25週令、雄）に薬物を経口投与し
た時の、収縮期血圧の変化を
plethysmographic tail法（植田製作所 USM
−105R）により測定した。薬物は、0.3％カルボキシメチルセルロース
に懸濁したものをラツト体重100ｇあた0.5ml胃
ゾンデを用いて強制経口投与した。その結果を第２表に示す。

【表】本化合物は、その薬理作用にかんがみて、投与
目的に対する各種の製薬形態で使用可能であり、
特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として用い
るのが好ましい。錠剤の場合は一錠中に本化合物を１〜30％
（ｗ／ｗ）含有せしめればよい。その他の成分
（担体）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤、結合剤、剤皮剤等が用いられる。賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤とし
てはデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等、結合剤としては単シロツプ、ポ
リビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等、剤皮剤としては分散剤と可塑
剤があげられるが、分散剤としてはメチルセルロ
ース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられ
る。また結晶セルロースは崩壊、結合および賦形
剤としての性質をすべて有するものとして使用さ
れる。散剤の場合は本化合物を１〜20％（ｗ／ｗ）含
有せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖
等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の
結合剤等が用いられる。本化合物〔（＋）−α体〕
の雄マウス経口投与におけるLD₅₀は95mg／Kgで
ある。投与量は成人（約60Kg）１日あたり１〜50mgの
範囲が好ましい。以下に実施例および参考例を示す。実施例１（−）−２，６−ジメチル−４（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノメチルエステル2.50ｇをジクロル
メタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶
媒（４：1v／ｖ）17mlに懸濁し、氷冷下に塩化
チオニル0.57mlを加える。１時間半氷冷撹拌後
に、参考例１で得られる（＋）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピペリジン1.51ｇを加え、さらに
氷冷撹拌する。２時間反応後、該反応液をジクロ
ルメタン25mlで希釈し、水30ml、次いで食塩水30
mlで洗浄する。ジクロルメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いでシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液、クロロホル
ム：酢酸エチル＝１：1v／ｖ）に付し、目的物
を含む分画を濃縮する。該濃縮液にクロロホルム
30mlと４規定塩酸10mlを加え激しく撹拌した後、
クロロホルム層を水20mlで２回洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。該乾燥液を濃縮乾
固してアモルフアスな粉末4.20ｇを得る。該粉末
をアセトン15mlに溶解し、エーテル200ml中に加
え撹拌すると沈澱が生じる。該沈澱を瀘過、乾燥
して2.72ｇの（＋）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−
３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステル
塩酸塩を得る。〔α〕²¹ _D＋113.6（ｃ＝0.50、アセトン） IR（KBr、cm^-1）：1680、1525、1350NMR
（DMSO−d₆、δ）：1.3−2.2（4H、broad）、
2.33（6H、ｓ）、2.7−3.4（4H、broad）、3.57
（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、4.98（1H、ｓ）、
5.20（1H、broad）、7.3−8.2（9H、ｍ）、9.47
（1H、broad）実施例２２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸モノメチルエステル2.50ｇをジクロルメタン
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混溶媒（４：
1v／ｖ）17mlに懸濁し、氷冷下に塩化チオニル
0.57mlを加える。１時間氷冷撹拌後に、参考例１
で得られる（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピペリジン1.51ｇを加え、さらに氷冷撹拌す
る。２時間40分反応後、該反応液をジクロルメタ
ン50mlで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム50ml、
次いで水50ml、食塩水50mlで洗浄する。ジクロル
メタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液、クロロホルム：酢酸エチル：トリエ
チルアミン＝50：50：1v／ｖ）により（＋）−α
体とβ体を分離する。目的の（＋）−α体を含む
分画を濃縮後アセトン20mlに溶解し、４規定塩酸
５mlを加え撹拌した後、アセトンを減圧留去す
る。濃縮残渣にクロロホルム20mlを加え、水20ml
で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。該乾燥液を濃縮乾固して、アモルフアス粉末
の（＋）−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリ
ジル）エステル−５−メチルエステル塩酸塩1.02
ｇを得る。〔α〕²¹ _D＋110.7（ｃ＝0.50、アセトン） IR、NMRは実施例１で得られる化合物に一致
した。参考例１（−）−３−ヒドロキシピペリジン8.53ｇ、塩
化ベンジル7.72ｇ及びトリエチルアミン6.17ｇを
70mlのトルエン中で５時間半還流撹拌後、濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して沸
点103.8℃／0.5mmHgの留分5.49ｇを得る。〔α〕²³ _D＋11.9（ｃ＝2.14、メタノール）参考例２実施例１の（−）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル及び
（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン
を、それぞれ2.50ｇの（＋）−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエス
テル及び1.51ｇの（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピペリジンに変えた以外は、実施例１と
同様にしてアモルフアス粉末の（−）−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５
−メチルエステル塩酸塩3.16ｇを得る。〔α〕²² _D−110.2（ｃ＝0.24、アセトン）

Claims

【特許請求の範囲】１下記理化学的性質を有する２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベ
ンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチル
エステル及びその塩を有効成分として含有する血
圧降下剤：〔α〕²¹ _D＋110.7〜＋113.6（Ｃ＝0.50、ア
セトン） IR（KBr、cm^-1）：1680、1525、1350 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.3−2.2（4H、broad）、
2.33（6H、ｓ）、2.7−3.4（4H、broad）、3.57
（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、4.98（1H、ｓ）、
5.20（1H、broad）、7.3−8.2（9H、ｍ）、9.47
（1H、broad））