JPH0369910B2 - - Google Patents
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- JPH0369910B2 JPH0369910B2 JP54163965A JP16396579A JPH0369910B2 JP H0369910 B2 JPH0369910 B2 JP H0369910B2 JP 54163965 A JP54163965 A JP 54163965A JP 16396579 A JP16396579 A JP 16396579A JP H0369910 B2 JPH0369910 B2 JP H0369910B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
本発明は4−(4−ベンゾ−フラザニル)−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3−メトキシ
カルボニル−ピリジン−5−カルボン酸イソプロ
ピルエステルに関する。 本発明は、式 〔式中、R1、R2、R3及びXは以下に定義する
通りであり、但しyはジヒドロピリジン残基の環
の位置を示す:
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3−メトキシ
カルボニル−ピリジン−5−カルボン酸イソプロ
ピルエステルに関する。 本発明は、式 〔式中、R1、R2、R3及びXは以下に定義する
通りであり、但しyはジヒドロピリジン残基の環
の位置を示す:
【表】
【表】
の化合物を提供する。
式の化合物は欧州特許出願第78100165.6号の
範囲に入るが、しかし具体的には言及されていな
い。今回、式の化合物は特に有用な薬理的性質
を有することが見出された。例えばその冠状脈活
性は特に長期間持続し、効果が高い。そのカルシ
ウム拮抗作用(calcium antagonistic activity)
は特に有用である。またそれらは良好な許容性を
も有する。 本発明は、式 〔式中、Xは上記と同義であり、そして−HC
=Yは (i) ホルミル、 (ii) 式
範囲に入るが、しかし具体的には言及されていな
い。今回、式の化合物は特に有用な薬理的性質
を有することが見出された。例えばその冠状脈活
性は特に長期間持続し、効果が高い。そのカルシ
ウム拮抗作用(calcium antagonistic activity)
は特に有用である。またそれらは良好な許容性を
も有する。 本発明は、式 〔式中、Xは上記と同義であり、そして−HC
=Yは (i) ホルミル、 (ii) 式
【式】の基、又は
(iii) 式
【式】の基、
であり、但し
Z及びZ′は互いに無関係に酸素又はNR3であ
り、そしてR1、R2及びR3は上記と同義である〕 の化合物の残基−HC=Yを式 〔式中、R1、R2及びR3は上記と同義である〕 の残基で置換することからなる式の化合物の製
造方法も提供する。 本方法は、例えばハンツシユ(Hantzsch)に
よる類似のジヒドロピリジン合成に対する通常の
方法で行なうことができる。残基−HC=Yがホ
ルミルである場合及びR1がR2と同一である場合
の式の化合物を製造したい場合には、式の化
合物を、式 H2NR3 〔式中、R3は前記と同義である〕 の化合物の存在下に式 CH3−CO−CH2−COOR2 〔式中、R2は前記と同義である〕 の化合物と反応させることが有利である。 好ましくは式の化合物1モル当り少くとも2
モルの式の化合物が存在する。或いは式の化
合物は、式 CH3−C(NHR3)=CH−COOR2 〔式中、R2及びR3は前記と同義である〕 の化合物と反応させることができる。 好ましくは式の化合物1モル当り少くとも2
モルの式の化合物が存在する。 残基−HC=Yがホルミルである場合及び好ま
しくはR1がR2と異なる場合の式の化合物を製
造したい場合には、式の化合物を式の化合物
及び式 CH3−C(NHR3)=CH−COOR1 〔式中、R1及びR3は前記と同義である〕 の化合物と反応させることも可能である。 式の化合物と式の化合物の反応中に式の
化合物が中間体として生成しうることは明らかで
あろう。−HC=Yが基)又は)である場合
の式の化合物は、上記反応における中間体とし
て生成せしめてもよい。しかしそれらは別の工程
で製造することもできる。 或いは特に、R1がR2と異なる場合の式の化
合物を製造するには、残基−HC=Yが基)で
ある場合の式の化合物を式又はの化合物と
そして適当ならば式の化合物と反応させること
が有利である。残基−HC=Yが基)である場
合の式の化合物は中間体であつてよい。 上記反応において、R1及びR2が同一でない或
る場合には、一種より多い式の異性体が生成す
るかもしれない。そのような場合、それらは通常
の方法で、例えばカラム又は薄層クロマトグラフ
イーで分離することができる。 出発物質が、−HC=Yが基)である場合の
式の化合物である場合、反応は閉環反応であ
る。Z及びZ′が両方共酸素である場合には式の
アミンが存在すべきである。 しかしながらすべての上記の反応は同一の条件
下に行なうことができる。 反応は便宜上溶液中で行なわれる。適当な溶媒
は、水、エタノール、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン又は
氷酢酸である。適当な反応温度は20〜160℃、好
ましくは60〜120℃である。 出発物質の製造方法が特に記述されない限りに
おいては、これらの化合物は公知であり或いは公
知の化合物と同様の方法で製造することができ
る。 次の実施例において、温度はセツ氏度で表示さ
れており、補正されていない。 参考例 4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−
4−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロ−3−メトキシカルボニル−ピリジン−5
−カルボン酸イソブチルエステル 2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−ア
ルデヒド3g、アセト酢酸イソブチルエステル
3.2g、β−アミノクロトン酸メチルエステル2.3
g及びエタノール10mlを3時間還流させた。次い
でこの混合物を蒸発させ、残渣を、クロロホル
ム/酢酸エチルエステル(8:1)を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフイーで処理することに
より、所望の化合物を得た。この生成物はジイソ
プロピルエーテル及びメチルシクロヘキサンから
再結晶することができた。融点148〜158℃。 実施例及び参考例 上記参考例の方法に従い及び対応する化合物、
例えば−HC=Yが基)である場合の式の化
合物及び式及びの化合物を用いることによ
り、並びに実施例4、5及び8〜17に対しては−
HC=Yが基)であり、但しZが酸素である場
合の式の化合物及び式の化合物を用いること
により、次の式の化合物を製造した。ここにy
はジヒドロピリジン残基の位置を示す:
り、そしてR1、R2及びR3は上記と同義である〕 の化合物の残基−HC=Yを式 〔式中、R1、R2及びR3は上記と同義である〕 の残基で置換することからなる式の化合物の製
造方法も提供する。 本方法は、例えばハンツシユ(Hantzsch)に
よる類似のジヒドロピリジン合成に対する通常の
方法で行なうことができる。残基−HC=Yがホ
ルミルである場合及びR1がR2と同一である場合
の式の化合物を製造したい場合には、式の化
合物を、式 H2NR3 〔式中、R3は前記と同義である〕 の化合物の存在下に式 CH3−CO−CH2−COOR2 〔式中、R2は前記と同義である〕 の化合物と反応させることが有利である。 好ましくは式の化合物1モル当り少くとも2
モルの式の化合物が存在する。或いは式の化
合物は、式 CH3−C(NHR3)=CH−COOR2 〔式中、R2及びR3は前記と同義である〕 の化合物と反応させることができる。 好ましくは式の化合物1モル当り少くとも2
モルの式の化合物が存在する。 残基−HC=Yがホルミルである場合及び好ま
しくはR1がR2と異なる場合の式の化合物を製
造したい場合には、式の化合物を式の化合物
及び式 CH3−C(NHR3)=CH−COOR1 〔式中、R1及びR3は前記と同義である〕 の化合物と反応させることも可能である。 式の化合物と式の化合物の反応中に式の
化合物が中間体として生成しうることは明らかで
あろう。−HC=Yが基)又は)である場合
の式の化合物は、上記反応における中間体とし
て生成せしめてもよい。しかしそれらは別の工程
で製造することもできる。 或いは特に、R1がR2と異なる場合の式の化
合物を製造するには、残基−HC=Yが基)で
ある場合の式の化合物を式又はの化合物と
そして適当ならば式の化合物と反応させること
が有利である。残基−HC=Yが基)である場
合の式の化合物は中間体であつてよい。 上記反応において、R1及びR2が同一でない或
る場合には、一種より多い式の異性体が生成す
るかもしれない。そのような場合、それらは通常
の方法で、例えばカラム又は薄層クロマトグラフ
イーで分離することができる。 出発物質が、−HC=Yが基)である場合の
式の化合物である場合、反応は閉環反応であ
る。Z及びZ′が両方共酸素である場合には式の
アミンが存在すべきである。 しかしながらすべての上記の反応は同一の条件
下に行なうことができる。 反応は便宜上溶液中で行なわれる。適当な溶媒
は、水、エタノール、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン又は
氷酢酸である。適当な反応温度は20〜160℃、好
ましくは60〜120℃である。 出発物質の製造方法が特に記述されない限りに
おいては、これらの化合物は公知であり或いは公
知の化合物と同様の方法で製造することができ
る。 次の実施例において、温度はセツ氏度で表示さ
れており、補正されていない。 参考例 4−(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−
4−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒ
ドロ−3−メトキシカルボニル−ピリジン−5
−カルボン酸イソブチルエステル 2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−ア
ルデヒド3g、アセト酢酸イソブチルエステル
3.2g、β−アミノクロトン酸メチルエステル2.3
g及びエタノール10mlを3時間還流させた。次い
でこの混合物を蒸発させ、残渣を、クロロホル
ム/酢酸エチルエステル(8:1)を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフイーで処理することに
より、所望の化合物を得た。この生成物はジイソ
プロピルエーテル及びメチルシクロヘキサンから
再結晶することができた。融点148〜158℃。 実施例及び参考例 上記参考例の方法に従い及び対応する化合物、
例えば−HC=Yが基)である場合の式の化
合物及び式及びの化合物を用いることによ
り、並びに実施例4、5及び8〜17に対しては−
HC=Yが基)であり、但しZが酸素である場
合の式の化合物及び式の化合物を用いること
により、次の式の化合物を製造した。ここにy
はジヒドロピリジン残基の位置を示す:
【表】
【表】
式の化合物は薬理学的活性を示す。特にそれ
らは、活性化合物を静脈内的に(i.v.)30〜50μ
g/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜150μg/Kg
で投与したとき、ミクロスフイア法
(microsphere method)(Rudolph A.M.and
Heymann M.S.,Circulation Research21,
163,1967)に従い麻酔をかけた猫の心筋
(myocardium)への血流を測定する試験の結果
によつて示されるように、冠状脈血管の拡張を引
き起こす。 更に、式の化合物は、活性物質を投与したと
きに麻酔をかけた猫の冠状流の増加によつて示さ
れるように狭心症(angina pectoris)に対して
好ましい効果を有する。 それ故に、式の化合物は冠状脈の欠陥を処置
するのに使用される。 式の化合物は、本化合物を静脈内的に(i.v.)
30〜50μg/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜
150μg/Kgで投与したとき麻酔をかけた猫に関
してミクロスフイア法で示されるように、手足
(limbs)例えば足の筋肉組織への血流を増加さ
せる。 それ故に、式の化合物は、間欠性跛行症
(intermittent claudication)及び他の足筋肉に
対する血流の末梢血管の障害の処置に使用され
る。 式の化合物は、本化合物の静脈内的に(i.v.)
30〜50μg/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜
150μg/Kgで投与したとき麻酔をかけた猫に関
してミクロスフイア法で示されるように脳の血流
を増加させる。 それ故に式の化合物は脳血管の障害
(insults)の処置に使用される。 式の化合物は、Godfraind and Kaba,
Brit.J.Pharm.36,549〜560(1969)の理論に従
い、例えば本化合物10-10〜10-8M濃度の減極性
溶液(depolarizing solution)につけた単離した
犬の冠状動脈のカルシウムで誘発される収縮を抑
制することによる標準的な試験で示されるよう
に、カルシウム拮抗活性を有する。 それ故に式の化合物は、筋肉の痙縮
(spasm)の処置に対する鎮痙剤(spasmolytic
agents)として使用される。上記の用法に対し、
示される一日の投薬量は約5〜100mgであり、便
宜上一日に2〜4回に分けて約1.25〜約50mgの単
位投薬量で分割投与され或いは持続して放出する
形で投与される。 更に式の化合物は、本化合物を皮下注射的に
(s.c.)0.1〜10mg/動物の体重Kgで投与したとき、
標準試験例えばグロルマンのラツト試験
(Grollman rat test)〔A.Grollman,Proc.Soc.
Expt.Biol.and Med.57,104(1944)参照〕で示
されるように、抗高血圧(antihypertensive)活
性を示す。 それ故に、式の化合物は抗高血圧剤として使
用される。この用法に対して示される一日の投薬
量は約5〜約1000mgであり、便宜上一日に2〜4
回に分けて約1.25〜約500mgの単位投薬量で分割
投与され、或いは持続して放出する形で投与され
る。 式の化合物は製薬学的組成物の形で投与する
ことができる。それ故に本発明は式の化合物を
製薬学的担体又は稀釈剤と一緒に含んでなる製薬
学的組成物を提供する。そのような組成物は通常
の方法に従い通常の形態、例えばカプセル又は錠
剤の形態に配合される。 化合物1,5,11,12,13,14,15,16,17,
18及び19は特に興味がある。化合物1及び11は殊
に興味深い。冠状脈欠陥、間欠性跛行症、脳血管
の欠陥及び鎮痙活性は、式の化合物に対する好
適な有用性である。
らは、活性化合物を静脈内的に(i.v.)30〜50μ
g/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜150μg/Kg
で投与したとき、ミクロスフイア法
(microsphere method)(Rudolph A.M.and
Heymann M.S.,Circulation Research21,
163,1967)に従い麻酔をかけた猫の心筋
(myocardium)への血流を測定する試験の結果
によつて示されるように、冠状脈血管の拡張を引
き起こす。 更に、式の化合物は、活性物質を投与したと
きに麻酔をかけた猫の冠状流の増加によつて示さ
れるように狭心症(angina pectoris)に対して
好ましい効果を有する。 それ故に、式の化合物は冠状脈の欠陥を処置
するのに使用される。 式の化合物は、本化合物を静脈内的に(i.v.)
30〜50μg/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜
150μg/Kgで投与したとき麻酔をかけた猫に関
してミクロスフイア法で示されるように、手足
(limbs)例えば足の筋肉組織への血流を増加さ
せる。 それ故に、式の化合物は、間欠性跛行症
(intermittent claudication)及び他の足筋肉に
対する血流の末梢血管の障害の処置に使用され
る。 式の化合物は、本化合物の静脈内的に(i.v.)
30〜50μg/Kgで又は腸管内的に(i.d.)50〜
150μg/Kgで投与したとき麻酔をかけた猫に関
してミクロスフイア法で示されるように脳の血流
を増加させる。 それ故に式の化合物は脳血管の障害
(insults)の処置に使用される。 式の化合物は、Godfraind and Kaba,
Brit.J.Pharm.36,549〜560(1969)の理論に従
い、例えば本化合物10-10〜10-8M濃度の減極性
溶液(depolarizing solution)につけた単離した
犬の冠状動脈のカルシウムで誘発される収縮を抑
制することによる標準的な試験で示されるよう
に、カルシウム拮抗活性を有する。 それ故に式の化合物は、筋肉の痙縮
(spasm)の処置に対する鎮痙剤(spasmolytic
agents)として使用される。上記の用法に対し、
示される一日の投薬量は約5〜100mgであり、便
宜上一日に2〜4回に分けて約1.25〜約50mgの単
位投薬量で分割投与され或いは持続して放出する
形で投与される。 更に式の化合物は、本化合物を皮下注射的に
(s.c.)0.1〜10mg/動物の体重Kgで投与したとき、
標準試験例えばグロルマンのラツト試験
(Grollman rat test)〔A.Grollman,Proc.Soc.
Expt.Biol.and Med.57,104(1944)参照〕で示
されるように、抗高血圧(antihypertensive)活
性を示す。 それ故に、式の化合物は抗高血圧剤として使
用される。この用法に対して示される一日の投薬
量は約5〜約1000mgであり、便宜上一日に2〜4
回に分けて約1.25〜約500mgの単位投薬量で分割
投与され、或いは持続して放出する形で投与され
る。 式の化合物は製薬学的組成物の形で投与する
ことができる。それ故に本発明は式の化合物を
製薬学的担体又は稀釈剤と一緒に含んでなる製薬
学的組成物を提供する。そのような組成物は通常
の方法に従い通常の形態、例えばカプセル又は錠
剤の形態に配合される。 化合物1,5,11,12,13,14,15,16,17,
18及び19は特に興味がある。化合物1及び11は殊
に興味深い。冠状脈欠陥、間欠性跛行症、脳血管
の欠陥及び鎮痙活性は、式の化合物に対する好
適な有用性である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 の4−(4−ベンゾ−フラザニル)−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3−メトキシカルボニ
ル−ピリジン−5−カルボン酸イソプロピルエス
テル。
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