JPS62478A - 分子複合体、その製造及び利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゾフラン誘導体及び塩化アルミニウムか
ら構成される新規な分子複合体、その製造及び使用に関
している。

発　　明　　の　　開　　示 本発明の分子複合体は、下記一般式１で表わされる。

（式中Ｒはアルキル基及びＲ１は基 を示す。〕 本明細書において「アルキル基」なる語は、直鎖及び分
岐鎖状の炭素数１〜４の飽和炭化水素残基を意味し、よ
り詳しくはエチル又はｎ−ブチル基を意味する。

上記一般式１で表わされる複合体は、広（合成中間体と
して、特にフランス国特許第 １２．６０５７８号及び同第１３３９３８９号に記載の
ベンゾフラン誘導体の最終合成のために使用できる。上
記誘導体とは、特にベンザロン（ｂｅｎｚａｒｏｎｅ　
）即ち２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾフラン、ペンジオダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏ
ｎｅ）即ち２−エチル−３−（３゜５−ショート−４−
ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、ベンズプロマロ
ン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ　）即ち２−エチル−
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾフラン及びアミオダｏ　ン（ａｍｉｏｄａｒｏｎ
ｅ）即ち２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート−４
−β−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラ
ンである。

之等の複合体はそれらの医薬用途への適用の故に特別の
関心が見出されている。例えば、ベンザロンは、毛細静
脈血管の炎症反応（ｃａｐｉ　Ｉ　１ａｒｏ−ｖｅｉｎ
ｏｕｓ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ）における静脈強壮（ｐｈｌｅｂｏｔｏｎｉｃ　）作
用及び遅延（ｒｅｔａｒｄａｎｔ　）作用の、ために、
ペンジオダＯンはその冠状動脈拡張（ｃｏｒｏｎａｒｏ
ｄ　ｉ　１ａｔａｎｔ　）作用及び低尿酸面性（ｈｙｐ
ｏｕｒｉｃｅｍｉａｎｔ）作用のために、ベンズプロマ
ロンはその低尿酸血性作用のために、またアミオダロン
はその心臓の抗アンギナ（ｃａｒｄｉａｃａｎｔｉａｎ
ｇｉｎａｌ　）作用及び抗不整脈（ａｎｔ　ｉ−ａｒｒ
ｈｙｔｈｍｉｃ）活性のために、それぞれ有用である。

従って、本発明の第１の目的は、特に中間体として、例
えばベンザロン、ペンジオダロン、ベンズプロマロン及
びアミオダロンの最終合成のための中間体として、有用
な新しい工業製品としての上記一般式１の分子複合体に
関している。

ルイス塩基、例えばケトン類、エーテル類及びアミド類
が、ルイス酸、例えばチタニウム、鉄又はアルミニウム
の塩化物と分子複合体を形成することは知られている。

多少とも安定な複合体、例えば ；Ｃ−Ｏ・・・ＡＱＣＱ３型の複合体は、時折単離され
ており、またそれらのかなりの不安定性及び吸湿性にも
拘わらず、固体状態で研究がなされている。

２等複合体の組成は、それらが製造される条件及び塩基
と酸とのモル比により変化する。

一方がベンゾフェノン又はアセトフェノン、他方が塩化
アルミニウムから形成された上記複合体の例は、知られ
ている（　Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａ　ｅｔａ。

１９５４、Ｖｏｌ、ＸＸＸＶＩ　　ＩＶ、１４７゜１２
７３及び１９５８．Ｖｏｌ、ＸＬＩＶ、１４６゜１３３
３）。しかしながらベンゾフラン誘導体とルイス酸、特
に塩化アルミニウムとから分子複合体が形成された報告
は、現在まで皆無である。

更に、無水塩化アルミニウムはベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素には全く溶けないことが知られている。

しかしながら、本発明によれば、この物質が４０℃又は
それ以下の温度で、２−アルキル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）ベンゾフランのトルエン又はベンゼン溶液
に、直ちに溶けることが観察された。

上記「溶解」は、高い発熱を伴い、また塩化アルモニウ
ム／２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベ
ンゾフランのモル比が２．６までで観察できる。

この塩化アルミニウムの芳香族炭化水素溶液への溶解は
、塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランとの分子複合体のひとつ又
はそれ以上の形成に基づくと考えられる。

この仮説を証明し、また２−アルキル−３−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフランと塩化アルミニウムとの
想定される反応を明らかにするため、スペクトル分析を
行なった。

その例として、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランに対して以
下の結果が得られた。

塩化アルミニウム、２−６ｎ−ブチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフラン及び重水素化したベンゼ
ンの３元溶液を調製し、モル比：ｒ＝塩化アルミニウム
／２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベ
ンゾフランを、０〜３の間で変化させた。

かくして、以下の事実を証明することができた。

Ａ、ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル分析により、モル
比０〜１間での一〇〇８３基に変化のないこと（δ＝３
．２１）Ｉ）ｍ）及び上記比１〜３間でのケミカルシフ
トの＋Ｑ、３５ｐｐｍの増加が観察された。これはエー
テル−ＡＱＣＱ３反応に対応する。

Ｂ、ＩＲ（赤外線）スペクトル分析により、１２００−
１０００ｃｍ−’におけるＣ−０−Ｃ基、この場合、ベ
ンゾフランにおけるｃ−ｏ−ｃｍ、の特徴的吸収は変化
しない。またＩＲスペクトル分析では、２−ｎ−ブチル
−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランの１６
５４０ｍ−’における「遊Ｍ　（ｔｒｅｅ）　Ｊ　Ｃ＝
○νバンドの消失及びトルエン中における１５４５ｃｍ
−１に位置するバンド（「関連（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
）　Ｊ　Ｃ＝　Ｏνバンドの出現が認められた。これは
モル比０〜１．５及び塩化アルミニウム添加の場合に認
められた。

周波数における１００ｃｍ”の低下は、強い複合を表示
する。実際に、モル比ｒ＝１での’Ｆｔ離バンドの完全
な消失は、この段階で、２−ｎ−ブチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）ベンゾフランの全てが塩化アルミニ
ウムとの複合体に含まれ、この後者は多分１：１型でケ
トンサイトを含むことを示している。

この分子複合体は、下記一般式に対応すると考えられる
。

０−Ａ１２０（１３ 上記１：１複合体は、引続き塩化メチレン溶液から単離
された。

これは結晶化の乏しい黄色固体の形態で存在する。該複
合体は、湿気のない低温（５２０℃）での保存の際に安
定である。これはまた２５〜４０℃で分解を伴って融解
する。

加水分解を回避（液体パラフィン懸濁液）するための迅
速な操作により得られる上記１：１分子複合体のＩＲス
ペクトル分析より、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランのフィルムのそれと対比し
て、遊離Ｃ＝○νバンドの消失が認められる。関連Ｃ＝
Ｏνバンドは、１５００〜ｉ５５ｏｃｍ−’に僅かに且
つ広範に認められる。

該１：１複合体をトルエン又はベンゼンに溶解後のＩＲ
スペクトル及びＮＭＲスペクトル分析により、モル比ｒ
−１の三元溶液の研究の過程で観察されたスペクトル変
化が正確に反映された。その結果は上述した通りである
。

また、三元溶液のスペクトル研究における上記結果より
、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフランとがモル比２：１の分子
複合体を形成すると仮定することが可能である。しかし
ながら、この２：１複合体が含まれるという事実は、実
証されていない。

一方、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフランとをｒ−２の比率で
含有するトルエン溶液は、これを還流下に保持した芳香
族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンに添加した後
に、新しい複合体を与えると結論することができる。こ
の新しい複合体は、脱メチル化複合体に相当し、下式で
表わされる。

これは、３００℃以上で分解を伴って融解する微細黄色
系粉末の形態で存在している。

結論として、２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾフランのケトン基と塩化アルミニウムとの
間で、低温（≦２０　’Ｃ）下、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素中で相互作用（反応）が起ること、該
作用は塩化アルミニウム／２−アルキル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）ベンゾフランのモル比２までで起る
こと、ベンゾフランのＣ−０−Ｃ基は相互作用に関与し
ないこと、及び上記比率１を越えてのみエーテル基との
弱い相互作用が起ることが確かめられる。

仮定された塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４
−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの２：１複合体
は、冷所（温度≦２０℃）において、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素中で形成されると考えられ、また
塩化アルミニウムの１分子が２−アルキル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフランのケトン基からエー
テル基へ移動する熱変化を受け、脱メチル化されると考
えられる。

本発明の他の目的は、Ｒ１が基 れる１：１分子複合体の製造法に係わる。該方法は、塩
化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）ベンゾフランとを１〜２：１の比率で、例え
ばトルエン又はベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒中或い
はジクロロメタン等のクロロアルカン溶媒中で、室温又
はそれ以下の温度で反応させることからなり、これによ
り塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランとの１：１複合体が得られ
る。

同様に、本発明はＲ１が基 表わされる２：１分子複合体の製造法に係わる。

該方法は、本発明の１＝１複合体を含有する溶液、即ち
２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾ
フラン１モルに対して１〜２モルの塩化アルミニウム、
及び溶媒としてのベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素から、始めに得られる溶液を加熱還流することにより
実施され、これにより塩化アルミニウムと２−アルキル
−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの２
：１複合体が得られる。

本発明の好ましい実施態様によれば、２−アルキル−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン１モルに対
して１〜２モルの塩化アルミニウムの溶液が、室温又は
それ以下の温度で収得される。かくして得られる本発明
の塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランとの１＝１複合体を含有す
る溶液を、次いで芳香族炭化水素中に注ぎ、加熱還流し
て、本発明の塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（
４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの２＝１複合
体を形成させる。

本発明は、また本発明の分子複合体を含み、特に２−ア
ルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン
のエーテル基の脱メチル化を行なう反応媒体として適し
た溶液であって、２−アルキル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）ベンゾフラン１モルに対して１〜２モルの塩
化アルミニウム、及び溶媒としてのベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素から得られる溶液に関している。

上記溶液は、室温又はそれ以下の温度で本発明の１：１
複合体を含有しており、還流温度下では本発明の２＝１
複合体を含有している。

出発原料とする２−アルキル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）ベンゾフラン類は、公知の化合物であり、例え
ば文献（３ｕ１１．３ｏｃ、　　Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ　ｐｐ、　６８５−６８８　（１９６０）
又はフランス特許第１２６０５７８号）に記載の方法に
従い、フリーデル−クラフッ反応により、２−アルキル
ベンゾフラン及び塩化４−メトキシベンゾイルを、ベン
ゼン中で、０℃〜室温下に、触媒としての塩化第２錫の
存在下に縮合反応させ、次いで塩酸等の強酸中で加水分
解反応させることにより製造することができる。

好ましい方法によれば、２−アルキル−３−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフランは、＝１０℃〜室温の温
度条件下に、フリーデル−クラフッ反応を利用して、２
−アルキルベンゾフラン、４−メトキシベンゾイル　ハ
ライド、好ましくはクロライド、溶媒としての芳香族炭
化水素、例えばベンゼン又は好ましくはトルエンから、
触媒の存在下にまず得られ、引続く強酸、例えば塩酸の
存在下での加水分解により、製造される。この変法では
、触媒として塩化第２鉄を使用する。

上記化合物は、他のルイス酸、例えば塩化アルミニウム
、塩化亜鉛、ボロントリフルオライドエーテラート又は
塩化第２錫等により得られるそれらより、よい結果を与
えることが見出された。最後に述べたものに対比して、
塩化第２鉄により得られる利点は、次の通りである。ニ ー反応器中に単一操作で塩化第２鉄を完全にチャージす
ることができる。これは公知の方法が、塩化第２錫の添
加に数時間を要するという事実と対比すれば省力化をも
たらす。

一コストを低減できる。これは一方では、塩化第２錫に
代えて塩化第２鉄を利用することにより、他方では加水
分解に用いられる強酸の量を９０％減少できることによ
る。

一収率を増加できる。これは２−アルキル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフランを粗な状態で使用し
て、本発明分子複合体を製造できるという事実による。

一安全性を向上できる。これは塩化第２錫よりもより低
毒性である塩化第２鉄の使用による。

−異性体２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル
）ベンゾフラン（ペテロ環の５−及び６−位のアシル化
物）含量の減少により収率を向上できる。例えば２−ｎ
−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラ
ンの製造を例にとれば、塩化第２錫を用いる方法では約
５％の異性体が生じるのに対し、塩化第２鉄を用いる方
法ではせいぜい２％の異性体が生じるのみである。

上記利点は油状形態の２−アルキル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランの精製における困難性を回
避できる点より、特に重要である。

驚くべきことに、上記においては、塩化第２鉄は塩化第
２錫よりも選択性が優れており、特に優れた収率を与え
ることが見出された。

上記した２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）ベンゾフランの異性体は、最近単離され、それらの
構造は１３０−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル分析に
より決定されている。

問題の該物質は、２−ｎ−ブチル−６−（４−メトキシ
ベンゾイル）ベンゾフランと２−ｎ−ブチル−５−（４
−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの約８５：１５
混合物である。

之等を除去しなければ、之等の不純物は、２−ｎ−ブチ
ル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランを用
いる引続（反応において一部にとりかわり、例えば２−
ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾ
フランの対応する異性体を誘導し、次いでアミオダロン
の対応する異性体を導く。

本発明の２：１分子複合体は、２−アルキル−３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランの製造に有用で
ある。

従って、本発明の他の目的は、本発明の２：１分子複合
体の使用により、脱メチル化反応を行なって２−アルキ
ル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン類
を製造することにある。例えば該方法は、本発明の上記
複合体を溶媒としての芳香族炭化水素例えばベンゼン又
はより好ましくはトルエンに溶解した溶液を還流下に保
持し、次いで強酸、例えば塩酸の存在下に、７５〜８０
℃の温度で加水分解することにより実施される。

本発明の２＝１複合体の溶液は、 問題の２：１複合体を、選択された溶媒に溶かした即席
の溶液からなるか、又は 塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）ベンゾフランとをモル比１〜２：１となる
ように、それぞれ選択された溶媒に溶かした溶液からな
る。この場合、塩化アルミニウム／２−アルキル−３−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランの溶液は、そ
れ自体それの製造媒体から予め単離された塩化アルミニ
ウムと２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）
ベンゾフランとを選択された溶媒中に添加することによ
り、或いはそれの製造媒体から単離することなく、粗な
状態の２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）
ベンゾフラン溶液に、無水塩化アルミニウムを添加する
ことにより製造することができる。

本発明の２＝１複含休溶液の製造に、そして最終的には
脱メチル化反応に、要求される試薬の各種使用法を試験
した。即ち、 一全試薬を室温でチャージし、加熱還流する。この施行
方法は、これは実験室で適用されるものだが、工業的規
模では反応に要するリスク、後者の発熱のため又は生成
する塩化メチレンの継続する激しい放出のために、危険
であることが判った。

一芳香族炭化水素中に塩化アルミニウムを添加し、加熱
還流し、また還流操作を保持しつつ、２−アルキル−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン溶液をゆっ
くりと運転する。

上記変法の不利な点としては、全運転期間中、ベンゾフ
ラン誘導体に対して大過剰量の塩化アルミニウムを反応
媒体中に維持し続けなければならないことがあげられ、
これは２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）
ベンゾフランの部分的脱アシル化を招くことである。

他方、問題の脱メチル化反応は、完全に特別の方法を利
用することにより、非常に簡単に行なうことができる。

かくして、本発明によれば、２−アルキル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフラン１モルに対して塩化
アルミニウム１〜２モルを、選択された芳香族炭化水素
溶媒に溶解した溶液が、室温又はそれ以下の温度で、本
発明の塩化アルミニウムと２−アルキル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）ベンゾフランとの１：１複合体を形
成させるために調製され、得られる溶液、例えば上記複
合体を約３０％含有する溶液は、問題の溶媒中に注がれ
、速流下に保持され、かくして本発明の塩化アルミニウ
ムと２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾフランとの２：１複合体の形成が行なわれる。

上記のごとくして得られる２：１複合体の溶液の加水分
解は、次いで上記したように、即ち強酸の存在下、７５
〜８０℃を越えない温度で実施される。

２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベン
ゾフランの脱メチル化反応を行なう公知の方法によれば
、フランス国特許第 １２６０５．７８号に示されるように、該化合物はごリ
ジン・塩酸塩の存在下に２１０〜２２０℃に加熱され、
塩酸の存在下に加水分解される。

この公知の方法と対比して、本発明の分子複合体を用い
る２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベン
ゾフランの脱メチル化は、数多くの利点を備えており、
それらの内でも以下の利点を挙げることができる。

一公知の方法に比して操作温度がより低温である。

この結果として、合成はこれを可能とする通常の装置を
利用して実施することができる。例えば常圧（１１０℃
）で又は減圧（８０℃）でトルエンを還流させることに
より実施できる。一方、公知の方法における温度条件を
得るための加熱媒体としての熱交換液体の使用を回避で
きる。

−毒性のあるピリジンの使用を回避できる。従って、安
全性をより増大できる。

一収率及び品質を向上で責る。

一従来法における如き、反応媒体の水含有量に起因する
３〜１０％の不純物の存在がない。２−エチル−３−（
４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランの脱メチル化反
応の場合、上記不純物は２−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−プロピオニルベンゾフラン（融点：１７１℃）
に相当する。また２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）ベンゾフランの場合、これは脱アシル化物
、即ち２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン（
融点＝１９６℃；ＩＲスペクトル：　Ｃ−Ｏνバンドの
消失、ＯＨバンドの存在：　ＮＭＲスペクトル：ｎ　　
ＣｔＨ９の不存在）と考えられる。

上記の如き不純物の存在は、特に厄介である。

実際に、母液を循環させることなく、２−アルキルー３
−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランの少なく
とも一組のダブル精製操作が必要となる。一般に、之等
の不純物は２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾフランよりも、通常の溶媒には溶けにくい
ので、それらの除去は殊に困難である。

従って、問題の２−アルキル−３−（４−ヒト０キシベ
ンゾイル）ベンゾフラン類、及び特にベンザロンが、本
発明の分子複合体を経由して、非常に容易に且つ多くの
利点をもって収得することができる。

上記各種の利点は、特に出発原料としての２＝アルキル
−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン類を、
本発明の好ましい方法、即ちフリーデル−クラフッ反応
を利用して、触媒として塩化第２鉄を用いる方法、に従
い製造する時に有利である。実際に、製造、即ち２−ア
ルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン
の製造、分子複合体の製造及び脱メチル化反応、の各種
の段階を同じ芳香族炭化水素、例えばトルエン中で行な
うことが可能であり、中間体２−アルキル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフランの単離を回避するこ
とができる。

他の観点から、本発明は本発明の分子複合体を含有する
溶液の使用を含む２−アルキル−３−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ベンゾフラン類の製造方法にも関している
。該方法は、以下の各工程を含有している。

一芳香族炭化水素、例えばトルエン中、−１０℃〜空温
で、触媒としての塩化第二鉄の存在下に、２−アルキル
ベンゾフランと４−メトキシベンゾイルハライド、好ま
しくはクロライドとを反応させ、次いで強酸、例えば塩
酸の存在下に加水分解して、対応する２−アルキル−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランの溶液を得
、 一至温又はそれ以下の温度で、２−アルキル−３−（４
−メトキシベンゾイル）ベンゾフランの１モルに対して
１〜２モルの塩化アルミニウムを導入し、得られる溶液
を還流下に芳香族炭化水素、例えばトルエン中に注ぎ、 一得られる溶液を、強酸、例えば塩酸の存在下に、７５
〜８０℃を越えない温度で加水分解して、２−アルキル
−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランを得
る。

２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベン
ゾフラン類は、それ自体、特にペンジオダロン、ベンズ
プロマロン又はアミオダロンの公知の方法に従う製造の
ための合成中間体として使用することができる。

例えば、ペンジオダロン及びベンズプロマロンは、２−
エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラ
ンを、それぞれ沃素又は臭素を用いて、均一な層で、酢
酸のアルカリ金属塩及び酢酸緩衝溶液の存在下に、ヨー
ド化又はブロモ化することにより製造することができる
。またアミオダロンは、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）ベンゾフランを、上記と同様にし
てヨード化して、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショ
ート−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランを得、
次いで炭酸アルカリ金属塩及び重炭酸アルカリ金属塩を
含有する緩衝溶液の存在下に、１−ジエチルアミノ−２
−クロロエタン・塩酸塩を用いてエステル化することに
より製造することができる。

実　　　施　　　例 以下、本発明の限定的でない実施例を示す。′実施例１ 塩化アルミニウムと２−〇−ブチルー３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランとの１：１複合体の製造 無水塩化メチレン１００ｍ１２中に、２−ｎ　−７チル
ー３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン１１．
５り＜０．０３７３モル）を溶解させた。

この溶液を湿気から保護しつつ一１０°Ｃに冷却し、こ
れに無水塩化アルミニウム５ｏ　　（０，０３７３モル
）を迅速に一度に添加した。全溶液を濾過して受註の懸
濁状態の不純物を除き、減圧下（ｐ−２０ｍｍ）−１ｇ
、一度〈１０℃〉及び窒素雰囲気下に蒸発乾固し、硫酸
で湿らせた軽石で乾燥した。

蜂蜜状生成物は、冷凍器中、−２０℃、１５時間後も結
晶化しなかった。これを四塩化炭素５０鵬中に２回取り
出した。第２回目の一２０℃で４８時間後に結晶化が認
められた。

結晶を分離し、−２０℃下に乾燥窒素流で乾燥し、冷凍
器内に保存した。

上記により、深黄色結晶魂状の、塩化アルミニウムと２
−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾ
フランとの１＝１複合体１４．８０を得た。これは比較
的不安定で急速に加水分解された。

ｋｌ！２　　率：８９．７％ 融　点：＋２５℃で半透明 ＋４０℃で完全融解 不可逆的 上記と同様の方法を採用して、塩化アルミニウムと２−
エチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン
との１＝１複合体を得た。

実施例２ 塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）ベンゾフランとの２：１複合体の製造 乾燥トルエン３００鵬中に、２−ｎ−ブチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン３０．８ｑ　　（
０，１モル）を溶解させ、この溶液を湿気から保護しつ
つ一１０℃に冷却した。この操作の後、無水塩化アルミ
ニウム２６．７ｇ（０，２モル）を迅速に一度に添加し
た。かくして、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの１＝１
複合体を含む溶液を得、これを還流温度に加熱した無水
トルエン中に注いだ。還流温度をもう１時間維持しなが
ら、トルエンを留去した。

反応終了後、反応媒体を徐々に冷却した。約＋４０℃で
結晶化が開始された。温度を＋５℃に２時間保持した後
、固体を炉別し、濾過塊を乾燥窒素気流下に、＋５５℃
の真空オーブン中で乾燥した。

上記により、微細黄色系粉末形態の、塩化アルミニウム
と２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾフランとの２：１複合体４９（＋を得た。

融　点：＞３００℃（分解） ＩＲスペクトル：遊離Ｃ＝○バンド認められず、関連Ｃ
＝ｏバンド認められず。

ＮＭＲスペクトル：非常にブロード、 ＯＣＨａシグナル認められず。

アルミニウム（複合測定法、ｃｏｍｐｌｅｘｏｍｅｔｒ
ｙ　）の決定：９．３６−９０．５−９．６％（理論値
：９．６３％） 上記と同様の方法を採用して、塩化アルミニウムと２−
エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラ
ンとの２：１複合体を得た。

実施例３ 塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキ
シ−及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの
複合体を含有する溶液の製造ａ）２−ｎ−ブチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン トルエン５２０ｖ　　（６００ｍＧ）及び２−ｎ−ブチ
ルベンゾフラン１７４（＋（１モル）を反応器に導入し
た。混合物を撹拌下に加熱還流し、反応媒体及び装置を
、予め、ディーンスタークシステム（［）　ｅａｎ　５
ｔａｒｋ　ｓｙｓｔｅｍ　）を用いて乾燥した。これに
より、トルエン約３５ｇ　（約４０鵬）を蒸留により留
去した。反応器を室温に冷却し、塩化４−メトキシベン
ゾイル１７４（１（１，０２モル）を迅速に一度に導入
した。混合物を一り０℃±２℃に冷蔵し、無水塩化第二
鉄１３０ｏ　　（０，８モル）を同様に一度に迅速に添
加した。

反応媒体を一り０℃±２℃で１５分間保持し、次いで室
温に戻した。混合物を６時間撹拌し、もう一度約Ｏ℃に
冷蔵した。この操作の後、２０℃を越えないように、純
水２００ｇを徐々に加えた。

室温で３０分間保持した後、不溶性生成物（４−メトキ
シ安息香酸）を濾過し、次いでこれをフィルター上でト
ルエン９０ｇで洗浄した。炉液を分液漏斗中に集め、下
層の水層を炉別し、有機層を３６％塩酸３０ｇの純水２
００！Ｊ溶液で洗浄し、次いで中性になるまで水洗した
。有機層を乾燥し、塊が約５０ＩＩ１ｍＨｇの残圧下に
８０℃の温度に達するまで、溶媒を真空下に除去した。

上記により、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）ベンゾフラン約３０８ｇを粗な形態で得た。

収　率：約１００％ 上記方法で得られた２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランは、平均して、以下の薄層
クロマトグラフィーにより同定された不純物含量を有し
ていた。

２−ｎ−ブチルベンゾフラン　　５１．５％２−ｎ−ブ
チル−６−（４−メ トキシベンゾイル）ベンゾフラ ン／２−ｎ−ブチル−５−（４ 一メトキシベンゾイル）ベンゾ フラン　　　　　　　　　　　　≦２　％ｂ）塩化アル
ミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ−及び
４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの複合体 反応試薬を導入するための装置、撹拌装置及び冷却装置
を備えた反応器に、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフラン３０８．３ｇ　（１モル）
のトルエン６２５ｇ溶液を導入した。混合物を０℃に冷
却後、塩化アルミニウム２５３．３ｇ　（１，９モル）
を迅速撹拌下に添加した。これにより、塩化アルミニウ
ムと２−〇−ブチルー３−（４−メトキシベンゾイル）
ベンゾフランとの１＝１複合体を含有する溶液を得た。

上記により得られた１：１複合体を含有するトルエン溶
液を、無水トルエン４９３ｇを入れ、還流温度に加熱さ
れた第２の同一反応器内に入れた。

添加終了後、トルエン４６２ｇを留去しつつ、反応混合
物を還流下にもう１時間保持した。かくして塩化アルミ
ニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾフランとの２＝１複合体の形成を誘導した
。

上記により、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−
（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの分子複
合体のトルエン溶液を得、これはそのまま使用した。

実施例４ 塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキ
シ−及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの
複合体を含有する溶液の製造ａ）２−ｎ−ブチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン 撹拌装置、試薬導入装置及び冷却装置を備えた反応器に
、２−ｎ−ブチルベンゾフラン１７４ｇ（１モル）及び
トルエン５２０（Ｉを導入した。痕跡量の水を共沸蒸留
により除去した。混合物を２０℃に冷却し、塩化４−メ
トキシベンゾイル１７４ｇ　（０，１２モル）を迅速に
加えた。

−１０℃に冷却後、反応媒体を塩化第２鉄１３０ｇを一
度に添加して処理した。上記温度で１５分間保持した後
、混合物を室温に戻し、この温度で６時間撹拌した。水
２００ｍ！２の添加により反応媒体を加水分解し、温度
は２０℃を越えないようにした。上記温度で１５分間の
後、不溶性生成物（４−メトキシ安息香酸）を炉別し、
フィルターをトルエンで洗浄し、水層を分離した。有機
層を３６％塩酸３０ａの水２０１溶液で洗浄し、次いで
中性になるまで水洗し、乾燥した。

上記より、２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾフラン約３０８ｏ　　（約１００％）を含
有するトルエン溶液を得、これはそのまま使用した。

ｂ）塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４−メ
トキシ−及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン
との複合体 上記ａ）で得られた粗な２−ｎ−ブチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）ベンゾフランの３０８．３（１（１
モル、乾燥残渣として）のトルエン溶液、即ちほぼ３０
％の強さの溶液を反応器に導入した。

撹拌及び０℃に冷却下に、塩化アルミニウム２５３．３
ｇ　（１，９モル）を迅速に添加し、混合物を空温に戻
した。

上記により、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの１：１複
合体を含有するトルエン溶液を得た。

第２の反応器に、トルエン４９３ｇを導入し、次いで、
装置及び共沸による溶媒の乾燥のために、を乾燥させる
ために、撹拌下に加熱還流させた。

加熱による還流を保持しつつ、上記で得られた１：１複
合体を含有する溶液をほぼ２．５±０．５時間を要して
添加した。無水トルエン１３８ｑで洗浄後、混合物を１
時間待いよく還流させ、トルエン４６２ｇを留去した。

かくして塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの２：１複合
体の形成を誘導した。

上記により、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−
（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの分子複
合体のトルエン溶液を得、これはそのまま使用した。

実施例５ 塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキシ−
及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの分子
複合体を含有する溶液の製造ａ）２−エチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン 反応器に、２−エチルベンゾフラン１４６．２（＋　　
（１モル、９９．８％純度）及びトルエン５２００　　
（６００１Ｎ＞を導入した。これを攪拌下に加熱還流し
、ディーンスタークシステムを用いて乾燥した。これに
よりトルエン約３５ｇ　（約４０１＋１１２）を留去し
た。反応器を室温に冷却し、塩化４−メトキシベンゾイ
ル１７４ｇ　（１，０２モル、９８％純度）を一度に迅
速に導入した。混合物を一り０℃±２℃に冷蔵し、無水
塩化第二鉄１３０１Ｊ　　（０，８モル）を同様に一度
に迅速に添加した。

反応媒体を上記温度で１５分間保持し、次いで６時間で
室温に戻した。混合物を約Ｏ℃に冷蔵し、脱イオン水２
００ｇを徐々に添加して、１０℃を越えないようにして
加水分解した。不溶性生成物（４−メトキシ安息香酸）
を炉別し、水層を分離した。有機層を、脱イオン水２０
０（Ｉ及び３６％塩酸３０ｏから予め調製した溶液で洗
浄し、次いで液体のｌ）Ｈが５〜６となるように脱イオ
ン水で洗浄した。トルエン約５００ｇを減圧（塊の温度
＝８０℃、残留圧：　８０〜１００ｍｍＨＧ　）下に留
去し、次いで窒素で真空圧を壊し、ｎ−ヘプタン２８０
ｑを添加した。

室温で結晶化を行ない、−５℃〜−１０℃で冷蔵２時間
後に物質を濾過し、次いで５０℃の通風オーブンで一定
重出になるまで乾燥した。

上記により、粗な２−エチル−３−（４−メトキシベン
ゾイル）ベンゾフラン２６０Ｑを１ｑた。

収　率；約９３％ 融　　点　：　８１℃ ｂ）塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキ
シ−及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの
複合体 第１の反応器に、結晶化した２−エチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）ベンゾフラン２８０．３（＋　　（
１モル）及びトルエン５８８ｇを導入した。固体を撹拌
下に加熱により溶解させ、試薬は共沸的に乾燥し、得ら
れた溶液を１０℃に冷却した。

完全に乾燥させた第２の反応器に、無水トルエン２５３
ｇを入れ、次に冷却下に無水塩化アルミニウム２４１（
１（１，８モル）を添加した。反応塊の温度をＯ±５℃
に調節し、第１の反応器で製造した２−エチル−３−（
４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランのトルエン溶液
を添加した。

該添加は１５℃を越えないように外部冷却下に、約９０
分を要して行なった。上記により得られた溶液は、塩化
アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾフランとの１：１複合体を含有しており、
これを次いで１５℃又はそれ以下の温度に保った。

第１の反応器に、無水トルエン３５６ｇを入れ、次にト
ルエンを加熱還流（塊温度：８４±１°Ｃ）するに先だ
って、撹拌し、残圧３００〜３５０ｍｍ）−１ｇ下に置
いた。真空圧及び温度を安定させ、システムを蒸留操作
に付し、次いで複合体を含有する第２の反応器内溶液を
徐々に添加し始めたく全添加時間：４〜５時間、トルエ
ン含有蒸留物：約１４００（］）。第２の反応器を無水
トルエン４８（ｌで洗浄し、反応塊を反応器の減圧状態
を徐々に低下させつつ１００℃に加熱した（トルエン含
有蒸留物：約１０５ｇ）。かくして塩化アルミニウムと
２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾ
フランとの２：１複合体の形成を誘導した。

上記により、塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの分子複合体
のトルエン溶液を得た。

実施例６ 塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキシ−
及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの複合
体を含、有する溶液の製造ａ）２−エチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフラン 反応器に、２−エチルベンゾフラン１０９．６（＋　　
（０，７５モル）及びトルエン３８８ｇを導入した。こ
れを共沸的に乾燥したくトルエン含有蒸留物：約２７９
）。反応器を２０’Ｃに冷却し、塩化４−メトキシベン
ゾイル１３０（＋を迅速に加えた。混合物を一１０±２
℃に冷却し、無水怨化第２鉄９７ａを迅速に添加した。

混合物を低温で３０分間保持し、次いで２．０±３℃に
戻し、６時間保持した。脱イオン水１５０ｇの添加によ
り加水分解を行ない、反応塊を温度４０±２℃に加熱し
、水層を分離した。有機層を脱イオン水１５０ｇと３６
％塩酸２２５ｇとから予め作成した溶液で、４０±２℃
下に、３０分を要して洗浄した。

これを分離し、消費された洗浄水がｐＨ≧５になるまで
、各２００［１の脱イオン水で３〜５回、４０℃で洗浄
を繰返した。トルエン溶液を、次いで活性炭４５ｇで処
理し、加熱還流し、水を共沸により除去した。溶液を熱
時濾過して不純物を除去し、熱時にトルエン６８ｇで洗
浄し、炉液を集めた。

上記により、２−エチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）ベンゾフラン約１９０＋１（はぼ９０％）のトルエ
ン溶液を得、これはそのまま使用した。

ｂ）塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキ
シ−及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの
複合体 上記ａ）で得られた粗な２−エチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランの２８０．３！；ｌ　　（
１モル、乾燥残漬として）のトルエン溶液、即ちほぼ３
０％の強さの溶液を、第１の完全に乾燥した反応器に導
入した。これを５℃又はそれ以下の温度に冷却し、無水
塩化アルミニウム２６６！Ｊ　　（２モル）を撹拌下、
迅速に一度に添加して、塩化アルミニウムと２−エチル
−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフランとの１
：１複合体を含有する溶液を形成さけた。この複合体を
含有する溶液を３０分間、３０″Ｃ以下の温度で、湿気
を避けながら撹拌下に保持した。

第２の反応器中で、無水トルエン３４８ｇ（４００−）
を加熱還流し、次いで還流下に、上記で得られた複合体
を含有するトルエン溶液を、１．５〜２時間を要して添
加した。添加終了後直ちに、装置を蒸留操作に付しくト
ルエン含有蒸留物：約４００較）、再度１時間全還流操
作に切替えた。かくして、塩化アルミニウムと２−エチ
ル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル〉ベンゾフランと
の２：１複合体を形成させた。

上記により、塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの複合体のト
ルエン溶液を得、これはそのまま使用した。

実施例７ 塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−メトキシ−
及び４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの複合
体を含有する溶液の製造 完全に乾燥した反応器に、無水トルエン２４４（Ｊ　　
（２８０ｍＧ）を、次いで無水塩化アルミニウム２６６
（＋　　（２モル）を、迅速に一度に導入した。

混合物を撹拌しながら２０℃以下に冷却し、これに実施
例６のａ）で得られた粗な２−エチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフラン２８０．３ｇ　＜１モル
、乾燥残漬として）のトルエン溶液、即ち約３０％溶液
を徐々に加えた。混合物を１〜１．５時間徐々に加熱還
流し、次いでこの温度で１時間保持した。

かくして、塩化アルミニウムと２−エチル−３−（４−
ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの２！１分子複
合体のトルエン溶液を得た。

上記と同一の方法を採用して、２−ｎ−ブチル−３−（
４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン３０８．３（＋
　　（１モル、乾燥残渣として）のトルエン溶液から出
発して、塩化アルミニウムと２−ｎ−ブチル−３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランとの２！１分子
複合体のトルエン溶液を得た。

以下、本発明の一般式■の分子複合体からの３−ベンゾ
イル−ベンゾフラン誘導体、特にベンザロン、ペンジオ
ダロン、ベンズプロマロン及びアミオダロンの製造例を
示す−０ 製造例１ ２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベ
ンゾフランの製造 実施例３のｂ）で得られた分子複合体のトルエン溶液を
、約７５°Ｃに冷却して、撹拌下に３６％塩［４６，２
（］の水６００ｇ溶液中に注いだ。

１５分後、水層を分離し、有機層を水洗して中性とした
。トルエン層を水との共沸蒸留により乾燥（トルエン９
２ｇの蒸留）し、８０℃で漂白クレー　（ｂｌｅａｃｈ
ｉｎｇ　ｃｌａｙ）を用いた処理により脱色した。濾過
及びフィルターのトルエンによる洗浄の後、清液を約−
５℃〜−１０℃に冷却し、所望の生成物を濾過して単離
した。

上記により、粗な２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキ
シベンゾイル）ベンゾフラン２５３ｇを得た。

収　　率　：　８６％ 融　　点：　１１９℃ 薄層クロマトグラフィーより、この化合物は、２−（４
−ヒドロキシフェニル）ベンゾフランを含有しないこと
が確認された。

製造例２ ２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾ
フランの製造 実施例５のｂ）で得られた分子複合体のトルエン溶液を
、まず７５℃に冷却し、１〜２時間を要して温度が８０
℃を越えないように注意しながら、３６％塩酸１０８ｇ
の脱イオン水５３０Ｑ溶液中に添加した。下層の水層を
７５〜８０℃で分離し、有機層を各２８０ＣＩの脱イオ
ン水で３回、上記温度で洗浄した。最終洗浄後、有機層
をディーンスタークシステムを利用して、常圧下にヘッ
ド温度が１０８〜１１０℃になるまで、共沸的に乾燥し
た。

反応媒体を次いで８０℃に冷却し、漂白クレー１１（ｌ
を用いて１５分間処理し、濾過し、トルエン６０ｇで熱
時洗浄した。炉液を集め、徐々に冷却して結晶化させ、
−５℃で２時間冷蔵後、濾過した。沈澱物を各１２０ｇ
の冷蔵した無水トルエンで２回洗浄し、真空オーブン中
、５０℃で一定重量になるまで乾燥した。

上記により、粗な２−エチル−３−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）ベンゾフラン、即ちベンザロン２３３ｇを得
た。

収　率：８３±３％［２−エチル−３−（４−メトキシ
ベンゾイル）ベンゾフラン基準］製造例３ ２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル〉ベンゾ
フランの製造 実施例６のｂ）で得られた分子複合体のトルエン溶液を
、まず７０±５℃に冷却し、撹拌下に脱イオン水６００
ｇ中に導入した。混合物を急速に再加熱して還流させ、
次いで７０±５℃に冷却して、下層の水層を分離した。

有機層を３６％塩酸４２Ｑの脱イオン水２６６Ｑ溶液で
、７ｏ±５℃下に洗浄し、次いで各２６６ｇの脱イオン
水で４回水洗して中性とした。有機層を常圧下に共沸さ
其て乾燥（トルエン／水蒸留物：約２４４ｇ、２８０ｍ
１２）Ｌ、得られる反応媒体を漂白クレー８４ｇを用い
て、８０℃で１５分間処理し、濾過し、トルエン５６（
＋　　（６５ｍｉ２）で熱時洗浄した。

炉液を集め、冷却して結晶化させた。−５℃〜−１０℃
で２時間後に、生成物を濾過し、冷トルエン１６８（１
（１９５ｙｎＱ）で洗浄し、通気オーブン中、６０℃で
一定重量になるまで乾燥した。

上記により、粗な２−エチル−３−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）ベンゾフラン、即ちベンザロンの約２３４ｇ
を得た。

収　率：約８８％［２−エチル−３−（４−メトキシベ
ンゾイル）ベンゾフランとしての乾燥残渣基準］ 製造例４ ２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾ
フランの製造 実施例７で得られた分子複合体のトルエン溶液を、先ず
８０±５℃に冷却し、撹拌下に脱イオン水６００ｇ中に
導入した。混合物を急速に再加熱して還流させ、次いで
７０±５℃に冷却して、下層の水層を分離した。有機層
を３６％塩Ｍ４２１１１の脱イオン水２６６ｇ溶液で、
７０±５℃下に、洗浄し、次いで各２６６ｇの脱イオン
水で４回水洗して中性とした。有機層を常圧下に共沸さ
せて乾燥（トルエン／水蒸留物：約２４４（＋　、２８
０或）シ、得られる反応媒体を、漂白クレー８４ａを用
いて８０℃で１５分間処理し、濾過し、トルエン５６１
７　　（６５ｍＱ）で熱時洗浄した。炉液を集め、冷却
して結晶化させた。−５℃〜−１０℃で２時間後に、沈
澱物を濾過し、冷トルエン１６８ａ　　（１９５＋ｎＱ
）で洗浄し、通気オーブン中、６０℃で一定重量になる
まで乾燥した。

上記により、粗な２−エチル−３−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）ベンゾフラン、即ちベンザロン約２６６ｇを
得た。

収　率：約８８±１％［２−エチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）ベンゾフランとしての乾燥残渣基準］ 融　　点　＝　１２６℃ 上記と同一方法を採用して、実施例８で得られた分子複
合体のトルエン溶液から、粗な２−エチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾフラン２１６ｇを得た。こ
れは２−エチル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベン
ゾフランとして、乾燥抽出物基準で収率８１±１％であ
った。

融　　点　＝　１２５℃ 製造例５ ２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート−β−ジエチ
ルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン・塩酸塩の
製造 ａ）２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル
）ベンゾフラン 実施例４のｂ）で得られた分子複合体のトルエン溶液を
、撹拌下、７５℃又はそれ以下の温度で、３６％塩ｖｉ
４６．２（Ｊ　Ｕ）ｆｌｌ氷水６００（］　ＦｇＢ（１
）’ｆＡ加により加水分解した。反応装置をトルエン１
２３ｇで洗浄し、これを加水分解媒体に加えた。

該媒体の温度を７０℃として１５分間後、有機層を濾過
し、各３０８ｇの純水を用いて７０℃で数回中性になる
まで洗浄した。有閤層を共沸乾燥して、約９２（＋のト
ルエンを留去した。反応媒体を漂白クレー１２．３（］
を用りて８０℃で処理し、濾過し、熱トルエン９２（＋
で洗浄した。炉液を集め、３５℃に冷却し、結晶化が充
分に開始されるのを持って、−５℃〜−１０℃に冷蔵し
た。この温度を２時間維持し、生成する沈澱を濾過し、
冷トルエン２００！］で洗浄し、通風オーブン中で６０
℃で一定重量となるま、で乾燥した。

上記により、粗な２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキ
シベンゾイル）ベンゾフラン約２５３ｇを得た。

収　率：約８６％［２−０−ブチルベンゾフラン基準］ Ｅ））２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート−４−
ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン４Ｑ反応器に、メ
タノール５４０ｇを入れ、続いて撹拌下に、酢酸ナトリ
ウム・３水和物３００（１（２，４モル）、ヨード２８
６ｇ及びヨード（全２．３モル）を回収した水分４２４
ｇを順次添加した。反応媒体を３０〜３５℃に加温し、
２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベ
ンゾフラン２９４（Ｊ　　（１モル）を一度に添加した
。メタノール６０ｇで洗浄後、混合物を３０〜４５分間
加熱還流（バルク温度＝７０〜７４℃）した。加熱を中
止し、予め調製した水酸化ナトリウムのフレーク９０ｑ
　　（２，２モル）の純水４００ＣＩ溶液を、約１０分
を要して添加した。添加期間中、反応の発熱を液体還流
（バルクにおける７６〜７７℃）により保持した。混合
物を２時間還流させ、次いで装置を常圧蒸留に代えた。

重亜５Ａ酸ナトリウム（３５°Ｂｅ）３２００の水溶液
を約２０分間を要して添加し、バルク温度が９７〜１０
０℃になるまで蒸留したくヘッド温度二８７℃）。かく
して溶媒的８００ｍ１ｌｌ（約６８０（＋）を留去した
。残漬を水浴を用いて７５〜８０℃に冷却し、純水２０
０＜１．３６％塩酸２１５９及びトルエン１６００Ｇを
この順序で順次添加した。

混合物を１０分間加熱還流（バルク温度二８４℃、二酸
化硫黄の放出）し、下層の水層を分離した。

トルエン層を７５〜８０℃下で、純水４００ｇ１重亜硫
酸ナトリウム水溶液１００ｇ及び各４００Ｑの純水で２
回それぞれ順次洗浄した。最終洗浄水をできるだけ分離
し、有は層を還流下に活性炭２２Ｊで３０分間処理し、
熱時濾過し、熱トルエン３８０９で洗浄した。ろ液を次
いで合せた。

かくして、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート−
４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランのトルエン溶
液を得た。これはそのまま使用した。

上記と同一の方法を採用して、２−エチル−３〜（４−
ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン２６６．３（］　
　（１１モルから、トルエンを蒸留により除去したのち
、２−エチル−３−（３，５−ショート−４−ヒドロキ
シベンゾイル）ベンゾフラン即ちペンジオダロンを得た
。

また同様に、２−エチル−３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）ベンゾフラン２６６．３＋７（１モル）と臭素と
から、トルエンを蒸留により除去したのち、２−エチル
−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル
）ベンゾフラン即ちベンズプロマロンを得た。

ｃ）２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート−４−β
−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン 上記ｂ）で得られた２−ｎ−ブチル−３−（３゜５−シ
ョート−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランのト
ルエン溶液及びこれと共に純水８００（＋及び１−ジエ
チルアミノ−２−クロロエタン・塩酸塩１７７．３（＋
　　（１，０３モル）を、反応器に導入した。反応媒体
を撹拌下に４０±２℃に加熱し、この温度を１５分間保
持した。二酸化炭素の放出を制御しつつ、無水炭酸カリ
ウム４１６（］（３３モルをゆっくり注いだ。温度は徐
々に上昇し１時間で還流温度に達した。混合物をこの温
度で３時間保持した。食塩水層を７５±５°Ｃで分離し
、トルエン層をこの温度で、各８００９の純水で４回洗
浄した。トルエン溶液を、６０℃で活性炭２０．５ｇで
処理し、濾過し、トルエン約２２００で洗浄し、炉液を
集めた。

上記により、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート
−４−β−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾ
フランのトルエン溶液を、塩基の形態で、即ちアミオダ
ロンとして得た。

ｄ）２−ｎ−ブチル−３−＜３．５−ショート−４−β
−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン・
塩酸塩 上記Ｃ）で得られた２−ｎ−ブチル−３−（３゜５−シ
ョート−４−β−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）
ベンゾフランの溶液を、６０℃に調節し、塩化水素ガス
３８．５ａを浸漬バイブを通して４５分間を要して導入
した。バルク温度を発熱反応にまかせて上昇させたが、
７５℃を越えないようにした。

上記添加の終わり及び７０±５℃での接触３０分後に、
強酸性のｐＨをチェックした。

真空水ポンプを運用してトルエン／水／塩酸混合物的４
００ｍＱを徐々に留去した（蒸留終了：残留圧力≦１５
０ｍｍ：バルク温度≦７５℃）。水浴上で約８時間ゆっ
くり撹拌することにより、結晶化が起った。沈澱物を１
０〜１５℃で濾過し、各１８０鵬の濾過されたトルエン
で４回洗浄し、通気オーブン中、６０℃で一定重量とな
るまで乾燥した。

上記により、２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ショート
−４−β−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾ
フラン・塩酸塩、即ちアミオダロン・塩酸協約６４７．
５ｇを得た。

収　率：約９５％［２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）ベンゾフラ ン基準］ （以　上）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２ を示す。） で表わされる分子複合体。
2. （２）Ｒがエチル基又はｎ−ブチル基である特許請求の
   範囲第１項に記載の分子複合体。
3. （３）芳香族炭化水素媒体又はクロロアルカン媒体中、
   室温又はそれ以下の温度で、塩化アルミニウムと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾ
   イル）ベンゾフランとを、モル比が１〜２対１の割合で
   反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕 で表わされる分子複合体の製造方法。
4. （４）室温又はそれ以下の温度下で、芳香族炭化水素及
   び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾ
   イル）ベンゾフランの１モルに対して１〜２モルの塩化
   アルミニウムから得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕 で表わされる分子複合体を含有する溶液を、加熱還流す
   ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２
   を示す。〕 で表わされる分子複合体の製造方法。
5. （５）室温又はそれ以下の温度下で、芳香族炭化水素及
   び２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベン
   ゾフラン１モルに対して１〜２モルの塩化アルミニウム
   から得られる分子複合体を含有する溶液を、還流下に芳
   香族炭化水素中に注ぐ特許請求の範囲第４項に記載の方
   法。
6. （６）２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）
   ベンゾフランが、芳香族炭化水素中、 −１０℃〜室温下に、触媒としての塩化第二鉄の存在下
   に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキルベンゾフランと４−メトキシ
   ベンゾイルハライドとを反応させ、次いで強酸の存在下
   に加水分解して得られるものである特許請求の範囲第３
   項又は第４項に記載の方法。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２
   を示す。〕 で表わされる分子複合体の、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベン
   ゾイル）ベンゾフラン類の製造のための使用。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿３ を示す。〕 で表わされる分子複合体の芳香族炭化水素溶液を還流下
   に保持し、次いで７５〜８０℃の温度で強酸の存在下に
   加水分解して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベン
   ゾイル）ベンゾフラン類を得ることを特徴とする上記分
   子複合体の使用方法。
9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾ
   イル）ベンゾフランの１モルに対して１〜２モルの塩化
   アルミニウムと、芳香族炭化水素とからまず製造され、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２ を示す。〕 で表わされる分子複合体を含有することを特徴とする溶
   液。
10. （１０）室温又はそれ以下の温度下に、芳香族炭化水素
    及び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾ
    イル）ベンゾフランの１モルに対して１〜２モルの塩化
    アルミニウムを、還流下に芳香族炭化水素中に注ぐこと
    を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２
    を示す。〕 で表わされる分子複合体を含有する溶液の製造方法。
11. （１１）芳香族炭化水素中、−１０℃〜室温で、触媒と
    しての塩化第二鉄の存在下に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキルベンゾフランと４−メトキシ
    ベンゾイルハライドとを反応させ、次いで強酸の存在下
    に加水分解して、対応する２−アルキル−３−（４−メ
    トキシベンゾイル）ベンゾフランの溶液を得、 ２−アルキル−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾ
    フランの１モルに対して１〜２モルの塩化アルミニウム
    を、室温又はそれ以下の温度で導入し、得られる溶液を
    還流下に芳香族炭化水素中に注ぎ、 得られる溶液を７５〜８０℃を越えない温度下に強酸の
    存在下に加水分解して、２−アルキル−３−（４−ヒド
    ロキシベンゾイル）ベンゾフランを得る ことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基及びＲ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼・・・ＡｌＣｌ＿２ を示す。〕 で表わされる分子複合体を含有する溶液の使用を含む、
    一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基を示す。〕 で表わされる２−アルキル−３−（４−ヒドロキシベン
    ゾイル）ベンゾフラン類の製造方法。
12. （１２）芳香族炭化水素がトルエンである特許請求の範
    囲第３〜６項、第８項、第１０項及び第１１項のいずれ
    に記載の方法。