KR950001277B1 - 옥시벤젠 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

옥시벤젠 유도체의 제조방법
본 발명은 퀴놀린계 항생물질인 오플록사신 합성의 중간단계 물질로서 유용한 다음 일반식(I)로 표시되는, 2,3-디할로-6-니트로-치환옥시벤젠화합물을 제조하는 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 X1, X2는 플루오르 또는 염소 등의 할로겐 원소를 의미하며, 바람직하게는 플루오르를 의미한다.
본 발명은 공지의 방법과는 전혀 다른 루트로 목적화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 오플록사신의 제조방법으로서 기존에 알려진 방법은 다음의 공정도와 같다.
상기시에서 X1, X2, X3은 할로겐 원소이다.
2,3,4-트리할로 니트로벤젠을 전구물질로하여 X플루오로기를 히드록시기로 치환한 후에 할로겐화 아세톤과 치환반응에 의하여 일반식(I)의 화합물을 얻고 환원-고리화 반응에 의하여 7,8-디할로-3,4-디하이드로-2H-(1,4)벤즈옥사진을 얻는다.
그러나 이 방법은 히드록시기의 도입에서 부반응의 진행이 일어나며 분리 및 정제에 어려움이 있는 단점이 있다.
본 발명은 상기 7,8-디할로-3,4-디하이드로-2H-(1,4)벤즈옥사진을 제조하기 위한 중간단계의 물질인 일반식(I)의 화합물의 합성에 그 목적이 있다.
본 발명의 제조반응식은 다음과 같다.
상기식에서 X1, X2는 서로 같거나 다르며, 각각 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식(II)의 화합물과 프로파길 알콜을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
염기성 화합물에는 무기염으로서 불화칼륨, 불화나트륨등과 같은 알카리금속의 불화물, 소디움 하이드라이드, 칼슘하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드, 및 탄산칼륨, 탄산 소다 등과 같은 알카리금속의 탄산염 등을 예로 들 수 있다.
염기성 유기용매인 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 트리에틸아민등도무기염기와 같이 사용될 수 있다.
구조식(II)의 화합물과 프로파길 알콜의 사용몰비는 사용하는 염기의 종류에 따라 다를 수 있으나, 1:1.02-1:4의 범위가 적당하다.
반응용매로는 이 반응조건에 안정한 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 할로메탄, 에테르등과 같은 용매를 단독 또는 상기 언급한 염기성 용매와의 혼합용매를 사용할 수도 있다.
반응조건으로서 비극성 유기용매인 벤젠, 톨루엔이나 테트라하이드로퓨란등의 에테르를 용매로하여 금속 하이드라이드 또는 불화칼륨을 염기로 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 -20도 내지 160도의 온도 사이에서 수행되며, 반응시간은 2-48시간내에 완결된다.
일반식(III)의 화합물을 초산 제2수은의 촉매 존재하에 초산과 반응시키고 황산등의 산으로 처리하여 일반식(IV)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응온도는 80-120도에서 수행되며, 반응시간은 2-8시간이다.
본 발명의 장점은 비교적 값이 저렴한 프로파길 알콜을 합성원료로 사용함으로서 제조원가를 절감시킬 수 있으며, 높은 수율로 목적화합물로의 전환이 가능한데 있다.
본 발명에서 사용한 분리, 정제의 방법은 통상의 조작법인 추출, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 등의 방법을 사용하였다.
[실시예 1]
2,3-디플루오로-6-니트로[(프로-2-피닐)옥시]벤젠(화합물 III에서 X1, X2가 불소인 화합물)의, 합성; 얼음조에 냉각시킨 20㎖의 무수 톨루엔에 810㎎의 소디움 하이드라이드(60％ 미네랄 오일)을 넣고 교반시키면서 10㎖의 무수 톨루엔에 용해시킨 1.04g의 프로파길 알콜을 점적시킨다.
20분동안 이 반응계를 교반시킨후에 10㎖의 무수톨루엔에 용해시킨 3.00g의 2,3,4-트리플루오로 니트로벤젠을 침적시키고 상온에서 12시간 교반시킨다.
반응혼합물에 얼음물과 클로로포름을 더하여 반응생성물을 추출해 낸후에 유기층을 취하여 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 용매를 감압증류하여 제거한다.
생성물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 4.28g의 황색을 띤 점조성 액체를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.57(1H,s,C≡CH), 4.62(2H,d,-o-CH2-C≡C), 6.73-7.05(1H,ben-zene,m), 7.81-8.11(1H, benzene,m)
[실시예 2]
2,3-디플루오로-6-니트로[(프로-2-피닐)옥시]벤젠(화합물 III에서 X1, X2가 불소인 화합물)의 합성 : 불화칼륨 394㎎, 프로파길 알콜 410㎎, 및 2,3,4-트리플루오로 니트로벤젠 1.00g을 테트라하이드로퓨란 5㎖에 더하고 80-90도로 가열한다.
5시간 가열한후에 감압증류로 반응용매를 제거하고 물과 에틸 아세테이트를 더하여 유기층을 취한다.
유기층을 증류수로 씻어준후에 무수 황산 마그네슘으로 탈수한후 용매를 감압증류로 제거한후에 칼럼 정제하여 1.21g의 생성물을 얻었다.
[실시예 3]
2,3-디플루오로-6-니트로[(2-옥소프로필)옥시]벤젠(화합물 I에서 X1, X2가 불소인 화합물)의 합성 : 실시예 1에서 얻어진 생성물 3.5g을 빙초산 50㎖와 메틸알콜 100㎖에 녹이고 5㎖의 황산, 1.5g의 초산 제2수은을 더한 후에 90-100도에서 6시간동안 가열한다.
반응혼합물에 증류수와 디클로로메탄을 더하여 생성물을 추출한다.
유기층을 취하여 수용액층의 산도가 중성이 될 때까지 증류수로 씻어준다.
무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 후에 용매를 감압증류로 제거하고 컬럼정제하여 1.21g의 생성물을 얻었다.

Claims (3)

  1. 유기용매중에서 일반식(II)의 화합물과 프로파길 알콜을 염기성 화합물의 존재하에 일반식(III)의 중간체를 거쳐서 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로하는 일반식(I)의 옥시벤젠 유도체를 제조하는 방법.
    식중 X1, X2및 X3는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에서 유기용매는 벤젠, 톨루엔, 할로메탄, 테트라하이드로퓨란을 단독 또는 2종이상의 용매를 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 옥시벤젠 유도체를 제조하는 방법.
  3. 제1항에서 염기성 화합물은 알카리금속의 불화물, 알카리금속 또는 알카리토류금속의 하이드라이드, 알칼리금속의 탄산염 또는 염기성 유기용매 화합물을 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 옥시벤젠 유도체를 제조하는 방법.
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