JPH05500797A - ケトン化合物の調製についての改良された方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ケトン化合物の調製についての改良された方法光−■１じ辷Ａ 本発明は式（Ｉ） のケトンの調製のための改良された、大規模型の方法に関する。但し式中Ｒはハ ロゲン原子または水酸基、Ｒ２は水素原子または水酸基、Ｒ３およびＲ４は水素 原子または炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基である。

光尻勿笈見 式（１）のケトンは、同化作用体の外に、それが代謝に影響を及ぼすことがらイ ソフラボン誘導体（たとえばＨＵ　ＰＳ　＆１６３．５１５参照）の調製のため の中間体として使えることが知られている。

工業的な観点から、これらの方法はレソルシノールを出発原料として用いる場合 量も有利であり、たとえばボウベン−ヘラシュ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｈｏｅｓｃｈ　 ）反応によって希望の生産物を得ることができる。その反応においてはレソルシ ノールをベンジルシアニドと無水媒体中乾燥塩化水素ガスと無水塩化スズの存在 下に反応させる（たとえばＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　／　１９２３／　、　 ４０４およびＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　４８．／１９２６／、　７ ９１を参照）。この反応の収率は５０％であり、この方法の不利な点は″ケトイ ミン″誘導物中間体の加水分解が非常に腐食性の強い操作であることである。

あるいはまた、レソルシノールのモノ−ローブチルエーテルをフェニル−アセチ ル−クロリドとピリジンの存在下に反応させると、２−ヒドロキシ−４−ｎ−ブ トキシ−フェニル−ベンジルケトンまたは４−ヒドロキシ−２−ｎ−ブトキシ− フェニル−ベンジルケトンを得、それから蒸留でピリジンを除き、残部をエーテ ルに溶解し、その溶液を数回塩化水素で抽出し、エーテルを蒸留で除いた後、得 られた１−フェニル−アセチルオキシ−４−ｎ−ブチルオキシ−フェノールをニ トロベンゼン中で塩化アルミニウムと共に処理し１次いで得られた混合物を水蒸 気蒸留する（ＨＵ　ＰＳ　Ｎα１６８，７４４の実施例参照）。その第一段階の 出発原料すなわちレソルシノールのモノ−ｎ−ブチルエーテルは、たとえばレソ ルシノールをジメチルホルムアミドの存在下にｎ−ブチルプロミドと反応させて 得ることができる。レソルシノールからはジエーテル誘導体も生成するが、良品 質の最終生成物を得るために、第二段階の反応の前にモノエーテルを精製しなけ ればならない。

類似のフェノール化合物は、公知の、いわゆるブーボールド（Ｂｏｕｖｅａｕｌ ｔ）反応によっても調製することができる。この反応は２モルの無水塩化アルミ ニウムをフェノールと反応させる。その反応の第一段階では塩化水素ガスが脱離 してフェノキシ−アルミニウム　ジクロリドが生成する。反応の第二段階で、そ のフェノキシ−アルミニウムジクロリドを余剰のモルの塩化アルミニウムの存在 下に酸塩化物誘導体と反応させる（Ｏｌａｈ、　Ｇｙ　：　Ｆｒ１ｅｄｅｌ　Ｃ ｒａｆｔｓ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ＋Ｖｏ１．　Ｉ、ｐ ａｇｅ　９７．１９６３）。

上記の既知の方法の不利な点は次のようである。

−反応の操作自身および技術的な面もどちらかというと難かしい、 一多量の塩化アルミニウム（２モル）が必要である、−脱離する塩化水素が腐食 性である。

溌−明の概要 本発明は式（Ｉ）のケトン、但し式中Ｒ，Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’は前記と同じ、 およびその塩類の調製の方法に関し、その方法は、式（■）のフェノール を式（ＩＶ）の酸クロリド と不活性の無水有機溶媒と無水塩化アルミニウムの存在下にそれ自体既に知られ た方法によって反応させ、そのようにして得られた混合物を水性酸溶液で分解し て得られる相を分離する方法において、前記フェノール誘導体を−そのフェノー ル誘導体について計算されたー塩化アルミニウム１モルと、０℃と４０℃の間の 温度で、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロエタンの存在下に反応させ、 その後、得られた式（ＩＩＩ）の錯体を 式（ＩＶ）の酸クロリドと、 好ましくは前段で用いた溶媒の存在下に、１０℃から６０℃の範囲の温度で反応 させ、その後、−得られた反応混合物に水性酸溶液を加えて相分離し、その有機 層から希望のケトンを回収することを特徴とする方法である。

体ｍ群□靴友■匪 本発明者らは驚くべきことに、たとえばレソルシノールを１モルの無水塩化アル ミニウムと反応させたとき、塩化水素を発生せずに水素−アルミニウム−トリク ロロ−３−とドロキシ　フェノラート（さらには″錯体″）が得られ、このもの が用いた反応媒体中に溶解していることを見出した。この錯体は極めて活性で、 それ以上に塩化アルミニウムを添加しなくても酸塩化物と反応することができる 。

ここに請求する方法は前記の認知に基づくもので、出発原料として式（ＩＩ）の フェノール誘導体を使用する。

本発明による方法において、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロエタン、 は溶媒として３〜１０倍過剰に使用される。反応温度は使用される出発原料に依 存し、レソルシノールおよびジクロロエタンの場合、反応は１０’〜２５℃の温 度で行なうのが好ましい。

錯体と酸塩化物との反応は芳香族酸塩化物またはその溶液を錯体の溶液または懸 濁液に加えるか、または逆に錯体の溶液または懸濁液を酸塩化物またはその溶液 に加えて行なわせることができる。

本発明による方法の好ましい実施態様においては、錯体の調製およびそれに続く 反応段階は同じ非プロトン性溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素の中で行なう 。

本発明の他の重要な知見は望みの生成物の純粋な単離を可能にする点である。本 発明者らは式（Ｖ）のレソルシノール一式中Ｒ６は水素原子または水酸基−から 得られる式（Ｔ）のケトンが炭酸カリウムと反応して式（Ｖ［）の複塩一式中Ｒ ”、Ｒ４およびＲ６は前記と同じ−を形成することができ、その複塩が非プロト ン性溶媒に不溶であることを見出した。そこで、本発明による方法の好ましい実 施態様によれば、その生成物はこの塩の形で単離（たとえば濾過により分離）さ れ、その結果反応混合物中に存在するかまたは生成する副生物または随伴する原 料等から選択的に分離することができる。式（１）のケトンは式（ＶＩ）の複塩 からその複塩を水に溶解して得られた溶液を酸性にしてｐＨ＝３．５〜４．５と することによって収得することができる。

上記した段階は、出発原料のレソルシノールまたは酸塩化物が十分に純粋でない 場合に特に好ましい。純度の高い出発原料を使用する場合は、有機層の溶媒を任 意に除去し、その残留物を好ましくはトルエンから再結晶することにより妥当な 品質のケトンを得ることができる。・本発明の利点はたとえば以下のようである 。

−この合成は中間体の分離をすることな〈実施することができ、特にレソルシノ ールのモノ−ｎ−ブチル　エーテルを調製する必要がなく、またニトロメタン、 ニトロベンゼンもしくはエーテル系の溶媒を使用しないで実施でき、−塩化アル ミニウムの量は既知の方法で使用する量の半分まで減らし。

一ホ〜ベンーヘツシュ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｈｏｅｓｅｈ）法の可成りな腐食が除か れ、 一収率が８２〜８５％に達するがこれは従来既知のどの方法よりも本質的に高く 、−生成物の品質は極めてよい。

本発明による方法を以下の実施例によって詳細に例示する。

スー施上■− レソルシノールｓｓｇ　（０，５モル）をジクロロエタン２５０＋＋＋Ｑに懸濁 させ、２０℃で６７　ｇ　（０，５０２モル）の無水塩化アルミニウムを添加し た。得られた水素−アルミニウム−トリクロロ−３−ヒドロキシ−フェノラート を含む均一な暗色溶液に５１００ｍＱのジクロロエタン中に溶解したフェニル− アセチル　クロリドを１時間かけて加えその間に温度を３５〜４０℃に上昇させ た。

反応混合物を１時間攪拌し、かくして得られた溶液を水性塩るまで水洗し、溶媒 を留去して残部を任意的にトルエンを用いて結晶を析出させた。融点１１２〜１ １４℃の２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン９６．９　ｇが収 率８５％で得られた。さらに任意的にトルエンから再結晶した後、融点は１１３ 〜１１４℃であった。

Ｃ１４Ｈ□２０．　（Ｍｗ　：　２２８）　）：−シテ（７）元素分析計算値＝ 　６％：　７３．６８．８％：　５．２６測定値：　６％：　７３．６　、　ｌ （％：５．３ＮＭＲスペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＰ８０スペクトロメーター。

ＤＭＳＯ−Ｄ、溶媒中、ＴＭＳ閉部閉部準標準Ｈ ６Ｃ−Ｈ７，９０ｐｐｍ／ｄ／３Ｊ＝９Ｈｚ５　Ｃ−Ｈ６，３７ρｐｌ／ｄｄ／ ３　Ｃ−８６，２５ｐｐｍ／ｄ／’Ｊ＝２Ｈｚ”Ｃ ４−ＣＩ６５．１　ｐｐｍ 去〕１忽４１ 実施例１に記載の手順に従った。二層の混合物を分離した後、その有機層を中性 になるまで水洗してジクロロエタン層を分離し、６９　ｇ　（０，５モル）の無 水炭酸カリウムを添加した。

沈澱してきた２、４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン−カリウム− 炭酸水素カリウムの複塩（Ｃ１Ｊよ、Ｏ□Ｋ　−ＫＨＣＯ，）を濾過して反応混 合物から分離しく１６６　ｇ　）、これをメタノール：水＝１＝３に溶解し、か くして得られた溶液を３３％酢酸を用いて酸性（ｐＨ＝４）にした。沈澱してき た生成物を濾過して乾燥した後、融点１１３〜１１４℃の２，４−ジヒドロキシ −フェニル−ベンジル−ケトン９６．２　ｇが得られた。この生成物の品質は再 結晶の後に得られた実施例１の生成物と同一であった。両生酸物の混合物（１： 　１）は融点降下を示さなかった。

Ｃ，、Ｈ１□０３に−ＫＨＣＯ，（Ｍｉｌ：３６６）　に対すル元素分析二計算 値＝　６％：　４９．１８．　Ｈ％：　３．２７゜測定値＝　６％：４９．６　 、　Ｈ％：　３．３２゜ＮＭＲスペクトル： Ｈ ６Ｃ−Ｈ７，６３ｐＰ＋ａ／ｄ／’Ｊ＝９Ｈｚ５　Ｃ−Ｈ６，００ｐｐｍ／ｄｄ ／ ３　Ｃ−８５，７８ｐｐｍ／ｄ／’Ｊ＝２Ｈｚ３Ｃ ４−ＣＩ７４．２　ｐｐｍ （２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル　ケトンの複塩中のカリウム塩は ４−位置に現われる）。

大庭災主 ２−クロロフェノール６４．２５ｇ　（０，５モル）をジクロロエタン２０Ｏｎ ＋Ｑに溶解した溶液に無水塩化アルミニウム６１ｇ　（０，５モル）を添加した 。その後ジクロロエタン１００ｍ１２に溶解したフェニル−アセチル　クロリド ７７．２　ｇ　（０，５モル）を攪拌しながら１時間かけて加え、反応温度を１ ５〜２０℃から３５〜４０℃に上昇させた。約１時間攪拌後反応混合物を水性塩 化水素溶液と混合し、二相の混合物に分離してその有機層を中性になるまで水洗 し次いで溶媒を除去した。融点６２〜６４℃の２−ヒドロ・キシ−３−クロロ− フェニル−ベンジル−ケトン１０６．１　ｇ　が得られた。このものを水性イソ プロパツール（１：　２）から再結晶した後は融点６３〜６７℃であった。

Ｃ１４Ｈ，、ＣＱ　０２（Ｍｗ　：　２４６．５）として元素分析は計算値：　 ６％：　６８．１５．　Ｈ％：４．４６．　Ｃ２％：　１４．４０測定値：　６ ％：　６８．５５．　Ｈ％：４．７０．　Ｃ２％：　１４．００であった。

大１■を先 ヒドロキノン２２　ｇ　（０，２モル）を６０ｄのジクロロエタン中に溶解し、 その溶液に２６．８　ｇ　（０，２モル）の無水塩化アルミニウムを添加した。

得られた錯体に、　３０＋ａＱのジクロロエタンに溶解したフェニル−アセチル −クロリド３０．８　ｇ　（０，２モル）を添加した。その後の処理は実施例１ に従った。その結果２，５−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン１０． １ｇが得られ、その融点は１１８〜１１２℃であった。

Ｃ＞　４　Ｈ１２０３（Ｍ讐：　２２８）についての元素分析計算値：　６％： 　７３．６８．　Ｈ％：　５．２６測定値＝　６％：　７３．６２．　Ｈ％：　 ５．５８叉丘ガ二 りｏｏグ）Ｌｒシ／−ル２４．７ｇ　（０，１９６モル）を７０ＩＩＩＱノジク ロ口エタンに溶解し、その溶液に２６．６　ｇ　（０，２モル）の無水塩化アル ミニウムを添加した。得られた錯体に、３０ｎ＋Ωのジクロロエタンに溶解した フェニル−アセチル−クロリド３０．１　ｇ　（０，１９６モル）を添加した。

その後は実施例１の処理に従った。

その結果２，４．６−ドリヒドロキシーフエニルーベンジルーケトン１５ｇが得 られ、融点は１１７〜１２０℃であった。

Ｃ工４Ｈ工２０４（ＭＷ　：　２４４）にっ対する元素分析計算値：　６％：　 ６８．８５．　Ｈ％：　４．９２測定値二　〇％：　６９．０５．　Ｈ％：　４ ．６７１立鮮旦 レソルシノール１２０ｋｇ（１，０９キロモル）を６６０１２のジクロロエタン 中に懸濁させ、無水塩化アルミニウム１５０ｋｇ（１，１２キロモル）をその懸 濁液に添加して温度を１５℃から２５℃まで上昇させた。得られた錯体は反応媒 体中溶解した。これにフェニル−アセチル−クロリド１７１ｋｇ（１，１０キロ モル）を１時間かけて加え、その間に温度を３５〜４０℃に上昇させた。この混 合物を１時間攪拌し、その後希釈した塩化水素（塩化水素３００　Ｑと水６００ 　Ｑとの混合物）と混合し、前記の諸例に記載されたように処理した。溶媒を蒸 留により除去し、残留物をトルエンから再結晶して得られた生成物を遠心分離し 、４５〜５０℃で乾燥した。２，４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケト ン２０５〜２１０ｋｇが収率８２〜８４．５％で得られた。計算量：　２４８． ５ｋｇ。物性値は実施例１で得られた値と一致した。

叉凰乳Ｉ し７１Ｌｙ　シ／　−ＪＩｉ２７．５　ｇ　（０，２５％　／Ｌ／）をジ’）　 ＯＯエ’ｌ　’、／　１５０ｍＱに懸濁させ、無水塩化アルミニウム３３．５　 ｇ　（０，２５モル）を添加した。生成した錯体を含むその溶液に、　５０ｍＱ のジクロロエタン中に溶解した粗製３，４−ジメチル−フェニル−アセチル−ク ロリド４２．９　ｇ　（０，２モル）を加えて４時間攪拌した。その後その錯体 を１＝１の水性塩化水素の添加によって分解し、目的生成物を含むジクロロエタ ン溶液を水洗し、溶媒を除去し、残留物をトルエンから再結晶した。４５．９　 ｇの生成物が得られ、融点＝１７１〜１７３℃、収率７９．８％であった。計算 量：５７．６　ｇ　。

ｃ、ｓＨＸ、○、（阿ｗ：２８８）ニ対すル元ｉｎ分析計算値＝　６％：　６６ ．６６、　Ｈ％：　４．１７測定値＝　６％：　６６．４５．　Ｈ％：　４．１ ０ＮＭＲスペクトルは目的化合物を立証した。

ＴＬＣ： 展開系：トルエン／ｎ−ブチル酢酸／酢酸＝８／２／１吸着剤：ケイ酸ゲル　６ ０　Ｆ　ｚＳ４　（Ｍｅｒｃｋ）アプリケーション：　０．２ｇ／１０ｍ１２ジ メチルホルムアミド−１００μｇフロント：］６６ｃ ｍＶ光、２５４ｎｍ中における展開 Ｒｆ〜０．６ 失隨桝旦 レソルシノール２７．５　ｇ　（０，２５モル）を１５０ｍＲのジクロロエタン 中に懸濁させ、それに無水塩化アルミニウム３３．５　ｇ　（０，２５モル）を 添加した。得られた″錯体″を含む溶液に、５０ｍＱのジクロロエタンに溶解し た３、４−ジェトキシ−フェニル−ベンジル−アセチル　クロリド４８．５　ｇ 　（０，２モル）を添加した。

その後実施例７の記載に従って処理した。トルエンから再結晶した後、５３．７ 　ｇの２，４−ジヒドロキシ−３’　、４’　−ジェトキシ−フェニル−ベンジ ル−ケトン、融点＝１４１〜１４３℃。

が得られた。理論収量は６３．２　ｇであり、収率は８５％であった。

Ｃ，、、Ｈ２゜０５についての元素分析計算値＝　０％：　６８．５５．　Ｈ％ ：　６．２３測定値二　〇％：　６８．３５．　Ｈ％：　６．２９このもののＮ ＭＲのデータは希望の生成物に対応する。

ＴＬＣ：　（実施例７に記載の通りに行なった）：Ｒｆ〜０．７手続補正書 平成４年１０月２１日Ｎ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ）のフェノール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）−式中Ｒはハロゲン原子または水酸 基、Ｒ２は水素原子または水酸基−を、不活性溶媒および無水塩化アルミニウム の存在下に式（ＩＶ）の酸塩化物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）−式中Ｒ３およびＲ４は水素原子ま たは炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基−と反応させ、反応後反応混合物を 水性酸溶液で分解して相を分離する式（Ｉ）のケトン▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）−式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ−の調製方法にお いて、式（ＩＩ）のフェノール誘導体−式中ＲおよびＲ２は前記と同じ−を、ハ ロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロエタンの存在下に０〜４５℃の温度範囲 において、該フェノール誘導体について１モルの無水塩化アルミニウムと反応さ せ、その後得られた式（ＩＩＩ）の錯体− ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中ＲおよびＲ２は前記と同じ− を、前段階で使用したと同じ溶媒の存在下に１０〜６０℃の温度で反応させ、そ の後該反応混合物に水性酸溶液を添加して相分離させ、その有機相から、蒸発と 残留物のトルエンからの再結晶により希望するケトンを収得するか、または出発 物質が式（Ｖ）のレゾルシノール▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）−式 中Ｒ６は水素または水酸基−である場合は、上記有機相を炭酸カリウムと反応さ せ、このとき得られる式（ＶＩ）の不溶性複塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）−式中Ｒ３，Ｒ４およびＲ６は前記 と同じ−を好ましくはろ過により分離し、それを好ましくは水性アルコール溶液 に溶解し、その溶液を酸性にしてｐＨ＝３．５〜４．５とすることにより式（Ｉ ）の希望するケトンを沈澱させることを特徴とする。 式（Ｉ）のケトンの改良された調製方法。
2. ２．式（ＩＩＩ）の錯体−式中ＲおよびＲ２は前記と同じ−をフェニルアセチル クロリドと２０〜５０℃の温度で反応させることを特徴とする請求項１記載の方 法。