CN108440469A - 一种工业化生产苯扎隆的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种工业化生产苯扎隆的方法，包括：(1)向反应器内加入2‑乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯和惰性溶剂，15‑30℃下反应0.5‑1h，分批加入路易斯酸，保温反应3‑4h，然后淬灭、酸化、水洗、蒸馏、析晶、过滤得到苯扎隆中间体；(2)向另一反应器内加入苯扎隆中间体、路易斯酸和惰性溶剂，15‑30℃下反应0.5‑1h，再升温至100℃以下保温反应2‑3h，经同样的后处理即得。本发明采用傅克酰基化反应，反应条件比较温和，没有出现高温高能耗，从而解决了现有技术生产中的高温低产率问题，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于苯扎隆领域，特别涉及一种工业化生产苯扎隆的方法。
背景技术
现在关于苯扎隆类似物中脱甲基的方法主要是在吡啶盐酸盐高温情况下芳基甲基醚去甲基化【余磊,金学平,李健雄,徐超,刘志雄.芳基甲基醚去甲基化反应[J].广东化工,2015,42(15):154-156+175】，该方法需要高温，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工业化生产苯扎隆的方法，该方法采用路易斯酸在惰性溶剂中脱甲基反应，反应条件比较温和，没有出现高温高能耗，从而解决了现有技术生产中的高温低产率问题，具有良好的应用前景。
本发明提供了一种工业化生产苯扎隆的方法，包括：
(1)向反应器内加入质量比为1:1-1.5:2.5-3的2-乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯和惰性溶剂，15-30℃下反应0.5-1h，分批加入与2-乙基苯并呋喃质量比为1-1.5:1的路易斯酸，保温反应3-4h，然后淬灭、酸化、水洗、蒸馏、析晶、过滤得到苯扎隆中间体；
(2)向另一反应器内加入质量比为1:1-1.5:1.5-2.5的苯扎隆中间体、路易斯酸和惰性溶剂，15-30℃下反应0.5-1h，再升温至100℃以下保温反应2-3h，然后淬灭、酸化、水洗、蒸馏、析晶、过滤得到苯扎隆。
所述步骤(1)和(2)中的惰性溶剂为氯仿或甲苯。
所述步骤(1)中析晶采用极性溶剂，与2-乙基苯并呋喃的质量比为3.5-5.5:1。
优选的，所述极性溶剂为甲醇。
所述步骤(2)中析晶采用定量惰性溶剂(采用乙腈和石油醚，蒸馏后物料、乙腈和石油醚的质量比为10:1:3.5-5.5)。
所述步骤(2)中得到的苯扎隆进一步提纯得到苯扎隆精品。
有益效果
本发明采用路易斯酸在惰性溶剂中脱甲基反应，反应条件比较温和，没有出现高温高能耗；整体反应温度低于100℃，操作方便，能耗较低，成本降低的同时产率提高，从而解决了现有技术生产中的高温条件吡啶盐酸盐脱甲基低产率问题，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)往300L反应釜内加入氯仿100kg、2-乙基苯并呋喃36kg、对甲氧基苯甲酰氯41kg，然后再加50kg氯仿洗涤进料管。降温1个小时，然后第一次加入路易斯酸15.6kg；降温0.5小时第二次加路易斯酸15.6kg；降温0.5小时第三次加入路易斯酸15.6kg，总共加路易斯酸46.8kg，在15-30℃下保持温度反应3-4h；
(2)保温反应完成后加自来水淬灭；用110kg稀盐酸(10％)酸化，然后开始加热到65-70℃，保温搅拌0.5小时；保温结束停止搅拌静置0.5小时，然后分液，将反应器内物料用70℃左右热水洗涤两次，将洗涤完的物料吸入反应器，进行减压蒸馏；蒸馏完成后，加入35kg甲醇充分搅拌，降温，冷冻析晶，过滤、烘干，得到苯扎隆中间体(白色固体)60kg。
(3)往洁净的300L反应釜内加入140kg氯仿、苯扎隆中间体干品60kg、补加30kg氯仿冲洗加料管道；通入冷却水，使反应釜内温度降低，当温度稳定在15-30℃时一次性加入路易斯酸43kg，在冷却水作用下搅拌0.5个小时；搅拌完成后升温到90-95℃，开始保温，保温反应2-3h；反应完成后通入冷却水，开始降温到20-30℃；
(4)降温3小时后加水淬灭；加入130kg稀盐酸(10％)酸化，搅拌0.5小时，然后升温到90-95℃，搅拌0.5个小时分液；分液后的物料再用70℃左右的水洗两次，将洗涤完成的物料进行蒸馏，加入乙腈和石油醚降温结晶，过滤后用适量的溶剂淋洗得到苯扎隆粗品。再将得到的苯扎隆粗品40kg和70kg乙腈、石油醚加入反应器，加入活性炭，加热回流立即开始保温，保温0.5个小时。在空压条件下用精密过滤器过滤，冷却、结晶、过滤，烘干得到苯扎隆精品35kg，最后产物的收率为62.5％。
实施例2
(1)往150L反应釜内加入甲苯54kg、2-乙基苯并呋喃18kg、对甲氧基苯甲酰氯17kg，然后再加10kg甲苯洗涤进料管。降温1个小时，然后第一次加入路易斯酸7.8kg；降温0.5小时第二次加路易斯酸7.8kg；降温0.5小时第三次加入路易斯酸7.8kg，总共加路易斯酸23.4kg，在15-30℃下保持温度不变反应4h；
(2)保温反应完成后加自来水淬灭；用50kg稀盐酸(10％)酸化，然后开始加热到65-70℃，保温搅拌0.5小时；保温结束停止搅拌静置半小时，然后分液，将反应器内物料用70℃左右热水洗涤两次，将洗涤完的物料吸入反应器，进行减压蒸馏；蒸馏完成后，加入17.5kg甲醇充分搅拌，降温，冷冻析晶，过滤、烘干，得到苯扎隆中间体(白色固体)30kg。
(3)往洁净的150L反应釜内加入70kg甲苯、苯扎隆中间体干品30kg、补加15kg甲苯冲洗加料管道；通入冷却水，使反应釜内温度降低，当温度稳定在15-30℃时一次性加入路易斯酸21.5kg，在冷却水作用下搅拌0.5个小时；搅拌完成后升温到90-95℃，开始保温，保温反应2-3h；反应完成后通入冷却水，开始降温到20-30℃；
(4)降温3小时后加水淬灭；加入65kg稀盐酸(10％)酸化，搅拌半小时，然后升温到90-95℃，搅拌0.5个小时分液；分液后的物料再用70℃左右的水洗两次，将洗涤完成的物料进行蒸馏，加入乙腈和石油醚降温结晶，过滤后用适量的溶剂淋洗得到苯扎隆粗品。再将得到的苯扎隆粗品20kg和35kg乙腈和石油醚加入反应器，加入活性炭，加热回流立即开始保温，保温0.5个小时。在空压条件下用精密过滤器过滤，冷却、结晶、过滤，烘干得到苯扎隆精品17.5kg，最后产物的收率为65％。
实施例3
(1)往500mL反应釜内加入氯仿112g、2-乙基苯并呋喃36g、对甲氧基苯甲酰氯72g，然后再加50g氯仿洗涤进料管。降温到10-30℃时，然后第一次加入路易斯酸17g；降温到上一次温度范围第二次加路易斯酸17g；降温到上一次温度范围第三次加入路易斯酸17g，总共加路易斯酸51g，在15-30℃下保持温度不变反应4h；
(2)保温反应完成后加自来水淬灭；用110g稀盐酸(10％)酸化，然后开始加热到65-70℃，保温搅拌0.5小时；保温结束停止搅拌静置0.5小时，然后分液，将反应器内物料用70℃左右热水洗涤两次，将洗涤完的物料吸入反应器，进行减压蒸馏；蒸馏完成后，稍微降温到65℃左右，再加入35g甲醇充分搅拌，降温，冷冻析晶，过滤、烘干，得到苯扎隆中间体(白色固体)60g。
(3)往洁净的500ml反应釜内加入140g氯仿、苯扎隆中间体干品60g、补加30g氯仿冲洗加料管道；通入冷却水，使反应釜内温度降低，当温度稳定在15-30℃时一次性加入路易斯酸43g，在冷却水作用下搅拌0.5个小时；搅拌完成后升温到90-95℃，开始保温，保温反应2-3h；反应完成后通入冷却水，开始降温到20-30℃；
(4)降温3小时后加水淬灭；加入130g稀盐酸(10％)酸化，搅拌半小时，然后升温到90-95℃，搅拌半个小时分液；分液后的物料再用70℃左右的水洗两次，将洗涤完成的物料进行蒸馏，加入乙腈和石油醚降温结晶，过滤后用适量的溶剂淋洗得到苯扎隆粗品。再将得到的苯扎隆粗品40g和70g乙腈、石油醚加入反应器，加入活性炭，加热回流立即开始保温，保温0.5个小时。在空压条件下用精密过滤器过滤，冷却、结晶、过滤，烘干得到苯扎隆精品35g，最后产物的收率为68.2％。
Claims (6)
1.一种工业化生产苯扎隆的方法，包括：
(1)向反应器内加入质量比为1:1-1.5:2.5-3的2-乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯和惰性溶剂，15-30℃下反应0.5-1h，分批加入与2-乙基苯并呋喃质量比为1-1.5:1的路易斯酸，保温反应3-4h，然后淬灭、酸化、水洗、蒸馏、析晶、过滤得到苯扎隆中间体；
(2)向另一反应器内加入质量比为1:1-1.5:1.5-2.5的苯扎隆中间体、路易斯酸和惰性溶剂，15-30℃下反应0.5-1h，再升温至100℃以下保温反应2-3h，然后淬灭、酸化、水洗、蒸馏、析晶、过滤得到苯扎隆。
2.根据权利要求1所述的一种工业化生产苯扎隆的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的惰性溶剂为氯仿或甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种工业化生产苯扎隆的方法，其特征在于：所述步骤(1)中析晶采用极性溶剂，与2-乙基苯并呋喃的质量比为3.5-5.5:1。
4.根据权利要求3所述的一种工业化生产苯扎隆的方法，其特征在于：所述极性溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种工业化生产苯扎隆的方法，其特征在于：所述步骤(2)中析晶采用定量的惰性溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种工业化生产苯扎隆的方法，其特征在于：所述步骤(2)中得到的苯扎隆进一步提纯得到苯扎隆精品。
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| US4766223A (en) * | 1985-06-25 | 1988-08-23 | Sanofi | Preparation of 2-alkyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran |
| CN102659727A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-09-12 | 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 | 一种苯溴马隆的制备方法 |
| CN103242271A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-14 | 宜昌长江药业有限公司 | 苯溴马隆的关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃的制备工艺 |
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