CN110357905B - 作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其中R1～R4如说明书所定义。本发明式I所示化合物可用于制备成调节蛋白激酶活性、且用于预防和/或治疗与蛋白激酶相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法、以及在制备用于预防和/或治疗与ALK相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤GMT)等等。ALK抑制剂药物克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、alectinib和brigatinib已先后于2011年、2014年、2015年和2017年被美国FDA批准上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。
尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运。例如LucFriboulet等人发现第一代ALK抑制剂Crizotininb治疗后，在一年左右大多出现耐药，主要出现L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T位点突变，其中L1196M是门控位点；Ceritinib能解决第一代ALK抑制剂耐药的问题，但是ceritinib对G1202R、C1156Y、1151T-ins、L1152R和F1174C突变位点也出现了耐药现象(The ALK Inhibitor Ceritinib OvercomesCrizotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer,Cancer Discovery,2014,p:662-673)。
此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等不良反应问题，也限制了该类药物的应用。例如色瑞替尼在给药过程中，依然存在临床给药量大(750mg/天)、生物利用度低、剂量依赖性等问题，同时在临床实验中该药也表现出很多不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，另外也观察到肝酶、胰腺和血糖水平增高的现象。
因此，对ALK抑制剂药物仍有待进一步研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有药物及现有技术的不足之处，从而提供一种作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物，该化合物作为ALK抑制剂，可有效解决现有技术给药量大、生物利用度低、不良反应发生率高的问题。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：
其中，
所述X为C、或N原子；
所述R1为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C8环烷基；
所述R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C8环烷基；
所述R3为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C8环烷基；
所述R4为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C8环烷基。
根据本发明的实施例，以上所述的烷基、卤代烷基、环烷基、或烷氧基，为被取代或未被取代的。
根据本发明的一些实施例，优选所述R1为C1-C6烷基；更优选所述R1为甲基、或乙基；
根据本发明的一些实施例，优选所述R2为C1-C6烷基；更优选所述R2为甲基、或乙基；
根据本发明的一些实施例，优选所述R3为C1-C6烷基、或C1-C6烷基；更优选所述R3为甲基、或乙基；
根据本发明的一些实施例，优选所述R4为C1-C6烷基、或C1-C6烷基；更优选所述R4为甲基、或F。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R4的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。
在某一方案中，本发明所述的式I所示化合物可为如下任一化合物：
本发明中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的式I-1～I-8所示化合物。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
本发明还提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，在制备调节蛋白激酶活性、且用于预防和/或治疗与蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，在制备ALK抑制剂药物中的用途。
本发明提供一种抑制ALK的方法，其中包括将所述的受体与式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物相接触。本发明所述式I所示化合物或式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体具有良好的ALK抑制活性，本发明所述化合物能够有效用作ALK抑制剂，用于预防和/或治疗一种或一种以上与ALK活性有关的疾病，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明提供的作为蛋白激酶抑制剂的具有大环结构的ALK抑制剂，其可制备成用于预防和/或治疗癌症及恶性肿瘤的药物，具有广阔的抗癌症及恶性肿瘤的应用前景，如可预防和/或治疗的癌症及恶性肿瘤可以为非小细胞肺癌、乳腺癌、畸形癌、食管鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、神经细胞瘤、淋巴性造血瘤、扩散的大B-细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、炎性成肌纤维细胞肿瘤、黑素瘤、***瘤、胶质瘤、间充质起原的肿瘤、髓性造血瘤、横纹肌肉瘤。本发明所述的作为激酶抑制剂的ALK抑制剂化合物，可以作为单独治疗或与其它化疗剂联合使用。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，取代基仅处在它们的可能的化学位置。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明合成了一系列新型的作为激酶抑制剂的大环类化合物，其具有良好ALK抑制活性及安全性。本发明所述的作为激酶抑制剂的化合物，可作为ALK抑制剂，可制备成用于预防和/或治疗与ALK相关的疾病的药物，有望在多种肿瘤中获得良好的应用，具有重要的社会效益和价值。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X4.6mm，5ym，色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1：合成式I-1所示化合物
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物1B
在第一反应容器中，向冷却的(0℃)水(3.5mL)溶液中加入SOC12(0.642mL,1.64g/mL,8.84mmol)并使其升温至室温并搅拌1小时。然后加入氯化亚铜(19mg,0.20mmol)，并将溶液冷却至-5℃，得到第一混合溶液。在第二反应容器中，于HCl(1.97mL,37％于H2O中，1.18g/mL,23.6mmol)溶液中加入化合物1A(500mg,2.5mmol)(合成参考专利WO2015050989A1)，并冷却至-5℃，然后将亚硝酸钠(149mg,2.16mmol)的水(1mL)溶液加入其中，得到第二混合溶液。然后将该第二混合溶液滴加到第一混合溶液中，冷却保持在-5℃。滴加完成后，得到第三混合溶液，使第三混合溶液升温至0℃，并在该温度下继续搅拌2小时，然后升温至室温。用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1B(544mg,黄色固体)，产率77％。
第二步：合成化合物1C
将上一步得到的化合物1B(544mg,2mmol)溶于乙腈(10mL)中。加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.715mL,4.15mmol)和甲胺盐酸盐(223mg,2.08mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。然后将溶液真空浓缩并直接通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1C(450mg,黄色固体)，产率85％。
MS m/z(ESI):279[M+1].
第三步：合成化合物1D
将上一步得到的化合物1C(450mg,1.6mmol)溶于乙腈中(10ml)，然后加入Boc酸酐(0.4g,1.8mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(55mg,0.45mmol)和DIPEA(0.76mL,4.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入水(50mL)中并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1D(576mg,橙色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI):379[M+1].
1H NMR(CDCl3,250MHz)δ3.87(s,3H),3.28(s,3H),1.48(s,9H).
第四步：合成化合物1F
将化合物1D(500mg,1.32mmol)和化合物1E(485mg,1.32mmol，参考文献Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3590-3595合成得到)加入到MeOH/H2O(12mL,9:1(体积比V:V))溶液中，然后加入Pd(OAc)2(53mg,0.24mmol)和靛蓝A(180mg,0.5mmol)的甲苯溶液(1ml)、B2pin2(联硼酸频那醇酯)(480mg,1.9mmol)和CsF(氟化铯)(1.1g,6.7mmol)，然后在60℃、在氮气下，将混合物回流搅拌3小时后，加入另一部分的Pd(OAc)2(26mg，0.12mmol)和靛蓝A(90mg，0.25mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。加毕，将反应混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，反应液通过硅藻土过滤。滤液旋干净后所得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1F(333mg,黄色油状物)，产率43％。
MS m/z(ESI):588[M+1].
第五步：合成化合物1G
将NaOH(500mg,12.5mmol)溶于水(2.0mL)中，将所得到的溶液加入到含化合物1F(300mg,0.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中。然后反应液在40℃下搅拌3.5小时。TLC显示反应结束，然后用水(80mL)稀释反应液。水相先用TBME(叔丁基甲基醚)(100mL)萃取，分掉有相层，水相用1M的HCl溶液调成酸性，约pH＝2(用pH纸测量)，然后将所得到的酸性水相混合物，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物，合并有机相，经水洗、饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥后蒸发得到粗品化合物1G(480mg,浅黄色固体)，不需要纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):574[M+1].
第六步：合成化合物1H
将HCl(4M，在二氧六环中，6.0mL)加入到粗品化合物1G(480mg)的MeOH(6.0mL)溶液中。然后将混合物在40℃搅2.5小时，TLC显示反应结束，将反应液旋干得到盐酸盐形式的粗品化合物1H(410mg,浅黄色固体)，不需要纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):474[M+1].
第七步：合成式I-1所示化合物
将上一步合成得到的化合物1H(为盐酸盐,400mg)和DIPEA(1.17g,9.1mmol)的加入到DMF(5.0mL)和THF(0.5mL)中，所得到的溶液在30分钟内将缓慢加入到HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(482.5mg,1.27mmol)的DMF(10mL)溶液中。加完后，将反应物搅拌1小时，TLC显示反应结束，然后加入水(70mL)。将混合物萃取到EtOAc中(2×60mL)。将EtOAc层合并，用饱和碳酸钠溶液(2×100mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸发所得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1(体积比V:V))，得到淡黄色目标产物式I-1所示化合物的粗品205mg，将该粗品溶于TBME(7.0mL)，然后加入环己烷(约20mL)，搅拌以沉淀产物。搅拌30分钟后，过滤收集白色固体，干燥后得到目标产物式I-1所示化合物(110mg，白色固体)，产率29％。
MS m/z(ESI):457[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,1H,J＝2.4Hz),7.30(dd,1H,J＝9.6,2.0Hz),7.21(dd,1H,J＝8.4,5.2Hz),6.99(dt,1H,J＝8.0,2.4Hz),6.86(d,1H,J＝1.2Hz),5.71-5.75(m,1H),4.84(s,2H),4.07(s,3H),3.13(s,3H),1.79(d,3H,J＝6.0Hz).
实施例2：合成式I-2所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例2的化合物，但在第二步中用乙胺盐酸盐替换掉甲胺盐酸盐。
MS m/z(ESI):471[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,1H,J＝2.0Hz),7.32(dd,1H,J＝9.6,2.4Hz)，7.23(dd,1H,J＝8.0,5.2Hz),7.01(dt,1H,J＝8.4,2.4Hz),6.86(d,1H,J＝1.6Hz),5.71-5.75(m,1H),4.85(s,2H),4.08(s,3H),3.24(m,2H),1.78(d,3H,J＝6.4Hz),1.19(t,3H,J＝6.90Hz)。
实施例3：合成式I-3所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例3的化合物，但在第一步中用3-氨基-4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-甲腈(合成参考专利WO2015050989A1)替换掉3-氨基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈。
MS m/z(ESI):471[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,1H,J＝2.0Hz),7.31(dd,1H,J＝9.6,2.4Hz),7.22(dd,1H,J＝8.4,5.6Hz),6.98(dt,1H,J＝8.0,2.8Hz),6.87(d,1H,J＝1.2Hz),5.71-5.75(m,1H),4.85(s,2H),4.12(q,2H,J＝7.2Hz),3.24(s,3H),1.78(d,3H,J＝6.0Hz),1.28(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例4：合成式I-4所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例4的化合物，但在第四步中用(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(参考文献Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3590-3595合成得到)替换掉(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):453[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.0Hz,7.21(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.4Hz),6.76(s,1H),5.72-5.76(m,1H),4.84(s,2H),4.08(s,3H),3.12(s,3H),2.37(s,3H),1.78(d,3H,J＝6.0Hz)。
实施例5：合成式I-5所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例5的化合物，但在第四步中用((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯替(参考WO2014/184350A1所述类似方法合成得到)替换掉化合物1D((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):456[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.85(d,1H,J＝1.8Hz),7.32(dd,1H,J＝9.4,1.8Hz),7.21(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),6.99(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),6.87(d,1H,J＝1.4Hz),5.72-5.76(m,1H),4.86(s,2H),3.82(s,3H),3.13(s,3H),1.78(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例6：合成式I-6所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例6的化合物，但在第四步中用((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替换掉化合物1D((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):470[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.86(d,1H,J＝1.8Hz),7.33(dd,1H,J＝9.2,2.0Hz),7.22(dd,1H,J＝8.4,4.0Hz),6.98(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),6.86(d,1H,J＝1.8Hz),5.71-5.75(m,1H),4.86(s,2H),4.06(s,3H)，3.24-3.28(m,2H),1.76(d,3H,J＝6.0Hz),1.22(t,3H,J＝6.40Hz)。
实施例7：合成式I-7所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例7的化合物，但在第四步中用((4-溴-5-氰基-1-乙基-1H-吡咯-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯替换掉化合物1D((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):470[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.85(d,1H,J＝2.0Hz),7.34(dd,1H,J＝9.6,2.4Hz),7.23(dd,1H,J＝8.8,4.4Hz),6.98(dt,1H,J＝8.0,2.4Hz),6.86(d,1H,J＝2.0Hz),5.77-5.72(m,1H),4.88(s,2H),4.13(q,2H,J＝7.6Hz),3.28(s,3H),1.79(d,3H,J＝6.0Hz),1.29(t,3H，J＝7.2Hz)。
实施例8：合成式I-8所示化合物
参照实施例1的操作步骤合成实施例8的化合物，但在第四步中用(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(参考文献Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,3590-3595合成得到)替换掉(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯，并在第四步中用((4-溴-5-氰基-1-乙基-1H-吡咯-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯替换掉化合物1D((4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):452[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.86(s,1H)，7.28(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.4Hz),6.78(s,1H),5.70-5.74(m,1H),4.86(s,2H),4.12(s,3H),3.13(s,3H),2.38(s,3H),1.79(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例9：生物学评价
实验材料
酶：ALK野生型，购自Cama Biosciences(Japan)。
HTRF试剂盒：购自Cis-Bio International，内含Eu标记TK1抗体，XL665和biotin标记的TK1多肽底物。
检测仪器：Envision(PerkinElmer)。
实验方法：
将测试化合物3倍梯度稀释，获得终浓度从lμM到0.017nM共11个剂量。
10μl野生型ALK酶反应混合物体系：0.5nM野生型ALK，lμM biotin-TKlpeptide，30μM ATP。反应缓冲液：50mM Hepes(pH7.5)，10mM MgC12,0.01mM NaV3VO4。反应板为whiteProxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应90分钟。
检测反应：加10ul检测试剂至反应板中，Antibody终浓度为2nM，XL665为62.5nM。室温孵育60分钟。Envision读板。
数据分析：
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Min-Ratio)/(Max-Min)×100％。参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5，iDBS)测得IC50数据。在本发明中，式I所示化合物抑制ALK的IC50值≤5nM的标记为A；IC50值在5nM至200nM之间的标记为B。
本发明所述的式I所示化合物的具体情况见表1。
表1：
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM)/ALK |
| I‐1 | A |
| I‐2 | B |
| I‐3 | B |
| I‐4 | B |
| I‐5 | A |
| I‐6 | B |
| I‐7 | B |
| I‐8 | B |
从表1可以看出，本发明所述的式I-1～I-8所示化合物具有良好的ALK抑制作用。因此本发明所述的化合物，可作为良好的ALK抑制剂。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：
其中，
所述X为C、或N原子；
所述 R1为 H、C1-C6烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6卤 代烷氧基、或C3-C8 环烷基；
所述 R2为 H、C1-C6烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6 卤 代烷氧基、或C3-C8环烷基；
所述 R3为 H、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6卤 代烷氧基、或C3-C8环烷基；
所述 R4为H、卤素、氰基、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6 烷氧 基、C1-C6 卤代烷氧基、或 C3-C8 环烷基。
2.如权利要求1所述的式 I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述 R1为 C1-C6 烷基；
所述 R2为 C1-C6 烷基；
所述 R3为 C1-C6 烷基、或 C1-C6 卤代烷基；
所述 R4为 C1-C6烷基、或 C1-C6 卤代烷基。
3.如权利要求2所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述 R1为甲基、或乙基；
所述 R2为甲基、或乙基；
所述 R3为甲基、或乙基；
所述 R4为甲基、或 F。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述式I所示化合物为如下任一化合物：
。
5.一种药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1~4中任一项所述的式 I 所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
6.一种如权利要求1~4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备调节蛋白激酶活性、且用于预防和/或治疗与蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
7.一种如权利要求1~4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备ALK抑制剂药物中的用途。
8.一种如权利要求1~4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备用于预防和/或治疗癌症及恶性肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8中所述的应用，其特征在于，所述癌症及恶性肿瘤可以为非小细胞肺癌、乳腺癌、畸形癌、食管鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、神经细胞瘤、淋巴性造血瘤、扩散的大B-细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、炎性成肌纤维细胞肿瘤、黑素瘤、***瘤、胶质瘤、间充质起原的肿瘤、髓性造血瘤、横纹肌肉瘤。
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