JPS62187454A - 置換ピリジン誘導体 - Google Patents
置換ピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化学および生物学の分野に屈し、そしてそこで
使用するための螢光アッセイ方法を提供する。さらに詳
しくは、本発明は一群のアリール置換ピリジン化合物と
、螢光アッセイ技術のための螢光キレート標識の成分と
して、または該成分の中間体としてのそれらの使用に関
する。
使用するための螢光アッセイ方法を提供する。さらに詳
しくは、本発明は一群のアリール置換ピリジン化合物と
、螢光アッセイ技術のための螢光キレート標識の成分と
して、または該成分の中間体としてのそれらの使用に関
する。
宜−塁
螢光アッセイ技術は、化学的、生化学的および医学的分
析に増加しつつある用途を見出しつつある。螢光測定方
法は生来的に極めて感受性である。
析に増加しつつある用途を見出しつつある。螢光測定方
法は生来的に極めて感受性である。
しかしながら螢光アッセイの感度は実際にはハックグラ
ウンド螢光の存在によって制限される。
ウンド螢光の存在によって制限される。
それぞれ1979年4月17日および1977年11月
15日に発行された米国特許第4,150.295号お
よび第4 、058 、732号、それにIn+mun
of 1uores−cence and Re1at
ed Staining Techniques、にn
al’p+et al lJa (197B+ Els
evier/North Ho1land Bio−m
edical Press ) 68−80頁に見られ
る章は、バンクグラウンド螢光は比較的短い寿命を有す
ること、および測定される螢光スペシスとして長い寿命
の螢光を有利に採用することができたとの一般的着想を
開示する。この報告は、間歇的励起源と螢光の時間に連
結した測定の使用により、所望の螢光を測定しながらバ
ックグラウンド螢光を実質上回避もしくは排斥できるこ
とを指摘する。
15日に発行された米国特許第4,150.295号お
よび第4 、058 、732号、それにIn+mun
of 1uores−cence and Re1at
ed Staining Techniques、にn
al’p+et al lJa (197B+ Els
evier/North Ho1land Bio−m
edical Press ) 68−80頁に見られ
る章は、バンクグラウンド螢光は比較的短い寿命を有す
ること、および測定される螢光スペシスとして長い寿命
の螢光を有利に採用することができたとの一般的着想を
開示する。この報告は、間歇的励起源と螢光の時間に連
結した測定の使用により、所望の螢光を測定しながらバ
ックグラウンド螢光を実質上回避もしくは排斥できるこ
とを指摘する。
希土類キレートはこの先行技術により長い寿命の螢光を
有する物質として同定されている。そのような物質は、
多数の代表的開示が指摘するように、アミンポリ酸(W
iederおよびWollenbergのUSP 4,
352.751を見よ)、イミノジアセテート置換フェ
ノール類、クマリン類およびフェナントロリン類を含む
ヘテロ原子含有基(イーストマンコダックヨーロソバ特
許出願0068875を見よ)、および芳香族ジケトン
類(***公開特許2.628.158を見よ)のような
一種またはそれ以上のりガントによってキレートされた
テルビウムまたはユーロピウムのような希土類金属イオ
ンを含んでいる。
有する物質として同定されている。そのような物質は、
多数の代表的開示が指摘するように、アミンポリ酸(W
iederおよびWollenbergのUSP 4,
352.751を見よ)、イミノジアセテート置換フェ
ノール類、クマリン類およびフェナントロリン類を含む
ヘテロ原子含有基(イーストマンコダックヨーロソバ特
許出願0068875を見よ)、および芳香族ジケトン
類(***公開特許2.628.158を見よ)のような
一種またはそれ以上のりガントによってキレートされた
テルビウムまたはユーロピウムのような希土類金属イオ
ンを含んでいる。
先行技術をキレート化基において以下の性質が望ましい
ことを認めている。
ことを認めている。
1、 それは希土類と安定なキレート錯塩、すなわち安
定性定数(logK)17以上を形成しなければならな
い。
定性定数(logK)17以上を形成しなければならな
い。
2、 希土類との螢光キレートは長い寿命の螢光、すな
わちバンクグラウンド妨害が既に崩壊した時認知できる
ほど崩壊しない螢光を持たなければならない。
わちバンクグラウンド妨害が既に崩壊した時認知できる
ほど崩壊しない螢光を持たなければならない。
3、螢光励起は、生物学的サンプル中では約270ns
+の波長において普通に発生する妨害を避けるため、で
きるだけ長い波長、好ましくは300na+またはそれ
以上で発生しなければならない。
+の波長において普通に発生する妨害を避けるため、で
きるだけ長い波長、好ましくは300na+またはそれ
以上で発生しなければならない。
4、螢光錯塩は強い放出を持たなければならないこと、
すなわちそれは高い量子収率を持たなければならない。
すなわちそれは高い量子収率を持たなければならない。
加えて、該物質は、該物質と共に使用されるサンプル(
通常水性サンプル)の性状と共存し得る溶解度、化学的
安定性および他の性質を持たなければならない。
通常水性サンプル)の性状と共存し得る溶解度、化学的
安定性および他の性質を持たなければならない。
先行技術においてこのような認識にもかかわらず、これ
まで記載された物質は一般に、これら性質の−またはそ
れ以上を少なくともある程度欠いていた。例えば、ヨー
ロッパ特許0066B75は、芳香族ジケトン類(***
公開特許2,628.158)のような試薬の螢光は水
中安定性問題のため水中で消失するが、フェノール性芳
香族ケトン類、クマリン類およびフェナントロリンIJ
′i(これらはヨーロッパ特許0068875が特定的
に開示する)は化学的安定性を欠くことと、そして低量
子収率を示したことを指摘している。これらの欠点の結
果、これまで何人も螢光アッセイに広く使用し得る試薬
を製造していない。
まで記載された物質は一般に、これら性質の−またはそ
れ以上を少なくともある程度欠いていた。例えば、ヨー
ロッパ特許0066B75は、芳香族ジケトン類(***
公開特許2,628.158)のような試薬の螢光は水
中安定性問題のため水中で消失するが、フェノール性芳
香族ケトン類、クマリン類およびフェナントロリンIJ
′i(これらはヨーロッパ特許0068875が特定的
に開示する)は化学的安定性を欠くことと、そして低量
子収率を示したことを指摘している。これらの欠点の結
果、これまで何人も螢光アッセイに広く使用し得る試薬
を製造していない。
必要とされるのは、これら性質をより満足させる螢光キ
レートシステムである。
レートシステムである。
本発明は、希土類金属との長寿命螢光スペシス中へ組み
込むことができる置換ピリジン誘導体のファミリーとそ
の中間体とに関する。置換ピリジン誘導体の一般的クラ
スに対する参考は、米国特許4,008,239.3,
970.662および3.907.808゜Carbe
teasおよびWilliams、 J、 HeLer
ocycl、 Chem11N51. 819 (19
74) ; WellerおよびLuel len+
Tetrahedron Letters、 Vo
l、 22+ PJn 44+ pp 43
81−84 (1981) ; Weller、
LuellenおよびWeller+J、 Org、
Chew、、 47.4803−06 (1982)を
含む。前出のヨーロッパ特許出願0068875も関係
がある。
込むことができる置換ピリジン誘導体のファミリーとそ
の中間体とに関する。置換ピリジン誘導体の一般的クラ
スに対する参考は、米国特許4,008,239.3,
970.662および3.907.808゜Carbe
teasおよびWilliams、 J、 HeLer
ocycl、 Chem11N51. 819 (19
74) ; WellerおよびLuel len+
Tetrahedron Letters、 Vo
l、 22+ PJn 44+ pp 43
81−84 (1981) ; Weller、
LuellenおよびWeller+J、 Org、
Chew、、 47.4803−06 (1982)を
含む。前出のヨーロッパ特許出願0068875も関係
がある。
木光凱皇役所
われわれは、置換子り−ル基でリング置換された2、6
−ビス(N、N−ジ(カルボキシアルキル)アミノアル
キルコピリジンが螢光キレート形成におけるリガンドと
して使用するために特に魅力的な部分であることを発見
した。
−ビス(N、N−ジ(カルボキシアルキル)アミノアル
キルコピリジンが螢光キレート形成におけるリガンドと
して使用するために特に魅力的な部分であることを発見
した。
従って、−面において本発明は、置換アリール置換2,
6−ビス(N、N−ジ(カルボキシアルキル)アミノア
ルキル〕ピリジン部分を組み込んだために螢光的に検出
可能な化合物を提供する。
6−ビス(N、N−ジ(カルボキシアルキル)アミノア
ルキル〕ピリジン部分を組み込んだために螢光的に検出
可能な化合物を提供する。
もっと特定の面において、本発明は下記式を有する置換
アリール置換2,6−ビス(N、N−ビス(カルボキシ
アルキル)アミノアルキル〕ピリジン部分を組み込んだ
ために螢光的に検出可能な化合物を提供する。
アリール置換2,6−ビス(N、N−ビス(カルボキシ
アルキル)アミノアルキル〕ピリジン部分を組み込んだ
ために螢光的に検出可能な化合物を提供する。
式中、nおよびn゛は独立に整数Iまたは2.Arはア
リール、n″は計上の提供可能な結合部位の数に等しい
整数9Mは水素もしくは金属イオン、そして(R)n”
、R゛およびR”はめいめい独立に水素か、低級アルコ
キシ、低級アルキル、アミン、ジアルキルアミノ、アリ
ールおよびアリールオキシを含む電子供与基か、または
分子の残部へ結合手を提供することができる共有結合お
よびブリッジ基を含む連結基から選ばれ、ただしくR)
n”の少なくとも1個は電子供与基であり、そしてR’
、R”および(R)n”の少なくとも一つは分子の残部
への連結基である。
リール、n″は計上の提供可能な結合部位の数に等しい
整数9Mは水素もしくは金属イオン、そして(R)n”
、R゛およびR”はめいめい独立に水素か、低級アルコ
キシ、低級アルキル、アミン、ジアルキルアミノ、アリ
ールおよびアリールオキシを含む電子供与基か、または
分子の残部へ結合手を提供することができる共有結合お
よびブリッジ基を含む連結基から選ばれ、ただしくR)
n”の少なくとも1個は電子供与基であり、そしてR’
、R”および(R)n”の少なくとも一つは分子の残部
への連結基である。
前記分子の残部は、生物学的活性物質、すなわちバイオ
特異性アッセイを実施することを許容するためバイオ特
異性(例えば免疫学的)ペアの半分を含むことができる
。
特異性アッセイを実施することを許容するためバイオ特
異性(例えば免疫学的)ペアの半分を含むことができる
。
本発明はテトラ酸(すなわちM=水素)の上記部分を組
み込んだ化合物を提供する。本発明はまた4個のMが螢
光希土類キレートを形成するような希土類金属イオンを
含む1 luIまたはそれ以上の金属イオンを含む金属
塩、特に金属錯塩である化合物を提供する。
み込んだ化合物を提供する。本発明はまた4個のMが螢
光希土類キレートを形成するような希土類金属イオンを
含む1 luIまたはそれ以上の金属イオンを含む金属
塩、特に金属錯塩である化合物を提供する。
本発明はさらに、中間体として、上記テトラ酸に対応す
るエステル類、およびジ酸として、そしてその金属塩、
モノおよびジエステルとして前駆体アリール置換2.6
−ジカルボキシピリジン誘導体を提供する。
るエステル類、およびジ酸として、そしてその金属塩、
モノおよびジエステルとして前駆体アリール置換2.6
−ジカルボキシピリジン誘導体を提供する。
さらに他の面において、本発明は上記置換ピリジン部分
に対抗して、アリール置換ピリジンテトラ酸化合物を提
供する。これら化合物は式:を有し、そして希土類とし
寿命螢光キレートを形成するそれらの塩、および前記テ
トラ酸へのテトラエステル前駆体を含んでいる。前記式
において、nおよびn゛は1または2から選ばれた整数
であり、’R,R’およびR”は水素か、低級アルコキ
シ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリール
、了り−ルオキシ等のような電子供与基から選ばれた同
一もしくは異なる基であり、Arはアリール基。
に対抗して、アリール置換ピリジンテトラ酸化合物を提
供する。これら化合物は式:を有し、そして希土類とし
寿命螢光キレートを形成するそれらの塩、および前記テ
トラ酸へのテトラエステル前駆体を含んでいる。前記式
において、nおよびn゛は1または2から選ばれた整数
であり、’R,R’およびR”は水素か、低級アルコキ
シ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリール
、了り−ルオキシ等のような電子供与基から選ばれた同
一もしくは異なる基であり、Arはアリール基。
特にフェニルもしくはナフチル基であり、n″はAr基
上の提供可能な共有結合部位の数に相当する整数である
。これらテトラ酸化合物は希土類金属、好ましくはユー
ロピウムおよびテルビウムとキレートを形成する。
上の提供可能な共有結合部位の数に相当する整数である
。これらテトラ酸化合物は希土類金属、好ましくはユー
ロピウムおよびテルビウムとキレートを形成する。
本発明の物質は、バックグラウンド妨害を避けるように
280nmまたはそれ以上である励起波長を持ち、31
0rv+ないし325nmまたはそれ以上の励起波長が
可能である利益を提供する。これら波長へのシフトを達
成した以前の物質は、芳香環がピリジン環へ縮合した構
造を採用していた。これら縮合環物質と比較する時、本
発明部分は実質的に改善された量子効率を有する。加え
て、本発明の物質は化学的に安定であり、水溶性で、そ
して高度に安定な金属錯塩を形成する。
280nmまたはそれ以上である励起波長を持ち、31
0rv+ないし325nmまたはそれ以上の励起波長が
可能である利益を提供する。これら波長へのシフトを達
成した以前の物質は、芳香環がピリジン環へ縮合した構
造を採用していた。これら縮合環物質と比較する時、本
発明部分は実質的に改善された量子効率を有する。加え
て、本発明の物質は化学的に安定であり、水溶性で、そ
して高度に安定な金属錯塩を形成する。
さらに他の面において、本発明は、高いffl 7−
’AJ率を持続する螢光希土類キレートの励起波長を増
すための改良方法と、そしてキレート化リガンドとして
この芳香環置換ピリジンの使用を含んでいる螢光アッセ
イの改良された方法を提供する。
’AJ率を持続する螢光希土類キレートの励起波長を増
すための改良方法と、そしてキレート化リガンドとして
この芳香環置換ピリジンの使用を含んでいる螢光アッセ
イの改良された方法を提供する。
本発明による置換ピリジン部分は、分子を螢光的に検出
可能なアリール置換2.6−ビス(N、N−ジ(カルボ
キシアルキル)アミノアルキルコピリジン類とするよう
に、分子中へ組み込まれる。該アリール置換置はそれ自
体少なくとも1個の電子供与基で置換される。これら物
質は下記一般式Iで表すことができる。
可能なアリール置換2.6−ビス(N、N−ジ(カルボ
キシアルキル)アミノアルキルコピリジン類とするよう
に、分子中へ組み込まれる。該アリール置換置はそれ自
体少なくとも1個の電子供与基で置換される。これら物
質は下記一般式Iで表すことができる。
この式において、nおよびn”は整数lまたは2、そし
て好ましくは同じ整数であり、そしてさらに好ましくは
1である。ピリジン環は置換置R1゜R”および−Ar
(R)n”を有する。RoおよびR”置換置は水素
か、または電子供与基、例えば炭素数1ないし4のアル
コキシ、特にメトキシもしくはエトキシである低級アル
コキシ;メチル、エチル、nおよびイソプロピル等のよ
うな炭素数1ないし4の低級アルキル基;アミノ;アル
キルすなわちモノおよびジ、そして特にジアルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノのようなアルキルが炭素数1
ないし4であるジアルキルアミノ;フェニルもしくはベ
ンジル等のような炭素数6のアリールおよび約9までの
炭素数のアラルキル(ただしそのようなアリールはピリ
ジン環から垂れ下がっており縮合していないことを条件
とする) ;フェニルオキシもしくはベンジルオキシ構
造のような了り−ルオキシもしくは約9までの炭素数の
アラルキルオキシであり、または後記のように分子の残
部への結合手を提供し得る共有結合およびブリッジ基を
含む連結基とすることができる。
て好ましくは同じ整数であり、そしてさらに好ましくは
1である。ピリジン環は置換置R1゜R”および−Ar
(R)n”を有する。RoおよびR”置換置は水素
か、または電子供与基、例えば炭素数1ないし4のアル
コキシ、特にメトキシもしくはエトキシである低級アル
コキシ;メチル、エチル、nおよびイソプロピル等のよ
うな炭素数1ないし4の低級アルキル基;アミノ;アル
キルすなわちモノおよびジ、そして特にジアルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノのようなアルキルが炭素数1
ないし4であるジアルキルアミノ;フェニルもしくはベ
ンジル等のような炭素数6のアリールおよび約9までの
炭素数のアラルキル(ただしそのようなアリールはピリ
ジン環から垂れ下がっており縮合していないことを条件
とする) ;フェニルオキシもしくはベンジルオキシ構
造のような了り−ルオキシもしくは約9までの炭素数の
アラルキルオキシであり、または後記のように分子の残
部への結合手を提供し得る共有結合およびブリッジ基を
含む連結基とすることができる。
ピリジン環上のAr−(R)n″置置装は、n”個のR
置換置を含むアリールそのものである。該アリールはフ
ェニルもしくはナフチル環のどちらかである。数n”は
Ar置置換上上提供可焼な共有結合部位の数に相当する
整数、すなわちフェニルの場合は5またはナフチルの場
合は7である。^r基上のR置換置はRoおよびR1置
換分と同じ基から選ぶことができる。
置換置を含むアリールそのものである。該アリールはフ
ェニルもしくはナフチル環のどちらかである。数n”は
Ar置置換上上提供可焼な共有結合部位の数に相当する
整数、すなわちフェニルの場合は5またはナフチルの場
合は7である。^r基上のR置換置はRoおよびR1置
換分と同じ基から選ぶことができる。
このように、Ar (R)n″置置装は構造上一般式
11aおよびnbによって表すことができる。
11aおよびnbによって表すことができる。
式中、−、t、−は^・単位がツーニルかまたはナフチ
ルかに応じてピリジン環への共有結合である。
ルかに応じてピリジン環への共有結合である。
°好ましくは、アリール置換ピリジン類は、一般式■と
そして式Uaまたはbを含む組合せ構造によってさらに
詳細に表すことができる。これは一般式■を与える。
そして式Uaまたはbを含む組合せ構造によってさらに
詳細に表すことができる。これは一般式■を与える。
式中、R’、R”、 R,M、 nおよびn”は前に定
義したとおりである。われわれは前出の物質のどれもが
本発明に従って実施可能であると信するが2.われわれ
の最大の経験はピリジン窒素に対して4位、すなわちパ
ラ位に結合したAr−(R)n”を有する物質について
であり、それを基礎にしてこの関係が好ましい。また、
連結基がRoまたはR”ではなくてRの一つであり、P
゛およびP”の一方または両方が水素であり、そして特
にRの1個ないし3(1Mが低級アルコキシであり、R
の残りが水素である物質が好ましい。
義したとおりである。われわれは前出の物質のどれもが
本発明に従って実施可能であると信するが2.われわれ
の最大の経験はピリジン窒素に対して4位、すなわちパ
ラ位に結合したAr−(R)n”を有する物質について
であり、それを基礎にしてこの関係が好ましい。また、
連結基がRoまたはR”ではなくてRの一つであり、P
゛およびP”の一方または両方が水素であり、そして特
にRの1個ないし3(1Mが低級アルコキシであり、R
の残りが水素である物質が好ましい。
このアリール置換ピリジン部分は他の基へ連結すること
ができる。この連結はl?’、R”またはRの一つ、特
にRの1個を構成する共有結合により、または他の連結
基によって達成することができる。
ができる。この連結はl?’、R”またはRの一つ、特
にRの1個を構成する共有結合により、または他の連結
基によって達成することができる。
この連結は螢光ピリジン部分が生物学的に活性なバイオ
特異性基を標識することを許容する。
特異性基を標識することを許容する。
この連結が連結基によって達成されるときは、このR基
はアミン、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル等の
ようなバイオ特異性基のカップリングを容易にする活性
または結合し得る部位を表さなければならない。そのよ
うな結合し得るR基の例は、アミノ基(−Nll2)、
−CH2−CH2−NO3もしそれらの異性体等のよう
な1級および2級アミン末端アリールおよびアリールオ
キシ、−Ctlz−C)12−011゜−Cll −C
1l −CHa等のようなヒドロキシル含有アルのよう
なヒドロキシル含有アリールおよびアリールオキシであ
る。
はアミン、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル等の
ようなバイオ特異性基のカップリングを容易にする活性
または結合し得る部位を表さなければならない。そのよ
うな結合し得るR基の例は、アミノ基(−Nll2)、
−CH2−CH2−NO3もしそれらの異性体等のよう
な1級および2級アミン末端アリールおよびアリールオ
キシ、−Ctlz−C)12−011゜−Cll −C
1l −CHa等のようなヒドロキシル含有アルのよう
なヒドロキシル含有アリールおよびアリールオキシであ
る。
バイオ特異性基への結合手を形成するための他の通光な
官能基は、アミド、アミジン、チオアミド、尿素、チオ
尿素、グアニジン、ジアゾ、チオエーテル、カルボキシ
およびリン酸エステル、チオエステルおよび既に知られ
ているような他の共有結合鎖を含んでいる。好ましい連
結基は単なるアミノ基である。該連結基は生物学的に活
性な基へ直接連結することができ、または基−CO(C
HIり4− 。
官能基は、アミド、アミジン、チオアミド、尿素、チオ
尿素、グアニジン、ジアゾ、チオエーテル、カルボキシ
およびリン酸エステル、チオエステルおよび既に知られ
ているような他の共有結合鎖を含んでいる。好ましい連
結基は単なるアミノ基である。該連結基は生物学的に活
性な基へ直接連結することができ、または基−CO(C
HIり4− 。
−C5−、−Co(CHz)aNIIcOcHzON
=、 −COCIIzON =。
=、 −COCIIzON =。
−CO(CH2)5NIICO(CH2)8CO+、
−Co(CHz)zss(CHz)zco−。
−Co(CHz)zss(CHz)zco−。
−CSNII(CHz)3N(CHzCHz)zN(C
Hz)sNHco(CHz)eco −。
Hz)sNHco(CHz)eco −。
−C5NH(CH2)3 N(CHzCH2)2 N(
CH2) 3NIIco(CIIOII )2 CO−
。
CH2) 3NIIco(CIIOII )2 CO−
。
−C3NII(CH2)3 N(CII2CH2)3
NHCOC112ON−等のような二官能性スペーサー
試薬を介して連結することができる。そのような連結基
は代表であり、螢光ピリジンとバイオ特異性基との間の
相互作用を変化させそして影響させることができる。
NHCOC112ON−等のような二官能性スペーサー
試薬を介して連結することができる。そのような連結基
は代表であり、螢光ピリジンとバイオ特異性基との間の
相互作用を変化させそして影響させることができる。
エベ乙j」す11基
上で認めたように、多数の有益な用途において、生物学
的に活性な、すなわちバイオ特異性基が前記置換ピリジ
ンへ連結される。“バイオ特異性基”および“生物学的
に活性な基”なる用語は、他の分子スペシスと“特異的
に認識する”または“特異的に反応する”または“特異
的に相互反応する”すべての分子構造を含む広裳に使用
される。そのような基は、抗体およびそれらのそれぞれ
の抗原もしくはハプテンのような免疫学的に特異性基、
ホルモンおよびその受容体、ビオチンとアビジンのペア
のような結合ベアその他を含む。それらはまたそれらの
相補配列によって特異的にハイブリッド化される核酸配
列を含むことができる。
的に活性な、すなわちバイオ特異性基が前記置換ピリジ
ンへ連結される。“バイオ特異性基”および“生物学的
に活性な基”なる用語は、他の分子スペシスと“特異的
に認識する”または“特異的に反応する”または“特異
的に相互反応する”すべての分子構造を含む広裳に使用
される。そのような基は、抗体およびそれらのそれぞれ
の抗原もしくはハプテンのような免疫学的に特異性基、
ホルモンおよびその受容体、ビオチンとアビジンのペア
のような結合ベアその他を含む。それらはまたそれらの
相補配列によって特異的にハイブリッド化される核酸配
列を含むことができる。
バイオ特異性基は標的分子を結合もしくはほかに複合す
るように選定されることができ、またはバイオ特異性反
応において標的と競合するように標的分子を模倣もしく
は含有するように選定されることができる。
るように選定されることができ、またはバイオ特異性反
応において標的と競合するように標的分子を模倣もしく
は含有するように選定されることができる。
前に記載したように、生物学的に活性な物質(”n)は
式のP゛またはP゛に位置することができるが、しかし
好ましくは下記式の螢光標識したバイオ特異性試薬を与
えるように、Rの一つとして連結される。
式のP゛またはP゛に位置することができるが、しかし
好ましくは下記式の螢光標識したバイオ特異性試薬を与
えるように、Rの一つとして連結される。
式中、”B、 M、 n、 n”、 n”は前記□のと
おりであり、R,R’ およびR”は各自独立に水素と
、そして電子供与基から選ばれる。
おりであり、R,R’ およびR”は各自独立に水素と
、そして電子供与基から選ばれる。
同様に、好ましい螢光標識したバイオ特異性試薬は以下
の式を持つことができる。
の式を持つことができる。
(以下余白)
式中、iは金属イオンまたは水素、n*は1ないし4の
整数、Mkは炭素数1ないし4のアルキル、1’l、は
生物学的に活性な物質である。
整数、Mkは炭素数1ないし4のアルキル、1’l、は
生物学的に活性な物質である。
皿直立玉
バイオ特異性基が存在する時、その標的分子もしくは検
体はモノエピトープ性もしくはポリエピトープ性物質で
よい。それは薬物、代謝物、天然物、殺虫剤、空気およ
び水の汚染物質のような物質から限定なしに選ぶことが
できる。例示目的のため、ジゴキシン、ジギトキシン、
フェニトイン、テオフィリン、ゲンタマイシンおよびト
ブラマイシンを含む薬剤;モルフイン、ヘロイン、コカ
イン、麦角アルカロイド等のようなアルカロイド;エス
トローゲンおよびアンドローゲン例えばエストリオール
、および抗炎症ステロイド例えばコルチゾールを含むス
テロイじホルモン;フェノバルビタールを含むパルピッ
レートのようなラクタム;アンフェタミンのようなアミ
ノアルキルベンゼン;ビタミン、F2アルファおよびE
のようなプロスタグランジン、抗生物質その他、チロキ
シン、トリヨードチロキシンおよびオキシトシンのよう
な短鎖ペプチド配列またはアミノ酸を挙げることができ
る。代表的な汚染物質および殺虫剤は、pcB、ダイオ
キシン、ハロゲン化ビフェニール、カーバメート、チオ
フォスファイト、リン酸エステルおよびそれらの代謝物
を含む。そのような物質は分子量が約50ないし約10
00の範囲であることができる。
体はモノエピトープ性もしくはポリエピトープ性物質で
よい。それは薬物、代謝物、天然物、殺虫剤、空気およ
び水の汚染物質のような物質から限定なしに選ぶことが
できる。例示目的のため、ジゴキシン、ジギトキシン、
フェニトイン、テオフィリン、ゲンタマイシンおよびト
ブラマイシンを含む薬剤;モルフイン、ヘロイン、コカ
イン、麦角アルカロイド等のようなアルカロイド;エス
トローゲンおよびアンドローゲン例えばエストリオール
、および抗炎症ステロイド例えばコルチゾールを含むス
テロイじホルモン;フェノバルビタールを含むパルピッ
レートのようなラクタム;アンフェタミンのようなアミ
ノアルキルベンゼン;ビタミン、F2アルファおよびE
のようなプロスタグランジン、抗生物質その他、チロキ
シン、トリヨードチロキシンおよびオキシトシンのよう
な短鎖ペプチド配列またはアミノ酸を挙げることができ
る。代表的な汚染物質および殺虫剤は、pcB、ダイオ
キシン、ハロゲン化ビフェニール、カーバメート、チオ
フォスファイト、リン酸エステルおよびそれらの代謝物
を含む。そのような物質は分子量が約50ないし約10
00の範囲であることができる。
標的分子はまた、クンバクもしくは他のポリ (アミノ
酸)、ポリ核酸、またはポリサッカライドのような高分
子物質であることができる。そのようなタンパク物質は
、限定なしで、グロブリン、アルブミン、リポタンパク
、糖タンパク、ヒス;・−ン等を含むタンパク類、アル
ブミン、IgEのような免疫グロブリン、フィブリノー
ゲン、トランスフェリン、種々の補因子、CEA (が
ん胎児性抗原)およびPAPのような腫瘍マーカーを含
む高感受性タンパク、ベーターhCG、FSH。
酸)、ポリ核酸、またはポリサッカライドのような高分
子物質であることができる。そのようなタンパク物質は
、限定なしで、グロブリン、アルブミン、リポタンパク
、糖タンパク、ヒス;・−ン等を含むタンパク類、アル
ブミン、IgEのような免疫グロブリン、フィブリノー
ゲン、トランスフェリン、種々の補因子、CEA (が
ん胎児性抗原)およびPAPのような腫瘍マーカーを含
む高感受性タンパク、ベーターhCG、FSH。
ガストリン、LHおよびプロラクチン、インシュリン、
チロトロピン、ゴナドトロピン等を含む種々の血液凝固
因子およびタンパクホルモンの任意のクラスから選ぶこ
とができる。バイオ特異性ポリサッカライドの例は、サ
ルモネラ属、ストレプトコツカス属およびクレブシェラ
屈の種々のスペシスに関連するような微生物から誘導さ
れたものである。他の標的は、限定なしに肝炎または風
疹による感染のような感染病症状に責任ある物質である
。
チロトロピン、ゴナドトロピン等を含む種々の血液凝固
因子およびタンパクホルモンの任意のクラスから選ぶこ
とができる。バイオ特異性ポリサッカライドの例は、サ
ルモネラ属、ストレプトコツカス属およびクレブシェラ
屈の種々のスペシスに関連するような微生物から誘導さ
れたものである。他の標的は、限定なしに肝炎または風
疹による感染のような感染病症状に責任ある物質である
。
以」二のリストは概略アウトラインであることを意図す
る。先行技術にさらに詳しく挙げられたような他の均等
な物質(参照として取り入れたusp4.193,98
3第7〜11欄参照)も本発明によって提供される蛍光
団と共に使用することができることを認識すべきである
。
る。先行技術にさらに詳しく挙げられたような他の均等
な物質(参照として取り入れたusp4.193,98
3第7〜11欄参照)も本発明によって提供される蛍光
団と共に使用することができることを認識すべきである
。
盈連結生成■
R,R’ またはR”基の一つがバイオ特異性生物学的
活性基への連結基である、直前に記載した化合物に加え
、本発明はまた、式!および■と同じ一般的構造である
がミバイオ特異性物質への連結基を含まない、すなわち
R,R’およびR″のすべてが水素かまたは電子供与基
である他の物質を提供する。特にhが水素である式Iお
よび■のそのような物質は金属のキレート剤として有用
であり、そして希土類金属ヘキレートした時溶液中の希
土類金属イオンの定量的もしくは定性的螢光測定のため
の指示薬として役立ち得る螢光スペシスを与える。
活性基への連結基である、直前に記載した化合物に加え
、本発明はまた、式!および■と同じ一般的構造である
がミバイオ特異性物質への連結基を含まない、すなわち
R,R’およびR″のすべてが水素かまたは電子供与基
である他の物質を提供する。特にhが水素である式Iお
よび■のそのような物質は金属のキレート剤として有用
であり、そして希土類金属ヘキレートした時溶液中の希
土類金属イオンの定量的もしくは定性的螢光測定のため
の指示薬として役立ち得る螢光スペシスを与える。
肴」」Lt厘
本発明のアリール置換ピリジン類は、テルビウム、ジス
プロシウム、ユーロピウム、サマリウムおよびネオジム
を含む希土類金属とそれらのイオンの形において長寿命
螢光錯塩を形成する。テルビウムおよびユーロピウム(
Tb″″゛およびE u ”” )が好ましい希土類金
属イオンである。
プロシウム、ユーロピウム、サマリウムおよびネオジム
を含む希土類金属とそれらのイオンの形において長寿命
螢光錯塩を形成する。テルビウムおよびユーロピウム(
Tb″″゛およびE u ”” )が好ましい希土類金
属イオンである。
該金属イオンと、本発明のテトラ酸リガンドとの間に形
成される錯塩は、1:1等モル金属:リガンドキレート
錯塩であると一般に考えられる。
成される錯塩は、1:1等モル金属:リガンドキレート
錯塩であると一般に考えられる。
それらは一般式■とじて与えられた構造によって表され
る。
る。
Mliむ史
本発明の置換ピリジン類は三方法のいずれかによって製
造することができる。もし最終構造が反応性アミン官能
か、または使用する試薬と共存し得ない他の官能基を含
んでいなければ、第1の方法が好ましい。第2の方法は
そのような基を組み込むことを許容する。
造することができる。もし最終構造が反応性アミン官能
か、または使用する試薬と共存し得ない他の官能基を含
んでいなければ、第1の方法が好ましい。第2の方法は
そのような基を組み込むことを許容する。
第1の方法は、
A、J当に置換されたベンズアルデヒドまたはナフトア
ルデヒドを少なくとも2モルの2−アシルフランと1.
5−ジ(2−フリル) −1,5−ペンタンジオンが生
成するように反応させる。
ルデヒドを少なくとも2モルの2−アシルフランと1.
5−ジ(2−フリル) −1,5−ペンタンジオンが生
成するように反応させる。
B、液相中、40℃ないし170℃、特に80℃ないし
150℃のような上昇温度においてヒドロキシルアミン
と反応させることにより、Aの生成物を対応するジ(フ
リル)ピリジンへ変換する。
150℃のような上昇温度においてヒドロキシルアミン
と反応させることにより、Aの生成物を対応するジ(フ
リル)ピリジンへ変換する。
C1有機液相中酸化剤と接触させることにより、Bの生
成物を対応するピリジン−2,6−ジカルボン酸へ酸化
する。この酸化の一例はアルカノール巾約50℃ないし
約100℃において30ないし120分間過マンガン酸
カリウムの過剰の使用である。
成物を対応するピリジン−2,6−ジカルボン酸へ酸化
する。この酸化の一例はアルカノール巾約50℃ないし
約100℃において30ないし120分間過マンガン酸
カリウムの過剰の使用である。
D、前記ピリジン−2,6−ジカルボン酸をジアミドへ
変換する。これはオキザリルクロライドの過剰と、そし
て低温ないし環境温度において水酸化アンモニウムを使
用して実施することができる。
変換する。これはオキザリルクロライドの過剰と、そし
て低温ないし環境温度において水酸化アンモニウムを使
用して実施することができる。
E、前記ジアミドを、約−10°ないし+35℃の温度
において無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等のような脱
水剤との反応によってジニトリルへ変換する。
において無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等のような脱
水剤との反応によってジニトリルへ変換する。
F、該ジニトリルをジアミンへ還元する。これは微量の
酸の存在下貴金属触媒および分子状水素を使用して接触
的に実施することができる。
酸の存在下貴金属触媒および分子状水素を使用して接触
的に実施することができる。
G、該アミン基へエステル基を連結する。これは1,8
−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンまたは他の適当な
塩基の存在下ハロ酢酸アルキル、例えばブロモ酢酸アル
キルとの反応によって実施することができる。
−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンまたは他の適当な
塩基の存在下ハロ酢酸アルキル、例えばブロモ酢酸アル
キルとの反応によって実施することができる。
H,4チル基を約5℃ないし約45℃のような援用な温
度においてアルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物のよう
な無機塩基による鹸化によって酸へ変換する。
度においてアルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物のよう
な無機塩基による鹸化によって酸へ変換する。
言及しないが、しかし実地においては実施しなければな
らないいくつかの分離および精製工程が存在するこが認
識されるであろう。
らないいくつかの分離および精製工程が存在するこが認
識されるであろう。
第2の製造方法においては、最初の三工程は、アリール
アルデヒド、すなわちベンズアルデヒドまたはナフトア
ルデヒドが、アミン置換基が最終的に望まれる場合はニ
トロ基を有し、または方法1の後の反応と共存し得ない
他の基を有する変更を除いて、第1の方法と実質上同様
に実施される。
アルデヒド、すなわちベンズアルデヒドまたはナフトア
ルデヒドが、アミン置換基が最終的に望まれる場合はニ
トロ基を有し、または方法1の後の反応と共存し得ない
他の基を有する変更を除いて、第1の方法と実質上同様
に実施される。
これら三工程の生成物は、所望のそしてそのため出発物
質上に存在する種々のR,R’およびR″置置装を有す
るニトロフェニルもしくはニトロナフチルピリジン−2
,6−ジカルボン酸である。
質上に存在する種々のR,R’およびR″置置装を有す
るニトロフェニルもしくはニトロナフチルピリジン−2
,6−ジカルボン酸である。
第2の方法の工程りにおいては、2個のカルボキシル基
が選択的に還元される。すなわち、それらはニトロ基を
還元しない条件下で還元される。
が選択的に還元される。すなわち、それらはニトロ基を
還元しない条件下で還元される。
ボランがこれを達成する還元剤の一種である。この還元
は過剰のボランと、緩和な温度と、そして乾燥条件を使
用することによって実施することができる。これにより
ジカルボン酸に対応するシカルビノールが得られる。
は過剰のボランと、緩和な温度と、そして乾燥条件を使
用することによって実施することができる。これにより
ジカルボン酸に対応するシカルビノールが得られる。
E、このシカルビノールは該カルビノール官能をアルキ
ルハライドへ変換する試薬と反応させられる。モル過剰
のチオニールブロマイドが50℃ないし125℃のよう
な上昇温度においてこの変換を達成し、ピリジン窒素に
関し2位および6位においてアルキルブロマイドで置換
された所望のニトロアリ−ルビリジンである生成物を与
える。
ルハライドへ変換する試薬と反応させられる。モル過剰
のチオニールブロマイドが50℃ないし125℃のよう
な上昇温度においてこの変換を達成し、ピリジン窒素に
関し2位および6位においてアルキルブロマイドで置換
された所望のニトロアリ−ルビリジンである生成物を与
える。
F、この工程においては、前記アルキルブロマイド置換
ピリジンがイミノジ酢酸ジエステルと、2個の臭素をイ
ミノジ酢酸官能で置換するために反応させられる。これ
は1.8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンのような
塩基と、約25℃ないし約55℃のような緩和な温度と
、そして不活性雰囲気を使用して実施することができる
。これはテトラエステルを与える。
ピリジンがイミノジ酢酸ジエステルと、2個の臭素をイ
ミノジ酢酸官能で置換するために反応させられる。これ
は1.8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンのような
塩基と、約25℃ないし約55℃のような緩和な温度と
、そして不活性雰囲気を使用して実施することができる
。これはテトラエステルを与える。
01次に4個のエステル基は方法1の工程度Hに示した
鹸化条件を使用して除去することができる。
鹸化条件を使用して除去することができる。
Hlこの方法の最終工程においては、了り−ル置換分上
のニトロ基がアミンへ還元される。この反応は貴金属触
媒と分子状水素とを使用して接触的に実施することがで
きる。代表的な触媒はアルミナまたは炭素上の白金また
はパラジウムを含む。
のニトロ基がアミンへ還元される。この反応は貴金属触
媒と分子状水素とを使用して接触的に実施することがで
きる。代表的な触媒はアルミナまたは炭素上の白金また
はパラジウムを含む。
水素圧力は大気圧ないし数気圧、すなわち1〜10気圧
の範囲とすることができ、そして環境ないし約75℃の
温度が所望の選択的還元を達成するために採用される。
の範囲とすることができ、そして環境ないし約75℃の
温度が所望の選択的還元を達成するために採用される。
これは所望のアミン置換ピリジン物質を与える。もし望
むならば他の均等製造方法を使用することができる。例
えば、アミン官悌は、方法lの工程Gの生成物を発煙硝
酸でニトロ化し、そのように導入された二1・0基を方
法2におけるように後で還元する、方法lの修飾によっ
て導入することができる。
むならば他の均等製造方法を使用することができる。例
えば、アミン官悌は、方法lの工程Gの生成物を発煙硝
酸でニトロ化し、そのように導入された二1・0基を方
法2におけるように後で還元する、方法lの修飾によっ
て導入することができる。
刈り」木
これら方法において、新規化合物と信じられる重要中間
体が製造される。これらは下記式を持つ酸、塩として、
またはモノもしくはジエステルとして存在し得る2、6
−ジカルボン酸置換ピリジンを含んでいる。
体が製造される。これらは下記式を持つ酸、塩として、
またはモノもしくはジエステルとして存在し得る2、6
−ジカルボン酸置換ピリジンを含んでいる。
式中、Arはアリールであり、n”はAr上の提供し得
る結合部位の数に等しい整数であり、R,R’およびR
”は独立に水素か、または低級アルコキシ、低級アルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールおよびアリー
ルオキシを含む電子供与基か、または連結基から選ばれ
、R*およびR**は独立して金属イオン、水素および
低級アルキルの中から選ばれる。
る結合部位の数に等しい整数であり、R,R’およびR
”は独立に水素か、または低級アルコキシ、低級アルキ
ル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールおよびアリー
ルオキシを含む電子供与基か、または連結基から選ばれ
、R*およびR**は独立して金属イオン、水素および
低級アルキルの中から選ばれる。
盟益坐使■
本発明の製品は希土類全屈をキレートするためのリガン
ドとして広い用途を有する。そのようにして生成したキ
レートは螢光を発し、そのため材料中の希土類イオン含
量の測定方法を提供する。
ドとして広い用途を有する。そのようにして生成したキ
レートは螢光を発し、そのため材料中の希土類イオン含
量の測定方法を提供する。
ここに記載した置換ピリジン類はそれらの希土類金属キ
レートとして、それらの螢光性質がそれらをバイオ特異
性分子のための標識として役立つことを許容する場合、
各種のアッセイ操作において特に有用である。典型的に
は、本発明のキレートまたはリガンドは、抗体、抗原、
ハプテンまたは他の標的分子のようなバイオ特異性分子
の適当な反応性基と反応するイソシアネート、アミン、
イミデート、ジアゾまたは他の適当な基のような反応性
官能基を持つように製造される。バイオ特異性分子の結
合ペアのこのように標識されたメンバーは、競合的結合
アッセイおよびイムノメトリックサンドイッチ型アッセ
イを含む、当業者に既知の種々のアッセイ方法のどれに
も使用することができる。
レートとして、それらの螢光性質がそれらをバイオ特異
性分子のための標識として役立つことを許容する場合、
各種のアッセイ操作において特に有用である。典型的に
は、本発明のキレートまたはリガンドは、抗体、抗原、
ハプテンまたは他の標的分子のようなバイオ特異性分子
の適当な反応性基と反応するイソシアネート、アミン、
イミデート、ジアゾまたは他の適当な基のような反応性
官能基を持つように製造される。バイオ特異性分子の結
合ペアのこのように標識されたメンバーは、競合的結合
アッセイおよびイムノメトリックサンドイッチ型アッセ
イを含む、当業者に既知の種々のアッセイ方法のどれに
も使用することができる。
1施±
本発明は以下の実施例によりさらに説明される。
それらは本発明を例証することを意図し、その範囲を限
定するものと解してはならない。
定するものと解してはならない。
実施例1
の製造
A、 5−ジ(2−フリル)−3−フェニル−1,5−
ペンタンジオンの製造 ベンズアルデヒド 62.6g (60献) (
0,59モル)2−アセチルフラン、85% 1
65g (1501ni)(1,27モル) 水酸化カリウム、85% 35g (0,53
モル)KOHを加熱かきまぜながらメタノール(約60
0d)に溶解する。この溶液を少し冷し、アルデヒドと
フランとの混合物を一度に添加する。混合物を60℃へ
加熱し、45〜60分間かきまぜる。最初緑色が発色し
、速やかに褐色に暗色化する。反応混合物はオレンジ−
褐色結晶の塊に固化する。エタノール(約150mff
1)を加え、固体を砕く。混合物を一夜冷却し、生成物
結晶を口取し、水冷エタノール(約400mt’)で洗
い、次にヘプタン(約200.d)で洗う。結晶を80
℃で減圧乾燥する。ペンタンジオンの収31103.5
■または57.3% B、4−フェニル−2,6−ジ(2−フリル)ピリジン
の製造 n−ブタノール(シダ713F−5070) 160
0 ae工程Aで製造したジオン、ヒドロキシルアミン
塩酸塩およびブタノールを、機械的スターシーとコンデ
ンサーを備えた51の3頚フラスコへ加え、5時間還流
かきまぜ、冷却し、約60時間かきまぜる。生成した黒
色溶液を15%Na01111中へ注ぎ、トルエン(I
l)で抽出する。有機層を税イオン水(IX200mN
)で洗い、NazSO4で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮する。粘ちょうな残渣をCHzCez
(約2501ni)で熔かす。
ペンタンジオンの製造 ベンズアルデヒド 62.6g (60献) (
0,59モル)2−アセチルフラン、85% 1
65g (1501ni)(1,27モル) 水酸化カリウム、85% 35g (0,53
モル)KOHを加熱かきまぜながらメタノール(約60
0d)に溶解する。この溶液を少し冷し、アルデヒドと
フランとの混合物を一度に添加する。混合物を60℃へ
加熱し、45〜60分間かきまぜる。最初緑色が発色し
、速やかに褐色に暗色化する。反応混合物はオレンジ−
褐色結晶の塊に固化する。エタノール(約150mff
1)を加え、固体を砕く。混合物を一夜冷却し、生成物
結晶を口取し、水冷エタノール(約400mt’)で洗
い、次にヘプタン(約200.d)で洗う。結晶を80
℃で減圧乾燥する。ペンタンジオンの収31103.5
■または57.3% B、4−フェニル−2,6−ジ(2−フリル)ピリジン
の製造 n−ブタノール(シダ713F−5070) 160
0 ae工程Aで製造したジオン、ヒドロキシルアミン
塩酸塩およびブタノールを、機械的スターシーとコンデ
ンサーを備えた51の3頚フラスコへ加え、5時間還流
かきまぜ、冷却し、約60時間かきまぜる。生成した黒
色溶液を15%Na01111中へ注ぎ、トルエン(I
l)で抽出する。有機層を税イオン水(IX200mN
)で洗い、NazSO4で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮する。粘ちょうな残渣をCHzCez
(約2501ni)で熔かす。
ヘキサン(約250d)を生成溶液へ加え、シリカゲル
で口遇し、1 : I CHzα2/ヘキサン(約50
0d)で溶出する0口液を濃縮し、エタノール(約20
0m&’)を加え、混合物を水中で冷却する。生成した
結晶を口取し、水冷エタノールで洗い、室温で減圧乾燥
すると、1番結晶約65gが得られる。口演を濃縮し、
精製し、冷却すると2番結晶13.6 gが得られる。
で口遇し、1 : I CHzα2/ヘキサン(約50
0d)で溶出する0口液を濃縮し、エタノール(約20
0m&’)を加え、混合物を水中で冷却する。生成した
結晶を口取し、水冷エタノールで洗い、室温で減圧乾燥
すると、1番結晶約65gが得られる。口演を濃縮し、
精製し、冷却すると2番結晶13.6 gが得られる。
C,4−フェニル−2,6−ピリジンジカルボン酸工程
Bのジフリルビリジン化合物を過マンガン酸で酸化する
。
Bのジフリルビリジン化合物を過マンガン酸で酸化する
。
工程Bの生成物 23ミリモルKMnO
445,4g t−ブタノール 15001ni水
300威t−ブタノー
ル(約11)をメカニカルスタ−ラー、マントルおよび
コンデンサーを備えた二頭フラスコへ入れる。工程Bの
生成物を加え、フラスコ中へ残りのt−ブタノールを加
える。混合物を加熱し、溶液になるまでかきまぜる。次
に水を加え、温度が約75℃へ達した時KMnO4を少
しづつ30分を要して加える。混合物を90分間還流す
る。アルコールをアスピレータ−真空で留去し、熱い残
渣をセライトで口過し、熱1 : 1 t−Bu01
1/H20で洗う。残存KMnOaをNaH3O3で消
費し、溶液をロータリーエバポレーター(約65℃)で
約150献へ濃縮する。2N 1lcj! (25威)
で酸性化した後、生成した所望の4−フェニル−2,6
−ピリジンジカルボン酸の結晶を口取し、洗浄し、乾燥
する。
445,4g t−ブタノール 15001ni水
300威t−ブタノー
ル(約11)をメカニカルスタ−ラー、マントルおよび
コンデンサーを備えた二頭フラスコへ入れる。工程Bの
生成物を加え、フラスコ中へ残りのt−ブタノールを加
える。混合物を加熱し、溶液になるまでかきまぜる。次
に水を加え、温度が約75℃へ達した時KMnO4を少
しづつ30分を要して加える。混合物を90分間還流す
る。アルコールをアスピレータ−真空で留去し、熱い残
渣をセライトで口過し、熱1 : 1 t−Bu01
1/H20で洗う。残存KMnOaをNaH3O3で消
費し、溶液をロータリーエバポレーター(約65℃)で
約150献へ濃縮する。2N 1lcj! (25威)
で酸性化した後、生成した所望の4−フェニル−2,6
−ピリジンジカルボン酸の結晶を口取し、洗浄し、乾燥
する。
0.4−フェニル−2,6−ピリジンジカルボン酸アミ
ド オキザリルクロライド 4.8献塩化メチレ
ン 80 献ジメチルホルムアミド
5 滴ピリジンジカルボン酸をCH2α2
、 DMFおよびかくはん棒つきの10(lte二頚フ
ラスコへ加える。
ド オキザリルクロライド 4.8献塩化メチレ
ン 80 献ジメチルホルムアミド
5 滴ピリジンジカルボン酸をCH2α2
、 DMFおよびかくはん棒つきの10(lte二頚フ
ラスコへ加える。
フラスコをCaSO4乾燥チューブで封鎖し、水中で冷
却する。次いでオキザリルクロライドを注射器から約5
分にわたって加え、室温で約2時間かきまぜる。得られ
る溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して固体の酸
クロライドを得、ベンゼン(150mi)を加え、ロー
タリーエバポレーターで除去し、次に残渣を真空乾燥す
る。酸クロライドを28%NH4011(50+ni)
へ5〜10分にわたってかきまぜながら添加し、1時間
かきまぜ、口遇し、水洗し、乾燥して所望のアミドを得
る。
却する。次いでオキザリルクロライドを注射器から約5
分にわたって加え、室温で約2時間かきまぜる。得られ
る溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して固体の酸
クロライドを得、ベンゼン(150mi)を加え、ロー
タリーエバポレーターで除去し、次に残渣を真空乾燥す
る。酸クロライドを28%NH4011(50+ni)
へ5〜10分にわたってかきまぜながら添加し、1時間
かきまぜ、口遇し、水洗し、乾燥して所望のアミドを得
る。
E、4−フェニル−2,6−ピリジンジカルボニトリル
p−ジオキサン 170dピリジン
11.3献トリフルオロ酢酸無水物
11.0d最初の三成分をかくはん棒を備えた2
50献フラスコ中へ入れる。フラスコをアルゴンガス下
封鎖し、凍結したジオキサンが存在するまで水中で冷却
する(10℃)。酸無水物を約10分を要して加え(温
度約15℃)、混合物を室温で2時間かきまぜる。生成
した暗色溶液を水中へ注ぎ、各回メチレンクロライド1
501R1で3回抽出する。
p−ジオキサン 170dピリジン
11.3献トリフルオロ酢酸無水物
11.0d最初の三成分をかくはん棒を備えた2
50献フラスコ中へ入れる。フラスコをアルゴンガス下
封鎖し、凍結したジオキサンが存在するまで水中で冷却
する(10℃)。酸無水物を約10分を要して加え(温
度約15℃)、混合物を室温で2時間かきまぜる。生成
した暗色溶液を水中へ注ぎ、各回メチレンクロライド1
501R1で3回抽出する。
抽出液をNaH3O3上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで暗色固体へ濃縮し、塩化メチレンへ溶解し、シ
リカを通して追加の塩化メチレンで溶出する。溶出液を
固体へ濃縮し、乾燥し、所望のジカルボニトリルを得る
。
ーターで暗色固体へ濃縮し、塩化メチレンへ溶解し、シ
リカを通して追加の塩化メチレンで溶出する。溶出液を
固体へ濃縮し、乾燥し、所望のジカルボニトリルを得る
。
F、4−フェニル−2,6−ジ(アミノメチル)−ピリ
ジン 2%l1cI!04土夕)−ル 370i10%
パラジウム炭 3.7gニトリルを70%
Hα0410.5yiを添加したエタノール中に懸濁し
、混合物をパールポ1−ルヘ移す。ボトルを窒素で掃気
し、触媒を加える。ボトルを次に水素で40psiへ与
圧する。30分後面トルを開き、液体を取り出して暗色
液体へ濃縮する。該液ヘジメチルエーテルを加え、口過
することによって黄色固体を回収する。過酸塩素酸塩固
体を真空ポンプで乾燥する。このアミン過塩素酸塩を水
約30−へ熔解し、40%N a OIIへ加える。
ジン 2%l1cI!04土夕)−ル 370i10%
パラジウム炭 3.7gニトリルを70%
Hα0410.5yiを添加したエタノール中に懸濁し
、混合物をパールポ1−ルヘ移す。ボトルを窒素で掃気
し、触媒を加える。ボトルを次に水素で40psiへ与
圧する。30分後面トルを開き、液体を取り出して暗色
液体へ濃縮する。該液ヘジメチルエーテルを加え、口過
することによって黄色固体を回収する。過酸塩素酸塩固
体を真空ポンプで乾燥する。このアミン過塩素酸塩を水
約30−へ熔解し、40%N a OIIへ加える。
生成した遊離アミンをCH2Cl!2で抽出し、Naz
S+上で乾燥し、真空ポンプで暗色オイルへ濃縮する。
S+上で乾燥し、真空ポンプで暗色オイルへ濃縮する。
G、4−フェニル−2,6−ビス(N、N−ジ(メトキ
シカルボニルメチル)−アミノメチルツーピリジン 工程Fのアミン 12.0ミリモルブロム
酢酸メチル 7.35gアセトニトリル
130献塩基をフラスコへ入れる。アミ
ンをアセトニトリルへ溶解し、フラスコへ入れる。かく
はん棒を加え、混合物を均一になるまで45℃でかきま
ぜる。次にアルゴンガス下アセトニトリル40叔中のブ
ロム酢酸メチルを滴下する。約45℃で約16時間後、
生成物を水150減と0.1Mクエン酸中へ注ぐ。この
混合物を塩化メチレンで抽出する。
シカルボニルメチル)−アミノメチルツーピリジン 工程Fのアミン 12.0ミリモルブロム
酢酸メチル 7.35gアセトニトリル
130献塩基をフラスコへ入れる。アミ
ンをアセトニトリルへ溶解し、フラスコへ入れる。かく
はん棒を加え、混合物を均一になるまで45℃でかきま
ぜる。次にアルゴンガス下アセトニトリル40叔中のブ
ロム酢酸メチルを滴下する。約45℃で約16時間後、
生成物を水150減と0.1Mクエン酸中へ注ぐ。この
混合物を塩化メチレンで抽出する。
抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮し、再熔解し、シリカで
口過する。生成物は溶媒として酢酸エチル/塩化メチレ
ンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。
口過する。生成物は溶媒として酢酸エチル/塩化メチレ
ンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
。
H,テトラエステルの鹸化
工程Gのテトラエステルをメタノール/水1:1中へ入
れ、K2CO3のモル過剰を加え、室温で2゜5時間か
きまぜることによって鹸化する。次に溶液をpH7へ酸
性化し、乾燥すると所望のテトラ酸を与える。NMRに
よってその同一性が確認される。
れ、K2CO3のモル過剰を加え、室温で2゜5時間か
きまぜることによって鹸化する。次に溶液をpH7へ酸
性化し、乾燥すると所望のテトラ酸を与える。NMRに
よってその同一性が確認される。
実施例2
実施例1の製造法を、工程へにおいてベンズアルデヒド
を2.4−ジメトキシベンズアルデヒドの同モル量に代
え、生成する中間体が4− (2,4−ジメトキシフェ
ニル) −2,6−ピリジンジカルボン酸であり、そし
て最終生成物が実施例1の工程Hの生成物の2,4−ジ
メトキシ類縁体となるように変更してくり返す。各子程
において得た収率は、所望の4− (2,4−ジメトキ
シフェニル)−2,6−ビス〔N、N−ジ(カルボキシ
メチル)アミノメチル〕〜ピリジンの、 A工程 95% B工程 72% ゛E工程 84% である。
を2.4−ジメトキシベンズアルデヒドの同モル量に代
え、生成する中間体が4− (2,4−ジメトキシフェ
ニル) −2,6−ピリジンジカルボン酸であり、そし
て最終生成物が実施例1の工程Hの生成物の2,4−ジ
メトキシ類縁体となるように変更してくり返す。各子程
において得た収率は、所望の4− (2,4−ジメトキ
シフェニル)−2,6−ビス〔N、N−ジ(カルボキシ
メチル)アミノメチル〕〜ピリジンの、 A工程 95% B工程 72% ゛E工程 84% である。
実施例3ないし17
実施例1の製造法を、ベンズアルデヒドを以下の置換ベ
ンズアルデヒドの同モル量に代えることにより変更し、
15回くり返す。
ンズアルデヒドの同モル量に代えることにより変更し、
15回くり返す。
爽施週監 ベンズアル−゛ヒE]nJL□34−
メトキシベンズアルデヒド 43.4−ジメトキシ 〃 5 3.4.5− )ジメトキシ 〃62.5−ジ
メトキシ 〃 ? 2,4.5− トリメトキシ 〃84−エト
キシ 〃 92.4−ジプロポキシ 〃 10 2−エトキシ−4−メトキシ〃 11 4−ベンジルオキシ 〃 12 3−メトキシ−4−ベンジルオキシ 〃13
3.4−メチレンジオキシ 〃14 2−メトキシ−4
−ベンジルオキシ 〃15 2.4−ジメトキシ
〃16 2.4.6−)ジメトキシ 〃これら
異なるベンズアルデヒドをもって対応する2、6−ビリ
シンジガルボン酸中間体およびテトラ酸最終製品が得ら
れる。
メトキシベンズアルデヒド 43.4−ジメトキシ 〃 5 3.4.5− )ジメトキシ 〃62.5−ジ
メトキシ 〃 ? 2,4.5− トリメトキシ 〃84−エト
キシ 〃 92.4−ジプロポキシ 〃 10 2−エトキシ−4−メトキシ〃 11 4−ベンジルオキシ 〃 12 3−メトキシ−4−ベンジルオキシ 〃13
3.4−メチレンジオキシ 〃14 2−メトキシ−4
−ベンジルオキシ 〃15 2.4−ジメトキシ
〃16 2.4.6−)ジメトキシ 〃これら
異なるベンズアルデヒドをもって対応する2、6−ビリ
シンジガルボン酸中間体およびテトラ酸最終製品が得ら
れる。
実施例18
この実施例はアミン置換置をフェニル環へ導入すること
を示す。実施例1の工程A、BおよびCを、ベンズアル
デヒドを3−ニトロベンズアルデヒドの同モル量に代え
る変更をもってくり返す。
を示す。実施例1の工程A、BおよびCを、ベンズアル
デヒドを3−ニトロベンズアルデヒドの同モル量に代え
る変更をもってくり返す。
ごれせは4−(3−ニトロフェニル) −2,6−ピリ
ジンジカルボン酸を与える。
ジンジカルボン酸を与える。
D、 4− (3−ニトロフェニル) −2,6−ピリ
シンシメタノール 上記ジ酸 28.8g(0,1モル)ボラ
ン/THF錯体 288d、1モルジ酸をTIIFl
ooodおよびかくはん棒を入れた乾燥した2Nフラス
コへ入れる。乾燥チューブを取り付け、フラスコをアル
ゴンで掃気する。
シンシメタノール 上記ジ酸 28.8g(0,1モル)ボラ
ン/THF錯体 288d、1モルジ酸をTIIFl
ooodおよびかくはん棒を入れた乾燥した2Nフラス
コへ入れる。乾燥チューブを取り付け、フラスコをアル
ゴンで掃気する。
次にボラン/THF錯体をはげしくかきまぜながら室温
において徐々に20〜30分を要して添加する。かくは
んを4時間続け、次に過剰のポランを希11ce (6
N llCe 20 dおよびH2O85m)で加水分
解する。次に10%NazCO360meを加え、溶液
をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を重炭酸
塩水溶液へ加え、酢酸ブチルで3回抽出し、抽出液を乾
燥し、溶媒を留去して所望のジオールをオレンジ色固体
として得る。
において徐々に20〜30分を要して添加する。かくは
んを4時間続け、次に過剰のポランを希11ce (6
N llCe 20 dおよびH2O85m)で加水分
解する。次に10%NazCO360meを加え、溶液
をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を重炭酸
塩水溶液へ加え、酢酸ブチルで3回抽出し、抽出液を乾
燥し、溶媒を留去して所望のジオールをオレンジ色固体
として得る。
E、 4− (3−ニトロフェニル)−2,6−ビス(
ブロムメチル)ピリジン 工程りのジオール 9.1g(35ミリモル)チオ
ニルブロマイド 7.0d(90ミリモル)工程りの
ジオールをフラスコに入れ、約201niの塩化メチレ
ンを加え、次にチオニルブロマイドを加える。フラスコ
を入口アダブタ−で封鎖し、80℃の油浴へ入れる。塩
化メチレンおよびflBrを追い出し、粘ちょうな残渣
が残る。これを水性NazCOa中へ入れ、塩化メチレ
ンで3回抽出する。
ブロムメチル)ピリジン 工程りのジオール 9.1g(35ミリモル)チオ
ニルブロマイド 7.0d(90ミリモル)工程りの
ジオールをフラスコに入れ、約201niの塩化メチレ
ンを加え、次にチオニルブロマイドを加える。フラスコ
を入口アダブタ−で封鎖し、80℃の油浴へ入れる。塩
化メチレンおよびflBrを追い出し、粘ちょうな残渣
が残る。これを水性NazCOa中へ入れ、塩化メチレ
ンで3回抽出する。
抽出液を乾燥し、濃縮し、塩化メチレンで希釈し、シリ
カで口遇する。0液を集め、蒸発し所望の臭化物を得る
。
カで口遇する。0液を集め、蒸発し所望の臭化物を得る
。
F、2.6−ビス(N、N−ジ(カルボキシメチル)ア
ミノメチル) −4−(3−ニトロフェニル)−ピリジ
ンテトラメチルエステル 工程Eのジプロマイド 3.44g (8,9ミリモ
ル)イミドジ酢酸ジメチルエーテル 2.88g1.
8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン 3.76gア
セトニトリル 140減塩基をフラ
スコに入れる。イミドジエステルをアセトニトリルと混
合し、そして添加する。フラスコをアルゴンで掃気し、
45℃へ加熱する。THF中のジブロマイドを磁力でか
きまぜながら60〜90分にわたって加える。18時間
後混合物を冷却し、室温で約2日間かきまぜる。混合物
をベンゼンへ加え、口過し、0.1 Mクエン酸および
水で洗い、NazSO4上で乾燥する。溶液を次に浦へ
濃縮し、塩化メチレンへ取り、酢酸エチル/塩化メチレ
ン、次いで酢酸エチルを溶出液としてシリカゲルを2回
通す。分画を集め、所望の物質を単離し、こはく色の油
へ濃縮する。
ミノメチル) −4−(3−ニトロフェニル)−ピリジ
ンテトラメチルエステル 工程Eのジプロマイド 3.44g (8,9ミリモ
ル)イミドジ酢酸ジメチルエーテル 2.88g1.
8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン 3.76gア
セトニトリル 140減塩基をフラ
スコに入れる。イミドジエステルをアセトニトリルと混
合し、そして添加する。フラスコをアルゴンで掃気し、
45℃へ加熱する。THF中のジブロマイドを磁力でか
きまぜながら60〜90分にわたって加える。18時間
後混合物を冷却し、室温で約2日間かきまぜる。混合物
をベンゼンへ加え、口過し、0.1 Mクエン酸および
水で洗い、NazSO4上で乾燥する。溶液を次に浦へ
濃縮し、塩化メチレンへ取り、酢酸エチル/塩化メチレ
ン、次いで酢酸エチルを溶出液としてシリカゲルを2回
通す。分画を集め、所望の物質を単離し、こはく色の油
へ濃縮する。
G、ニトロ基のアミンへの還元
5%パラジウム炭 2.7g
エチルアルコール 30〇−
ニトロ化合物をエタノール300献を入れた11フラス
コへ入れる。フラスコを窒素で掃気し、触媒を加える。
コへ入れる。フラスコを窒素で掃気し、触媒を加える。
フラスコを次に水素で1気圧に与圧する。1時間後反応
混合物を口遇し、0液をロータリー蒸発によって黄色油
へ濃縮する。この油は工程Fの製品に対応するアミノテ
トラメチルエステルであることが決定される。
混合物を口遇し、0液をロータリー蒸発によって黄色油
へ濃縮する。この油は工程Fの製品に対応するアミノテ
トラメチルエステルであることが決定される。
H,l1ia化
工程Gのアミノテトラメチルエステルは実施例1の方法
を使用して鹸化される。これにより所望の3−アミノテ
トラ酸が得られる。
を使用して鹸化される。これにより所望の3−アミノテ
トラ酸が得られる。
実施例19
A、 2.6−ビス(N、N−ジ(カルボキシメチル)
アミノメチル) −4−(4−ニトロフェニル)−ピリ
ジンテトラメチルエステルの製造 発煙硝酸(0,03m&’、 0.4328ミリモル)
を室温において塩化メチレン(4献)中のトリフルオロ
メタンスルホン酸溶液へ加える。5分間かきまぜた後、
少量の塩化メチレン中の実施例1の工程Gからのような
2,6−ビス(N、N−ジ(カルボキシメチル)アミノ
メチルゴー4−フェニル−ピリジン溶液を0℃において
ゆっくり加える。溶液が室温へ暖まることを許容し、1
時間かきまぜを許容する。次に反応混合物を氷の上へ注
ぎ、混合物を炭酸ナトリウムで中和する。塩化メチレン
で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると粗製
品90曙を与える。
アミノメチル) −4−(4−ニトロフェニル)−ピリ
ジンテトラメチルエステルの製造 発煙硝酸(0,03m&’、 0.4328ミリモル)
を室温において塩化メチレン(4献)中のトリフルオロ
メタンスルホン酸溶液へ加える。5分間かきまぜた後、
少量の塩化メチレン中の実施例1の工程Gからのような
2,6−ビス(N、N−ジ(カルボキシメチル)アミノ
メチルゴー4−フェニル−ピリジン溶液を0℃において
ゆっくり加える。溶液が室温へ暖まることを許容し、1
時間かきまぜを許容する。次に反応混合物を氷の上へ注
ぎ、混合物を炭酸ナトリウムで中和する。塩化メチレン
で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると粗製
品90曙を与える。
B、2.6−ビス(N、 N−ジ(カルボキシメチル)
アミノメチル) −4−(4−アミノフェニル)−ピリ
ジンテトラメチルエステルの製造 上記反応からの粗生成物(90■、0.17ミリモル)
をエタノール(13m)に溶解し、10%Pd/C50
mgを加え、混合物を水素1気圧のもとて1時間室温で
かきまぜる。触媒を0去し、溶媒を蒸発すると4−アミ
ノ化合物60献を与える。
アミノメチル) −4−(4−アミノフェニル)−ピリ
ジンテトラメチルエステルの製造 上記反応からの粗生成物(90■、0.17ミリモル)
をエタノール(13m)に溶解し、10%Pd/C50
mgを加え、混合物を水素1気圧のもとて1時間室温で
かきまぜる。触媒を0去し、溶媒を蒸発すると4−アミ
ノ化合物60献を与える。
このアミノ化合物(51■)は製法2によって製造され
た対応する3−ニトロ化合物70*(0,129ミリモ
ル)から同様に製造される。この製造法は実施例18に
示したものと実質上同じである。
た対応する3−ニトロ化合物70*(0,129ミリモ
ル)から同様に製造される。この製造法は実施例18に
示したものと実質上同じである。
もし望むならば、それらのアリール環上にアミン置装分
を有するこれらおよび同様なアリールピリジンは、アミ
ン含有標的分子その他へ結合することができるイソチオ
シアネートへアミンを変換するチオホスゲンとアリール
アミンとの反応について既知の条件でチオホスゲンと反
応させることができる。
を有するこれらおよび同様なアリールピリジンは、アミ
ン含有標的分子その他へ結合することができるイソチオ
シアネートへアミンを変換するチオホスゲンとアリール
アミンとの反応について既知の条件でチオホスゲンと反
応させることができる。
C,2,6−ビス(N、 N−ジ(カルボキシメチル)
アミツメチル) −4−(4−および3−アミノフェニ
ル)−ピリジンテトラメチルエステルのテオフィリン−
8−酪酸への結合 クロルギ酸イソブチル(0,02mj’、 0.11
7ミリモル)をトリエチルアミン(0,20mi、
0.117ミリモル)を含有するジメチルホルムアミド
(1,5成)中のテオフィリン−8−酪酸(31,3■
。
アミツメチル) −4−(4−および3−アミノフェニ
ル)−ピリジンテトラメチルエステルのテオフィリン−
8−酪酸への結合 クロルギ酸イソブチル(0,02mj’、 0.11
7ミリモル)をトリエチルアミン(0,20mi、
0.117ミリモル)を含有するジメチルホルムアミド
(1,5成)中のテオフィリン−8−酪酸(31,3■
。
0.117ミリモル)の溶液へアルゴン雰囲気下0℃に
おいて加える。0℃で0.5時間後、クロロホルム中の
4−アミン(60■、0.117ミリモル)の溶液をゆ
っくり加える。溶液を0〜5℃で17時間かきまぜ、次
に溶媒を蒸発により除去し、粗製品103■を残す。こ
の物質をシリカゲル上でクロロホルム:メタノール(9
: 1)でクロマトグラフィーし、所望の生成物60■
(67%)を与える。対応する3−アミノ化合物(51
■、0゜01ミリモル)を同様に処理し、3位にテオフ
ィリンが結合した物質50■を得る。
おいて加える。0℃で0.5時間後、クロロホルム中の
4−アミン(60■、0.117ミリモル)の溶液をゆ
っくり加える。溶液を0〜5℃で17時間かきまぜ、次
に溶媒を蒸発により除去し、粗製品103■を残す。こ
の物質をシリカゲル上でクロロホルム:メタノール(9
: 1)でクロマトグラフィーし、所望の生成物60■
(67%)を与える。対応する3−アミノ化合物(51
■、0゜01ミリモル)を同様に処理し、3位にテオフ
ィリンが結合した物質50■を得る。
D、 2.6−ビス(N、N−ジ(カルボキシメチル)
アミノメチル) −4−(4−(テオフィリン−8−ブ
チルアミド)−フェニル〕−ピリジンテトラ酸の製造 前工程からのテトラメチルエステル(34■。
アミノメチル) −4−(4−(テオフィリン−8−ブ
チルアミド)−フェニル〕−ピリジンテトラ酸の製造 前工程からのテトラメチルエステル(34■。
0、045ミリモル)をIN水酸化ナトリウム0.2減
を含有するメタノール(2威)中に溶解し、3時間加熱
還流する。次に溶液を水浴中で冷却し、IN 1lci
!で酸性化し、蒸発して粗製品を得る。メタノール:水
(6: 4)中の逆相カラムクロマトグラフィーによる
粗製品はテトラ酸14■を与える。
を含有するメタノール(2威)中に溶解し、3時間加熱
還流する。次に溶液を水浴中で冷却し、IN 1lci
!で酸性化し、蒸発して粗製品を得る。メタノール:水
(6: 4)中の逆相カラムクロマトグラフィーによる
粗製品はテトラ酸14■を与える。
W4伯の3−置換化合物40mg(0,05ミリモル)
の鹸化は逆相クロマトグラフィー後そのテトラ酸14.
6■を与える。
の鹸化は逆相クロマトグラフィー後そのテトラ酸14.
6■を与える。
E、キレートの製造
り部のテトラ酸を別々に10−5Mの濃度に0.01M
ホウ酸ナトリウム溶液に溶解する。次に水性塩化テルビ
ウムの同モル量をそれぞれへ加え、混合物を数分間放置
する。螢光測定を実施し、テトラ酸とテルビウムとのl
:1モルキレート錯塩が生成したこと、およびそのよう
な錯塩は螢光性であり、かつ安定であることを示す。
ホウ酸ナトリウム溶液に溶解する。次に水性塩化テルビ
ウムの同モル量をそれぞれへ加え、混合物を数分間放置
する。螢光測定を実施し、テトラ酸とテルビウムとのl
:1モルキレート錯塩が生成したこと、およびそのよう
な錯塩は螢光性であり、かつ安定であることを示す。
F、標識したテオフィリンの抗体への結合による螢光の
増強によるテオフィリンの均質螢光イムノアッセイ テオフィリンのアッセイは、上の螢光標識したテオフィ
リントレーサーのテルビウムキレート(すなわち、2.
6−ビス(N、 N−ジ(カルボキシメチル)アミキメ
チル) −4−(4−(テオフィリン−8,−ブチルア
ミド)−フェニル〕−ピリジンテリビウムキレート)が
抗テオフィリン抗体への結合についてテオフィリンスタ
ンダードと競合することを許容することによって実施さ
れる。抗体への結合に際し標識したテオフィリンはその
螢光の増強を受け、そしてこの増強は結合した標識テオ
フィリンの量に正比例し、そしてサンプル中に存在する
テオフィリンの量に反比例する。アッセイはポリスチレ
ン試験管(12X15m)中で実施され、該試験管へ0
.01Mホウ酸ナトリウム緩衝液p H8,5の1〃贋
が加えられる。その後lμHトレーサー10μ/(8,
7ng)およびテオフィリンスタンダード(0,5,4
,16,2,54および540 ng)の10pAが添
加される。 0.1M塩化ナトリウムおよび1%正常ヒ
ト血清を含有する0、01Mホウ酸塩中の約0.3μH
抗テオフィリン抗体25μl(アッセイ管中の最終濃度
約7.5nM)の添加は、種々のスタンダードに対し、
観察された螢光の増加それぞれ400%〜50%へ導く
。これは5.4.16.2.54および540ngスタ
ンダードについてそれぞれ80.64゜53および14
%のB/Bo値に相当する。
増強によるテオフィリンの均質螢光イムノアッセイ テオフィリンのアッセイは、上の螢光標識したテオフィ
リントレーサーのテルビウムキレート(すなわち、2.
6−ビス(N、 N−ジ(カルボキシメチル)アミキメ
チル) −4−(4−(テオフィリン−8,−ブチルア
ミド)−フェニル〕−ピリジンテリビウムキレート)が
抗テオフィリン抗体への結合についてテオフィリンスタ
ンダードと競合することを許容することによって実施さ
れる。抗体への結合に際し標識したテオフィリンはその
螢光の増強を受け、そしてこの増強は結合した標識テオ
フィリンの量に正比例し、そしてサンプル中に存在する
テオフィリンの量に反比例する。アッセイはポリスチレ
ン試験管(12X15m)中で実施され、該試験管へ0
.01Mホウ酸ナトリウム緩衝液p H8,5の1〃贋
が加えられる。その後lμHトレーサー10μ/(8,
7ng)およびテオフィリンスタンダード(0,5,4
,16,2,54および540 ng)の10pAが添
加される。 0.1M塩化ナトリウムおよび1%正常ヒ
ト血清を含有する0、01Mホウ酸塩中の約0.3μH
抗テオフィリン抗体25μl(アッセイ管中の最終濃度
約7.5nM)の添加は、種々のスタンダードに対し、
観察された螢光の増加それぞれ400%〜50%へ導く
。これは5.4.16.2.54および540ngスタ
ンダードについてそれぞれ80.64゜53および14
%のB/Bo値に相当する。
実施例20
A、O−ベンジルバニリンの製造
バニリン 100.4g (0,66モル)アルド
リッチベンジルクロライド 84.0g (77献、
0.66モル)炭酸カリウム 115 g アセトン 2r 18−クラウン−63g 上記成分をマントル、コンデンサーおよびメカニカルス
ターラーを備えた31三頚丸底フラスコへ入れる。混合
物を還流下70時間かきまぜる。
リッチベンジルクロライド 84.0g (77献、
0.66モル)炭酸カリウム 115 g アセトン 2r 18−クラウン−63g 上記成分をマントル、コンデンサーおよびメカニカルス
ターラーを備えた31三頚丸底フラスコへ入れる。混合
物を還流下70時間かきまぜる。
最初の24時間の間に明るい黄色になり、還流3日目に
明るい黄褐色に変わる。次にアセトン約1eを留去し、
残渣を砕いた氷(約21)と水(約500d)中にかき
まぜながら注ぐ。溶液を接種し、固体沈澱を析出させ、
約20分間静置し、次に口過し、エタノール(0’c、
4001ni)で洗い、真空乾燥すると、所望の生成物
120gを与える。
明るい黄褐色に変わる。次にアセトン約1eを留去し、
残渣を砕いた氷(約21)と水(約500d)中にかき
まぜながら注ぐ。溶液を接種し、固体沈澱を析出させ、
約20分間静置し、次に口過し、エタノール(0’c、
4001ni)で洗い、真空乾燥すると、所望の生成物
120gを与える。
これは約75%の収率である。
B、 2.6−ジ(2−フリル) −4−(3−メトキ
シ−4−ヘンシルオキシフェニル)−ピリジン 0−ベンジルバニリン(A部から) 31.5g (
0,13モル)アセチルフラン(アルドリッチ) 4
3g (0,39モル)メタノール
300献上記成分を500mff1フラスコ中で混合
し、均質になるまで(約20分)加熱し、かきまぜる。
シ−4−ヘンシルオキシフェニル)−ピリジン 0−ベンジルバニリン(A部から) 31.5g (
0,13モル)アセチルフラン(アルドリッチ) 4
3g (0,39モル)メタノール
300献上記成分を500mff1フラスコ中で混合
し、均質になるまで(約20分)加熱し、かきまぜる。
次に20%KOH/メタノール約5減を加え、45分間
加熱かくはんを続ける。次に20%KIIO/メターノ
ルの他の15蔵を加え、フラスコの口を軽くカバーし、
中味を16時間加熱し、かきまぜる。
加熱かくはんを続ける。次に20%KIIO/メターノ
ルの他の15蔵を加え、フラスコの口を軽くカバーし、
中味を16時間加熱し、かきまぜる。
生成物を6N 1ice (約10mff1)テ酸性化
し、約55℃でロータリーエバポレーター中で濃縮する
。
し、約55℃でロータリーエバポレーター中で濃縮する
。
次にヒドロキシルアミン塩酸塩22gとn−ブチルアル
コール250献を加え、混合物をマントルを使って3時
間還流する。ブタノールを約65℃でロータリーエバポ
レーター中で除去し、残渣を水(2001ni)中へ注
ぎ、6N NaOH(60m)で塩基性化し、トルエン
(2x200m)で抽出する。抽出液を水(約100d
)で洗い、NazSO4上で乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで約65℃において黒い油へ濃縮する。これを
シリカゲル(約200 g)で口過し、1 : I C
HzC1!z /ヘキサンで溶出する。溶出液を油へ濃
縮する。この油を再度シリカロ遇にかけ、再度油へ濃縮
し、再度シリカゲル(約200 g)で口遇し、今度は
トルエン/ CH2α29:1(約11)で溶出する。
コール250献を加え、混合物をマントルを使って3時
間還流する。ブタノールを約65℃でロータリーエバポ
レーター中で除去し、残渣を水(2001ni)中へ注
ぎ、6N NaOH(60m)で塩基性化し、トルエン
(2x200m)で抽出する。抽出液を水(約100d
)で洗い、NazSO4上で乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで約65℃において黒い油へ濃縮する。これを
シリカゲル(約200 g)で口過し、1 : I C
HzC1!z /ヘキサンで溶出する。溶出液を油へ濃
縮する。この油を再度シリカロ遇にかけ、再度油へ濃縮
し、再度シリカゲル(約200 g)で口遇し、今度は
トルエン/ CH2α29:1(約11)で溶出する。
この溶出液はこはく色油へ濃縮され、エタノール(約5
0m1)に熔解され、再度油へ濃縮される。製品収率は
約25gである。
0m1)に熔解され、再度油へ濃縮される。製品収率は
約25gである。
C,4−(3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル
)−2,6−ピリジンジカルボン酸 ジフリルピリジン(B部から) 19g (0,45
モル)t−ブチルアルコール 31 脱イオン水 0.61過マンガン酸カ
リウム 93g 実施例1の0部の操作を以下の変更を加えて実施する。
)−2,6−ピリジンジカルボン酸 ジフリルピリジン(B部から) 19g (0,45
モル)t−ブチルアルコール 31 脱イオン水 0.61過マンガン酸カ
リウム 93g 実施例1の0部の操作を以下の変更を加えて実施する。
KMnO4添加後、混合物を1部時間加熱、かきまぜる
。次に【−ブタノールを留去する。約200減へ濃縮後
、生成物を2N HCi(約50献)で酸性化する。カ
ナリヤ黄色沈澱が生成し、これを水数献で薄め、口過し
、冷水(約50mff1)で洗い、真空乾燥し、製品1
5.2 gを与える。これは約90%の収率である。
。次に【−ブタノールを留去する。約200減へ濃縮後
、生成物を2N HCi(約50献)で酸性化する。カ
ナリヤ黄色沈澱が生成し、これを水数献で薄め、口過し
、冷水(約50mff1)で洗い、真空乾燥し、製品1
5.2 gを与える。これは約90%の収率である。
D、 4− (3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェ
ニル−2,6−ピリジンカルボン酸クロライドジ酸(0
部から) 6.07g (0,016モル
)塩化メチレン 60淑 オキザリルクロライド 3.5 miジメチルホル
ムアミド ジ酸を乾燥チューブおよび隔壁ストッパーを取り付けた
100d二頚丸底フラスコ中へ秤量する。
ニル−2,6−ピリジンカルボン酸クロライドジ酸(0
部から) 6.07g (0,016モル
)塩化メチレン 60淑 オキザリルクロライド 3.5 miジメチルホル
ムアミド ジ酸を乾燥チューブおよび隔壁ストッパーを取り付けた
100d二頚丸底フラスコ中へ秤量する。
かくはん棒をCHzCi2(約60献)および口MFと
ともに加える。オキザリルクロライド(3.51ni)
を注射器からゆっくり加える間(添加時間約5分)混合
物を水中でかきまぜる。次に反応混合物を室温で2時間
かきまぜる。酸は約1時間でHcIzを発生して溶液中
へ移行する。暗色溶液を250滅フラスコへ移し、そし
て溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ベンゼ
ン(約100〃f)を黄色残渣へ加え、ロータリーエバ
ポレーターで除去すると、所望のクロライドである暗緑
色固体6.65gが得られる。
ともに加える。オキザリルクロライド(3.51ni)
を注射器からゆっくり加える間(添加時間約5分)混合
物を水中でかきまぜる。次に反応混合物を室温で2時間
かきまぜる。酸は約1時間でHcIzを発生して溶液中
へ移行する。暗色溶液を250滅フラスコへ移し、そし
て溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ベンゼ
ン(約100〃f)を黄色残渣へ加え、ロータリーエバ
ポレーターで除去すると、所望のクロライドである暗緑
色固体6.65gが得られる。
E. 4− (3〜メトキシ−4−ベンジルオキシフェ
ニル)−2.6−ビリシンメタツール ジ酸クロライド(D部から) 6.65g (0.1
6モル)ジグリム 300献 水素化ホウ素ナトリウム 1.5g テトラヒドロフラン 20ボ NaBIIaをアルゴン導入口、温度計および添加ロー
トを備えた乾燥5 0 0d三頚フラスコ中へ秤取する
。かくはん棒およびジグリム(約3001ni)を加え
、フラスコをアルゴンで掃気し、0℃へ冷却する。ジ酸
クロライドをジグリム(約40mi)およびTHF (
約20d)中に熔解し、添加ロートへ移し、そしてかき
まぜおよび冷却下(温度O”C)15分を要してフラス
コへ滴下する。混合物を室温で2時間かきまぜる。溶液
の色はこはく色から1時間の間にさんご色へ変化し、次
に以後濁った褐色へ変化する。生成物を水(約500d
)と約100献の0.1Mクエン間中へ注ぎ、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮する(60℃)。残渣(約50
0d)を水(約1)中へ注ぎ、そしてエチルエーテル(
4xlOOm)で抽出する。抽出液をNa25O+上で
乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、DMSO
に可溶な褐色固体として所望のジオール4.0gを得る
。
ニル)−2.6−ビリシンメタツール ジ酸クロライド(D部から) 6.65g (0.1
6モル)ジグリム 300献 水素化ホウ素ナトリウム 1.5g テトラヒドロフラン 20ボ NaBIIaをアルゴン導入口、温度計および添加ロー
トを備えた乾燥5 0 0d三頚フラスコ中へ秤取する
。かくはん棒およびジグリム(約3001ni)を加え
、フラスコをアルゴンで掃気し、0℃へ冷却する。ジ酸
クロライドをジグリム(約40mi)およびTHF (
約20d)中に熔解し、添加ロートへ移し、そしてかき
まぜおよび冷却下(温度O”C)15分を要してフラス
コへ滴下する。混合物を室温で2時間かきまぜる。溶液
の色はこはく色から1時間の間にさんご色へ変化し、次
に以後濁った褐色へ変化する。生成物を水(約500d
)と約100献の0.1Mクエン間中へ注ぎ、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮する(60℃)。残渣(約50
0d)を水(約1)中へ注ぎ、そしてエチルエーテル(
4xlOOm)で抽出する。抽出液をNa25O+上で
乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、DMSO
に可溶な褐色固体として所望のジオール4.0gを得る
。
F、 4− (3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェ
ニル)−2,6−ジ(ブロムメチル)−ピリジントリフ
ェニルフォスフイン 15.2g臭素
3.〇−乾燥した250mff1三頚丸底
フラスコ中にフォスフインを秤取する。CH3CN (
約50d)とかくはん棒とを加え、フラスコを隔壁とア
ルゴン導入口で封鎖する。溶液を氷/メタノール中0℃
へ冷却し、Brzを約20分を要して滴下する。混合物
を室温で15分間かきまぜる。ジオールをC)13CN
(約75淑)中に懸濁し、フォスフイン臭素複合体中
へ移し、2時間室温でかきまぜ、そして水(約600a
e)中へ注ぎ、NatlCOzを飽和させる。この水性
懸濁液をCHzCez (2x 200献)で抽出す
る。抽出液をNazSOa上で乾燥し、シリカゲルで口
過し、CH2α2で溶出する。溶出液をロータリーエバ
ポレーターで2.2gの白色固体へ濃縮する。
ニル)−2,6−ジ(ブロムメチル)−ピリジントリフ
ェニルフォスフイン 15.2g臭素
3.〇−乾燥した250mff1三頚丸底
フラスコ中にフォスフインを秤取する。CH3CN (
約50d)とかくはん棒とを加え、フラスコを隔壁とア
ルゴン導入口で封鎖する。溶液を氷/メタノール中0℃
へ冷却し、Brzを約20分を要して滴下する。混合物
を室温で15分間かきまぜる。ジオールをC)13CN
(約75淑)中に懸濁し、フォスフイン臭素複合体中
へ移し、2時間室温でかきまぜ、そして水(約600a
e)中へ注ぎ、NatlCOzを飽和させる。この水性
懸濁液をCHzCez (2x 200献)で抽出す
る。抽出液をNazSOa上で乾燥し、シリカゲルで口
過し、CH2α2で溶出する。溶出液をロータリーエバ
ポレーターで2.2gの白色固体へ濃縮する。
これが所望のジブロマイドであり、微量のトリフェニル
フォスフインオキサイドを含有する。
フォスフインオキサイドを含有する。
G、 2.6−ビス(N、 N−ジ(カルボキシメチル
)アミノメチル)−4−(3−メトキシ−4−ベンジル
オキシフェニル)−ピリジンテトラエステルジブロマイ
ド(F部より) 2.15g (4,5ミリモル)乾
燥した100−二頭フラスコ中ヘイミノエステルを秤取
し、塩基およびCH3CN (約50献)を加える。ジ
ブロマイドはTHF (約35d)に溶かし、フラスコ
へかきまぜまがらアルゴン下45℃で一夜添加する。反
応混合物を水(約150mg)およびO,1Mクエン酸
(約150d)および酢酸エチル(約150d)中へ注
ぐ。酢酸エチル層を分離し、0.1!’Iクエン酸(約
10011Ii)、水(約100献)および食塩水(約
100m)で洗い、NazSO4上で乾燥し、粘ちょう
な紫色部へ濃縮する。
)アミノメチル)−4−(3−メトキシ−4−ベンジル
オキシフェニル)−ピリジンテトラエステルジブロマイ
ド(F部より) 2.15g (4,5ミリモル)乾
燥した100−二頭フラスコ中ヘイミノエステルを秤取
し、塩基およびCH3CN (約50献)を加える。ジ
ブロマイドはTHF (約35d)に溶かし、フラスコ
へかきまぜまがらアルゴン下45℃で一夜添加する。反
応混合物を水(約150mg)およびO,1Mクエン酸
(約150d)および酢酸エチル(約150d)中へ注
ぐ。酢酸エチル層を分離し、0.1!’Iクエン酸(約
10011Ii)、水(約100献)および食塩水(約
100m)で洗い、NazSO4上で乾燥し、粘ちょう
な紫色部へ濃縮する。
コノ油をCHzCez ニ熔かし、シリカ(35g)で
口過する。紫色バントをCH2α2 (約200m)中
10%酢酸エチルで溶出する。その後所望のテトラエス
テルを5094酢酸エチル/ CH2α2(2()0献
)および80%酢酸エチル/ CH2Cl?、z (
約200d)で溶出する。テトラエステルを含有する溶
液分画を約2.5gの油へ濃縮する。
口過する。紫色バントをCH2α2 (約200m)中
10%酢酸エチルで溶出する。その後所望のテトラエス
テルを5094酢酸エチル/ CH2α2(2()0献
)および80%酢酸エチル/ CH2Cl?、z (
約200d)で溶出する。テトラエステルを含有する溶
液分画を約2.5gの油へ濃縮する。
1[、テトラエステルの鹸化
工程Gのテトラエステルは実施例1の操作を使用して鹸
化され、所望のテトラ酸を与える。
化され、所望のテトラ酸を与える。
実施例21
実施例19の一般的操作を追従して、4−(4(または
3)−アミノフェニル)−2,6−ビス(N。
3)−アミノフェニル)−2,6−ビス(N。
N−ジ(カルボキシメチル)アミノメチル〕−ピリジン
テトラエステルは、ジゴキシゲニンオンー3−0−カル
ボキシメチルオキシム、フェニトイン−3−(8−オク
タン酸)、およびコルチゾール−3−0−カルボキシメ
チルオキシムへ結合され、結晶物質を与える。これらテ
トラエステルの鹸化はテトラ酸を与え、それは希土類金
属と標的検体の螢光標識した免疫学的に活性な類縁体を
形成した。
テトラエステルは、ジゴキシゲニンオンー3−0−カル
ボキシメチルオキシム、フェニトイン−3−(8−オク
タン酸)、およびコルチゾール−3−0−カルボキシメ
チルオキシムへ結合され、結晶物質を与える。これらテ
トラエステルの鹸化はテトラ酸を与え、それは希土類金
属と標的検体の螢光標識した免疫学的に活性な類縁体を
形成した。
Claims (32)
- (1)置換アリール置換2,6−ビス〔N,N−ジ(カ
ルボキシアルキル)アミノアルキル〕ピリジン部分を含
むことを特徴とする螢光的に検出可能な分子。 - (2)前記置換アリール基は1個またはそれ以上の電子
供与基で置換されたアリール基である第1項記載の螢光
的に検出可能な分子。 - (3)生物学的に活性な物質をさらに含む第2項記載の
螢光的に検出可能な分子。 - (4)前記電子供与基は低級アルコキシ、低級アルキル
、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールおよびアリール
オキシから選ばれる第2項記載の螢光的に検出可能な分
子。 - (5)前記置換アリール置換2,6−ビス〔N,N−ジ
(カルボキシアルキル)アミノアルキル〕ピリジン部分
は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nおよびn’は独立に1または2の整数であり
、Arはアリールであり、n”はAr上の提供可能な結
合部位の数に等しい整数であり、Mは水素か金属イオン
であり、そして(R)n”,R’およびR”はめいめい
独立に水素か;低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ
、ジアルキルアミノ、アリールおよびアリールオキシを
含む電子供与基か;または分子の残部への結合手を提供
することができる共有結合もしくはブリッジ基を含む連
結基から選ばれ、ただし(R)n”の少なくとも1個は
電子供与基であり、そしてR’,R”および(R)n”
の少なくとも1個は連結基である。)を有する第1項記
載の螢光的に検出可能な分子。 - (6) nおよびn’がめいめい1である第5項記載の
螢光的に検出可能な分子。 - (7) Arがフェニルであり、そして(R)n”の少
なくとも一つが低級アルコキシである第5項記載の螢光
的に検出可能な分子。 - (8) Mは4個のカルボキシル基と錯塩結合した希土
類金属イオンを含む1個またはそれ以上の金属イオンよ
りなる第5項記載の螢光的に検出可能な分子。 - (9) 前記ピリジン部分が連結される前記分子の残部
は生物学的に活性な物質である第5項記載の螢光的に検
出可能な分子。 - (10) 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Mは水素または金属イオンであり、nおよびn
’は独立に1または2の整数であり、(R)_5,R’
およびR”はめいめい独立に共有結合か、水素か、また
は低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、ジアルキル
アミノ、アリールまたはアリールオキシを含む電子供与
基から選ばれ、ただし(R)_5の少なくとも1個は電
子供与基であり、そしてR’,R”および(R)_5の
少なくとも1個は分子の残部への結合手を提供するもの
とする。)を有する置換アリール置換2,6−ビス〔N
,N−ジ(カルボキシアルキル)アミノアルキル〕ピリ
ジン部分を含むことを特徴とする螢光的に検出可能な分
子。 - (11) (R)_5の一つまたはそれ以上が電子供与
基である第10項記載の螢光的に検出可能な分子。 - (12) R’およびR”がめいめい水素である第11
項記載の螢光的に検出可能な分子。 - (13) nおよびn’がめいめい1である第11項記
載の螢光的に検出可能な分子。 - (14) Mがめいめい水素である第11項記載の螢光
的に検出可能な分子。 - (15) Mは4個のカルボキシル基と錯塩結合した希
土類金属イオンを含む1個またはそれ以上の金属イオン
よりなる第11項記載の螢光的に検出可能な分子。 - (16) 前記分子の残部は生物学的に活性な物質であ
る第11項記載の螢光的に検出可能な分子。 - (17) 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Mは金属イオンまたは水素であり、n^*は1
ないし4の整数であり、Alkは炭素数1ないし4のア
ルキルであり、M_B生物学的に活性な物質である。)
を有する螢光的に検出可能な特異性結合試薬。 - (18) めいめいのMが水素である第17項記載の試
薬。 - (19) めいめいのMが金属イオンである第17項記
載の試薬。 - (20) Mは4個のカルボキシル基と錯塩結合した希
土類金属イオンを含む1個またはそれ以上の金属イオン
よりなる第17項記載の試薬。 - (21) 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nおよびn’は独立に1または2の整数であり
、R,R’およびR”は独立に水素か、低級アルコキシ
、低級アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリール
またはアリールオキシを含む電子供与基から選ばれ、A
rはアリールであり、n”はAr上の提供可能な結合部
位の数に等しい整数である。)を有する置換アリール置
換2,6−ビス〔N,N−ジ(カルボキシアルキル)ア
ミノアルキル〕ピリジン化合物。 - (22) nおよびn’が1である第21項記載の化合
物。 - (23) R’,R”および(R)n”の少なくとも1
個がアミンである第22項記載の化合物。 - (24) R’,R”および(R)n”の1個がアミン
である第23項記載の化合物。 - (25) 前記アミンはイソチオシアネートへ変換され
る第24項記載の化合物。 - (26) RおよびR”は水素であり、Arはフェニル
であり、そのため該化合物は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する第22項記載の化合物。 - (27) 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Arはアリールであり、n”はAr上の提供可
能な結合部位の数に等しい整数であり、R,R”および
R”は独立に水素か、または低級アルコキシ、低級アル
キル、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールまたはアリ
ールオキシを含む電子供与基から選ばれ、R^*および
R^*^*は独立に水素または低級アルキルから選ばれ
る。)を有する置換アリール置換2,6−ジカルボキシ
ルピリジン化合物。 - (28) R^*およびR^*^*が水素である第27
項記載の化合物。 - (29) R^*およびR^*^*の一方が水素である
第27項記載の化合物。 - (30) R^*およびR^*^*の両方が低級アルキ
ルである第27項記載の化合物。 - (31) 第1項の分子を測光的に励起し、そして第1
項の分子からの螢光放出を検出することよりなる第1項
の分子の存在を検出する方法。 - (32) 前記励起は放射線のパルスによって実施され
、該パルスは前記分子の螢光崩壊寿命に比較して短いパ
ルス持続時間を持ち、そして前記分子の螢光を環境物質
の螢光が実質上崩壊した後に検出する第31項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/712,774 US4761481A (en) | 1985-03-18 | 1985-03-18 | Substituted pyridine derivatives |
US712774 | 1985-03-18 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7031447A Division JP2623452B2 (ja) | 1985-03-18 | 1995-01-27 | 蛍光アッセイ方法 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62187454A true JPS62187454A (ja) | 1987-08-15 |
JPH07116148B2 JPH07116148B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
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Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61061974A Expired - Lifetime JPH07116148B2 (ja) | 1985-03-18 | 1986-03-18 | 置換ピリジン誘導体 |
JP7031447A Expired - Lifetime JP2623452B2 (ja) | 1985-03-18 | 1995-01-27 | 蛍光アッセイ方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7031447A Expired - Lifetime JP2623452B2 (ja) | 1985-03-18 | 1995-01-27 | 蛍光アッセイ方法 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4761481A (ja) |
EP (2) | EP0525825B1 (ja) |
JP (2) | JPH07116148B2 (ja) |
CA (1) | CA1276028C (ja) |
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---|---|---|---|---|
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US5830769A (en) * | 1985-03-18 | 1998-11-03 | Wieder; Irwin | Homogeneous fluorassay methods employing fluorescent background rejection and water-soluble rare earth metal chelates |
SE8502573D0 (sv) * | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Jouko Kanakre | Fluorescent lanthanide chelates useful as labels of physiologically active materials |
GB8602304D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Dakubu S | Dihydropyridine condensation products |
EP0272320B1 (en) * | 1986-06-17 | 1994-03-23 | Baxter Diagnostics Inc. | Homogeneous fluoroassay methods employing fluorescent background rejection |
SE8702824L (sv) * | 1987-07-10 | 1989-01-11 | Wallac Oy | Metall-kelaterande 2,6-disubstituerade pyridinfoereningar och deras anvaendning |
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