JPS6216466A - テトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(11
(式中、Adはベンゼン環、シクロヘキサン環。
カルボキシル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、
R1とR2は同一であっても異なっていてもよい。R5
は、N−置換−6−アミツプロビオン酸、N−置換−5
−7ミノチオプロビオン酸。
R1とR2は同一であっても異なっていてもよい。R5
は、N−置換−6−アミツプロビオン酸、N−置換−5
−7ミノチオプロビオン酸。
又はデカビトロインキノリン誘導体を示す。Xは酸素、
又はイオウを示す。) で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体及びその塩に
関する。
又はイオウを示す。) で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体及びその塩に
関する。
本発明の一般式(1)で表わされるテトラヒドロピリジ
ン誘導体は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し
、降圧剤として有用である。
ン誘導体は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し
、降圧剤として有用である。
上記、一般式(13において* ”’:] * R7&
R2及びR3で示される各基を具体的に示すと以下の
通りである。
R2及びR3で示される各基を具体的に示すと以下の
通りである。
インドール環としては2例えばインドール1N−メチル
インドール、N−エチルインドール。
インドール、N−エチルインドール。
N−フェニルインドール N −ヘンシルインドール等
を挙げることができる。
を挙げることができる。
シクロヘキサン環としては1例えば、シクロヘキサン、
モノ、ジ、トリ置換シクロヘキサン環等を挙げることが
できる。
モノ、ジ、トリ置換シクロヘキサン環等を挙げることが
できる。
低級アルキル基としては、例えば、メチル。
エチル、プロピル基等を挙げることができる。
フェニル低級アルキル基としては1例えば。
ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニル:X−チ
ル、3−フェニルプロピル基等を挙ケルコとができる。
ル、3−フェニルプロピル基等を挙ケルコとができる。
アルコキシカルボニル基としては1例えば。
メトキシカルボニル、エトキシカルボ゛ニル、インプロ
ピオキシカルボニル等を挙げることができる。
ピオキシカルボニル等を挙げることができる。
N−[換−3−アミノプロピオン酸としては。
N−メチル−3−アミノプロピオン酸、N−エチル−6
−アミノプロピオン酸、N−n−ブチル−3−アミノプ
ロピオン酸、N−ベンジル−3−アミノプロピオン酸等
を挙げることができる。
−アミノプロピオン酸、N−n−ブチル−3−アミノプ
ロピオン酸、N−ベンジル−3−アミノプロピオン酸等
を挙げることができる。
N−1ip−3−アミノチオプロピオン酸としては、N
−メチル−3−アミノチオプロピオン酸、N−エチル−
アミノチオプロピオン酸などを挙げることができる。
−メチル−3−アミノチオプロピオン酸、N−エチル−
アミノチオプロピオン酸などを挙げることができる。
デカヒドロイソキノリン誘導体としては1例えば、5β
−メトキシカルボニル−6α−メトキシ−7β−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ)−9,10−
シスデカヒドロイソキノリン、5β−メトキシカルボニ
ル−6α−メトキシ−7β−ヒドロオキシ−9,10−
シスデカヒドロイソキノリン。
−メトキシカルボニル−6α−メトキシ−7β−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ)−9,10−
シスデカヒドロイソキノリン、5β−メトキシカルボニ
ル−6α−メトキシ−7β−ヒドロオキシ−9,10−
シスデカヒドロイソキノリン。
5β−カルボオキシリックアシド−6α−メトキシ−7
β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒトロインキノ
リン等を挙げることができる。
β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒトロインキノ
リン等を挙げることができる。
本発明の上記一般式[1)で表わされるテトラヒドロピ
リジン誘導体は、81々の方法により製造されるが、そ
の好ましい例を挙げれば以下に示す方法により製造され
る。
リジン誘導体は、81々の方法により製造されるが、そ
の好ましい例を挙げれば以下に示す方法により製造され
る。
(反応式−1)
〔式中、 Aj 、 R,、R,>、R3はniI記と
同意義〕反応式−1で示される方法は、一般式(n)で
表わされるテトラヒドロイソキノリンもしくはデカヒド
ロイソキノリン誘導体とジホスゲン(C/−5COCC
2)を反応させて得られる一般式(III)と一般式(
IV)で表わされる化合物と反応させる事により製造す
る事ができる。
同意義〕反応式−1で示される方法は、一般式(n)で
表わされるテトラヒドロイソキノリンもしくはデカヒド
ロイソキノリン誘導体とジホスゲン(C/−5COCC
2)を反応させて得られる一般式(III)と一般式(
IV)で表わされる化合物と反応させる事により製造す
る事ができる。
この反応は一般に適当な溶媒中にて行われる。
溶媒としては1反応に悪影響を及ばさない限り。
一般的な溶媒が使用できる。
例、t ハ、−ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロルエタンなどのハロゲン炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類が挙げられる。
香族類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロルエタンなどのハロゲン炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類が挙げられる。
上記化合物(It)とジホスゲンとの反応に用いる塩基
は通常、原料に対して等モル以上、好ましい使用量は等
モル−1,5倍モル量である。
は通常、原料に対して等モル以上、好ましい使用量は等
モル−1,5倍モル量である。
そしてこの反応において用いられる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジ
ン、N−メチルピペリジン、ジメチルアニリンなどの三
級アミン塩基が挙げられる。
ば、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジ
ン、N−メチルピペリジン、ジメチルアニリンなどの三
級アミン塩基が挙げられる。
(11)→(I[i)の反応温度は通常0℃以下であり
、好ましくは−20〜−50°で行うのが良い。(II
I)→(1)の反応温度は通常0〜100℃であり、好
ましくは室温で行うのが良い。
、好ましくは−20〜−50°で行うのが良い。(II
I)→(1)の反応温度は通常0〜100℃であり、好
ましくは室温で行うのが良い。
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ)デカ
ハイドロイソキノリン〔3〕の製造:(レセルピン) [2) (3)(文献Chem
、 Pharm、 Bull、 26(2) 678〜
679(1978)参照) (上式においてTMBは3.4.5− トリメトキシベ
ンゾイルを表わす。これ以降の実施例においても同じ) 上記の反応式に従って反応を行なった。
ハイドロイソキノリン〔3〕の製造:(レセルピン) [2) (3)(文献Chem
、 Pharm、 Bull、 26(2) 678〜
679(1978)参照) (上式においてTMBは3.4.5− トリメトキシベ
ンゾイルを表わす。これ以降の実施例においても同じ) 上記の反応式に従って反応を行なった。
先スレセルビン5.31 (9mM)にホルムアミド1
60T!Lt及びギ酸80−を加え、6時間加熱還流す
る。
60T!Lt及びギ酸80−を加え、6時間加熱還流す
る。
反応微減圧下で溶媒を留去し、残留物にクロロホルム1
50−を加え、5チ炭酸水素ナトリウムで洗浄する。洗
浄後減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶媒:ベンゼン)で分離精製すると、収量2
.7,9.収率50%では−スト状物質の2.3〜セコ
ージハイドロレセルピン〔1〕が得られる。これを無水
アセト/210−に溶解し、炭酸水素ナトリウム五61
、トリクロロエチルクロロホルメイト1.8−を加え、
アルゴンガス置換下室温において1昼夜攪拌する。反応
微減圧下で溶媒留去する。これにベンゼンを加え水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ〔溶媒:ベンゼン:酢酸エチ
ル(95:5))で分離精製するとば一スト状の2−ト
リクロロエチルホルメイト−5β−メトキシカルボニル
−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメトキシ
へ/ソイルオキシ)−9,10−シスデカヒドロイソキ
ノリン〔2〕が収量2.51/、収率85チで得られた
。
50−を加え、5チ炭酸水素ナトリウムで洗浄する。洗
浄後減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶媒:ベンゼン)で分離精製すると、収量2
.7,9.収率50%では−スト状物質の2.3〜セコ
ージハイドロレセルピン〔1〕が得られる。これを無水
アセト/210−に溶解し、炭酸水素ナトリウム五61
、トリクロロエチルクロロホルメイト1.8−を加え、
アルゴンガス置換下室温において1昼夜攪拌する。反応
微減圧下で溶媒留去する。これにベンゼンを加え水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ〔溶媒:ベンゼン:酢酸エチ
ル(95:5))で分離精製するとば一スト状の2−ト
リクロロエチルホルメイト−5β−メトキシカルボニル
−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメトキシ
へ/ソイルオキシ)−9,10−シスデカヒドロイソキ
ノリン〔2〕が収量2.51/、収率85チで得られた
。
これに酢酸20−1亜鉛末2.511を加え、アルゴン
ガス置換上室温にて1昼夜攪拌する。反応後、亜鉛をろ
別し、減圧下で酢酸を濃縮し。
ガス置換上室温にて1昼夜攪拌する。反応後、亜鉛をろ
別し、減圧下で酢酸を濃縮し。
これにベンゼン2Q−、IN塩酸20−を加える。
水層をアンモニア水でアルカリ性とし、析出する油状物
質をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると、収量1゜1g、収率68チでペー
スト状物質の5β−メトキシカルボニル−6α−メトキ
シ−7β−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキ
シ)−9,10−シスデカヒドロイソキノリン〔3〕が
得られた。
質をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると、収量1゜1g、収率68チでペー
スト状物質の5β−メトキシカルボニル−6α−メトキ
シ−7β−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキ
シ)−9,10−シスデカヒドロイソキノリン〔3〕が
得られた。
(実施例−1)
(3S)−2−(5β−メトキシカルボニル−6α−メ
トキシ−7β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒド
ロイソキノリン−N−カルバモイル)−1,2゜3.4
−テトラヒトロインキノリン−5−カルボン酸1/2カ
ルシウム塩〔7〕の製造:(反応式−3) 上記反応式−6に従って反応を行った。先ず(38)
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリン−6−カ
ルボン酸メチルエステル(:43764〜(4mM)を
無水ジクロルメタン10−に溶解し、トリエチルアミン
0.66−を加え、アルゴンガス置換後−50℃以下に
冷却する。これに、ジホスゲンQ、60−を加え同温度
で1時間攪拌する。反応後。
トキシ−7β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒド
ロイソキノリン−N−カルバモイル)−1,2゜3.4
−テトラヒトロインキノリン−5−カルボン酸1/2カ
ルシウム塩〔7〕の製造:(反応式−3) 上記反応式−6に従って反応を行った。先ず(38)
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリン−6−カ
ルボン酸メチルエステル(:43764〜(4mM)を
無水ジクロルメタン10−に溶解し、トリエチルアミン
0.66−を加え、アルゴンガス置換後−50℃以下に
冷却する。これに、ジホスゲンQ、60−を加え同温度
で1時間攪拌する。反応後。
減圧下で残余ジホスゲン及び溶媒を濃縮する。
これに、水、クロロホルムを加え、クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する
(溶媒:ベンゼン)。
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する
(溶媒:ベンゼン)。
収量79419.収率85%で無色透明の油状物質〔上
記反応式−3中、(5)の化合物〕が得られた。
記反応式−3中、(5)の化合物〕が得られた。
これを、ジクロルメタン50−に溶解し、トリエチルア
ミンQ、6WLtを加え氷水で冷却する。
ミンQ、6WLtを加え氷水で冷却する。
これに上記原料製造例で得られた5β−メトキシカルボ
ニル−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイルオキシ) −9,10−シスデカヒドロ
インキノリy(3) 1.35Jil (5,1mM)
を加え。
ニル−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメト
キシベンゾイルオキシ) −9,10−シスデカヒドロ
インキノリy(3) 1.35Jil (5,1mM)
を加え。
水冷下30分間攪拌する。さらに室温にて1時間攪拌す
ると反応は終了する。反応後2Nの塩酸5−を加えジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮す
る。得られたペースト状物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製する(溶媒:クロロホルム)こ
とにより(38) −2−(sβ−メトキシカルボニル
−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ)−9,10−シスデカヒトロインキ
ノリン−N−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−5−カルボン酸メチルエステル〔
6〕が得られた。これをエチルエーテルで再結晶すると
、融点117〜120℃の結晶が得られた。収量1.1
Ii、収率53チであった。
ると反応は終了する。反応後2Nの塩酸5−を加えジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮す
る。得られたペースト状物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製する(溶媒:クロロホルム)こ
とにより(38) −2−(sβ−メトキシカルボニル
−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ)−9,10−シスデカヒトロインキ
ノリン−N−カルバモイル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−5−カルボン酸メチルエステル〔
6〕が得られた。これをエチルエーテルで再結晶すると
、融点117〜120℃の結晶が得られた。収量1.1
Ii、収率53チであった。
このものの赤外線吸収スペクトル及び元素分析結果は次
の通りであった。
の通りであった。
赤外線吸収スはクトル
−COOCH,: 1715 、1705α−1元素分
析(C34H42N2011として)CHN 実測値(チ) 62.24 6.69 4.12理論
値(チ) 62.57 6.47 4.28次に得ら
れたこの化合物0.98Ji’ (1,5mM)をメチ
ルアルコール5dに溶解し、これに水酸化カリウムQ、
3.9を水3dに溶解した溶液を加え。
析(C34H42N2011として)CHN 実測値(チ) 62.24 6.69 4.12理論
値(チ) 62.57 6.47 4.28次に得ら
れたこの化合物0.98Ji’ (1,5mM)をメチ
ルアルコール5dに溶解し、これに水酸化カリウムQ、
3.9を水3dに溶解した溶液を加え。
室温くて2時間攪拌する。加水分解後、2Nの塩酸で酸
性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥し減圧下で溶媒濃縮する。
性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥し減圧下で溶媒濃縮する。
これに50%含水エチルアルコール10−を加えて溶解
し、水酸化カルシウム90In9を加え。
し、水酸化カルシウム90In9を加え。
室温にて40分間攪拌後減圧濃縮すると融点206〜2
11℃の表題の化合物の白色結晶〔7〕が収itO,6
7g、収率96%で得られたつ (実施例−2) 2−[N−(2−カルボキシエチル)−N−メチルカル
バモイルツー5β−メトキシカルボニル−6α−メトキ
シ−7β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒドロイ
ソキノリン・ジシクロヘキシルアミン塩〔11〕の製造
: (反応式−4) 上記反応式−4に従って反応を行った。
11℃の表題の化合物の白色結晶〔7〕が収itO,6
7g、収率96%で得られたつ (実施例−2) 2−[N−(2−カルボキシエチル)−N−メチルカル
バモイルツー5β−メトキシカルボニル−6α−メトキ
シ−7β−ヒドロオキシ−9,10−シスデカヒドロイ
ソキノリン・ジシクロヘキシルアミン塩〔11〕の製造
: (反応式−4) 上記反応式−4に従って反応を行った。
5β−メトキシカルボニル−6α−メトキシ−7β−(
3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ)−9,1
0−シスデカヒドロイソキノリン(33707■(1,
6mM)を無水ジクロルメタン10−に溶解し、トリエ
チルアミン0.3−を加え、アルゴンガス置換後−50
℃以下に冷却する。これにジホスゲン0.12−を加え
同温で1時間攪拌する。
3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ)−9,1
0−シスデカヒドロイソキノリン(33707■(1,
6mM)を無水ジクロルメタン10−に溶解し、トリエ
チルアミン0.3−を加え、アルゴンガス置換後−50
℃以下に冷却する。これにジホスゲン0.12−を加え
同温で1時間攪拌する。
反応後、減圧下で残余ジホスゲン及び溶媒を濃縮する。
これに、水、クロロホルムを加え。
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後。
濃縮して得られる油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶媒:ベンゼン)にて精製すると収量48
8〜.収率61%で無色透明の油状物質(〔8〕で示す
化合物)が得られる。
グラフィー(溶媒:ベンゼン)にて精製すると収量48
8〜.収率61%で無色透明の油状物質(〔8〕で示す
化合物)が得られる。
これをジクロルメタン10−に溶解し、トリエチルアミ
ン0.2−を加え氷水で冷却する。
ン0.2−を加え氷水で冷却する。
これにβ−メチルアミノプロピオン酸メチルエステル(
9) 2281+19 t”加え、水冷下60分間攪拌
する。さらに、室温にて1時間攪拌すると反応は終了す
る。反応後、2Nの塩酸3−を加え、ジクロルメタン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた
ペースト状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒:クロロホルム)で分離精製するとペースト状無
色透明物質の2−(N−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−N−メチルカルバモイル]−5β−メトギシ力ル
ボニル−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメ
トキシベンゾイルオキシ)−9,10−シスデカとドロ
イソキノリン〔10〕カ収t232’9 s収率41チ
で得られた。
9) 2281+19 t”加え、水冷下60分間攪拌
する。さらに、室温にて1時間攪拌すると反応は終了す
る。反応後、2Nの塩酸3−を加え、ジクロルメタン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた
ペースト状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶媒:クロロホルム)で分離精製するとペースト状無
色透明物質の2−(N−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−N−メチルカルバモイル]−5β−メトギシ力ル
ボニル−6α−メトキシ−7β−(3,4,5−トリメ
トキシベンゾイルオキシ)−9,10−シスデカとドロ
イソキノリン〔10〕カ収t232’9 s収率41チ
で得られた。
このものの赤外線吸収スペクトル及び高分解能マススペ
クトル結果は次の通りであった。
クトル結果は次の通りであった。
赤外線吸収スにクトル
−COOCH5: 1730,1715備−1゛”;;
w−co−Nぐ : 163[1βMI−’高分解能
マススペクトル(C2aHaoN201tとして)計算
値 580.2621 実測値 580.2595 次に、この得られた化合物[:10] 200 m+9
に無水メチルアルコール3−を加え室温で1日攪拌する
。反応後酢酸を1滴加え、減圧下で溶媒を濃縮する。こ
れにクロロホルム、炭酸ナトリウム水溶液を加え洗浄し
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒:酢酸エチル)で分離精製すると3.4.5−)リメ
トキシベンゾイル基が離脱した2−(N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)−N−メチルカルバモイル〕−5
β−メトキシカルボニル−6α−メトキシ−7β−ヒド
ロオキシ−9,10−シスデカハイドロイソキノリンを
得る。収量77F!9.収率57%。
w−co−Nぐ : 163[1βMI−’高分解能
マススペクトル(C2aHaoN201tとして)計算
値 580.2621 実測値 580.2595 次に、この得られた化合物[:10] 200 m+9
に無水メチルアルコール3−を加え室温で1日攪拌する
。反応後酢酸を1滴加え、減圧下で溶媒を濃縮する。こ
れにクロロホルム、炭酸ナトリウム水溶液を加え洗浄し
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒:酢酸エチル)で分離精製すると3.4.5−)リメ
トキシベンゾイル基が離脱した2−(N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)−N−メチルカルバモイル〕−5
β−メトキシカルボニル−6α−メトキシ−7β−ヒド
ロオキシ−9,10−シスデカハイドロイソキノリンを
得る。収量77F!9.収率57%。
さらにこの化合物をメチルアルコール2dK溶解し、こ
れに水酸化カリウム0.11#を水2−に溶解した溶液
を加え、室温にて2時間攪拌する。加水分”解後、2N
の塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下で溶媒濃縮する。
れに水酸化カリウム0.11#を水2−に溶解した溶液
を加え、室温にて2時間攪拌する。加水分”解後、2N
の塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下で溶媒濃縮する。
これにクロロホルム5wLtを加え溶解し、ジシクロヘ
キシルアミン211I9を加え室11にて30分間攪拌
後、減圧濃縮すると、融点127〜131℃の表題の化
合物の白色結晶〔11〕が収1105rv。
キシルアミン211I9を加え室11にて30分間攪拌
後、減圧濃縮すると、融点127〜131℃の表題の化
合物の白色結晶〔11〕が収1105rv。
収率95%で得られた。
(実施例−3)
2− (N −(2−カルボキシエチル)−N−メチル
カルバモイル) −2,3,4,9−テトラヒドロ−1
H−ピリド−(s、4−b)インドール−3−カルボン
酸・ジシクロヘキシルアミン塩(15,1の製造:(反
応式−5) 上記反応式−5に従って反応を行なった。
カルバモイル) −2,3,4,9−テトラヒドロ−1
H−ピリド−(s、4−b)インドール−3−カルボン
酸・ジシクロヘキシルアミン塩(15,1の製造:(反
応式−5) 上記反応式−5に従って反応を行なった。
2.3,4.9−テトラハイドロ−1H−ピリド−〔6
゜4−b〕インドール−3−カルボン酸メチルエステル
(12)920m9を原料とし1.以下実施例−2と同
様の操作により2−(N−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−N−メチルカルバモイル) −2,3゜4.9
−テトラヒドロ−1H−ピリド−(3,4−b )イン
ドール−5−カルボン酸メチルエステル〔14〕が得ら
れた。
゜4−b〕インドール−3−カルボン酸メチルエステル
(12)920m9を原料とし1.以下実施例−2と同
様の操作により2−(N−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−N−メチルカルバモイル) −2,3゜4.9
−テトラヒドロ−1H−ピリド−(3,4−b )イン
ドール−5−カルボン酸メチルエステル〔14〕が得ら
れた。
さらにこれをにンゼンで再結晶すると融点151〜15
3℃の白色結晶が得られた。収量806■。
3℃の白色結晶が得られた。収量806■。
収率54%。
なお、このものの赤外線吸収スはクトル及び元素分析結
果は次の通りであった。
果は次の通りであった。
赤外線吸収スにクトル
−NH: 3250cIn−’
−COOCH: 1740 、1730crrL−’;
N−co−Nで: 1608cIIL−’元素分析(C
j?H2!IN!!O5として)CHN 実測値(チ) 61.15 6.20 11.26理
論値(チ) 61.12 6.21 11.25次に
この化合物800■をメチルアルコール10−に溶解し
、これに水酸化カリウムo、 s IIを水10−に溶
解した溶液を加え、室温にて1時間攪拌後、2N塩酸で
酸性としクロロホルムで抽出。
N−co−Nで: 1608cIIL−’元素分析(C
j?H2!IN!!O5として)CHN 実測値(チ) 61.15 6.20 11.26理
論値(チ) 61.12 6.21 11.25次に
この化合物800■をメチルアルコール10−に溶解し
、これに水酸化カリウムo、 s IIを水10−に溶
解した溶液を加え、室温にて1時間攪拌後、2N塩酸で
酸性としクロロホルムで抽出。
無水硫酸す) IJウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮する
とペースト状物質が収量673りで得られる。
とペースト状物質が収量673りで得られる。
これにクロロホルム10d、ジシクロヘキシルアミン3
55■を加え、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮すると
、融点114〜118℃の表題の化合物の白色結晶〔1
5〕が収量995■、収率88%で得られた。− (実施例−4) (38)−2−(N−メチル−N−(2−カルボキシエ
チル)−チオカルバモイル) −1,2,3,4−テト
ラヒドロイノキノリン−3−カルボン酸・カルシウム塩
〔18〕の製造: (反応式−6) 一上記反応式−6に従って反応を行なった。
55■を加え、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮すると
、融点114〜118℃の表題の化合物の白色結晶〔1
5〕が収量995■、収率88%で得られた。− (実施例−4) (38)−2−(N−メチル−N−(2−カルボキシエ
チル)−チオカルバモイル) −1,2,3,4−テト
ラヒドロイノキノリン−3−カルボン酸・カルシウム塩
〔18〕の製造: (反応式−6) 一上記反応式−6に従って反応を行なった。
(33)−2−[:N−メチル−N−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)−力ルパモイル:) −1,2,3,
4−テトラヒトロインキノリン−6−カルボン酸メfル
xxfルc16〕a 91/ K* シV:y 30
m/。
ルボニルエチル)−力ルパモイル:) −1,2,3,
4−テトラヒトロインキノリン−6−カルボン酸メfル
xxfルc16〕a 91/ K* シV:y 30
m/。
パラ−メトオキシフェニルチオフォスフインスル7アイ
ド2,4Iを加え、加熱還流を1時間行う。
ド2,4Iを加え、加熱還流を1時間行う。
反応後、冷却しこれを直接シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶媒:クロロホルム)テ分離精製するとペー
スト状物質の(38) −2−[N−メチルーN−(2
−メトキシカルボニルエチル)−チオカルバモイル]
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリン−3−カ
ルボン酸メチルエステル〔17〕が収量0.70?、収
率69チで得られた。
ラフィー(溶媒:クロロホルム)テ分離精製するとペー
スト状物質の(38) −2−[N−メチルーN−(2
−メトキシカルボニルエチル)−チオカルバモイル]
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリン−3−カ
ルボン酸メチルエステル〔17〕が収量0.70?、収
率69チで得られた。
このものの赤外線吸収スはクトル、13 CNMRスペ
クトル及び高分解能マススペクトル結果は次の通りであ
った。
クトル及び高分解能マススペクトル結果は次の通りであ
った。
赤外線吸収スはクトル
一1!)○CH4コ 1750 cln−115ONM
Rスペクトル 高分解能マススペクトル(C17H22o4N2Sとし
て)計算値 350.1299 実測値 350.1501 次にこの化合物を実施例−1と同様にして、カルシウム
塩にするときは表題の化合物である白色結晶のカルシウ
ム塩〔18〕が収量0662、収率92チ(融点300
℃以上)で得られた。
Rスペクトル 高分解能マススペクトル(C17H22o4N2Sとし
て)計算値 350.1299 実測値 350.1501 次にこの化合物を実施例−1と同様にして、カルシウム
塩にするときは表題の化合物である白色結晶のカルシウ
ム塩〔18〕が収量0662、収率92チ(融点300
℃以上)で得られた。
(実施例−5〜7)
実施例5は実施例1と同様にし、実施例6は実施例4と
同様にし、実施例7は実施例1と同様にし、下記一般式
〔I〕におけるり* R+* R2* R3のそれぞれ
の基及びXの元素として下記の表−1に示す化合物を得
た。
同様にし、実施例7は実施例1と同様にし、下記一般式
〔I〕におけるり* R+* R2* R3のそれぞれ
の基及びXの元素として下記の表−1に示す化合物を得
た。
手続補正書(自発)
昭和60年3月ノ3日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中、▲数式、化学式、表等があります▼はベンゼン
環、シクロヘキサン環、又はインドール環、R_1及び
R_2は水素、低級アルキル基、フエニル基、フエニル
低級アルキル基、カルボキシル基、又はアルコキシカル
ボニル基を示し、R_1とR_2は同一であつても異な
つていてもよい。R_3は、N−置換−3−アミノプロ
ピオン酸、N−置換−3−アミノチオプロピオン酸又は
デカヒドロイソキノリン誘導体を示す。Xは酸素又はイ
オウを示す。) で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60155268A JPS6216466A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60155268A JPS6216466A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6216466A true JPS6216466A (ja) | 1987-01-24 |
Family
ID=15602194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60155268A Pending JPS6216466A (ja) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6216466A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015504901A (ja) * | 2012-01-25 | 2015-02-16 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 複素環式化合物およびその使用方法 |
-
1985
- 1985-07-16 JP JP60155268A patent/JPS6216466A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015504901A (ja) * | 2012-01-25 | 2015-02-16 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 複素環式化合物およびその使用方法 |
US9624234B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-04-18 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods for their use |
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