JPS6216466A - テトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１１ （式中、Ａｄはベンゼン環、シクロヘキサン環。

カルボキシル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ１とＲ２は同一であっても異なっていてもよい。Ｒ５
は、Ｎ−置換−６−アミツプロビオン酸、Ｎ−置換−５
−７ミノチオプロビオン酸。

又はデカビトロインキノリン誘導体を示す。Ｘは酸素、
又はイオウを示す。） で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体及びその塩に
関する。

本発明の一般式（１）で表わされるテトラヒドロピリジ
ン誘導体は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し
、降圧剤として有用である。

上記、一般式（１３において＊　”’：］　＊　Ｒ７＆
　Ｒ２及びＲ３で示される各基を具体的に示すと以下の
通りである。

インドール環としては２例えばインドール１Ｎ−メチル
インドール、Ｎ−エチルインドール。

Ｎ−フェニルインドール　Ｎ　−ヘンシルインドール等
を挙げることができる。

シクロヘキサン環としては１例えば、シクロヘキサン、
モノ、ジ、トリ置換シクロヘキサン環等を挙げることが
できる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル。

エチル、プロピル基等を挙げることができる。

フェニル低級アルキル基としては１例えば。

ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニル：Ｘ−チ
ル、３−フェニルプロピル基等を挙ケルコとができる。

アルコキシカルボニル基としては１例えば。

メトキシカルボニル、エトキシカルボ゛ニル、インプロ
ピオキシカルボニル等を挙げることができる。

Ｎ−［換−３−アミノプロピオン酸としては。

Ｎ−メチル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−エチル−６
−アミノプロピオン酸、Ｎ−ｎ−ブチル−３−アミノプ
ロピオン酸、Ｎ−ベンジル−３−アミノプロピオン酸等
を挙げることができる。

Ｎ−１ｉｐ−３−アミノチオプロピオン酸としては、Ｎ
−メチル−３−アミノチオプロピオン酸、Ｎ−エチル−
アミノチオプロピオン酸などを挙げることができる。

デカヒドロイソキノリン誘導体としては１例えば、５β
−メトキシカルボニル−６α−メトキシ−７β−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）−９，１０−
シスデカヒドロイソキノリン、５β−メトキシカルボニ
ル−６α−メトキシ−７β−ヒドロオキシ−９，１０−
シスデカヒドロイソキノリン。

５β−カルボオキシリックアシド−６α−メトキシ−７
β−ヒドロオキシ−９，１０−シスデカヒトロインキノ
リン等を挙げることができる。

本発明の上記一般式［１）で表わされるテトラヒドロピ
リジン誘導体は、８１々の方法により製造されるが、そ
の好ましい例を挙げれば以下に示す方法により製造され
る。

（反応式−１） 〔式中、　Ａｊ　、　Ｒ，、Ｒ，＞、Ｒ３はｎｉＩ記と
同意義〕反応式−１で示される方法は、一般式（ｎ）で
表わされるテトラヒドロイソキノリンもしくはデカヒド
ロイソキノリン誘導体とジホスゲン（Ｃ／−５ＣＯＣＣ
２）を反応させて得られる一般式（ＩＩＩ）と一般式（
ＩＶ）で表わされる化合物と反応させる事により製造す
る事ができる。

この反応は一般に適当な溶媒中にて行われる。

溶媒としては１反応に悪影響を及ばさない限り。

一般的な溶媒が使用できる。

例、ｔ　ハ、−ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロルエタンなどのハロゲン炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類が挙げられる。

上記化合物（Ｉｔ）とジホスゲンとの反応に用いる塩基
は通常、原料に対して等モル以上、好ましい使用量は等
モル−１，５倍モル量である。

そしてこの反応において用いられる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチルアニリンなどの三
級アミン塩基が挙げられる。

（１１）→（Ｉ［ｉ）の反応温度は通常０℃以下であり
、好ましくは−２０〜−５０°で行うのが良い。（ＩＩ
Ｉ）→（１）の反応温度は通常０〜１００℃であり、好
ましくは室温で行うのが良い。

−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）デカ
ハイドロイソキノリン〔３〕の製造：（レセルピン） ［２）　　　　　　　　　　　　（３）（文献Ｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２６（２）　６７８〜
６７９（１９７８）参照） （上式においてＴＭＢは３．４．５−　トリメトキシベ
ンゾイルを表わす。これ以降の実施例においても同じ） 上記の反応式に従って反応を行なった。

先スレセルビン５．３１　（９ｍＭ）にホルムアミド１
６０Ｔ！Ｌｔ及びギ酸８０−を加え、６時間加熱還流す
る。

反応微減圧下で溶媒を留去し、残留物にクロロホルム１
５０−を加え、５チ炭酸水素ナトリウムで洗浄する。洗
浄後減圧下で溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶媒：ベンゼン）で分離精製すると、収量２
．７，９．収率５０％では−スト状物質の２．３〜セコ
ージハイドロレセルピン〔１〕が得られる。これを無水
アセト／２１０−に溶解し、炭酸水素ナトリウム五６１
、トリクロロエチルクロロホルメイト１．８−を加え、
アルゴンガス置換下室温において１昼夜攪拌する。反応
微減圧下で溶媒留去する。これにベンゼンを加え水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ〔溶媒：ベンゼン：酢酸エチ
ル（９５：５））で分離精製するとば一スト状の２−ト
リクロロエチルホルメイト−５β−メトキシカルボニル
−６α−メトキシ−７β−（３，４，５−トリメトキシ
へ／ソイルオキシ）−９，１０−シスデカヒドロイソキ
ノリン〔２〕が収量２．５１／、収率８５チで得られた
。

これに酢酸２０−１亜鉛末２．５１１を加え、アルゴン
ガス置換上室温にて１昼夜攪拌する。反応後、亜鉛をろ
別し、減圧下で酢酸を濃縮し。

これにベンゼン２Ｑ−、ＩＮ塩酸２０−を加える。

水層をアンモニア水でアルカリ性とし、析出する油状物
質をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると、収量１゜１ｇ、収率６８チでペー
スト状物質の５β−メトキシカルボニル−６α−メトキ
シ−７β−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）−９，１０−シスデカヒドロイソキノリン〔３〕が
得られた。

（実施例−１） （３Ｓ）−２−（５β−メトキシカルボニル−６α−メ
トキシ−７β−ヒドロオキシ−９，１０−シスデカヒド
ロイソキノリン−Ｎ−カルバモイル）−１，２゜３．４
−テトラヒトロインキノリン−５−カルボン酸１／２カ
ルシウム塩〔７〕の製造：（反応式−３） 上記反応式−６に従って反応を行った。先ず（３８）　
−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン−６−カ
ルボン酸メチルエステル（：４３７６４〜（４ｍＭ）を
無水ジクロルメタン１０−に溶解し、トリエチルアミン
０．６６−を加え、アルゴンガス置換後−５０℃以下に
冷却する。これに、ジホスゲンＱ、６０−を加え同温度
で１時間攪拌する。反応後。

減圧下で残余ジホスゲン及び溶媒を濃縮する。

これに、水、クロロホルムを加え、クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する
（溶媒：ベンゼン）。

収量７９４１９．収率８５％で無色透明の油状物質〔上
記反応式−３中、（５）の化合物〕が得られた。

これを、ジクロルメタン５０−に溶解し、トリエチルア
ミンＱ、６ＷＬｔを加え氷水で冷却する。

これに上記原料製造例で得られた５β−メトキシカルボ
ニル−６α−メトキシ−７β−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイルオキシ）　−９，１０−シスデカヒドロ
インキノリｙ（３）　１．３５Ｊｉｌ　（５，１ｍＭ）
を加え。

水冷下３０分間攪拌する。さらに室温にて１時間攪拌す
ると反応は終了する。反応後２Ｎの塩酸５−を加えジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮す
る。得られたペースト状物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製する（溶媒：クロロホルム）こ
とにより（３８）　−２−（ｓβ−メトキシカルボニル
−６α−メトキシ−７β−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ）−９，１０−シスデカヒトロインキ
ノリン−Ｎ−カルバモイル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−５−カルボン酸メチルエステル〔
６〕が得られた。これをエチルエーテルで再結晶すると
、融点１１７〜１２０℃の結晶が得られた。収量１．１
　Ｉｉ、収率５３チであった。

このものの赤外線吸収スペクトル及び元素分析結果は次
の通りであった。

赤外線吸収スはクトル −ＣＯＯＣＨ，：　１７１５　、１７０５α−１元素分
析（Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２０１１として）ＣＨＮ 実測値（チ）　　６２．２４　６．６９　４．１２理論
値（チ）　　６２．５７　６．４７　４．２８次に得ら
れたこの化合物０．９８Ｊｉ’　（１，５ｍＭ）をメチ
ルアルコール５ｄに溶解し、これに水酸化カリウムＱ、
３．９を水３ｄに溶解した溶液を加え。

室温くて２時間攪拌する。加水分解後、２Ｎの塩酸で酸
性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し減圧下で溶媒濃縮する。

これに５０％含水エチルアルコール１０−を加えて溶解
し、水酸化カルシウム９０Ｉｎ９を加え。

室温にて４０分間攪拌後減圧濃縮すると融点２０６〜２
１１℃の表題の化合物の白色結晶〔７〕が収ｉｔＯ，６
７ｇ、収率９６％で得られたつ （実施例−２） ２−［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチルカル
バモイルツー５β−メトキシカルボニル−６α−メトキ
シ−７β−ヒドロオキシ−９，１０−シスデカヒドロイ
ソキノリン・ジシクロヘキシルアミン塩〔１１〕の製造
： （反応式−４） 上記反応式−４に従って反応を行った。

５β−メトキシカルボニル−６α−メトキシ−７β−（
３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）−９，１
０−シスデカヒドロイソキノリン（３３７０７■（１，
６ｍＭ）を無水ジクロルメタン１０−に溶解し、トリエ
チルアミン０．３−を加え、アルゴンガス置換後−５０
℃以下に冷却する。これにジホスゲン０．１２−を加え
同温で１時間攪拌する。

反応後、減圧下で残余ジホスゲン及び溶媒を濃縮する。

これに、水、クロロホルムを加え。

クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後。

濃縮して得られる油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：ベンゼン）にて精製すると収量４８
８〜．収率６１％で無色透明の油状物質（〔８〕で示す
化合物）が得られる。

これをジクロルメタン１０−に溶解し、トリエチルアミ
ン０．２−を加え氷水で冷却する。

これにβ−メチルアミノプロピオン酸メチルエステル（
９）　２２８１＋１９　ｔ”加え、水冷下６０分間攪拌
する。さらに、室温にて１時間攪拌すると反応は終了す
る。反応後、２Ｎの塩酸３−を加え、ジクロルメタン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた
ペースト状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）で分離精製するとペースト状無
色透明物質の２−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−５β−メトギシ力ル
ボニル−６α−メトキシ−７β−（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイルオキシ）−９，１０−シスデカとドロ
イソキノリン〔１０〕カ収ｔ２３２’９　ｓ収率４１チ
で得られた。

このものの赤外線吸収スペクトル及び高分解能マススペ
クトル結果は次の通りであった。

赤外線吸収スにクトル −ＣＯＯＣＨ５：　１７３０，１７１５備−１゛”；；
ｗ−ｃｏ−Ｎぐ　：　　１６３［１βＭＩ−’高分解能
マススペクトル（Ｃ２ａＨａｏＮ２０１ｔとして）計算
値　　５８０．２６２１ 実測値　　５８０．２５９５ 次に、この得られた化合物［：１０］　２００　ｍ＋９
に無水メチルアルコール３−を加え室温で１日攪拌する
。反応後酢酸を１滴加え、減圧下で溶媒を濃縮する。こ
れにクロロホルム、炭酸ナトリウム水溶液を加え洗浄し
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：酢酸エチル）で分離精製すると３．４．５−）リメ
トキシベンゾイル基が離脱した２−（Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−５
β−メトキシカルボニル−６α−メトキシ−７β−ヒド
ロオキシ−９，１０−シスデカハイドロイソキノリンを
得る。収量７７Ｆ！９．収率５７％。

さらにこの化合物をメチルアルコール２ｄＫ溶解し、こ
れに水酸化カリウム０．１１＃を水２−に溶解した溶液
を加え、室温にて２時間攪拌する。加水分”解後、２Ｎ
の塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下で溶媒濃縮する。

これにクロロホルム５ｗＬｔを加え溶解し、ジシクロヘ
キシルアミン２１１Ｉ９を加え室１１にて３０分間攪拌
後、減圧濃縮すると、融点１２７〜１３１℃の表題の化
合物の白色結晶〔１１〕が収１１０５ｒｖ。

収率９５％で得られた。

（実施例−３） ２−　（Ｎ　−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル）　−２，３，４，９−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド−（ｓ、４−ｂ）インドール−３−カルボン
酸・ジシクロヘキシルアミン塩（１５，１の製造：（反
応式−５） 上記反応式−５に従って反応を行なった。

２．３，４．９−テトラハイドロ−１Ｈ−ピリド−〔６
゜４−ｂ〕インドール−３−カルボン酸メチルエステル
（１２）９２０ｍ９を原料とし１．以下実施例−２と同
様の操作により２−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−Ｎ−メチルカルバモイル）　−２，３゜４．９
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−（３，４−ｂ　）イン
ドール−５−カルボン酸メチルエステル〔１４〕が得ら
れた。

さらにこれをにンゼンで再結晶すると融点１５１〜１５
３℃の白色結晶が得られた。収量８０６■。

収率５４％。

なお、このものの赤外線吸収スはクトル及び元素分析結
果は次の通りであった。

赤外線吸収スにクトル −ＮＨ：　３２５０ｃＩｎ−’ −ＣＯＯＣＨ：　１７４０　、１７３０ｃｒｒＬ−’；
Ｎ−ｃｏ−Ｎで：　１６０８ｃＩＩＬ−’元素分析（Ｃ
ｊ？Ｈ２！ＩＮ！！Ｏ５として）ＣＨＮ 実測値（チ）　　６１．１５　６．２０　１１．２６理
論値（チ）　　６１．１２　６．２１　１１．２５次に
この化合物８００■をメチルアルコール１０−に溶解し
、これに水酸化カリウムｏ、　ｓ　ＩＩを水１０−に溶
解した溶液を加え、室温にて１時間攪拌後、２Ｎ塩酸で
酸性としクロロホルムで抽出。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮する
とペースト状物質が収量６７３りで得られる。

これにクロロホルム１０ｄ、ジシクロヘキシルアミン３
５５■を加え、室温で６０分間攪拌後、減圧濃縮すると
、融点１１４〜１１８℃の表題の化合物の白色結晶〔１
５〕が収量９９５■、収率８８％で得られた。− （実施例−４） （３８）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエ
チル）−チオカルバモイル）　−１，２，３，４−テト
ラヒドロイノキノリン−３−カルボン酸・カルシウム塩
〔１８〕の製造： （反応式−６） 一上記反応式−６に従って反応を行なった。

（３３）−２−［：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−力ルパモイル：）　−１，２，３，
４−テトラヒトロインキノリン−６−カルボン酸メｆル
ｘｘｆルｃ１６〕ａ　９１／　Ｋ＊　シＶ：ｙ　３０　
ｍ／。

パラ−メトオキシフェニルチオフォスフインスル７アイ
ド２，４Ｉを加え、加熱還流を１時間行う。

反応後、冷却しこれを直接シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：クロロホルム）テ分離精製するとペー
スト状物質の（３８）　−２−［Ｎ−メチルーＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−チオカルバモイル］　
−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル〔１７〕が収量０．７０？、収
率６９チで得られた。

このものの赤外線吸収スはクトル、１３　ＣＮＭＲスペ
クトル及び高分解能マススペクトル結果は次の通りであ
った。

赤外線吸収スはクトル 一１！）○ＣＨ４コ　１７５０　ｃｌｎ−１１５ＯＮＭ
Ｒスペクトル 高分解能マススペクトル（Ｃ１７Ｈ２２ｏ４Ｎ２Ｓとし
て）計算値　３５０．１２９９ 実測値　３５０．１５０１ 次にこの化合物を実施例−１と同様にして、カルシウム
塩にするときは表題の化合物である白色結晶のカルシウ
ム塩〔１８〕が収量０６６２、収率９２チ（融点３００
℃以上）で得られた。

（実施例−５〜７） 実施例５は実施例１と同様にし、実施例６は実施例４と
同様にし、実施例７は実施例１と同様にし、下記一般式
〔Ｉ〕におけるり＊　Ｒ＋＊　Ｒ２＊　Ｒ３のそれぞれ
の基及びＸの元素として下記の表−１に示す化合物を得
た。

手続補正書（自発） 昭和６０年３月ノ３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はベンゼン
   環、シクロヘキサン環、又はインドール環、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿２は水素、低級アルキル基、フエニル基、フエニル
   低級アルキル基、カルボキシル基、又はアルコキシカル
   ボニル基を示し、Ｒ＿１とＲ＿２は同一であつても異な
   つていてもよい。Ｒ＿３は、Ｎ−置換−３−アミノプロ
   ピオン酸、Ｎ−置換−３−アミノチオプロピオン酸又は
   デカヒドロイソキノリン誘導体を示す。Ｘは酸素又はイ
   オウを示す。） で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体及びその塩。