JPS5833877B2 - ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオクタヒドロ−オキサゾロ〔３・２−ａ〕ピロ
ロ〔２・１−ｃ〕ピラジン誘導体に関する。

本発明により、式Ｉ 〔式中、Ｒ１はＣＯＸ （式中Ｘは一〇−（低級）ア
ルキルラジカルである）であり、Ｒ２は低級アルキルで
あり、Ｒ３は水素又は紙紐アルキルであり、Ｒ４は水素
、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルコキシで一置
換されたベンジルであり、及びＲ５は水素又は低級アル
キルである〕の化合物を提供する。

Ｒ１にて定義された一ＣＯＸの０−（低級）アルキルラ
ジカルは、例えば、炭素原子１〜６岡、好ましくは１〜
４＠、特に１又は２圓を含む。

低級アルキル基Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、例えば、炭素原
子５個まで、好ましくは１〜４個を含む。

Ｒ３及びＲ５が低級アルキル基である場合、これらは特
にメチル基を表わす。

Ｒ４の定義中における低級アルキル基は、例えば、炭素
原子６個まで、好ましくは１〜４個を含む。

ベンジル基Ｒ４の可能な置換基として記載された（低級
）アルコキシ基は好ましくは炭素原子１〜４＠を含み、
特にメトキシ基を表わす。

更に、本発明により式■の化合物は、式■（式中、Ｒ７
ないしＲ６は上記定義のとおりであり、Ｒ６は反応条件
下で残留し得るラジカルである）の化合物を塩基の存在
で分子内縮合させることを特徴とする方法によって得ら
れる。

適当なＲ６基の例はペンタフルオロフェノキシ又はペン
タクロルフェノキシ、Ｎ−サクシニミドオキシ、フェニ
ルチオ又はＰ−クロルフェニルチオラジカル、ニトロフ
ェノキシ、又はニトロ及び／又はメチル又は塩素で一置
換又は二置換されたニトロフェノキシである。

この反応は０−Ｐ−ジニトロフェノキシ、０メチル−〇
′・Ｐ−ジニトロフェノキシ、ペンタクロルフェノキシ
又は特にＰ−ニトロフェノキシラジカルを残余基Ｒ６と
して含む式■の化合物な使用しておこなうのが好ましい
。

本発明の方法による環化は使用される溶媒、温度、希釈
の程度及び塩基の強さによるところが大きい：これらの
変数は相互に影響しあう。

故に、使用される塩基又は塩基の強さは特に選択された
溶媒による；強塩基は無水の中性溶媒中で使用されても
よいが、他方式Ｉの化合物はＲ７がカルボキシル基であ
る対応する弐〇の化合物に直接ケン化され、酸は反応混
合物からどうにか単離されうるので水性媒質中での環化
は有利にはおだやかな条件下でおこなわれる。

本発明による環化は有利には極性溶媒中でおこなわれる
。

適当な中性の極性溶媒の例はジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、及びジ
メチルホルムアミドのような有機カルボン酸のジ（低級
）アルキルアミドである。

無水の、中性媒質中での環化に使用されうる強塩基は−
ＣＲ３Ｒ４に隣接する窒素原子を脱陽子化し得且つカル
ボニル基と反応しない塩基であり、例えば水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物及びナトリウムエチ
レートのようなアルカリ金属アルコレートである。

塩基としてアルカリ金属アルコレートを使用し、Ｘが低
級アルコキシを表わす場合、アルコールＨＸに対応する
アルコレート（別法ではエステルラジカルの代替）を使
用するのが有利である。

同様の理由で（Ｒ１−ＣＯＯ（低級）アルコキシからＲ
，＝ ＣＯＮＨ２への反応）塩基としてアルカリ金属ア
ミドを使用するのは有利ではない。

この方法においては式■の化合物のモル当り１〜１．５
モルの強塩基の使用が有利である。

水性媒質中で環化をおこなう場合、溶液助剤を加えるの
が有利である。

適当な不活性、水混和性溶媒の例はジメチルスルホキシ
ド、ジメトキシエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフ
ランのような鎖状又は環状エーテル、及びジメチルホル
ムアミドのような有機カルボン酸のジ（低級）アルキル
アミドである。

上記の理由により、本発明の環化は水性媒質中において
弱塩基性条件下で、特にｐＨ８〜１０でおこなわれる。

水酸イオンを含むホウ酸塩、炭酸塩又はリン酸塩溶液が
、例えば、水性緩衝溶液として使用される。

特に、触媒量の２−ヒドロキシピリジンを添加したホウ
酸塩緩衝液（ｐＨ＝９）の使用が適している。

約Ｏ〜３０℃の反応温度で良好な結果が得られる。

好ましくは、室温で及び無水媒質を使用する場合には攪
拌して反応をおこなう。

反応時間は保持反応条件及び式■の置換基の意味により
、約１〜１０時間の範囲で変化する。

所望の最終生成物を単離するために、得られた反応混合
物を公知の方法にて、例えば抽出及び所望に応じてその
後のクロマトグラフィーにより仕上げる。

式■の出発物質は新規であり、その製造もまた本発明の
範囲内に含まれる。

式■の化合物は、式■ （式中、Ｒ１ないしＲ５は上記定義のとおりである） の酸を式■ （式中、Ｒ６は上記定義のとおりである）の化合物と、
又は式ＩＶａ （式中、Ｒ６゛は上記定義のとおりである）の化合物と
反応させることにより得られる。

式■の化合物と式■又はＲ’ａの化合物との反応は公知
の方法にておこなわれる。

式■の化合物との反応は、例えば、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下でおこなわれろ。

過剰の式■の化合物を使用するのが好ましい。

式ＩＶａの化合物との反応は、例えば、ピリジン又はそ
の同族体のような間第三級有機塩基の存在下でおこなわ
れる。

得られる式■の化合物は公知の方法にて反応混合物から
単離される。

式■の化合物も同じく新規であり、式Ｖ （式中、Ｒ，ないしＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ
７は水素又はベンジルである） の化合物を脱ベンジル化することによって本発明に従っ
て得られる。

式■の化合物の脱ベンジル化は公知の方法によりおこな
われる。

ベンジル基の水素添加分解的な除去は好ましくは適当な
担体、例えば木炭上の貴金属触媒、好ましくはパラジウ
ムの存在下で水素添加することによりおこなわれる。

使用される溶媒の例は氷酢酸又はエタノール若しくは両
溶媒の混合物、好ましくは、特にＲ２がイソプロピル基
である弐Ｎの化合物の脱ベンジル化には、酢酸エチルで
ある。

式Ｖの化合物は、例えば、次のようにして得られる： 式■ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義のとおりである）又は
式■ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義のとおりであり、Ｚは
活性酸成分、例えばハロゲンであり、好ましくは塩素で
ある） のタルトロン酸誘導体を式■ （式中、Ｒ３及びＲ４は上記定義のとおりである）のア
ミノ酸ベンジルエステルとペプチド化学における通常の
方法に従って、従えば、式■の化合物のカルボジイミド
合成に従って又はＮ−エチルジインプロピルアミンの存
在で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン／ジオキサン又
はジメトキシエタンの存在下で縮合させる。

存在するベンジル保護基、すなわちエステル−ベンジル
及び任意のエーテル−ベンジルは続いて同時に又はエス
テル−ベンジルのみ選択的に、得られる式■ （式中、 １ ないしＲ４ 及びＲ７ は上記定義のと おりである） の化合物から公知の方法で、例えば氷酢酸又はエタノー
ル若しくは両溶媒の混合物中において、しかし特にＲ２
がインプロピルである式■の化合物の場合には好ましく
は酢酸エチル中において、水素添加分解により好ましく
は木炭上のパラジウムを用いる接触的水素添加により除
去され、得られる式Ｘ （式中、Ｒ１ないしＲ４ おりである） の遊離酸を式■ 及びＲ７ は上記定義のと （式中、Ｒ５は上記定義のとおりである）の化合物とペ
プチド化学において通常の方法に従って、例えばカルボ
ジイミド合成により、室温で適当な溶媒、例えば塩化メ
チレン、ジオキサン又はジメトキシエタンの存在で縮合
させ、起りうるラセミ化を避けるために少なくとも等モ
ル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えるのが
好ましい。

本発明に従って製造される式Ｉの化合物の幾つかを次表
に示す。

式Ｉａ、Ｉｂ１１ｃ、Ｉｄ、Ｉｅ１１ｆ、Ｉｇ。

Ｉｈ及びＩｋの化合物もまた本発明に含まれる。

式■の化合物の合成はバラカフ型ペプチドアルカロイド
の合成の観点で重要である。

式■の化合物において、ラジカルＲ，＝Ｃ０Ｏ（低級）
アルキルは公知の方法に従ってアミノ基に転化されても
よい。

Ｒ１がカルボキシアミド又はシアノ基である式■の化合
物の対応するアミノ化合物への転化も同様に公知の方法
に従っておこなわれる。

式■の化合物の２−アミノ誘導体とリセルグ酸又はその
誘導体との反応は同じく公知の方法に従っておこなわれ
る。

これらのペプチドアルカロイドは薬理作用的に中枢効果
を示し、中枢及び末梢循環パラメーターに影響を及ぼす
ことが知られている；例えば、それらはセロトニン拮抗
、血管強壮及びα−受体阻止活性を示す。

出発物質は公知であるか又は公知の方法に従つて、又は
ここに記載された方法又は公知の方法と類似の方法に従
って製造される。

次の実施例は制限的なものではなく、全ての温度は摂氏
である。

実施例 １ ２−カルベトキシ−２−メチル−５−ベンジル１０ｂ−
ヒドロキシ−３・６−シオキンー、オクタヒドロ−８Ｈ
−オキサゾロ〔３・２−ａ〕ピロロ〔２・１−ｃ〕ピラ
ジン ５りのリンデモレキュラーシーブ（３Ａ）を無水ジメチ
ルホルムアミド２５０ＣＣ中のＮ−（２Ｒ−２−ヒドロ
キシ−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−フロリンｐ−ニトロフェニルエステル
１０．５４ｆ（２０ミリモル）に室温にて添加し、１５
分間攪拌する。

その後、水素化ナトリウム２５ミリモル（例えば６３％
油状懸濁液９５０■）を加え、湿気を断つて室温で２時
間攪拌を続ける。

高真空中で蒸留により大部分の溶媒を除いて仕上げをし
、強冷しながら残留物を約５０ｃｃのエタノールで分解
し、直ちに冷却されたｌ規定ンーダ溶液中に注ぎこむ。

反応混合物をクロロホルムで充分に抽出し、１規定ンー
ダ溶液で２回洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により溶媒を除去した後
、結晶性粗製生成物をえ、これをインプロピルエーテル
から結晶化させることにより無色針状の標題化合物をう
る：融点１３４〜１３６℃；〔α〕貨＝−２５，５゜（
ｃ−１，５エタノール中）。

出発物質として使用されるＮ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ
−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロフェニルエステルは
、例えば、次のようにして製造される。

（ａ）Ｎ −（２Ｒ−２−ベンジルオキシ−２−カルヘ
トキシ−プロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニン−ベン
ジルエステル Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２．９ＣＣ（７５ミ
リモル）を無水塩化メチレン２５ＯｅＣ中のＬ−フェニ
ルアラニン−ベンジルエステル１２．７５２（５０ミリ
モル）に０℃にて加える。

次に無水塩化メチレン５０ＣＣ中のＳ −（−））−メ
チル−ベンジルオキシ−マロン酸モノエチルエーテル１
３．５Ｐ（５０ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加し
、０℃で１時間攪拌を続ける。

反応混合物を冷時に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
ることにより仕上げる。

塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を除くと標題化合物が油状残留物として得られ、これは
そのまま次の反応に使用される。

〔α〕詔−＋３９° （ｃ−２クロロホルム中）。

（ｂ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルペトキシ
ーグロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニン上記（ａ）に
て得られた油状残留物を酢酸エチル４５０ｅｅに溶解し
、常圧室温でパラジウム／木炭（１０％パラジウム触媒
）１０５’を用いて水素添加することによりベンジル保
護ラジカルを分離させる。

８〜１６時間後、約２．２１の水素が吸収された。

濾過をおこない、Ｆ液を濃縮後無色の樹脂として標題化
合物を得る。

プルシン塩：無水酢酸エチルから：融点 １１０〜１１２℃： Ｃａ 〕”３ ＝＋２９．８°
（Ｃ＝１クロロホルムから）。

（ｃ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ
−プロピオニル）−Ｌ−フェニル７７−’−／Ｌ’Ｌ−
プロリン−ベンジルエステル 上記（ｂ）にて得られた樹脂１４１を酢酸エチル３００
ＣＣに室温で溶解し、１−ヒドロキシ−ベンゾ−トリア
ゾール（乾燥又は湿潤）１３．５？（０，１モル）を添
加後１０分間攪拌する。

その後はぼ澄んだ溶液にジシクロへキシル−カルボジイ
ミド１０．３ｙ（５０ミリモル）を加え、更に１０分間
攪拌する。

最後に、酢酸エチル５０ＣＣ中のＬ−７”ロリン−ベン
ジルエステル１０．３Ｆ（５０ミｌＪモル）を５分以内
にて滴加し、更に９０分間攪拌する。

沈殿をＦ別後、１液を蒸発により濃縮し、結晶化により
ジシクロへキシルカルボジイミドの最後のこん跡を除去
するために残留物をエーテル中に取り入れる。

Ｆ液を冷たい１規定塩酸、重炭酸ナトリウム溶液及び氷
水で洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸溜により溶媒を除去した後
、標題化合物を樹脂状残留物として得る。

（ｄ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ
−プロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ン （ｃ）で得られたエステルを酢酸エチル３００ＣＣに溶
解し、（ｂ）に記載された如く５りのパラジウム／木炭
（１０％パラジウム）を用いて水素添加する。

同様の仕上げ後、無色の樹脂を得、これはそのまま次の
反応に使用される。

（ｅ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ
−プロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−７”ロ
リン−ｐ−ニトロフェニルエステル上記（ｄ）にて得ら
れた酸１６．５ｆ？を酢酸エチル４００ ｃｃＫ溶解し
、ｐ−ニトロ−フェノール１３．９ ｒ （０，１モル
）及びジシクロへキシル−カルボジイミド１０．３ｆ（
０，０５モル）を連続的に加える。

室温で１時間攪拌した後、濾過し、ｐ液を蒸発により濃
縮する。

残留物をクロロホルムに溶解し、１規定ソーダ溶液及び
重炭酸ナトリウム溶液で十分に洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾乾し、溶媒を蒸発させた後、最初に
油状の標題化合物が塩化メチレン／イソプロピルエーテ
ルから結晶化する。

得られた黄色結晶を更に精製するために酢酸エチルに溶
解する。

不溶性化合物を１過により除去し、注意深く蒸発させ、
イソプロピルアルコールから再び結晶化させる。

高真空中にて６０℃で乾燥した後、融点１２１〜１２３
℃ａ Ｃａ ）貨−６００（ｃ＝１、クロロホルム）の
明黄色結晶が得られる。

実施例 ２ ２−カルベトキシ−２−メチル−５−ペンシル−１０ｂ
−ヒドロキシ−３・６−ジオキン−オクタヒドロー８Ｈ
−オキサゾロ〔３・２−ａ）ピロロ〔２・１−ｃ〕ピラ
ジン 実施例１に記載された方法と同様に、Ｎ−（２Ｒ２−ヒ
ドロキシ−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ −７’ロリン２・４−ジニトロフ
ェニルエステル〔融点１５２．１５５℃（エーテル）
； Ｃａ 〕賀＝ −６４° （Ｃ＝１、クロロホルム
中）〕の環化により標題化合物を得る：融点１３４〜１
３６℃；〔α〕課＝２５．２° （ｃ＝１．５、エタノ
ール中）。

出発物質として使用されるエステルは実施例１の（ｅ）
に記載された方法と同様にして、ｐ−ニトロフェノール
の代りに２・４−ジニトロ−フェノール０．１モル（１
ｇ、４ｆ）を用いて得られる。

実施例 ３ ２−カルベトキシ−２−メチル−５−ベンジル１０ｂ−
ヒドロキシ−３・６−ジオキソ−オクタヒドロー８Ｈ−
オキサゾロ〔３・２〕ピロロ〔２・１−ｃ〕ピラジン 実施例１に記載された方法と同様に、Ｎ−（２Ｒ２−ヒ
ドロキシ−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−７’ロリン２・４−ジニトロ−６
−メｆルフエニルエステル〔融点１４０〜１４１℃（エ
ーテル）：〔α〕■＝３８° （ｃ ＝ １、クロロホ
ルム中）〕の環化により標題化合物を得る；融点１３４
〜１３６℃〔α〕課−−２５．２° （ｃ＝１．５、エ
タノール中）。

出発物質として使用されるエステルは実施例１の（ｅ）
に記載された方法と同様にして、４・６−シニトロー〇
−クレゾール０．１モル（１９，８ｆ）を用いて得られ
る。

実施例 ４ ２−カルヘトキシ−２−メチル−５−ベンジル１０ｂ−
ヒドロキシ−３・６−ジオキソ−オクタヒドロー８Ｈ−
オキサゾロ〔３・２〕ピロロ〔２・１−ｃ〕ピラジン 実施例１に記載された方法と同様にして、Ｎ（２Ｒ−２
−ヒドロキシ−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ −７”ロリン−ペンタクロル
フェニルエステル〔融点１４０〜１４２℃（エーテル／
イソプロピルエーテル）：〔α〕賀−−２７° （ｃ＝
１、クロロホルム中）〕の環化により標題化合物を得る
；融点１３４〜１３６℃；〔α〕賀−−２５．２° （
ｃ＝１．５エタノール中）。

出発物質として使用されるエステルは実施例１の（ｅ）
に記載された方法と同様にして、ペンタクロルフェノー
ル２６．６Ｐを用いて得られる。

実施例 ５ ２−カルヘトキシ−２−イソプロピル−５−ベンジル−
１０ｂ−ヒドロキシ−３・６−ジオキソ−オクタヒドロ
ー８Ｈ−オキサゾロ〔３・２−ａ）ピロロ〔２・１−ｃ
〕ピラジン 実施例１に記載された方法と同様にＮ−（２Ｒ２−ヒド
ロキシ−２−カルベトキシ−イソバレリル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロフェニルエス
テルの環化により、シリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー後標題化合物を結晶として得る；融点１５２〜１５４
℃；〔α〕濱−−１７° （ｃ−１、エタノール）。

出発物質として使用されるＮ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ
−２−カルベトキシ−イソバレリル）Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−７”ロリンとそのｐニトロフェニルエステル
は実施例１の（ｄ）及び（ｅ）と同様にして得られる。

Ｓ−（イ）−イソプロピル−ベンジルオキシ−マロン酸
モノエチルエステルクロライドが（ａ）における反応成
分として使用される。

個々の工程で得られる中間体は結晶型としては得られず
、（ｄ）で得られるプロリン及び（ｅ）で得られるｐ−
ニトロフェニルエステルは粗製生成物として転化される
。

実施例 ６ ２−カルベトキシ−２・５−ジイソプロピル１０ｂ−ヒ
ドロキシ−３・６−ジオキソ−オクタヒトロー８Ｈ−オ
キサゾロ〔３・２−ａ）ピロロ〔２・、１−ｃｌピラジ
ン 実施例１に記載された方法と同様にＮ−（２Ｒ２−ヒド
ロキシ−２−カルベトキシ−インバレリル）−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−７’ロリン−ｐ−ニトロフェニルエステルの環
化により、粗製の標題化合物を得る；融点１０３〜１０
４’ｃ；〔α〕２Ｂ−十６° （ｃ＝１、エタノール）
。

出発物質として使用されるＮ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ
−２−カルベトキシ−イソバレリル）Ｌ−ハリルーＬ−
７”ロリンとそのＰ−ニトロフェニルエステルは実施例
１の（ｄ）及び（ｅ）と同様にして得られる。

５−（−１−）−イソプロピル−ベンジルオキシ−マロ
ン酸モノエチルエステル クロライド及びＬ−バリン−
ベンジルエステルが（ａ）における反応成分として縮合
される。

藺々の工程の中間体は※樹脂状にて得られ、結晶型では
得られない。

次の式■の化合物もまた実施例１に記載された方法と同
様に式■の化合物の環化により製造される。

次表中の融点はイソプロピルエーテルから結晶化された
式■の化合物に関する。

出発物質として使用された式■の化合物は実施例１の（
ｄ）と同様にして及び式■の化合物は（ｅ）と同様にし
て、式■の化合物及び式■の化合物を（ａ）における出
発物質として使用して得られる。

実施例 ２４ カルベトキシ ２−メチル−５ ベンジル ０ｂ ヒドロキシ ６−シオキソーオ フタヒドロ−オキサゾロ〔 ａ〕ピロロ 〔２・１−ｃ〕ピラジン Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシーフロ
ヒオニル）−Ｌ−フェニルアラニ／Ｌ／ −Ｌプロリン
−Ｐ−二トロフェニルエステル５２７■をジオキサン４
Ｑｃｃに２０℃で溶解し、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナ
トリウム水溶液（ｐＨ＝１０）を加える。

３時間後、塩化メチレン１００ｃｃと２規定炭酸ナトリ
ウム溶液５０ｃｃで抽出し、塩化メチレン５０ｃｃで３
回抽出する。

有機相を２規定炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮させる。

残留物を５０倍量のシリカゲル上にてクロマトグラフに
かげ、塩化メチレン中の１％メタノールで標題化合物を
溶離させる。

標題化合物はイソプロピルエーテルから融点１３４〜１
３６℃；〔α〕賀−３４° （ｃ＝０．５、ピリジン）
の無色針状結晶として結晶化する。

出発物質として使用されるＮ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ
−２−カルベトキシ−プロピオニル）Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−７’ロリン−Ｐ−ニトロフェニルエステルは
次のように製造される：（ａ）Ｎ−（２Ｒ−２−ベンジ
ルオキシ−２−カルベトキシ−プロピオニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−フロリン−ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−７０リン−ベンジルエステ
ル・ハイドロプロミド４．４７５’（１０ミ！Ｊモル）
を無水塩化メチレン１００ＣＣに溶解し、−４０℃で攪
拌しなからＳ −（−＋）−メチル−ベンジルオキシ−
マロン酸モノエチルエステルクロライド２．５Ｐ（１０
ミリモル）及び続いて無水ピリジン２０ＣＣを加える。

０℃に加熱後、混合物をこの温度で１５時間保持する。

反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｃｃと十分に
振りまぜ、水で洗浄することにより仕上げる。

塩化メチレン１００ＣＣで抽出後、有機相を一緒にして
乾燥し、真空中での蒸発により濃縮する。

残留物をエーテル中に取り入れた後標題化合物は結晶化
する：融点１２０〜１２１℃：〔α〕賀−−１２° （
Ｃ＝１、ピリジン）。

（ｂ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ
−プロピオニル） −Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リン 上記（ａ）にて得られたエステル２．２ｆＩを氷酢酸５
０ＣＣとエタノール５０ｃｃ中において室温常圧でパラ
ジウム／木炭（１０％パラジウム）１グを用い水素添加
する。

１過後、ｐ液を蒸発により濃縮させることにより氷酢酸
の最後のこん跡をキシレンと共に除去する。

（ｃ）Ｎ−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ
−プロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−７”ロ
リン−Ｐ−ニトロフェニルエステル 得られる泡４０６ｍ９（１ミリモル）を塩化メチレン５
０ｃｃに溶解し、無水ピリジン０．８ＣＣ（１０ミリモ
ル）とジーＰ−ニトロフェニルサルアイト３２５ｍＩ？
を加える。

０℃で一晩放置した後、炭酸水素ナトリウム／塩化メチ
レンで常法通り抽出する。

硫酸ナトリウムで乾燥した抽出物を濃縮後、標題化合物
は塩化メチレン／イソプロピルエーテルから直接に結晶
化する：融点１２２〜１２３℃；〔α〕ζ、ｐ６＝−６
７，８゜（ｃ＝０．４、クロロホルム）。

本発明方法によれば式■の有用な光学活性３・６−シオ
キソーへキサヒドロ−オキサゾロ〔３・２−ａ〕ピラジ
ンが得られる。

これらはいくつかの非対称中心、たとえば２位置におけ
る炭素原子及び合理に共有される炭素原子により特徴付
けられる。

これらの非対称中心は極めて不安定であり、化学的合成
の間に維持されにくい。

本発明方法はオキサゾロ〔３・２−ａ〕ピラジン系の２
つの環の同時形成に特徴を有する。

副反応は殆どおこらず、式Ｉ化合物は８４％までの収率
をもって結晶形で単離される。

かくして、上記実施例の結晶生成物に関し非最適基礎に
て計算された収率は以下の通りである： 実施例 収率（％） １ ７５ ２ ５５ ３ ６３ ４ ６１ ５ ７３ ６ ７４ 実施例１の水素化ナトリウムをＮ−エチル−Ｎ・Ｎ−ジ
イソプロピル−アミンに置き換えた場合には、収率は８
４％となる。

最適方法によれば当然より高い収率が得られる。

本発明方法により得られた結果は、特に下記の理由によ
り、予期できないものである。

（＋） ３・３−ジオキソ−へキサヒドロ−オキサゾ
ロ〔３・２−ａ〕ピラジン系の２つの環の同時形成は類
似化合物の場合には生じない。

かくして、Ｎ−Ｃ（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−カル
ベトキシ−プロピオニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル（融点
１５０〜１５２° （分解）、Ｃａ 〕”ｌ＝ −’５
３°（ｃ ＝ ０．５− ＣＨＣ１ｓ ）及びＮＣ（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−カルベトキシ−プロピオニ
ルツーグリシニル−グリシン−ｐ−ニトロフェニルエス
テル（融点１１６〜１２０°、〔α〕賀−＋４° （ｃ
−１、メタノール））は、ルイス酸の存在下又は塩基性
条件下で、種々の極性をもつプロトン性溶媒又は中性溶
媒中において対応する３・６−シオキソーへキサヒドロ
−オキサゾロ〔３・２−ａ〕ピラジン系を検出し得る量
生せしめることがない。

（１１）式Ｉ化合物製造の従来法（たとえば、特公昭４
７−３５４４０号公報、特公昭４５−４５０７号公報、
特公昭４５−４５０６号公報、特公昭４２−２３４３５
号公報及びＡ、 Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔａｌｏ、Ｈｅ１
ｖ、 Ｃｈｉｍｉａ Ａｃｔａ ＸＬＶＩ ｐ、２３０
６２３２２（１９６３）ｌ参照）では、式■化合物の３
つの環が段階的に形成されて反応が進行する。

この方法では、種々の中間体の性質の点で、たえず有用
でない副生物、特にピロロ〔２・ＩＣ〕ピラジン中間体
へ異性化されるという問題を伴う。

たとえば（３Ｓ・９Ｓ）−フェニルアラニンープロリン
ラクタムは塩基性条件下では３位置が異性化を受は易い
。

化合物がアシル化されている場合には、この異性化され
易さは劇的に増大する。

たとえば水性炭酸水素ナトリウムと接触している場合に
は、（３Ｓ：９Ｒ）形に対する（３Ｓ：９Ｓ）形の比率
は１：９である（上記Ａ、 Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔ
ａｌの文献ｐ。

２３１０参照）。

従って酸性条件が要求される。かくして、本発明方法に
よれば強塩基性条件下においてさえも所望の立体化学的
に純粋な物質を効率的に製造できるということは驚くべ
きことである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１は−ＣＯＸ （式中Ｘは−Ｃ１（低級）
   アルキルラジカルである）であり、Ｒ２は低級アルキル
   であり、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり、Ｒ４は水
   素、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルコキシで一
   置換されたベンジルであり、及びＲ５は水素又は低級ア
   ルキルである〕化合物の製造方法において、 式■ （式中、Ｒ７ないしＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ
   ６は反応条件下で残留し得るラジカルである） の化合物を塩基の存在で分子内縮合させることを特徴と
   する、上記式■の化合物の製造方法。