JP2526811B2 - フェネチルアミン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬化合物の合成中間
体として有用なフェネチルアミン誘導体の結晶性塩及び
その製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオニル）−Ｏ，
Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル）ドーパミン（以下、
ドーパミン誘導体という）は、優れた腎血流増加作用を
有する有用な医薬化合物であり、従来、該化合物の製法
としては、例えば、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応
性誘導体とし、これに３，４−ビス（エトキシカルボニ
ルオキシ）フェネチルアミンのｐ−トシル酸塩を反応さ
せる方法が知られている（特開昭５５−７２４２号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記既知
方法は、Ｎ−アセチルメチオニンの活性化工程と、続く
縮合工程との溶媒を変えなければならないため、最終目
的物であるドーパミン誘導体のＮ−アセチルメチオニン
からの収率が低い等の難点があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
を重ねた結果、３，４−ビス（エトキシカルボニルオキ
シ）フェネチルアミンが結晶性良好なシュウ酸塩・１／
２水和物を形成することを見出すと共に、この結晶性シ
ュウ酸塩・１／２水和物を用いれば、簡便な操作でかつ
収率よく、最終目的物であるドーパミン誘導体を取得し
うることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は、優れた腎血流増加作用を
有するドーパミン誘導体の合成中間体として有用な３，
４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミ
ン・シュウ酸塩・１／２水和物及びその製法に関する。

【０００６】本発明の３，４−ビス（エトキシカルボニ
ルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和
物は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化２】

【０００８】(式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保
護基を表す。）で示される化合物を、シュウ酸・水和物
で処理し、析出結晶を採取することにより取得すること
ができる。

【０００９】本発明において、酸で除去しうるアミノ基
の保護基（Ｚ）としては、例えば、１−メチル−３−オ
キソ−１−ブテニル基、（２−エトキシカルボニル−１
−メチル）ビニル基等があげられる。

【００１０】化合物〔Ｉ〕のシュウ酸・水和物による処
理は、適当な溶媒中で加熱攪拌することにより好適に実
施することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用で
きる。本処理は、例えば５０℃〜６０℃で実施するのが
好ましい。

【００１１】上記処理により、アミノ基の保護基（Ｚ）
が除去されると共に、生成物は反応液を冷却することに
よりシュウ酸塩・１／２水和物として析出するので、こ
れを採取することにより、目的とする３，４−ビス（エ
トキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸
塩・１／２水和物を得ることができる。

【００１２】かくして得られた３，４−ビス（エトキシ
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
／２水和物は、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体
（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル
等の活性エステル等）と、適当な溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン等）中、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホ
リン等）の存在下で反応させることにより、優れた腎血
流増加作用を有する一般式〔ＩＩ〕

【００１３】

【化３】

【００１４】で示されるドーパミン誘導体とすることが
できる。

【００１５】なお、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘
導体を、例えばＮ−アセチルメチオニンの活性化により
調製する場合、この活性化工程と該縮合反応を同一溶媒
系（例えば、テトラヒドロフラン）で連続的に実施する
ことができる。

【００１６】上記方法において、化合物〔ＩＩ〕並びに
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体には、２種の光
学異性体が存在するが、これらのうち、Ｌ配位である化
合物がとりわけ好ましい。

【００１７】尚、本発明の原料化合物〔Ｉ〕は、例え
ば、ドーパミンのアミノ基に、常法により、保護基を導
入した後、該生成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存
在下に縮合反応させて製造することができる。

【００１８】

【実施例】

実施例 （１）ドーパミン塩酸塩９４．８ｇを水４７０ｍｌに溶
解し、活性炭６ｇ及び水酸化ナトリウム０．４ｇを加え
て脱色後、活性炭をろ去する。ろ液にアセチルアセトン
５５．１ｇを加え５０〜５５℃とした後、水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム２０．６ｇを水９５ｍｌ
に溶解）を滴下する。反応液を１５℃に冷却後、析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−（１−メチル
−３−オキソ−１−ブテニル）−３，４−ジヒドロキシ
フェネチルアミン１１４．９ｇを得る。収率９７．７％ ｍ．ｐ．１１８−１２０℃。

【００１９】（２）Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル）−３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン
４７．１ｇ及びクロロホルム２５０ｍｌの混合物に、１
５〜２０℃にてトリエチルアミン４４．５ｇを滴下し、
次いで同温にてクロロ炭酸エチル４６．４ｇを滴下す
る。該混液を８０分間撹拌後、反応液を、洗浄、乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られる油状物〔Ｎ−（１−
メチル−３−オキソ−１−ブテニル）−３，４−ビス
（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン〕をテ
トラヒドロフラン２０５ｍｌに溶解し、シュウ酸・二水
和物５０．４ｇを加えて５０℃で３０分間撹拌する。反
応液を冷却し、析出晶をろ取後乾燥させることにより、
３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチル
アミン・シュウ酸塩・１／２水和物６７．６ｇを結晶と
して得る。 収率８５．３％ ｍ．ｐ．１０２−１０４℃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値：２．３１％ 理論値：２．２７％ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₆ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ・１／２Ｈ₂
Ｏとして) 測定値：Ｃ，４８．４１％；Ｈ，５．３６％；Ｎ，３．
３５％ 理論値：Ｃ，４８．４８％；Ｈ，５．５９％；Ｎ，３．
５３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．２８（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８−２．９６（２Ｈ，
ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．２５（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０ ａｎｄ８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．５−８．３（５Ｈ，Ｂｒ） ＩＲν_max ^KBr （ｃｍ^-1）：３０００，１７７０，１６
００，１２６０（第１図参照）。

【００２０】上記生成物を、ＣｕＫα₁ （λ＝１．５４
５０Å) 放射線を用いた粉末Ｘ線回折に付したところ、
第１表に示すｄ−値及び線強度（Ｉ）を示した。線強度
（Ｉ）は目視により測定し、ｓｔ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱
で評価した。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】参考例 Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニン２０．０ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１２．０ｇ及びテトラヒドロフラン
３００ｍｌの混合物に、−１０〜−１５℃でジシクロヘ
キシルカルボジイミド２１．６ｇを加え、同温にて２０
時間攪拌する。

【００２４】該反応液に、３，４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２
水和物３７．７ｇを加え、Ｎ−メチルモルホリン１９．
２ｇを滴下した後、−１０〜−１５℃で２０時間攪拌す
る。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、
不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油状残渣にイソ
プロピルアルコール−ｎ−ヘキサンを加え、析出晶をろ
取後、エタノール−水から再結晶させることによりＮ−
（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）−３，４−ビス（エ
トキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン３６．２ｇ
を得る。収率８１．０％ ｍ．ｐ．１０６℃ ＩＲν_max ^nujol （ｃｍ^-1）：３２９０，１７６０，１
６３０，１２８０ 比旋光度〔α〕_D ²⁰−１６．２°（ｃ＝５, エタノー
ル) 。

【００２５】

【発明の効果】本発明の３，４−ビス（エトキシカルボ
ニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水
和物は、結晶性が良好で、高純度の結晶として容易に取
得することができるという特長を有する。かかる本発明
の水和物を優れた腎血流増加作用を有するドーパミン誘
導体〔ＩＩ〕を製造する際に、合成中間体として用いれ
ば、３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンの塩酸塩やｐ−トシル酸塩等を用いる前記従
来法に較べて、ドーパミン誘導体〔ＩＩ〕を高純度で製
造することができるという特長を有する。

【００２６】また、本発明の水和物をドーパミン誘導体
〔ＩＩ〕を製造する際に、合成中間体として用いれば、
原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性誘導
体の調製と、それに続く本発明の水和物との縮合反応
を、同一溶媒中で連続的に実施することができるという
特長を有するため、前記従来法に比較し、操作性が格段
に向上するとともに、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性
誘導体の単離・精製による損失を防ぎ、Ｎ−アセチルメ
チオニンから最終目的物であるドーパミン誘導体〔Ｉ
Ｉ〕の収率を格段に高めることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例で得た化合物のＩＲスペクトルであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 池田 康治 京都府京都市山科区東野狐藪町７−８パ ークテラス山科501号 (72)発明者 西本 茂 大阪府箕面市粟生外院１丁目16番Ｂ− 110 (56)参考文献 特開 昭47−9565（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３，４−ビス（エトキシカルボニルオ
   キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物。
2. 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表
   す。）で示される化合物をシュウ酸・水和物で処理し、
   析出結晶を採取することを特徴とする３，４−ビス（エ
   トキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸
   塩・１／２水和物の製法。