JPS6211457A - 耐感染性高分子材料の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人体または動物体にまたはこれらの体内に使用
する耐感染性材料（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｔｍａｔｅｒｉａｌｓ）の製造、特に抗菌剤、好ま
しくは抗菌剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎ
ｔｓ）の金属塩を疎水性高分子材料を包含する種々の高
分子材料に直接に混合する耐感染性材料を製造する改良
方法に関する。

感染は一般に複雑で任意の損傷、外科的処置、または人
体または動物体内への人工補装具（ｐｒｏｓｔ−ｈｅｔ
ｉｃ　ｄｅｖｉｃｅ）の如き異なる材料の導入から生ず
る。抗生物質、抗生物質の全身性投与、および作業周囲
、器具、帯具などの滅菌保存のような感染を軽減する種
々の技術および手段が一般的に用いられている。しかし
ながら、これらの技術では、特に体内に存在する、また
は長期間にわたり体内に接触するように試みられた内在
するまたは外科的に挿入する装置に関連する感染を防止
するのに効果的でない。

米国特許第６０５．７９２および６０５．７９３号明細
書（１９８４年４月３０日出願）には内在するおよび外
科的挿入する装置に関して長期間にわたり感染を抑制す
ることが望ましいことについて検討されている。簡単に
説明すれば、上記米国特許明細書には天然または合成高
分子材料を抗菌剤の水溶液または懸濁物で処理すること
によってスルホンアミドの金属塩またはナリジクス酸誘
導体およびナリジクス酸誘導体の金属塩を上記高分子材
料に混合することが記載されている。抗菌剤を高分子材
料に適当に吸収または粘着させるために、抗菌剤をゼラ
チン、またはアルブミン、または塩化トリドデシルメチ
ル　アンモニウムの如き界面活性剤で予じめ処理または
被覆している。上述する抗菌剤を混入して作った材料は
脈管移植片（ｖａｓｃｕｌａｒｇｒａｆｔｓ）　、心臓
弁、骨−および関節−交換体など如き体侵入使用（ｂｏ
ｄｙ−ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｕｓｅｓ）に適している。

特に、脈管再形成手術における感染の抑制に関しては、
感染発生による高死率または変災作用の観点において研
究されている。一般的には、全身性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ
）抗生物質を投与し、移植片位置を抗生物質溶液で局部
的に洗浄している。また、移植片を挿入する直前におい
て抗生物質の水溶液に浸漬している。しかしながら、こ
れらの技術では、抗菌剤が挿入位置に存在する期間が短
く効果的でない。更に、このように既知の技術では効果
がないために、外傷被害者の汚染された傷に人工器官移
植片を使用する場合には移植片位置における抗菌作用の
欠乏を禁止している。上述するように移植片材料に抗生
物質を入れることによって、移植片位置において抗菌剤
の高濃度を得るようにし、抗菌剤が徐々に解放して移植
片位置に抗生物質の濃度を長期間にわたり存続するよう
にしている。

従来においては、抗生物質を、例えばダクロン（Ｄａｃ
ｒｏｎ）　ポリエステルまたはポリテトラフルオロエチ
レン（テフロン）移植片材料上の被膜に結合させている
。既知の被膜としてはゼラチン、アルブミン、グラファ
イト−塩化ベンザルコニウム、および塩化トリドテシル
メチルアンモニウム（ＴＤＭＡＣ）の如き陽イオン界面
活性剤を包含している。それ故、実際上、抗菌剤を結合
するために、疎水性材料（例えばＰＴＦＥ）を被覆する
必要があった。

ＴＤＭＡＣの如き被膜は陰イオン抗生物質を結合する陽
イオン界面活性を示す。それにもかかわらず、抗生物質
は体液に速やかに消散する。しかしながら、ある分量の
抗生物質は、被膜が基体材料から消散するまで被膜中に
残留する。毒性および血栓形成の如き有害作用が生する
傾向がある。特に、陰イオン抗生物質が体内に吸収され
た場合に存在する陽イオン被膜は血栓形成する。また、
被覆移植片はその使用に不便である欠点がある。このよ
うな移植片の製造にはこれに被膜を設けるばかりか、抗
生物質を含有させる必要がある。このために、移植片を
手術台において抗生物質の水溶液に浸漬する必要がある
。

本発明の目的は、高分子材料をキャリアまたは界面活性
剤で予じめ被覆することなく有意量の抗菌剤をかかる高
分子材料に混入させ、抗菌作用を長期間持続し、かつ抗
菌剤を段階的に解放する生成物を得る改良方法を提供す
ることである。

本発明の人体または動物体に、またはその体内に使用す
る耐感染性高分子材料を製造する方法は、（ａ）　　高
分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に浸漬し
； ｂ）高分子材料を金属塩に対する有機溶剤に浸漬し； （ｃ）　　高分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の
溶液に浸漬し；および （ｄ）　　各浸漬工程後、高分子材料を乾燥する各工程
からなることを特徴とする。

中間の浸漬工程（ｂ）において、有機溶剤に金属塩を溶
解させて含有させることが好ましい。

特に、本発明の方法の中間浸漬工程（ｂ）が重要である
。高分子材料に混入する抗菌剤のある分量は、高分子材
料を有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に繰返しまたは順
次に単に浸漬させるだけでは高めることができないこと
を確めた。他方において、高分子材料に混入できる抗菌
剤の分量は中間浸漬工程（ｂ）により適当に増加できる
全く予期しない事実を見出した。中間浸漬工程（ｂ）は
予じめ浸漬した高分子材料の表面を活性にし、このため
に高分子材料を有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に浸漬
することによって付加抗菌剤の混入を受は入れやすくす
る。更に、中間浸漬工程（ｂ）は高分子材料に吸収した
抗菌剤をその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）その金属塩、例え
ば銀塩に転化する作用をする。かかる金属塩は長期間持
続する抗菌活性および段階的解放特性を有し、すなわち
、抗菌剤は最初に高分子材料から速やかに解放され、次
いで長期間にわたり徐々に一定して解放する。

上述する本発明の方法において、高分子材料としてはホ
モポリマーおよび共重合体を包含する天然または合成高
分子材料を用いることができる。

適当な高分子材料としては、例えばポリアミド、ポリエ
ステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ホエスチレン
、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリ塩
化ビニル、酢酸セルロース、シリコンエラストマー、コ
ラーゲン、シルクなどを包含する。

高分子材料は傷の包帯、脈管移植片、カテーテル、縫合
糸（ｓｕｔｕｒｅｓ）　、皮膚ボタン、合成心臓弁、雌
性化衛生界、カニユーレ、ペースメーカなどの−如き人
体または動物体にまたは体内に使用できるメリヤスまた
は織物、単一または複数フィラメント、積層物、押出ま
たは成形品などの状態で使用できる。

人体または動物体と相容性の任意の抗菌剤は本発明の方
法に用いることができる。代表的な抗菌剤としてはノル
フルオキサシン（ｎｏｒｆ　１ｃｘａｃｉｎ）、オキサ
シリン、ナフシリン、スルファジアジン、ペフロキサシ
ン（ｐｅｆ　１ｏｘａｃｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏ
ｂｒａｍｙｃｉｎ）、ピロミジック　アシッド（ｐｉｒ
ｏｍｉｄｉｃａｃｉｄ）　、ピペミジック　アシッド（
ｐｉｐｅｍｉｄｉＣａｃｉｄｅ）、エノキサシン（ｅｎ
ｏｘａｃｉｎ）、ＡＭ−８３３、およびセフメノキシメ
（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ）　、モキサラクタム（ｍｏ
ｘａ　ｌａｃｔａｍ）、セファシリア　（ｃｅｆａｚｏ
ｌ　ｉｎ）およびセファマンドレ（ｃｅｆａｍａｎｄｏ
ｌ’ｅ）の如キセファロスボリンなどを包含する。

抗菌剤を可溶化する任意の有機溶剤は、高分子材料を抗
菌剤溶液に浸漬し、および再浸漬するのに用いることが
できる。適当な有機溶剤としては、例えば酢酸、クロロ
ホルム、エタノール、アセトン、エーテルなどを包含す
る。

中間浸漬工程Ｑ））において使用する有機溶剤は金属塩
を可溶化することができる溶剤である。

本発明の好適な例における中間浸漬工程（ｂ）において
使用できる金属塩としては、例えば硝酸銀、硝酸亜鉛、
塩化セリウムなどを包含する。上述するように、これら
の金属塩は浸漬高分子材料中で抗菌剤と反応して本発明
の方法により得られた耐感染性高分子材料生成物に長期
間持続する抗菌活性を有する金属−介在（ｍｅｄｉａｔ
ｅｄ）抗菌剤をその場で生成し、この生成物はこれから
抗菌剤を段階的に解放する特性を有する。

浸漬溶液の濃度、浸漬時間、乾燥技術および乾燥期間は
本発明の方法において重要な要点ではない。これらの操
作条件の代表的な例を次に説明する。

実施例１ ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）脈管移植片（
商品名「ボレーテックス（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ）　Ｊ　、
　　ゴレアンド　アソシエイト　インコーポレーション
（Ｇｏｒｅ　ａｎｄ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ、　Ｉｎｃ
、）製）を次の方法により耐感染性にした：５ｍｍ直径
の移植片の１００ｍセグメントを、３０ｍＭのノルフル
オキサシンを含有する第１溶液に５分間浸した。このノ
ルフルオキサシン溶液は、ノルフルオキサシンを酢酸に
溶解し、次いで酢酸とクロロホルムの１：２５混合物（
容量）に稀釈して作った。次いで、ノルフルオキサシン
処理移植片を空気乾燥した。乾燥後、移植片を２５ｍＭ
の硝酸銀を含有するエタノール性溶液（第２溶液）に５
分間浸漬した。移植片を好ましくは暗所で空気乾燥し、
ノルフルオキサシン含有の第１溶液に更に５分間浸漬し
た。移植片を再び空気乾燥して痕跡量の溶剤をすべて除
去し、蒸留した脱イオン化水で洗浄して非結合ノルフル
オキサシンを表面から除去し、真空デシケーク−中で乾
燥した。

かようにして、ノルフルオキサシン銀が混入したＰＴＦ
ＩＥ脈管移植片を得た。

上述するノルフルオキサシンの代わりにオキサシリン、
ナフタジンおよびペフロキサシンのそれぞれを用いて上
述する方法と同様に行ってこれら３種の他の抗菌剤の銀
塩を混入したＰＴＦＥ移植片を得た。

かように処理した移植片を使用するまで冷凍器内の暗所
に貯蔵した。生体内使用前に、移植片は当業者において
周知のように酸化エチレンで滅菌することができる。

実施例２ 抗菌剤としてノルフルオキサシン、オキサシリン、ナフ
タジン、ペフロキサシンおよヒトフラマイシンのそれぞ
れを用い、しかもエタノールのみからなる第２または中
間浸漬溶液（すなわち、硝酸銀を溶解しない）を用いて
実施例１に記載するように処理した。いずれの場合にお
いても、銀塩よりむしろ抗菌剤のみを混入したＰＴＦＢ
脈管移植片を得た。

上記実施例１および２におけるすべての溶液を常温（３
７℃）にした。上述するように浸漬の温度および時間は
臨界的でなく、当業者により異なる有機溶剤系によって
変えることができる。更に、抗菌剤と金属塩とのモル濃
度は説明の目的のために与えることができるが、しかし
当業者により変えることができる。なぜならば、治療的
に効果的な量は過剰にするのが好ましいためである。抗
菌剤を感染の潜在的位置に°おいて高濃度で混入できる
ことは、従来技術に対して本発明の有意な利点である。

実施例３ 実施例１において用いたと同じタイプのＰＴＦＥ脈管移
植片に、次の方法によってスルファジアジン銀を混入し
た：移植片の１０ｃｍセグメントを３０ｍＭのスルファ
ジアジン　ナトリウム溶液に３７℃で５分間にわたり浸
漬した。スルファジアジン　ナトリウム溶液は、スルフ
ァジアジン　ナトリウムを最小量の水に溶解し、次いで
この溶剤をエタノールとクロロホルムの４：１容量割合
の混合物に混合して調製した。スルファジアジン−処理
移植片を空気乾燥し、２５ｍＭの硝酸銀エタノール性溶
液に３７℃で５分間にわたり浸漬した。

移植片を空気乾燥し、スルファジアジン　ナトリウム溶
液に再浸漬し、空気乾燥し、洗浄し、再乾燥し、および
実施例１に記載すると同様に貯蔵した。

実施例４ エタノールに硝酸銀を含有させない以外は実施例３に記
載すると同様に第２または中間浸漬工程を行った。かよ
うにして、銀塩よりむしろスルフアジアジンのみが混入
したＦＴＦＢ脈管移植片を得た。

実施例５ 実施例１または２に記載すると同様にしてダクロンポリ
エステル脈管移植片（ｃ０Ｒ，Ｂａｒｄ　Ｉｎｃ、製）
にノルフルオキサシン銀またはオキサシリンを混入した
。

実施例６ 抗生物質をダクロン　ポリエステル移植片に結合する処
理をＰＴＦＥ移植片について記載したと同様に行った。

しかし、処理を僅かに変更して移植片の効果を改良した
。ＰＴＦＥ移植片と異なって、ダクロン　ポリエステル
移植片はメリヤス糸と織糸との間の小さい孔を通して出
血する傾向がある。この事は、移植片を次の変更手段に
よって作ることによって減少することができた： 上記移植片を抗生物質の第１溶液に浸し、次いで中間の
エタノール性溶液に浸漬した。第３の浸漬を少量（例え
ば５重量％）のポリラクテックアシッド（ｐｏｌｙｌａ
ｃｔｉｃ　ａｃｉｄ）を含有する最初の抗生物質溶液中
で行った。この処理によって、移植片のまわりに抗生物
質フィルムを形成した。

試験結果 （Ａ）　　ノルフルオキサシン、オキサシリンおよびこ
れらの銀塩のそれぞれをＰＴＦＥ脈管移植片に従来技術
によりおよび本発明の方法により結合した場合の効能を
表１に示す。この表■にはＰＴＦＥ試料に混入した抗菌
剤の濃度および血液培養（ｂｌｏｏｄ　ｃｕｌｔｕｒｅ
）における試料の抗菌活性を示している。

ＰＴＦＥ脈管移植片試料は実施例１および２に記載する
結合手順によって作った。表１において、ｒＤＩＲＥｃ
ＴＪとは試料を実施例２の手順によって処理したことを
示し、およびｒＤＩＲＥｃＴ＋５ＩＬＶＥＲｊとは試料
を実施例１の手゛順で処理したことを示している。

比較の目的のために、塩化トリドデシルメチルアンモニ
ウム（ＴＯＭＡＣ）被覆ＰＴＦε試料を、ＰＴＦε脈管
移植片のセグメントを５％ＴＤＭＡＣエタノール性溶液
に常温で１時間浸漬して作った。Ｔ［１ＭＡＣ処理移植
片を約５分間空気乾燥し、次いで抗菌剤の水溶液に浸漬
した。表■に示すｒ　ＴＤＭＡＣ＋５ＩＬＶＥＲＪは抗
菌処理ＴＤＭＡＣ試料を更に硝酸銀の水溶液に浸漬した
ことを示している。更に、比較の目的のために、ＰＴＦ
Ｅ移植片またはＴＤＭＡＣ被覆ＦＴＦＢ試料を硝酸銀の
エタノール性溶液に浸漬してＰＴＦＢ移植片試料に銀の
みを混入させた。

表　　■ 移植片に結合した　　　　　　　　　　　　薬剤濃度　
　　　抗菌活性抗菌剤　　　　　　　　　結合手順　　
　（μモル／２Ｃｆｆｌ）　　　（コロニー数）無添加
（対照）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２Ｘ１０８ノルフルオキサシン　　　　ＴＤＭＡ
Ｃ４，ＯＯノルフルオキサシン　　　　ＤＩＲＥＣＴ　
　　　　　５．０　　　　　　　０／ルフル、ｔ＋ササ
２フフＭＡＣ＋５ＩＬＶ［ＥＲ４，００ノルフル、ｔ−
１−サシ７　　　ＤＩＲ６ＣＴ＋５ＩＬＶＢＲ７，２０
オキサシリン　　　　　　　ＴＤＭＡＣ５，ＯＯオキサ
シリン　　　　　　　ＤＩＲＥＣＴ’　　　　　４．０
　　　　　　　０オキサシＩＪ　７　　　　　　ＴＤＭ
ＡＣ＋　５ＩＬＶＥＲ５，００；ｌｒキ”ｊ−シ！ｊ　
７　　　　　　ＤＴＲＥＣＴ＋５ＩＬＶＥＲ５，５０銀
のみ　　　　　　　　　　ＴＤＭＡＣ３，５１ＸＩＯ”
銀のみ　　　　　　　　　　ＤＩＲＥＣＴ　　　　　　
４．０　　　　　　１　ＸＩＯ３移植片中の薬剤をエタ
ノールと１０ｍＭ水酸化ナトリウム含有標準塩水の混合
物（１：１割合）に浸漬して抽出した。処理ＰＴＦＥ移
植片試料の２ｃｍセグメントにおける薬剤濃度をノルフ
ルオキサシンに対して２７３ｎｍおよびオキサシリンに
対して１９５ｎｍの波長において分光光度的に測定した
。表■に示す抗菌剤の濃度は測定方法により絶対的でな
いが、しかし移植片における抗菌剤の相対吸収量を示し
ている。

模擬した生体内条件で処理ＰＴＦＥ移植片試料の抗菌活
性を測定する場合、各試料の２　ｃｍセグメントヲ１０
７個ススタフアロコツカスアウレウス（ｓｔａｐｈａｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）生体（凝固促進酵素陽
性およびペニシリン耐性であるコロンビア−プレスバイ
テリアン　ホスピタル（ｃｏｌｕｍｂｉａ−Ｐｒｅｓｂ
ｙｔｅｒｉａｎｆ（ｏｓｐｉｔａｌ）からの臨床分離で
接種した人血液５ｍｌに２４〜４８時間にわたり浸漬し
た。適当な波長における血液の干渉のために、浸漬後、
抗菌剤の分光光度濃度は測定できなかった。移植片セグ
メントの抗菌活性は、人血液培養物のアリコートを血液
寒天プレートに広げ、２４時間培養後コロニー数を調べ
て測定した。

表■から、ＤＩＲＢＣＴ結合技術はＴＤＭＡＣ技術より
移植片セグメントにノルフルオキサシンが高濃度で結合
することがわかる。他方において、オキサシリンの高濃
度はＤＩＲＥＣＴ結合技術によるよりもＴＤＭＡＣ法に
より得られている。しかしながら、結合ノルフルオキサ
シンおよびオキサシリンの最大濃度は銀−介在結合（Ｄ
ＩＲＥＣＴ＋５ＩＬＶＥＲ）　ニヨ’）！’４うしてい
る。この場合、銀−抗菌剤はその場で形成した。Ｔ　Ｄ
　１．Ｉ　Ａ　Ｃ−被覆移植片に結合した抗菌剤の量は
銀−介在結合では増加しないことがわかる（ＴＤＭＡＣ
対ＴＤＭＡＣ＋　５ＩＬＶ［ＥＲ）。

また、高い抗菌剤濃度でまたは長い浸漬時間で移植片試
料を繰返しまたは順次に浸漬すると共に、移植片試料を
有機溶剤に浸漬する中間工程を省いた試験を行った所、
抗菌剤の吸収量は増加しなかった。しかしながら、有機
溶剤（金属塩を溶解または溶解させない）における中間
浸漬後、抗菌剤を含有する第１溶液において浸漬を繰返
した場合、抗菌剤吸収量は増加した。この事は、中間浸
漬工程が多くの抗菌剤を受は入れる移植片試料の表面を
活性にすることを示している。

（Ｂ）　　銀−介在結合は抗菌剤の吸収を増加するから
、他の金属について効果を調べた。この結果を表■に示
す。

非被覆ＰＴＦＢ脈管移植片試料を第１浸漬溶液における
抗菌剤としてノルフルオキサシン、オキサシリン、ナフ
シリンおよびスルファジアジンのそれぞれを用い実施例
１および３に記載する手順により作った。比較の目的の
ために、硝酸銀、硝酸亜鉛（二価）および塩化セリウム
（三価）を第２または中間浸漬溶液の金属塩として用い
た。表■において、「含有しない」とは第２または中間
浸漬溶液が実施例２および４に記載する手順においてエ
タノールだけを含み、金属塩を含まないことを示してい
る。

放射性銀（”　’ＡｇＮ０３）、亜鉛（”２ｎ　（Ｎ［
］３）　２）およびセリウム（”　’ＣｅＣ１３）を結
合手順に用いた。各ＰＴＦＥ移植片試料の２　ａｍセグ
メント中の抗菌剤をエタノールとｌ　Ｑ　ｉｎ　Ｍ水酸
化す）ＩＪウム含有標準塩水の１：１混合物に抽出した
。抗菌剤−ノルフルオキサシン、オキサシリン、ナフシ
リンおよびスルファジアジンの濃度を２７３ｎｍ　、　
１９５ｎｍ　、　２３９ｎ＋＋＋および２６Ｑｎｍのそ
れぞれの波長で分光光度的に測定した。

上述するように、血液−浸漬移植片試料中の抗菌剤の濃
度は分光光度的に測定できなかった。

模擬生体内条件下での抗菌活性を表１の試験に関して記
載すると同じ手順で測定した。この特定試験において、
抗菌活性をスタフアロコツカスアウレウスの１０４およ
び１０７個の生体のそれぞれで接種した人血液培養にお
いて調べた。

表■におけるように表Ｈのデータは、抗菌剤のＰＴＦＥ
移植片試料への金属−介在結合が試料中の薬剤濃度を高
めることを示している。また、表■はノルフルオキサシ
ン結合量と金属の原子価状態との関係を示しており、三
価セリウムは最高量のノルフルオキサシンを結合するこ
とがわかる。しかしながら、試験した他の抗菌剤の場合
には、抗菌゛剤結合量が使用する金属によって有意に変
化しなかった。この事は、ノルフルオキサシンの金属塩
と異なり、オキサシリン、ナフシリンおよびスルファジ
アジンの亜鉛およびセリウム塩は結合手順に使用する有
機溶剤においてより可溶性であり、このために結合手順
中ＰＴＦＥ移植片試料は拡散した。

（ｃ）　　（１）標準塩水および（２）血液の存在にお
いて、表Ｈの試験に関して作ったＰＴＦＥ脈管移植片試
料に結合した種々の抗菌剤および金属−抗菌剤複合体の
相対安定度を調べた。この結果を表■に示す。

処理ＰＴＦＥ移植片試料のセグメン（２ｃｍ長さ）に、
注射器により移植片セグメントを通して４０　ｍβの標
準塩水または４０ｍＡの人血液を圧送して注いだ。

抗菌剤濃度レベルおよび抗菌活性を表１に関して上述し
たと同様にして測定した。スルファジアジン移植片は１
０４個のスタフアロコツカス　アウレウスに対してだけ
活性であったのに対して、すべての他の移植片は１０７
個のスタフロコツ力ス　アウレウスに対して活性であっ
た。

表■のデータから明らかなように、塩水潅注は、ノルフ
ルオキサシンが金属と結合した、または結合しないに関
係なくノルフルオキサ処理移植片試料ノ処理移片植片中
われることがわかる。しかしながら、金属−ノルフルオ
キサシン処理移植試料は高レベルのノルフルオキサシン
を保持していることがわかる。また、最初、種々の金属
は異なる量のノルフルオキサシンを結合するけれども、
塩水浦注後殆んど同じ量のノルフルオキサシンが保持さ
れていた。

それ故、金属はノルフルオキサシンの安定および不安定
の両結合を誘導するものと思われる。この異なる結合パ
ターンは、すみやかに解離する金属ノルフルオキサシン
複合体によって高められた局部濃度を得ることができる
と共に、緊密に結合した部分が移植片位置において薬剤
を常に長期にわたり解放することから望ましい。

他の埠菌剤に関して、塩水潅注において銀−処理試料は
非金属処理試料より多量の抗菌剤を保持するが、しかし
種々の金属中でも最高濃度の抗菌剤を保持できた。亜鉛
およびセリウムの如き他の金属を使用する場合、表■お
よび■に示すよう高分子材料（ＰＴＦＢ）への抗菌剤の
吸収は高められるが、しかし標準塩水の存在では抗菌剤
の保持は高められない。亜鉛およびセリウムの金属−抗
菌剤複合体は銀複合体より体液に可溶性である。

（Ｄ）　　表■において、移植片を循環血液に常に曝し
た場合における生体内条件下での処理ＰＴＦＥ脈管移植
片試料の長期安定度を、種々の処理移植片試料のｌ　ｃ
ｍセグメントを５ｍｊ２の人血液に浸漬して模擬した。

この場合、血液を３７℃水浴シェーカー中で攪拌した。

血液は毎日変えた。移植片試料を１０４個のスタフアロ
コツカス　アウレウス生体を含有する栄養素肉汁培地に
おいて２４〜２８時間にわたり培養することによって、
試料の抗菌活性を種々の時間間隔で調べた。栄養素肉汁
培養物のアリコートを血液寒天プレートに広げ、コロニ
ー数を２４時間培養後に調べた。この結果を表■に示す
。

表■は金属−介在結合が処理移植片試料の抗菌活性を長
延する効力のあることを示している。

（Ｂ）　　生体内試験を行って、犬に挿入した後に回収
したダクロン　ポリエステル脈管移植片試料の抗菌剤保
持性および抗菌活性を調べた。放射性ノルフルオキサシ
ン銀（ｌ　ＩＯＡｇＮＦ）をダクロン移植片のセグメン
トに、ＴＤＭＡＣ被覆の助けによりおよびアルブミン被
覆の助けにより水性溶剤からまたは実施例５に記載する
ように有機溶剤から混入して結合させた。

各タイプの５個の移植片を犬の腎臓下の大動脈に挿入し
、デクランピング（ｄｅｃｌａｍｐｉｎｇ）後２０分し
て回収し、移植片孔を出血後１０分して殺した。移植片
（１ａｍセグメント）を残留する抗菌剤のフラクション
を標準ラジオトレーサー技術によって調べた。抗菌活性
を、１０７個のスタフアロコツカス　アウレウス生体を
含む栄養素肉汁および血液の１＝１混合物を用い、従来
の試験におけると同様にして調べた。この試験結果を表
■に示す。

上記表Ｖの結果は、ノルフルオキサシン銀は本発明の有
機溶剤技術を適用した場合に、非被覆ダクロン　ポリエ
ステル移植片により高い割合の保持率が１弄られること
を示している。更に、処理移植片は犬の血液循環におい
ても細菌生長を抑制することができた。ここに記載する
新規な有機溶剤技術により結合したダクロン　ポリエス
テル移植片試料における抗菌剤の最初の濃度は、ＴＤＭ
ＡＣコーテング技術で結合する濃度のように高くはなか
ったけれども、移植片の抗菌活性を保持することができ
た。　　。

（Ｆ）　　他の生体内試験を行い、犬に挿入して１週間
後回収した処理ダクロン　ポリエステル脈管移植片試料
の長期安定性および抗菌活性について調べた。

ダクロン　ポリエステル脈管移植片のｌ　ｃｍセグメン
トを３匹の犬の腹部の大動脈に挿入し、０．５×１０７
個のスタフアロコツカス　アウレウスで攻撃させた。１
週間後、移植片を回収し、移植片中の細菌の数を上述す
るようにして調べた。この結果を表■に示す。この場合
、対照移植片には抗菌剤を含有させなかった。また、オ
キサシリン−処理およびノルフルオキサシン銀−処理移
植片は実施例５の結合手順によって作った。

表■ 対照　　　　　　　　　１００，０００　１，０００，
０００　１０，０００オキサシリン　　　　　　　６０
　　　　６２　　　８４ノルフルオキサシン銀　　　１
００　　　　３２０　　　２２０表■のデータから、対
照移植片に対して処理移植片は１週間にわたる生体内の
大面液循環試験において細菌生長が低いことがわかる。

（Ｇ）　　ネズミ筋ポーチ（ｍｕｓｃｌｅ　ｐｏｕｃｈ
）における種々の抗菌剤と結合したＰＴＦＥ脈管移植片
の長期間安定性および抗菌効力を調べた。

体重２２０〜２５０ｇのスプラギューダウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ネズミを個々のカゴに入れた
。

手術において、２０ｍ切開をふとももの中間面に形成し
、外転筋を鈍く切開しくｂｌｕｎｔ　ｄｉｓｓｅｃｔｉ
ｏｎ）、ポーチを形成した。次いで、各グループにおい
てＰＴＦＢ移植片の６個のセグメン）（２ｃｍ長さ）を
筋ポーチに配置し、１０５個の細菌を含むスタフアロコ
ツカス　アウレウス０．１ｍｌで感染した。１週間後、
移植片を除去し、細菌数を上述するようにして調べた。

この結果を表■Ａに示す。この場合、対照移植片には抗
菌剤を含ませなかった。また、オキサシリン、ノルフル
オキサシンおよびトブラマイシン移植片を実施例２の結
合手順によって造り、およびオキサシリン銀、ノルフル
オキサシン銀およびペフロキサシン銀移植片を実施例１
の結合手順で作った。

表■Ａ 対照移植片　　　　　　　　　　　１００．０００　　
　　　　１００．０００才キサシリン移植片　　　　　
　　　１０２０オキサシリン銀移植片　　　　　　　１
５３０ノルフルオキサシン移植片　　　　　２０５０ノ
ルフルオキサシン銀移植片　　　　１０２５ペフロキシ
ン移植片　　　　　　　　００ペフロキシン銀移植片　
　　　　　　ｏＯトブラマイシン移植片　　　　　　　
００上記表■Ａのデータは、対照移植片と異なり種々の
抗菌剤およびその銀塩で処理した移植片はこのネズミ生
体内実験において細菌生長を抑制することを示している
。

表■Ｂのデータは、挿入して１〜５日後に非感染ネズミ
筋ポーチから回収したＰＴＦＥ脈管移植片における薬剤
保持性を示している。オキサシリンおよびペフロキサシ
ン移植片は実施例２の結合手順により造り、またオキサ
シリン銀およびペフロキサシン銀は実施例１の結合手順
により作った。

６５寸０ 上記表■Ｂにおいて、カッコに示した数値は抑制区域（
ｍｍで示す）を示している。ネズミ筋ポーチに挿入した
各日数後、移植片を回収し、抗菌活性を５ｍβの血液に
生長する１０７個のスタフアロコツカス　アウレウスに
対して試験した。抑制区域は血液寒天プレート上に広げ
た１０４個のスタフアロコツカス　アウレウスに対して
測定した。

（Ｈ）　　ノルフルオキサシンｍ　（ＡｇＮＦ）および
ペフロキサシン銀（ＡｇＰＦ）を本発明の方法によって
２つのタイプのフォレー　カテーテルに結合した。

カテーテルの８ｍｒＤ片を、酢酸およびクロロホルムの
（１：２５容令）混合物の３　ｆｆ１Ｍペフロキサシン
またはノルフルオキサシン溶液に３分間にわたり浸漬し
た。除去後、カテーテル片を１０分間空気乾燥し、２５
　ｍｌＪ硝酸銀のエタノール溶液に５分間浸した。空気
乾燥後、カテーテルを最初のベフロキサシンまたはノル
フルオキサシン溶液に３分間にわたり再浸漬した。かよ
うに処理した片を空気乾燥し、上述するようにして抗菌
活性を調べた。

２ｃｍ片を１０４個の細菌を含む尿に懸濁させた。この
結果を表■に示す。

表■のデータは、異なる高分子材料から作ったカテーテ
ルに耐感染性を与えるのに、本発明の方法を満足に使用
できることを示している。

（１）　　スルファジアジン銀を次の手順により縫合糸
（エミコンーブラック編みシルク（Ｅｔｈｉｃｏ叶旧ａ
ｃｋ　ｂｒａｉｄｅ　５ｉｌｋ）およびオー　デックス
　ポリグリコリック（ＯＤｅｘｏｎ　Ｐｏｌｙｇｌｙｃ
ｏｌｉｃ）に混入した。

３００　、Ｍスルファジアジン　ナトリウム２ｍＡをエ
タノール６ｍｌ！およびクロロホルム２ｍｌと混合した
くスルファジアジン　ナトリウムの最終濃度６０μモル
／ｍ１）。この溶液に、上記縫合糸の６０印片を３０分
間にわたり浸漬し、除去し、乾燥し、硝酸銀のエタノー
ル性溶液（５０μモル／ｒｎｌ）に５分間にわたり浸漬
した。過剰の流体を除去および吸い取った後、縫合糸を
最初のスルファジアジンナ）　ＩＪウム溶液に３０分間
にわたり再浸漬した。

かように処理した縫合糸を乾燥し、薬剤含有量および５
　ｍｌ肉汁中における１０４個の生体に体する抗菌活性
について試験した。これらの結果を表■に示す。

へ 表■のデータは、本発明の方法を異なる高分子材料から
作った縫合糸に耐感染性を与えるのに満足に使用できる
ことを示している。

（Ｊ）　　表Ｘは、種々の抗生物質と結合させ、かつ実
施例６の改良手順により作ったダクロン　ポリエステル
移植片の生体内抗菌効力を示している。

これらのダクロン　ポリエステル移植片はＰＴＦＥ移植
片より多くの抗菌剤と結合しく表Ｉ参照）、また高い抗
菌活性を示している。

表Ｘにおしごて、ダクロン　ポリエステル移植片のｌ　
０ｍセグメントをスタフアロコツカス　アウレウス（１
０７個の生体）を含む血液５ｍβに浸漬し、３７℃で２
４〜４８時間にわたり接種した。培養物のアリコート０
．２ｍβを血液寒天プレート上に広げて血液培養におけ
る細菌生長を調べた。

特許出願人　　ザ・トラスティース・オブ・コロンビア
やユニバーシティ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、人体または動物体に、またはその体内に使用する耐
   感染性高分子材料の製造方法において、 （ａ）高分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液
   に浸漬し； （ｂ）高分子材料を金属塩に対する有機溶剤に浸漬し； （ｃ）高分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液
   に浸漬し； および （ｄ）各浸漬工程後、高分子材料を乾燥する各工程から
   なることを特徴とする耐感染性高分子材料の製造方法。 ２、（ｂ）工程における前記有機溶剤にこれに溶解する
   金属塩を含有させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記金属塩の金属を銀、亜鉛およびセリウムからな
   る群から選択する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、前記金属を銀とする特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５、前記抗菌剤をノルフルオキサシンとする特許請求の
   範囲第１または４項記載の方法。 ６、前記抗菌剤をオキサシリンとする特許請求の範囲第
   １または４項記載の方法。 ７、前記抗菌剤をナフシリンとする特許請求の範囲第１
   または４項記載の方法。 ８、前記抗菌剤をスルファジアジンとする特許請求の範
   囲第１または４項記載の方法。 ９、前記抗菌剤をペフロキサシンとする特許請求の範囲
   第１または４項記載の方法。 １０、前記抗菌剤をトブラマイシンとする特許請求の範
   囲第１または４項記載の方法。 １１、前記高分子材料をポリテトラフルオロエチレンと
   する特許請求の範囲第１または４項記載の方法。 １２、前記高分子材料をポリエステルとする特許請求の
   範囲第１または４項記載の方法。 １３、前記高分子材料をシリコンエラストマーとする特
   許請求の範囲第１または４項記載の方法。 １４、前記高分子材料をシルクとする特許請求の範囲第
   １または４項記載の方法。 １５、前記高分子材料をポリエステルとし、この高分子
   材料を少量のポリラクテックアシッ ドを含有する有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に再浸漬
   する特許請求の範囲１または４項記載の方法。