JPH0256103B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は人体または動物体にまたはこれらの体
内に使用する耐感染性材料（infection−
resistantmaterials）の製造、特に抗菌剤、好ま
しくは抗菌剤（antimicrobial agents）の金属塩
を疎水性高分子材料を包含する種々の高分子材料
に直接に混合する耐感染性材料を製造する改良方
法に関する。 感染は一般に複雑で任意の損傷、外科的処置、
または人体または動物体内への人工補装具
（prosthetic device）の如き異なる材料の導入し
か生ずる。抗生物質、抗生物質の全身性投与、お
よび作業周囲、器具、帯具などの減菌保存のよう
な感染を軽減する種々の技術および手段が一般的
に用いられている。しかしながら、これらの技術
では、特に体内に存在する、または長期間にわた
り体内に接触するように試みられた内在するまた
は外科的に挿入する装置に関連する感染を防止す
るのに効果的でない。 米国特許第605792および605793号明細書（1984
年４月30日出願）には内在するおよび外科的挿入
する装置に関して長期間にわたり感染を抑制する
ことが望ましいことについて検討されている。簡
単に説明すれば、上記米国特許明細書には天然ま
たは合成高分子材料を抗菌剤の水溶液または懸濁
物で処理することによつてスルホンアミドの金属
塩またはナリジクス酸誘導体およびナリジクス酸
誘導体の金属塩を上記高分子材料に混合すること
が記載されている。抗菌剤を高分子材料に適当に
吸収または粘着させるために、抗菌剤をゼラチ
ン、またはアルブミン、または塩化トリドデシル
メチル、アンモニウムの如き界面活性剤で予じめ
処理または被覆している。上述する抗菌剤を混入
して作つた材料は脈管移植片（vascular
grafts）、心臓弁、骨−および関節−交換体など
如き体侵入使用（body−invasive uses）に適し
ている。 特に、脈管再形成手術における感染の抑制に関
しては、感染発生による高死亡率または変災作用
の観点において研究されている。一般的には、全
身性（systemic）抗生物質を投与し、移植片位
置を抗生物質溶液で局部的に洗浄している。ま
た、移植片を挿入する直前において抗生物質の水
溶液に浸漬している。しかしながら、これらの技
術では、抗菌剤が挿入位置に存在する期間が短く
効果的でない。更に、このように既知の技術は効
果がないために、外傷被害者の汚染された傷に人
工器官移植片を使用する場合には移植片位置にお
ける抗菌作用の欠乏を禁止している。上述するよ
うに移植片材料に抗生物質を入れることによつ
て、移植片位置において抗菌剤の高濃度を得るよ
うにし、抗菌剤が徐々に解放して移植片位置に抗
生物質の濃度を長期間にわたり存続するようにし
ている。 従来においては、抗生物質を、例えばダクロン
（Dacron）ポリエステルまたはポリテトラフルオ
ロエチレ（テフロン）移植片材料上の被覆に結合
させている。既知の被覆としてはゼラチン、アル
ブミン、グラフアイト−塩化ベンザルコニウム、
および塩化トリドテシルメチルアンモニウム
（TDMAC）の如き陽イオン界面活性剤を包含し
ている。それ故、実際上、抗菌剤を結合するため
に、疎水性材料（例えばPTFE）を被覆する必要
があつた。 TDMACの如き被膜は陰イオン抗生物質を結
合する陽イオン界面活性を示す。それにもかかわ
らず、抗生物質は体液に速やかに消散する。しか
しながら、ある分量の抗生物質は、被膜が基本材
料から消散するまで被膜中に残留する。毒性およ
び血栓形成の如き有害作用が生ずる傾向がある。
特に、陰イオン抗生物質が体内に吸収された場合
に存在する陽イオン被膜は血栓形成する。また、
被覆移植片はその使用に不便である欠点がある。
このような移植片の製造にはこれに被膜を設ける
ばかりか、抗生物質を含有させる必要がある。こ
のために、移植片を手術台において抗生物質の水
溶液に浸漬する必要がある。 本発明の目的は、高分子材料をキヤリアまたは
界面活性剤で予じめ被覆することなく有意量の抗
菌剤をかかる高分子材料に混入させ、抗菌作用を
長期間持続し、かつ抗菌剤を段階的に解放する生
成物を得る改良方法を提供することである。 本発明の人体または動物体に、またはその体内
に使用する耐感染性高分子材料を製造する方法
は、 (a) 高分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の
溶液に浸漬し； (b) 高分子材料を中間浸漬溶剤に浸漬し； (c) 高分子材料を、(b)工程における中間浸溶剤に
溶解した抗菌剤の溶液に浸漬し；および (d) 各浸漬工程後、高分子材料を乾燥する 各工程からなることを特徴とする。 中間の浸漬工程(b)においては中間浸漬溶剤に金
属塩を溶解させて含有させるのが好ましい。 特に、本発明の方法の中間浸漬工程(b)が重要で
ある。高分子材料に混入する抗菌剤のある分量
は、高分子材料を有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶
液に繰返しまたは順次に単に浸漬させるだけでは
高めることができないことを確めた。他方におい
て、高分子材料に混入できる抗菌剤の分量は中間
浸漬工程(b)により適当に増加できる全く予期しな
い事実を見出した。中間浸漬工程(b)は工程(a)にお
いて有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に予じめ浸
漬した高分子材料の表面を活性にし、このために
高分子材料を有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に
浸漬することによつて付加抗菌剤の混入を受け入
れやすくする。更に、中間浸漬工程(b)は高分子材
料に吸収した抗菌剤をその場で（in situ）その
金属塩、例えば銀塩に転化する作用をする。かか
る金属塩は長期間持続する抗菌活性および段階的
解放特性を有し、すなわち、抗菌剤は最初に高分
子材料から速やかに解放され、次いで長期間にわ
たり徐々に一定して解放する。 上述する本発明の方法において、高分子材料と
してはホモポリマーおよび共重合体を包含する天
然または合成高分子材料を用いることができる。
適当な高分子材料としては、例えばポリアミド、
ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポエスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポ
リウレタン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、
シリコンエラストマ−、コラーゲン、シルクなど
を包含する。 高分子材料は傷の包帯、脈管移植片、カテーテ
ル、縫合糸（sutures）、皮膚ボタン、合成心臓
弁、雌性化衛生品、カニユーレ、ペースメーカな
どの如き人体または動物体または体内に使用でき
るメリヤスまたは織物、単一または複数フイラメ
ント、積層物、押出または成形品などの状態で使
用できる。 人体または動物体と相容性の任意の抗菌剤は本
発明の方法に用いることができる。代表的な抗菌
剤としてはノルフルオキサシン（norfloxacin）、
オキサシリン、ナフシリン、スルフアジアジン、
ペフロキサシン（pefloxacin）、トブラマイシン
（tobramycin）、ピロミジツク アシツド
（piromidic acid）、ピペミジツク アシツド
（pipemidic acide）、エノキサシン（enoxacin）、
AM−833、およびセフメノキシメ
（cefmenoxime）、モキサラクタム
（moxalactam）、セフアゾリン（cefczolin）およ
びセフアマンドレ（cefamandole）の如きセフア
ロスポリンなどを包含する。 抗菌剤を可溶化する任意の有機溶剤は、高分子
材料を抗菌剤溶液に浸漬し、および再浸漬するの
に用いることができる。適当な有機溶剤として
は、例えば酢酸、クロロホルム、エタノール、ア
セトン、エーテルなどを包含する。 中間浸漬工程(b)において使用する中間浸漬溶剤
は金属塩を可溶化することができる溶剤である。 本発明の好適な例における中間浸漬工程(b)にお
いて使用できる金属塩としては、例えば硝酸銀、
硝酸亜鉛、塩化セリウムなどを包含する。上述す
るように、これらの金属塩は浸漬高分子材料中で
抗菌剤と反応して本発明の方法により得られた耐
感染性高分子材料生成物に長期間持続する抗菌活
性を有する金属−介在（mediated）抗菌剤をそ
の場で生成し、この生成物はこれから抗菌剤を段
階的に解放する特性を有する。 浸漬溶液の濃度、浸漬時間、乾燥技術および乾
燥期間は本発明の方法において重要な要点ではな
い。これらの操作条件の代表的な例を次に説明す
る。 実施例 １ ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）脈管移
植片（商品名「ゴレーテツクス（Gore−Tex）」、
ゴレアンド アソシエイト インコーポレーシヨ
ン（Gore and Associates、Inc.）製）を次の方
法により耐感染性にした：５mm直径の移植片の10
cmセグメントを、30ｍＭのノルフルオキサシンを
含有する第１溶液に５分間浸した。このノルフル
オキサシン溶液は、ノルフルオキサシンを酢酸に
溶解し、次いで酢酸とクロロホルムの１：25混合
物（容量）に稀釈して作つた。次いで、ノルフル
オキサシン処理移植片を空気乾燥した。乾燥後、
移植片を25ｍＭ硝酸銀を含有するエタノール性溶
液（第２溶液）に５分間浸漬した。移植片を好ま
しくは暗所で空気乾燥し、ノルフルオキサシン含
有の第１溶液に更に５分間浸漬した。移植片を再
び空気乾燥して痕跡量の溶剤をすべて除去し、蒸
留した脱イオン化水で洗浄して非結合ノルフルオ
キサシンを表面から除去し、真空デシケータ中で
乾燥した。かようにして、ノルフルオキサシン銀
が混入したPTFE脈管移植片を得た。 上述するノルフルオキサシンの代わりにオキサ
シリン、ナフシリンおよびペフロキサシンのそれ
ぞれを用いて上述する方法と同様に行つてこれら
３種の他の抗菌剤の銀塩を混入したPTFE移植片
を得た。 かように処理した移植片を使用するまで冷凍器
内の暗所に貯蔵した。生体内使用前に、移植片は
当業者において周知のように酸化エチレンで減菌
することができる。 実施例 ２ 抗菌剤としてノルフルオキサシン、オキサシリ
ン、ナフシリン、ペフロキサシンおよびトブラマ
イシンのそれぞれを用い、しかもエタノールのみ
からなる第２または中間浸漬溶液（すなわち、硝
酸銀を溶解しない）を用いて実施例１に記載する
ように処理した。いずれの場合においても、銀塩
よりむしろ抗菌剤のみを混入したPTFE脈管移植
片を得た。 上記実施例１および２におけるすべての溶液を
常温（37℃）にした。上述するように浸漬の温度
および時間は臨界的でなく、当業者により異なる
有機溶剤系によつて変えることができる。更に、
抗菌剤と金属塩とのモル濃度は説明の目的のため
に与えることができるが、しかし当業者により変
えることができる。なぜならば、治療的に効果的
な量は過剰にするのが好ましいためである。抗菌
剤を感染の潜在的位置において高濃度で混入でき
ることは、従来技術に対して本発明の有意な利点
である。 実施例 ３ 実施例１において用いたと同じタイプのPTFE
脈管移植片に、次の方法によつてスルフアジアジ
ン銀を混入した：移植片の10cmセグメントを30ｍ
Ｍのスルフアジアジンナトリウム溶液に37℃で５
分間にわたり浸漬した。スルフアジアジンナトリ
ウム溶液は、スルフアジアジンナトリウムを最小
量の水に溶解し、次いでエタノールとクロロホル
ムの４：１容量割合の混合物に混合して調整し
た。スルフアジアジン−処理移植片を空気乾燥
し、25ｍＭの硝酸銀エタノール性溶液に37℃で５
分間にわたり浸漬した。 移植片を空気乾燥し、スルフアジアジンナトリ
ウム溶液に再浸漬し、空気乾燥し、洗浄し、再乾
燥し、および実施例１に記載すると同様に貯蔵し
た。 実施例 ４ エタノールに硝酸銀を含有させない以外は実施
例３に記載すると同様に第２または中間浸漬工程
を行つた。かようにして、銀塩よりむしろスルフ
アジアジンのみが混入したPTFE脈管移植片を得
た。 実施例 ５ 実施例１または２に記載すると同様にしてダク
ロンポリエステル脈管移植片（C.R.Bard Inc.製）
にノルフルオキサシン銀またはオキサシリンを混
入した。 実施例 ６ 抗生物質をダクロンポリエステル移植片に結合
する処理をPTFE脈管移植片について記載したと
同様に行つた。しかし、処理を僅かに変更して移
植片の効果を改良した。PTFE移植片と異なつ
て、ダクロンポリエステル移植片はメリヤス糸と
織糸との間の小さい孔を通して出血する傾向があ
る。この事は、移植片を次の変更手段によつて作
ることによつて減少することができた： 上記移植片を抗生物質の第１溶液に浸漬し、次
いで中間のエタノール性溶液に浸漬た。第３の浸
漬を少量（例えば５重量％）のポリラクテツク
アシツド（polylactic acid）を含有する最初の
抗生物質溶液中で行つた。この処理によつて、移
植片のまわりに抗生物質フイルムを形成した。 試験結果 (A) ノルフルオキサシン、オキサシリンおよびこ
れらの銀塩のそれぞれをPTFE脈管移植片に従
来技術によりおよび本発明の方法により結合し
た場合の効能を表に示す。この表には
PTFE試料に混入した抗菌剤の濃度および血液
培養（blood culture）における試料の抗菌活
性を示している。 PTFE脈管移植片試料は実施例１および２に
記載する結合手段によつて作つた。表におい
て、「DIRECT」とは試料を実施例２の手順に
よつて処理したことを示し、および
「DIRECT＋SILVER」とは試料を実施例１の
手順で処理したことを示している。 比較の目的のために、塩化トリドデシルメチ
ルアンモニウム（TDMAC）被覆PTFE試料
を、PTFE脈管移植片のセグメントを５％
TDMACエタノール性溶液に常温で１時間浸
漬して作つた。TDMAC処理移植片を約５分
間空気乾燥し、次いで抗菌剤の水溶液に浸漬し
た。表に示す「TDMAC＋SILVER」は抗
菌処理TDMAC試料を更に硝酸銀の水溶液に
浸漬したことを示している。更に、比較の目的
のために、PTFE移植片またはTDMAC被覆
PTFE試料を硝酸銀のエタノール性溶液に浸漬
してPTFE移植片試料に銀のみを混入させた。

【表】 移植片中の薬剤をエタノールと10ｍＭ水酸化
ナトリウム含有標準塩水の混合物（１：１割
合）に浸漬して抽出した。処理PTFE移植片試
料の２cmセグメントにおける薬剤濃度をノルフ
ルオキサシンに対して273nｍおよびオキサシ
リンに対して195nｍの波長において分光光度
的に測定した。表に示す抗菌剤の濃度は測定
方法により絶対的でないが、しかし移植片にお
ける抗菌剤の相対吸収量を示している。 模擬した生体内条件で処理PTFE移植片試料
の抗菌活性を測定する場合、各試料の２cmセグ
メントを10⁷個スタフアロコツカス アウレウ
ス（staphalococcus aureus）生体（凝固促進
酵素陽性およびペニシリン耐性であるコロンビ
ア−プレスバイテリアン ホスピタル
（Columbia−Presbyterian Hospital）からの
臨床分離で接種した人血液５ｍに24〜48時間
にわたり浸漬した。適当な波長における血液の
干渉のために、浸漬後、抗菌剤の分光光度濃度
は測定できなかつた。移植片セグメントの抗菌
活性は、人血液培養物のアリコートを血液寒天
プレートに広げ、24時間培養後コロニー数を調
べて測定した。 表から、DIRECT結合技術はTDMAC技
術より移植片セグメントにノルフルオキサシン
が高濃度で結合することがわかる。他方におい
て、オキサシリンの高濃度はDIRECT結合技
術によるよりもTDMAC法により得られてい
る。しかしながら、結合ノルフルオキサシンお
よびオキサシリンの最大濃度は銀−介在結合
（DIRECT＋SILVER）により得られている。
この場合、銀−抗菌剤はその場で形成した。
TDMAC−被覆移植片に結合した抗菌剤の量
は銀−介在結合では増加しないことがわかる
（TDMACおよびTDMAC＋SILVER）。 また、高い抗菌剤濃度でまたは長い浸漬時間
で移植片試料を繰返してまたは順次に浸漬する
と共に、移植片試料を中間浸漬溶剤に浸漬する
中間工程を省いた試験を行つた所、抗菌剤の吸
収量は増しなかつた。しかしながら、中間浸漬
溶剤（金属塩を溶解または溶解させない）にお
ける中間浸漬後、抗菌剤を含有する第１溶液に
おいて浸漬を繰返した場合、抗菌剤吸収量は増
加した。この事は、中間浸漬工程が多くの抗菌
剤を受け入れる移植片試料の表面を活性するこ
とを示している。 (B) 銀−介在結合は抗菌剤の吸収を増加するか
ら、他の金属について効果を調べた。この結果
を表に示す。 非被覆PTFE脈管移植片試料を第１浸漬溶液
における抗菌剤としてノルフルオキサシン、オ
キサシリン、ナフシリンおよびスルフアジアジ
ンのそれぞれを用い実施例１および３に記載す
る手順により作つた。この場合、硝酸銀、硝酸
亜鉛（二価）および塩化セリウム（三価）を第
２または中間浸漬溶液の金属塩として用いた。
表において、「含有しない」とは第２または
中間浸漬溶液が実施例２および４に記載する手
順においてエタノールだけを含み、金属塩を含
まないことを示している。

【表】 放射性銀（ ¹¹⁰AgNO₃）、亜鉛（ ⁶⁵Zn
（NO₃C）₂）およびセリウム（ ¹¹⁴CeCl₃）を結
合手順に用いた。各PTFE移植片試料の２cmセ
グメント中の抗菌剤をエタノールと10ｍＭ水酸
化ナトリウム含有標準塩水の１：１混合物に抽
出した。抗菌剤−ノルフルオキサシン、オキサ
シリン、ナフシリンおよびスルフアジアジンの
濃度を273nｍ、195nｍ、239nｍおよび260nｍ
のそれぞれの波長で分光光度的に測定した。上
述するように、血液−浸漬移植片試料中の抗菌
剤の濃度は分光光度度的に測定できなかつた。 模擬生体内条件下での抗菌活性を表の試験
に関して記載すると同じ手段で測定した。この
特定試験において、抗菌活性をスタフアロコツ
カスアウレウスの10⁴および10⁷個の生体のそれ
ぞれで接種した人血液培養において調べた。 表におけるように表のデータは、抗菌剤
のPTFE移植片試料への金属−介在結合が試料
中の薬剤濃度を高めることを示している。また
表はノルフルオキサシン結合量と金属の原子
価状態との関係を示しており、三価セリウムは
最高量のノルフルオキサシンを結合することが
わかる。しかしながら、試験した他の抗菌剤の
場合には、抗菌剤結合量が使用する金属によつ
て有意に変化しなかつた。この事は、ノルフル
オキサシンの金属塩と異なり、オキサシリン、
ナフシリンおよびスルフアジアジンの亜鉛およ
びセリウム塩は結合手順に使用する中間浸漬溶
剤においてより可溶性であり、このために結合
手順中PTFE感染試料から拡散した。 (C) (1)標準塩水および(2)血液の存在において、表
の試験に関し作つたPTFE脈管移植片試料に
結合した種々の抗菌剤および金属−抗菌剤複合
体の相対安定度を調べた。この結果を表に示
す。処理PTFE移植片試料のセグメント（２cm
長さ）に、注射器により移植片セグメントを通
して40mlの標準塩水または40mlの人血液を圧送
して注いだ。抗菌剤濃度レベルおよび抗菌活性
を表に関して上述したと同様にして測定し
た。スルフアジアジン移植片は10⁴個のスタフ
アロコツカス アウレウスに対してだけ活性で
あつたのに対して、すべての他の移植片は10⁷
個のスタフアロコツカス アウレウスに対して
活性であつた。

【表】 表のデータから明らかなように、塩水潅注
は、ノルフルオキサシンが金属と結合した、ま
たは結合しないに関係なくノルフルオキサシン
処理移片植片中の抗菌剤が失なわれることがわ
かる。しかしながら、金属−ノルフルオキサシ
ン処理移植試料は高レベルのノルフルオキサシ
ンを保持していることがわかる。また、最初、
種々の金属は異なる量のノルフルオキサシンを
結合するけれども、塩水潅注後殆んど同じ量の
ノルフルオキサシンが保持されていた。 それ故、金属はノルフルオキサシンの安定お
よび不安定の両結合を誘導するものと思われ
る。この異なる結合パターンは、すみやかに解
離する金属ノルフルオキサシン複合体によつて
高められた局部濃度を得ることができると共
に、緊密に結合した部分が移植片位置において
薬剤を常に長期にわたり解放することから望ま
しい。 他の抗菌剤に関して、塩水潅注において銀−
処理試料は非金属処理試料より多量の抗菌剤を
保持するが、しかし種々の金属中でも最高濃度
の抗菌剤を保持できた。亜鉛およびセリウムの
如き他の金属を使用する場合、表およびに
示すよう高分子材料（PTFE）への抗菌剤の吸
収は高められるが、しかし標準塩水の存在では
抗菌剤の保持は高められない。亜鉛およびセリ
ウムの金属−抗菌剤複合体は銀複合体より体液
に可溶性である。 (D) 表において、移植片を循環血液に常に曝し
た場合における不活性条件での処理PTFE脈管
移植片試料の長期安定度を、種々の処理移植片
試料の１cmセグメントを５mlの人血液に浸漬し
て模擬した。この場合、血液を37℃水浴シエー
カー中で撹拌した。血液は毎日変えた。移植片
試料を10⁴個のスタフアロコツカス アウレウ
ス生体を含有する栄養素肉汁培地において24〜
28時間にわたり培養することによつて、試料の
抗菌活性を種々の時間間隔で調べた。栄養素肉
汁培養物のアリコートを血液寒天プレートに広
げ、コロニー数を24時間培養後に調べた。この
結果を表に示す。

【表】 表は金属−介在結合が処理移植片試料の抗
菌活性を長延する効力のあることを示してい
る。 (E) 生体内試験を行つて、犬に挿入した後に回収
したダクロンポリエステル脈管移植片試料の抗
菌剤保持性および抗菌活性を調べた。放射性ノ
ルフルオキサシン銀（ ¹¹⁰AgNF）をダクロン
移植片のセグメントに、比較のためにTDMA
被覆およびアルブミン被覆の助けにより、およ
び被覆しないで水性溶剤から、および実施例５
に記載するように中間浸漬溶剤から混入して結
合させた。 各タイプの５の移植片を犬の腎臓下の大動脈
に挿入し、デクランピング（declamping）後
20分して回収し、移植片孔を出血後10分して殺
した。移植片（１cmセグメント）を残留する抗
菌剤のフラクシヨンを標準ラジオトレーサー技
術によつて調べた。抗菌活性を、10⁷個のスタ
フアルロコツカス アウレウス生体を含む栄養
素肉汁および血液の１：１混合物を用い、従来
の試験におけると同様にして調べた。この試験
結果を表に示す。

【表】 上記表の結果は、ノルフルオキサシン銀は
本発明の有機溶剤技術を適用した場合に、非被
覆ダクロンポリエステル移植片により高い割合
の保持率が得られることを示している。更に、
処理移植片は犬の血液循環においても細菌生長
を抑制することができた。ここに記載する新規
な有機溶剤技術により結合したダクロンポリエ
ステル移植片試料における抗菌剤の最初の濃度
は、TDMACコーテイング技術で結合する濃
度のように高くはなかつたけれども、移植片の
抗菌活性を保持することができた。 (F) 他の生体内試験を行い、犬に挿入して１週間
後回収した処理ダクロンポリエステル脈管移植
片試料の長期安定性および抗菌活性について調
べた。 ダクロンポリエステル脈管移植片の１cmセグ
メントを３匹の犬の腹部を大動脈に挿入し、
0.5×10⁷個のスタフアロコツカス アウレウス
で攻撃させた。１週間後、移植片を回収し、移
植片中の細菌の数を上述するようにして調べ
た。この結果を表に示す。この場合、対照移
植片には抗菌剤を含有させなかつた。また、オ
キサシリン−処理およびノルフルオキサシン銀
−処理移植片は実施例５の結合手順によつて作
つた。

【表】 ン銀
表のデータから、対照移植片に対して処理
移植片は１週間にわたる生体内の犬血液循環試
験において細菌生長が低いことがわかる。 (G) ネズミ筋ポーチ（muscle pouoh）における
種々の抗菌剤と結合したPTFE脈管移植片の長
期間安定性および抗菌効力を調べた。 体重220〜250ｇのスプラギユ−ダウレイ
（Sprague −Dawley）ネズミを個々のカゴに
入れた。手術において、２cm切開をふとももの
中間面に形成し、外転筋を鈍く切開し（blunt
dissection）、ポーチを形成した。次いで、各
グループにおいてPTFE移植片の６個のセグメ
ント（２cm長さ）を筋ポーチに配置し、10⁵個
の細菌を含むスタフアロコツカス アウレウス
0.mlで感染した。１週間後、移植片を除去し、
細菌数を上述するようにして調べた。この結果
を表Ａに示す。この場合、対照移植片には抗
菌剤を含ませなかつた。また、オキサシリン、
ノルフルオキサシンおよびトブラマイシン移植
片を実施例２の結合手段によつて造り、および
オキサシリン銀、ノルフルオキサシン銀および
ペフロキサシン銀移植片を実施例１の結合手順
で作つた。

【表】 上記表Ａのデータは、対照移植片と異なり
種々の抗菌剤およびその銀塩で処理した移植片
はこのネズミ生体内実験において細菌生長を抑
制することを示している。 表Ｂのデータは、挿入して１〜５日後に非
感染ネズミ筋ポーチから回収したPTFE脈管移
植片における薬剤保持性を示している。オキサ
シリンおよびペフロキサシン移植片は実施例２
の結合手順により造り、またオキサシリン銀お
よびペフロキサシン銀は実施例１の結合手順に
より作つた。

【表】 上記表Ｂにおいて、カツコに示した数値は
抑制区域（mmで示す）を示している。ネズミ筋
ポーチに挿入した各日数後、移植片を回収し、
抗菌活性を５mlの血液に生長する10⁷のスタフ
アロコツカス アウレウスに対して試験した。
抑制区域は血液寒天プレートに広げた10⁴個の
スタフアルロコツカス アウレウスに対して測
定した。 (H) ノルフルオキサシン銀（AgNF）およびペフ
ロキサシン銀（AgPF）を本発明の方法によつ
て２つのタイプのフオレー カテーテルに結合
した。 カテーテルの８mm片を、酢酸およびクロロホ
ルムの（１：25容量）混合物の３ｍＭペフロキ
サシンまたはノルフルオキサシン溶液に３分間
にわたり浸漬した。除去後、カテーテル片を10
分間空気乾燥し、25ｍＭ硝酸銀のエタノール溶
液に５分間浸した。空気乾遭後、カテーテルを
最初のペフロキサシンまたはノルフルオキサシ
ン溶液に３分間にわたり再浸漬した。かように
処理した片を空気乾燥し、上述するようにして
抗菌活性を調べた。２cm片を10⁴個の細菌を含
む尿に懸濁させた。この結果を表に示す。

【表】 表のデータは、異なる高分子材料から作つ
たカテーテルに耐感染性を与えるのに、本発明
の方法を満足に使用できることを示している。 (I) スルフアジアジン銀を次の手順により縫合糸
（エミコン−ブラツク編みシルク（Ethicon−
Black braide silk）およびオー デツクス
ポリグリコリツク（Ｏ Dexon Polyglycolic）
に混入した。 300mgＭスルフアジアジンナトリウム２mlを
エタノール６mlおよびクロロホルム２mlと混合
した（スルフアジアジンナトリウムの最終濃度
60μモル／ml、）。この溶液に、上記縫合糸の60
cm片を30分間にわたり浸漬し、除去し、乾燥
し、硝酸銀のエタノール性溶液（50μモル／
ml）に５分間にわたり浸漬した。過剰の流体を
除去および吸い取つた後、縫合糸を最初のスル
フアジアジンナトリウム溶液に30分間にわたり
再浸漬した。かように処理した縫合糸を乾燥
し、薬剤含有量および５ml肉汁中における10⁴
個の生体に体する抗菌活性について試験した。
これらの結果を表に示す。

【表】 表のデータは、本発明の方法を異なる高分
子材料から作つた縫合糸に耐感染性を与えるの
に満足に使用できることを示している。 (J) 表は、種々の抗生物質と結合させ、かつ実
施例６の改良手順により作つたダクロンポリエ
ステル移植片の生体内抗菌効力を示している。
これらのダクロンポリエステル移植片はPTFE
移植片より多くの抗菌剤と結合し（表参照）、
また高い抗菌活性を示している。

【表】 リン銀
表において、ダクロンポリエステル移植片
の１cmセグメントをスタフアロコツカス アウ
レウス（10⁷個の生体）を含む血液５mlに浸漬
し、37℃で24〜48時間にわたり接種した。培養
物のアリコート0.2mlを血液寒天プレート上に
広げて血液培養における細菌生長を調べた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 人体または動物体に、またはその体内に使用
   する耐感染性高分子材料の製造方法において、 (a) 高分子材料を、有機溶剤に溶解した抗菌剤の
   溶液に浸漬し； (b) 高分子材料を中間浸漬溶剤に浸漬し； (c) 高分子材料を、(b)工程における中間浸漬溶剤
   に溶解した抗菌剤の溶液に浸漬し； および (d) 各浸漬工程後、高分子材料を乾燥する 各工程からなることを特徴とする耐感染性高分
   子材料の製造方法。 ２ (b)工程における前記中間浸漬溶剤をエタノー
   ルとする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ (b)工程における前記中間浸漬溶剤には、これ
   に溶解する金属塩を含有させる特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４ 前記金属塩の金属を銀、亜鉛およびセリウム
   からなる群から選択する特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 ５ 前記金属を銀とする特許請求の範囲第４項記
   載の方法。 ６ 前記抗菌剤をノルフルオキサシンとする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 前記抗菌剤をオキサシリンとする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ８ 前記抗菌剤をナフシリンとする特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ９ 前記抗菌剤をスルフアジアジンとする特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １０ 前記抗菌剤をペフロキサシンとする特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １１ 前記抗菌剤をトブラマイシンとする特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １２ 前記高分子材料をポリテトラフルオロエチ
   レンとする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３ 前記高分子材料をポリエステルとする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １４ 前記高分子材料をシリコン エラストマ−
   とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １５ 前記高分子材料をシルクとする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 １６ 前記高分子材料をポリエステルとし、この
   高分子材料を少量のポリラクテツク アシツドを
   含有する有機溶剤に溶解した抗菌剤の溶液に再浸
   漬する特許請求の範囲１項載の方法。