ES2327492T3 - Dispositivos medicos antimicrobianos. - Google Patents
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Abstract
Un catéter antimicrobiano preparado tratando un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, metanol y mezclas de los mismos y una mezcla que consiste esencialmente en clorhexidinabajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre aproximadamente 1:1 y 1:5 y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.
Description
Dispositivos médicos antimicrobianos.
La presente invención se refiere a catéteres
tratados con una disolución que comprende una combinación de
clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de
clorhexidina, en una relación que facilita la absorción de
clorhexidina por los catéteres y, por tanto, mejora la eficacia
antimicrobiana.
Siempre que un dispositivo médico entra en
contacto con un paciente, se crea un riesgo de infección. Por tanto,
un guante de examen contaminado, un depresor lingual o un
estetoscopio podrían transmitir la infección. El riego de infección
aumenta drásticamente para dispositivos médicos invasivos, tales
como catéteres intravenosos, injertos arteriales, derivaciones
intratecales o intracerebrales y dispositivos prostéticos, que no
sólo están, por sí mismos, en contacto íntimo con los tejidos y
fluidos corporales, sino que también crean un portal de entrada de
patógenos.
Las infecciones relacionadas con catéteres,
especialmente las infecciones sanguíneas, están asociadas con mayor
proporción de enfermos (del 10 al 20 por ciento), hospitalización
prolongada (durante un periodo con una media de siete días) y
mayores costes médicos (aproximadamente 6.000 \textdollar por
hospitalización). Según un estudio de las unidades de cuidados
intensivos de 1986 a 1990 del National Nosocomial Infection
Surveillance System, la tasa de infecciones sanguíneas relacionadas
con catéteres variaba del 2,1 al 30,2 por 1.000
catéteres-días. Se ha informado de que las
infecciones asociadas con catéteres venosos centrales proceden de la
migración transcutánea de patógenos procedentes del lugar de
inserción con la eventual colonización de la punta del catéter.
Además, se ha sugerido que la colonización intraluminal procede de
conexiones e infusiones contaminadas que contribuyen a infecciones
sanguíneas relacionadas con catéteres. Cuanto mayor sea la duración
de la cateterización, mayor será la sensibilidad a la colonización
bien luminal o bien de la superficie externa de los catéteres.
Incluso con el uso de catéteres a corto plazo, se ha informado de
infecciones debidas a la contaminación de los lugares de
inserción.
Se han desarrollado varios procedimientos para
reducir el riesgo de infección que incorporan agentes
anti-infecciosos en los dispositivos médicos. Tales
dispositivos proporcionan deseablemente niveles eficaces de agente
anti-infeccioso durante el periodo durante el que
se está usando el dispositivo. Una liberación continua puede ser
difícil de lograr, porque puede ser necesario un mecanismo para
suministrar agente anti-infeccioso durante un
periodo prolongado de tiempo, y la incorporación de cantidades
suficientes de agente anti-infeccioso puede afectar
negativamente a las características superficiales del dispositivo.
Las dificultades que se encuentran al proporcionar una protección
antimicrobiana eficaz aumentan con el desarrollo de patógenos
fármaco-resistentes.
Una solución potencial a estos problemas es el
uso de una combinación sinérgica de agentes
anti-infecciosos que necesite concentraciones
relativamente bajas de agentes anti-infecciosos
individuales que pueden tener diferentes patrones de
bio-disponibilidad. Por ejemplo, el documento
WO97/25085 se refiere a dispositivos médicos que comprenden
combinaciones sinérgicas de clorhexidina y triclosán. Las patentes
estadounidenses nº 5.616.338 y 5.019.096 se refieren a dispositivos
médicos resistentes a las infecciones que comprenden combinaciones
sinérgicas de una sal de plata, una biguanida (tal como la
clorhexidina) y un componente polimérico que forman una matriz para
proporcionar una liberación continua de la sal de plata y la
biguanida.
Las patentes estadounidenses nº 5.165.952 y
5.451.424 se refieren a artículos médicos con clorhexidina tanto
recubriéndolos como distribuida en su volumen en los artículos
médicos. Cuando la clorhexidina se distribuye en su volumen, esto
afecta negativamente a determinadas características del dispositivo
tales como la resistencia a tracción, y las altas temperaturas
necesarias para la extensión de plásticos, tales como el
poliuretano, pueden dañar la clorhexidina.
La patente estadounidense nº 5.089.205 se
refiere a la incorporación de clorhexidina bajo la forma de base
libre o una de sus sales en un dispositivo médico, tal como un
guante, mediante un procedimiento tanto de distribución como de
inmersión.
La clorhexidina es un agente antimicrobiano de
amplio espectro y se ha usado como antiséptico durante varias
décadas con un riesgo mínimo de desarrollo de microbios resistentes.
Cuando se usaban sales relativamente solubles de clorhexidina,
tales como el acetato de clorhexidina, para impregnar catéteres, la
liberación era indeseablemente rápida. La duración de la eficacia
anti-microbiana de los dispositivos médicos
impregnados con sales de clorhexidina, tales como acetato de
clorhexidina, es corta. La clorhexidina bajo la forma de base libre
no es soluble en agua o alcohol y no se pueden impregnar cantidades
suficientes debido a su baja solubilidad en un sistema
disolvente.
Al contrario que la presente invención, ninguna
de las referencias anteriormente citadas enseña artículos médicos
tratados con una disolución que comprenda una combinación de
clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de
clorhexidina, en proporciones concretas, que proporciona una mayor
eficacia anti-microbiana mediante una mayor
absorción de clorhexidina en el dispositivo médico, una mayor
retención de clorhexidina en el dispositivo médico y una liberación
prolongada de clorhexidina del dispositivo médico, utilizando
niveles relativamente bajos de clorhexidina, y en la que el
tratamiento no incluye el uso de triclosán.
La presente invención se refiere a catéteres
tratados con una disolución que comprende uno o más disolventes y
una combinación de base sin clorhexidina y una sal hidrosoluble de
clorhexidina, en una relación peso/peso de entre aproximadamente
1:1 y aproximadamente 1:5 (inclusive), preferiblemente de
aproximadamente 1:1 de clorhexidina bajo la forma de base libre y
sal de clorhexidina. La invención se refiere además a procedimientos
de preparación de catéteres exponiéndolos, total o parcialmente, a
una disolución que comprende uno o más disolventes y las
combinaciones anteriormente citadas de clorhexidina bajo la forma de
base libre y sal de clorhexidina, y en la que el tratamiento no
incluye el uso de triclosán.
Esta invención se basa, al menos en parte, en el
descubrimiento de que los catéteres tratados con combinaciones de
clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de
clorhexidina exhiben una mayor eficacia
anti-microbiana debido a una mayor absorción de
clorhexidina en el dispositivo médico, una mayor retención de
clorhexidina en el dispositivo médico y una liberación prolongada de
clorhexidina del dispositivo médico, utilizando niveles
relativamente bajos de clorhexidina, y, en determinadas
realizaciones no limitativas, en ausencia de agentes que no sean
clorhexidina. En concreto, aunque se había descubierto previamente
que el triclosán puede ser especialmente útil cuando se usa en
conjunción con clorhexidina bajo la forma de base libre, se ha
descubierto además que se pueden preparar artículos médicos, según
la presente invención, que tienen propiedades
anti-microbianas adecuadas sin el uso de triclosán.
Por tanto, en realizaciones concretas, los catéteres según la
presente invención ofrecen la ventaja de evitar o inhibir una
infección evitando también reacciones adversas no deseables a
agentes anti-microbianas diferentes de la
clorhexidina por individuos alérgicos.
La presente invención proporciona catéteres
tratados con una disolución que comprende uno o más disolventes y
una combinación de clorhexidina bajo la forma de base libre
("CHX") y una sal hidrosoluble de clorhexidina y proporciona
además procedimientos de preparación de catéteres exponiendo el
dispositivo, total o parcialmente, a dicha disolución.
Sin desear quedar ligado a o limitado por
ninguna teoría concreta, se cree que la combinación de CHX y una
sal hidrosoluble de clorhexidina forman un complejo soluble. Esto
explicaría la mayor absorción de clorhexidina en el dispositivo
médico, la mayor retención de clorhexidina en el dispositivo médico
y la mayor liberación continua de clorhexidina del dispositivo
médico utilizando niveles relativamente bajos de clorhexidina en
ausencia de agentes diferentes de la clorhexidina.
Lo siguiente son definiciones de términos usados
en el presente documento, a menos que se indique lo contrario:
Las sales hidrosolubles de clorhexidina tienen
una solubilidad de al menos aproximadamente 2,0 gramos por 100 ml
en agua a 20ºC. Ejemplos de sales hidrosolubles de clorhexidina
incluyen diacetato de clorhexidina (también denominado en el
presente documento acetato de clorhexidina o "CHA") y
digluconato de clorhexidina (o "CHG"), siendo el CHA
preferido.
Los artículos médicos que se pueden tratar según
la invención están bien fabricados a partir de y/o bien recubiertos
o tratados con un polímero biomédico (y, por tanto, se pueden
denominar "artículos médicos poliméricos") y están limitados a
catéteres, incluyendo catéteres urinarios y catéteres vasculares
(por ejemplo, catéteres vasculares periféricos y centrales) y
catéteres traqueales.
Los artículos médicos poliméricos que se pueden
tratar según la invención también incluyen polímeros biodegradables
(tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y
policaprolactona (PCL), siendo el PCL preferido. Los catéteres
vasculares que se pueden preparar según la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales de un
sólo lumen y de múltiples lúmenes, catéteres venosos centrales
insertados periféricamente, catéteres de infusiones de emergencia,
sistemas de introducción con vaina percutáneos y catéteres de
termodilución, incluyendo las conexiones y puertos de tales
catéteres vasculares.
El término "artículo médico polimérico
hidrófilo" es un artículo médico fabricado a partir de un
polímero hidrófilo. Tal como se usa en el presente documento,
"polímero hidrófilo" se refiere a polímeros que tienen una
absorción de agua mayor al 0,6 por ciento en peso (y, en
realizaciones preferidas, menos del 2 por ciento en peso; medida
por inmersión durante 24 horas en agua destilada, como se describe
en la norma ASTM Designación D570-81) incluyendo,
pero sin limitarse a, poliuretanos biomédicos (por ejemplo,
poliuretanos basados en éteres y poliuretanos basados en ésteres,
como se expone en Baker, 1987, Controlled Release of Biologically
Active Agents, John Wiley and Sons, pág. 175-177 y
en Lelah y Cooper, 1986, Polyurethanes in Medicine, CRC Press,
Inc., Fla. pág. 57-67; poliuretanos que comprenden
básicamente esqueletos alifáticos tales como Tecoflex^{TM} 93 A;
poliuretanos que comprenden básicamente esqueletos aromáticos tales
como Tecothane^{TM} y Pellethane^{TM}), ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, látex de caucho natural y gasa o material
textil higroscópico, incluyendo gasa de algodón y material de
sutura de seda.
El término "artículo médico polimérico
hidrófobo" es un artículo médico fabricado a partir de un
polímero hidrófobo. Tal como se usa en el presente documento,
"polímero hidrófobo" se refiere a un polímero que tiene una
absorción de agua menor al 0,6% (p/p) e incluye, pero sin no se
limita a, polímeros de silicona tales como siliconas médicas (por
ejemplo, Silastic Tipo A) o elastómeros (por ejemplo, como se expone
en Baker, 1987, en Controlled Release of Biologically Active
Agents, John Wiley and Sons, pág. 156-162), Dacron,
PTFE (también "teflón"), PTFE expandido, cloruro de polivinilo
(PVC), acetato de celulosa, policarbonato y copolímeros tales como
copolímeros de silicona-poliuretano (por ejemplo,
polímero de poliuretano-silicona interpenetrado
PTUE 203 y PTUE 205).
Los términos "tratar",
"tratado/a(s)", "tratando", etc., tal como se usan
en el presente documento, se refieren a recubrimiento, impregnación
o recubrimiento e impregnación de un artículo médico con un agente
anti-infeccioso. Los artículos médicos se
"tratan" exponiéndolos, durante un periodo eficaz de tiempo, a
una disolución de tratamiento, donde "periodo eficaz de
tiempo" es el periodo de tiempo suficiente para introducir
cualidades anti-infecciosas del agente
anti-infeccioso a los artículos. Los artículos
médicos se pueden sumergir, empapar o recubrir una de sus
superficies de otro modo. El término "sumergido/a" sugiere una
exposición más breve a la disolución de tratamiento respecto a
"empapar" y, preferiblemente, durante un periodo de tiempo
inferior a quince minutos.
Los porcentajes citados en el presente documento
se refieren a peso/volumen (p/v), excepto que se indique lo
contrario (por ejemplo, volumen/volumen o "v/v").
El término "CFU" significa unidad formadora
de colonias.
El término "aproximadamente" indica una
variación dentro del 20 por ciento.
La presente invención proporciona artículos
médicos tratados con una disolución que comprende uno o más
disolventes y una combinación CHX y una sal hidrosoluble de
clorhexidina, en una relación peso/peso de entre aproximadamente
1:1 y 1:5, preferiblemente de aproximadamente 1:1. Tales artículos
médicos incluyen artículos médicos poliméricos hidrófilos así como
artículos médicos poliméricos hidrófobos fabricados a partir de y/o
recubiertos o tratados con un polímero biomédico de este tipo.
Además, la presente invención se puede aplicar a artículos médicos
que se hayan preparado según las patentes estadounidenses nº
5.616.338 y 5.019.096 de Fox, Jr. y col. y la patente
estadounidense nº 5.772.640 de Modak y col. Tales uno o más
disolventes se pueden seleccionar del grupo que consiste en agua,
alcohol reactivo, hidróxido de amonio, alcohol metílico,
tetrahidrofurano ("THF"), dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y mezclas de los mismos.
En una realización específica no limitativa, la
disolución de tratamiento comprende CHX-CHA en una
relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente
1:5, preferiblemente de aproximadamente 1:1 entre CHX y CHA.
La presente invención proporciona además, en una
realización no limitativa, procedimientos de preparación de
dispositivos médicos tratando el dispositivo, total o parcialmente,
con una disolución que comprende uno o más disolventes y un
complejo formado por combinaciones sinérgicas de clorhexidina bajo
la forma de base libre y acetato de clorhexidina.
En realizaciones no limitativas, los artículos
médicos se pueden tratar con una disolución que comprende las
etapas de (i) colocar el artículo médico en una disolución que
comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en
agua, alcohol reactivo, hidróxido de amonio, alcohol metílico, THF,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y mezclas de los mismos y (b) una mezcla de CHX y una sal
hidrosoluble de clorhexidina, preferiblemente CHA, preferiblemente
en una relación peso/peso de entre aproximadamente 1:1 y
aproximadamente 1:5; (ii) empapar el artículo médico en la
disolución durante un periodo eficaz de tiempo para permitir que el
artículo médico se hinche e incorpore los agentes
anti-infecciosos; (iii) retirar el artículo médico
de la disolución; y (iv) secar el artículo médico.
Los artículos médicos preparados según la
invención se pueden tratar sobre una superficie externa, una
superficie interna o ambas. Por ejemplo, y no a modo de limitación,
cuando el artículo médico es un catéter que tiene un lumen, se
pueden tratar la superficie interna (es decir, luminal) y/o la
superficie externa del catéter juntas o independientemente según la
invención. Se puede colocar un catéter con un extremo abierto en una
disolución de tratamiento de forma que las superficies interna y
externa se expongan a la disolución de tratamiento.
Alternativamente, se pueden sellar los extremos del catéter antes de
colocarlo en la disolución de tratamiento de forma que sólo la
superficie externa se exponga a la disolución de tratamiento.
Alternativamente, se puede exponer sólo la superficie interna a la
disolución de tratamiento si la disolución se empuja, se fuerza
hacia fuera o se deja pasar a través de y/o llenar el lumen sin
sumergir el catéter en la disolución de tratamiento.
En realizaciones específicas no limitativas, un
catéter que tenga un lumen se puede tratar con una disolución que
comprende las etapas de (i) exponer el lumen del catéter a una
disolución que comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo
constituido por agua, alcohol, hidróxido de amonio, alcohol
metílico, THF, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y mezclas de los mismos y (b) una mezcla de CHX y una sal
hidrosoluble de clorhexidina, preferiblemente CHA, preferiblemente
con una relación molar de entre aproximadamente 1:1 y
aproximadamente 1:5; (ii) llenar el lumen del catéter con la
disolución empujando, forzando hacia fuera o permitiendo el paso de
la disolución en el lumen durante un periodo eficaz de tiempo para
permitir que el material que rodea el lumen del catéter se hinche e
incorpore la clorhexidina; (iii) retirar la disolución del lumen
del catéter; y (iv) secar el
catéter.
catéter.
En los procedimientos anteriores, la duración de
la exposición del artículo médico o de una porción del mismo a la
disolución de tratamiento puede ser, preferiblemente, pero no como
limitación, de diez segundos a una hora. La duración de la
exposición del lumen de un catéter puede ser, preferiblemente, pero
no como limitación, de diez segundos a dos minutos. Periodos de
exposición mayores se pueden usar siempre y cuando no se produzca
un deterioro no deseable del artículo médico.
Las disoluciones de tratamiento opcionalmente
pueden comprender además (i) un ácido orgánico, con una
concentración de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el
5 por ciento, preferiblemente entre aproximadamente el 0,1 y
aproximadamente el 2 por ciento; (ii) un agente
anti-inflamatorio, con una concentración de entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5 por ciento,
preferiblemente de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente
el 1 por ciento; (iii) un hidrogel, con una concentración de entre
aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento,
preferiblemente de entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 5
por ciento; y/o un polímero con una concentración de entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 6 por ciento,
preferiblemente de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente
el 4 por ciento.
Los siguientes procedimientos se usaron para
realizar los experimentos analizados en los siguientes ejemplos, a
menos que se indique lo contrario:
Procedimiento de tratamiento de un artículo
médico con la disolución. El artículo médico se trató exponiendo
todo el artículo médico, o una porción del mismo, a una disolución
que contenía sólo CHA, sólo CHX o la combinación
CHX-CHA en diversas cantidades en un sistema
disolvente. El artículo médico, o una porción del mismo, se expuso
empapando el artículo en la disolución durante 100 segundos antes de
retirar el artículo de la disolución. Para artículos, tales como
catéteres, que tenían un lumen interno, la disolución se empujó en
el lumen y se dejó permanecer durante 100 segundos antes de su
retirada.
Procedimiento de determinación de la
absorción de fármacos. La cantidad de absorción de fármacos en
los artículos médicos poliméricos tratados se determinó usando un
procedimiento espectrofotométrico después de una extracción en
alcohol.
Procedimiento de determinación de la eficacia
anti-microbiana a largo plazo en el lumen de un
catéter. Para determinar la duración de la eficacia
anti-microbiana en lúmenes de los catéteres
expuestos a disoluciones de tratamiento, los catéteres se
perfundieron durante 7 días usando el siguiente modelo de perfusión
continua. Los lúmenes distales de catéteres se conectaron a una
bomba peristáltica en un bucle cerrado, en el que se perfundieron
1,5 L de caldo tripticasa soya al 10% (v/v) en disolución salina de
forma continua reciclándola a través de cada lumen del catéter a
una velocidad de 83 ml/h durante 7 días. El octavo día los catéteres
se desconectaron y se usaron para la evaluación de la adherencia
bacteriana.
Procedimiento de evaluación de adherencia
microbiana al lumen de un catéter. Después de la perfusión de
los catéteres durante 7 días como se expuso anteriormente, los
lúmenes distales de cada catéter se llenaron con un cultivo de 10
CFU/ml de bacteria o levadura. En el caso de exposición a E.
aerogenes, P. aeruginosa y C. albicans, se usaron
cultivos que contenían 10^{6} CFU/ml. Los extremos de los
catéteres se termosellaron y los catéteres se incubaron durante 24
horas en un agitador orbital a 37ºC. Después de 24 horas, los
cultivos de sellado se recogieron del lumen y se
sub-cultivaron después de dilución en serie usando
un medio de inactivación del agente. Se esterilizó la superficie
externa de todo el catéter limpiando la superficie externa con un
paño con alcohol. Después, los lúmenes se lavaron con 20 ml de caldo
tripticasa soya para eliminar las bacterias no adherentes. El
cuerpo de los catéteres se subdividió en segmentos de 2 cm, que se
cortaron además en sub-segmentos de 2 mm. Los
sub-segmentos se colocaron en 4,0 ml de medio de
inactivación del agente y se sometieron a ultrasonidos en un baño
de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator (modelo 9T) a 60
KHerzios. Después, se sub-cultivaron 0,5 ml del
extracto en una placa de agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC
durante 24 horas. Entonces, se determinaron los recuentos de
colonias.
colonias.
Procedimiento de evaluación de adherencia
bacteriana a discos de trozos de tejido blando de PTFE. Se
empaparon y agitaron discos de politetrafluoroetileno (PTFE) en 3,0
ml de medio que contenía el 50% (v/v) de suero bovino adulto y el
50% (v/v) de caldo tripticasa soya. El medio se cambió los días 1, 2
y 4. El cuarto día, se añadieron 10^{5} CFU/ml de bacteria al
medio. El quinto día, los discos se retiraron, se enjuagaron y se
enrollaron en agar de inactivación de fármaco. Las placas se
incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC. Después, se
determinaron los recuentos de colonias.
Procedimiento de determinación de zonas de
inhibición. Las zonas de inhibición se midieron germinando una
cantidad especificada de bacteria en una placa de agar tripticasa
soya. Entonces, se colocaron tres unidades de una cantidad
especificada de artículo médico en la placa. Las placas se incubaron
a 37ºC durante 24 horas. Las zonas de inhibición se midieron
entonces para el día 1. Para medir las zonas de inhibición el día 2
y los días posteriores, las unidades de artículo médico se
transfirieron a una placa nueva de agar preparado de forma similar,
se incubaron a 37ºC durante 24 horas y se midieron las zonas sin
colonias.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Los catéteres venosos centrales de poliuretano,
que son artículos médicos poliméricos hidrófilos, se separaron en
tres grupos idénticos por lo demás de catéteres y se trataron
independientemente con una disolución que bien (i) no contenía
agentes antimicrobianos; o (ii) sólo contenía CHA; o (iii) contenía
una combinación de CHX y CHA ("CHX-CHA") según
la presente invención. En concreto, las superficies luminales de los
catéteres se trataron independientemente con una de las siguientes
disoluciones:
(1) un sistema disolvente con el 80% (v/v) de
alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF sin agentes
antimicrobianos;
(2) el 2,4% de CHA en un sistema disolvente con
el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF; y (3) el
1,2% de CHX y el 1,2% de
\hbox{CHA en un sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF.}
La disolución se expuso a la superficie luminal
del catéter empujando la disolución en el lumen y permitiendo que
la disolución permaneciera en el lumen durante 100 segundos.
Después, la disolución se retiró y se conectaron los lúmenes
distales de los catéteres a una bomba peristáltica en un bucle
cerrado, en el que se perfundieron 1,5 L de tripticasa soya al 10%
en disolución salina de forma continua reciclándola a través de cada
lumen del catéter a una velocidad de 83 ml/h durante 7 días, según
el procedimiento de perfusión continua analizado anteriormente. El
octavo día los catéteres se desconectaron y se ensayó la capacidad
de las bacterias de adherirse a los lúmenes como se expone a
continuación.
Los lúmenes distales de cada uno de los tres
grupos de catéteres se llenaron independientemente con 8 x 10^{8}
CFU/ml de cultivo de S. epidermidis. Los extremos de los catéteres
se termosellaron y los catéteres se incubaron durante 24 horas en
un agitador orbital a 37ºC. Después de 24 horas, los cultivos de
sellado se recogieron del lumen y se sub-cultivaron
después de dilución en serie usando un medio de inactivación del
agente. Se esterilizó la superficie externa de todo el catéter
limpiando la superficie externa con un paño con alcohol. Después,
los lúmenes se lavaron con 20 ml de tripticasa soya para eliminar
las bacterias no adherentes. Los cuerpos de los catéteres se
subdividieron en segmentos de 2 cm, que se cortaron además en
sub-segmentos de 2 mm. Los
sub-segmentos se colocaron en 4,0 ml de medio de
inactivación del agente y se sometieron a ultrasonidos en un baño
de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator (modelo 9T) a 60
KHerzios. Después, se sub-cultivaron 0,5 ml del
extracto en una placa de agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC
durante 24 horas. Entonces, se determinaron los recuentos de
colonias y se muestran a continuación en la tabla 1.
Las superficies luminales de los catéteres
también se ensayaron según las técnicas anteriormente descritas
para evaluar la adherencia de una amplia gama de organismos. Las
superficies luminales de los catéteres se trataron
independientemente con las siguientes disoluciones:
(1) un sistema disolvente con el 80% (v/v) de
alcohol reactivo y el 20% (v/v) de THF sin agentes antimicrobianos;
y
(2) el 1,2% de CHX y el 1,2% de CHA en un
sistema disolvente con el 80% (v/v) de alcohol reactivo y el 20%
(v/v) de THF.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las superficies luminales se expusieron a las
disoluciones respectivas durante 100 segundos. Después, las
disoluciones se retiraron y los lúmenes se perfundieron según el
procedimiento de perfusión continua analizado anteriormente.
El octavo día los catéteres se desconectaron y
se evaluó la sensibilidad a la adherencia microbiana. Los lúmenes
distales de cada grupo de catéteres se llenaron independientemente
con las siguientes cantidades de bacteria (S. aureus, P.
aeruginosa y Enterobacter) o levadura (C.
albicans):
- (1)
- 8 x 10^{8} CFU/ml de cultivo de S. aureus;
- (2)
- 8 x 10^{6} CFU/ml de cultivo de P. aeruginosa;
- (3)
- 8 x 10^{8} CFU/ml de cultivo de Enterobacter; y
- (4)
- 8 x 10^{6} CFU/ml de cultivo de C. albicans.
Los cuatro sub-grupos de lúmenes
se prepararon para evaluar la adherencia microbiana a los lúmenes de
los catéteres como se describió anteriormente. Los extremos de los
catéteres se termosellaron, incubaron,
sub-cultivaron, esterilizaron externamente,
lavaron, sub-dividieron, colocaron en un medio de
inactivación y sometieron a ultrasonidos según las técnicas
anteriormente expuestas. Después, se sub-cultivaron,
incubaron y examinaron 0,5 ml del extracto para determinar los
recuentos de colonias. Los resultados se muestran a continuación en
la tabla 2.
Los resultados mostrados en la tabla 1
demuestran el efecto antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un
lumen de un catéter venoso central de poliuretano con una disolución
que comprende la mezcla de CHX y CHA. La tabla 2 muestra que los
artículos tratados con CHX y CHA exhiben una mayor eficacia sobre
una amplia variedad de organismos disminuyendo la adherencia
luminal sustancialmente más que los artículos no tratados con
agentes antimicrobianos.
En un estudio adicional, la superficie luminal
de tres grupos de catéteres venosos centrales de poliuretano
idénticos por lo demás se trataron independientemente con una de las
siguientes tres disoluciones:
(1) el 2% de CHA en un sistema disolvente con el
80% (v/v) de etanol y el 20% (v/v) de THF;
(2) el 0,625% de CHX y el 1,375% de CHA en un
sistema disolvente con el 80% (v/v) de etanol más el 20% (v/v) de
THF; y (3) el 1% de CHX y el 1% de CHA en un sistema disolvente con
el 80% (v/v) de etanol más el 20% (v/v) de THF.
La disolución se empujó en el lumen y se
permitió que permaneciera durante 100 segundos.
La cantidad de absorción de clorhexidina en los
catéteres se determinó usando un procedimiento espectrofotométrico
después de una extracción con alcohol.
Para determinar la cantidad de retención de
fármaco y la eficacia anti-microbiana, los catéteres
se perfundieron durante 6 días con 1,500 L de disolución salina al
día. Los catéteres tratados se estudiaron el día 1 y el día 6
después de la perfusión para determinar la cantidad de retención de
fármaco. La clorhexidina en el catéter después de la perfusión se
determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de una
extracción con alcohol. La actividad
anti-bacteriana se midió el día 6 después de
perfusión mediante un recuento de CFU/cm de S. epidermidis. La
tabla 3 muestra los resultados de la absorción, la retención de
fármaco y la actividad anti-bacteriana de los
catéteres tratados.
Estos resultados demuestran el efecto
antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un lumen de un catéter
venoso central de poliuretano con una disolución que comprende una
mezcla de CHX y CHA.
\vskip1.000000\baselineskip
Los catéteres hidrófilos urinarios se separaron
en dos grupos idénticos por lo demás y todas las partes de los
catéteres (es decir, las superficies externas y luminales del
catéter) se trataron con una disolución que contenía:
(1) el 4% de CHA en un sistema disolvente con el
85% (v/v) de THF y el 15% (v/v) de metanol; o
(2) el 2% de CHX más el 2% de CHA en un sistema
disolvente con el 85% (v/v) de THF y el 15% (v/v) de metanol.
Los catéteres de cada grupo se empaparon en la
respectiva disolución durante de 30 minutos a una hora. Después,
los catéteres se retiraron de la disolución.
La cantidad de absorción de clorhexidina se
determinó usando un procedimiento espectrofotométrico después de
una extracción con alcohol, cuyos resultados se muestran a
continuación en la tabla 4.
Los dos grupos de catéteres se expusieron
independientemente a cultivos de P. aeruginosa y C.
albicans para estudiar la eficacia
anti-microbiana del artículo médico. Se sembraron
placas de agar tripticasa soya con 0,3 ml de P. aeruginosa y
C. albicans de 10^{8} CFU/ml, respectivamente. Después, se
colocó una longitud de 0,5 cm de catéter urinario en cada placa con
tres unidades por placa. Las placas se incubaron entonces durante
24 horas a 37ºC. Después de 24 horas, las zonas de inhibición se
midieron el día 1. Para medir las zonas de inhibición para del día
2 al día 6, el procedimiento se repitió transfiriendo las unidades a
placas de agar nuevas preparadas de forma similar. Los resultados
se muestran en la tabla 4.
Estos resultados demuestran el efecto
antimicrobiano sinérgico del tratamiento de un lumen de catéteres
urinarios con una disolución que comprende una mezcla de CHX y
CHA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron discos cortados de trozos de tejido
blando de PTFE, que son artículos médicos poliméricos hidrófobos,
con una disolución que contenía sólo CHA y con una disolución que
contenía un complejo de CHX-CHA según la presente
invención. Se trataron grupos de discos que tenían 1 mm de espesor
durante una hora con una de las siguientes disoluciones:
(1) el 0,4% de CHA en un sistema disolvente con
el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol; o
(2) el 0,2% de CHX y el 0,2% de CHA en un
sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de
metanol.
La cantidad de absorción de clorhexidina en los
discos de PTFE se determinó usando un procedimiento
espectrofotométrico después de una extracción con alcohol y los
resultados se muestran a continuación en la tabla 5.
Los dos grupos de discos se expusieron
independientemente a cultivos de P. aeruginosa y S.
epidermidis para estudiar su eficacia
anti-microbiana. Se sembraron placas de agar
tripticasa soya con 0,3 ml de P. aeruginosa y C.
albicans de 10^{8} CFU/ml, respectivamente. Después, se
colocaron discos de 0,5 cm de diámetro en cada placa con tres
unidades por placa. Las placas se incubaron entonces durante 24
horas a 37ºC. Después de 24 horas, las zonas de inhibición se
midieron para el día 1. El procedimiento se repitió transfiriendo
los discos a placas de agar nuevas preparadas de forma similar para
del día 2 al día 6. Las zonas de inhibición se muestran en la tabla
5.
Estos resultados demuestran el efecto sinérgico
del tratamiento de trozos de tejido blando de PTFE con una
disolución que comprende una mezcla de CHX y CHA.
Se estudió la adherencia bacteriana sobre discos
de trozos de tejido blando de PTFE tratados sólo con CHA, sólo con
CHX o con una mezcla de CHA y CHX. Se separaron discos de 2 mm de
espesor en cuatro grupos y se trataron independientemente con una
de las siguientes disoluciones:
(1) un sistema disolvente con el 70% (v/v) de
THF y el 30% (v/v) de metanol sin agentes antimicrobianos;
(2) el 0,4% de CHA en un sistema disolvente con
el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol;
(3) el 0,4% de CHX en un sistema disolvente con
el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de metanol; y
(4) el 0,2% de CHX y el 0,2% de CHA en un
sistema disolvente con el 70% (v/v) de THF y el 30% (v/v) de
metanol.
Para determinar la adherencia bacteriana al
PTFE, se empaparon y agitaron tres discos de 1 cm de diámetro de
trozos en cada grupo de tratamiento en 3,0 ml de medio que contenía
el 50% (v/v) de suero bovino adulto y el 50% (v/v) de caldo
tripticasa soya. El medio se cambió los días 1, 2 y 4. El cuarto
día, se añadieron 10^{5} CFU/ml de S. aureus al medio. El
quinto día después de agitación en el medio los discos se retiraron,
se enjuagaron y se enrollaron en placas de agar de inactivación de
fármaco. Las placas se incubaron entonces durante 24 horas a 37ºC.
Después, se determinaron los recuentos de colonias y se determinó la
cantidad de agente antimicrobiano presente en los discos extrayendo
el agente antimicrobiano del disco con alcohol, seguido de una
medida espectrofotométrica. Los resultados se muestran en la tabla
6.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Estos resultados demuestran el efecto sinérgico
del tratamiento de trozos de tejido blando de PTFE con una
disolución que comprende una mezcla de CHX y CHA.
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio adicional de las propiedades de
retención de fármaco de catéteres venosos centrales de poliuretano
tratados con una disolución que contiene una combinación de CHX y
CHA ("CHX-CHA") según la presente invención,
las superficies externas de catéteres idénticos por lo demás se
trató con (i) CHA y sulfadiazina de plata ("AgSD") y (ii)
CHX-CHA y AgSD. En concreto, los extremos de los
catéteres se sellaron y las superficies externas de los catéteres
se impregnaron sumergiendo los catéteres cerrados durante 5 segundos
en una de las siguientes disoluciones:
(1) 3,5% de CHA + 0,75% de AgSD + 3% de 93A + 1%
de 60D;
(2) 2% de CHA + 1,5% de CHX + 0,75% de AgSD + 3%
de 93A + 1% de 60D; y
(3) 2% de CHA + 1,5% de CHX + 0,75% de AgSD +
2,5% de 93A + 2% de 60D.
Los catéteres tratados se ensayaron entonces
respecto a la retención de fármacos para diversos tiempos usando un
modelo de tracto de agar in vitro (procedimiento A) o un
modelo subcutáneo de rata in vivo (procedimiento B).
Procedimiento A: Los cuerpos de los catéteres
tratados se subdividieron en segmentos de 4 cm y se implantaron en
12,5 ml de un medio de cultivo de 0,5 de agar + 0,03 de tripticasa
soya ("TSB") + 20% de suero de bobino adulto ("BAS") +
0,5% de Parmalat en un tubo de cultivo de 15 ml. Los segmentos de
catéter se transfirieron a un medio nuevo los días 8, 26, 33 y 40
para simular la tolerancia de fármaco in vivo. Los niveles de
fármaco se determinaron los días 8, 14, 22 y 50.
Procedimiento B: Los cuerpos de los catéteres
tratados se subdividieron en segmentos de 4 cm y se implantaron
bajo la piel de las ratas de ensayo. Los segmentos de catéter se
retiraron los días 8, 14 y 22 para la determinación de los niveles
de fármaco.
Para determinar el nivel de fármaco, se
extrajeron segmentos de 1 cm de los catéteres con 2 ml de
diclorometano. Después, se añadieron 4 ml de alcohol reactivo para
eliminar la clorhexidina de la capa de diclorometano. Los
resultados se leyeron espectrofotométricamente a 251 nm para
determinar las concentraciones. Los niveles de fármaco, medidos en
\mug/cm, se determinaron con el tiempo y se muestran para los
catéteres ensayados con el procedimiento A en la tabla 7 y para los
catéteres ensayados con el procedimiento B en la tabla 8 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que los niveles de
fármaco de los catéteres tratados con CHX-CHA y AgSD
tienen una retención de fármaco significativamente mayor según
cualquiera de los procedimientos de ensayo que los catéteres
tratados con niveles de fármacos similares de CHA sólo con AgSD.
Además, se observa que cambiar el componente polimérico de la
disolución de tratamiento que contiene CHX-CHA de 3%
de 93A + 1% de 60D a 2,5% de 93A + 2% de 60D mejoró la eficacia de
la retención de fármaco.
Los catéteres se prepararon para evaluar la
adherencia bacteriana a las superficies externas de cada uno de los
tres grupos de catéteres descritos anteriormente. Los catéteres de
cada uno de los tres grupos se implantaron independientemente según
bien el modelo de tracto de agar (procedimiento A) o el modelo
subcutáneo de rata (procedimiento B) descritos anteriormente y se
infectaron con Staphylococcus aureus con diversos intervalos
de tiempo. La adherencia bacteriana se determinó 7 días después de
la infección. Con el procedimiento A, el medio se cambió los días
8, 26, 33 y 40, como se indicó anteriormente, y se infectó los días
14, 29 y 44 con 20 \mul de una suspensión l x l0^{7} cfu/ml of
S. aureus. Con el procedimiento B, cada segmento de catéter
se infectó 25 \mul de una suspensión de 1 x l0^{8} cfu/ml de
S. aureus el día 21. El cuerpo de los catéteres se
subdividió en sub-segmentos de 1 cm, se colocaron en
4,0 ml de medio de inactivación de fármaco y se sometieron a
ultrasonidos en un baño de agua a 4ºC usando un Astrasan Sonicator
(modelo 9T) a 60 KHerzios. Después, se
sub-cultivaron 0,5 ml del extracto en una placa de
agar tripticasa soya y se incubaron a 37ºC durante 24 horas.
Entonces, se determinaron los recuentos de colonias. Los resultados
de los recuentos de colonias con los procedimientos A y B se
muestran en la tabla 9 según el día de
infección.
infección.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que con los
procedimientos A y B todos los grupos de catéteres fueron eficaces
hasta el día 21 tras el implante. Sin embargo, el día 44 después de
la infección los catéteres tratados con CHX-CHA y
AgSD según la presente invención tuvieron una colonización
significativamente menor que los catéteres con niveles de fármacos
similares de CHA y AgSD sin combinación con CHX. Además, se observa
que cambiar el componente polimérico de la disolución de
tratamiento que contiene CHX-CHA de 2,5% de 93A + 2%
de 60D a 3% de 93A + 1% de 60D dio como resultado una colonización
incluso menor.
\newpage
En un estudio adicional de las propiedades de
retención de fármaco y de adherencia bacteriana de trozos de tejido
blando, discos cortados de trozos de tejido blando de PTFE expandido
se trataron independientemente con una de las siguientes
disoluciones que contienen las cantidades especificadas de CHA, un
complejo de CHX-CHA según la presente invención,
carbonato de plata ("Ag_{2}CO_{3}"), triclosán ("TC")
y/o policaprolactona ("PCL") en un sistema disolvente que
contiene hidróxido de amonio ("NH_{4}OH"), alcohol de metilo
("MetOH") y tetrahidrofurano
("THF"):
("THF"):
(1) 0,4% de CHA + 0,2% de Ag_{2}CO_{3} en
20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de
THF;
(2) 0,4% de CHA + 0,1% de Ag_{2}CO_{3} + 1%
de PCL (p/v) en 10% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 80%
(v/v) de THF;
(3) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,2% de
Ag_{2}CO_{3} en 10% (v/v) de NH4OH + 10% (v/v) de MetOH + 80%
(v/v) de THF;
(4) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,1% de
Ag_{2}CO_{3} + 1% (p/v) de PCL en 10% (v/v) de NH_{4}OH + 10%
(v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;
(5) 0,2% de CHA + 0,2% de TC + 0,2% de
Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH +
70% (v/v) de THF;
(6) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC +0.2%
de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH
+ 70% (v/v) de THF;
(7) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC +0,1%
de Ag_{2}CO_{3} en 20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH
+ 70% (v/v) de THF;
(8) 0,1% de CHA + 0,1% de CHX + 0,2% de TC +
0,1% de Ag_{2}CO_{3} + 1% (p/v) de PCL en 10% (v/v) de
NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 80% (v/v) de THF;
(9) 0,4% de CHA + 0,2% de TC en 20% (v/v) de
NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de THF; o
(10) 0,2% de CHA + 0,2% de CHX + 0,2% de TC en
20% (v/v) de NH_{4}OH + 10% (v/v) de MetOH + 70% (v/v) de
THF.
Se trataron grupos de discos que tenían 1 mm de
espesor durante una hora con una de las disoluciones anteriores. La
cantidad de absorción de fármaco se determinó usando un
procedimiento espectrofotométrico después de una extracción con
alcohol. Los resultados se muestran a continuación en la tabla
10.
Para determinar la adherencia bacteriana a los
trozos de tejido blando de PTFE expandido, se empaparon seis discos
de 1 cm^{2} y 1 mm de espesor de material de reparación de tejido
blando de PTFE expandido de cada grupo de tratamiento en un medio
que contenía el 50% (v/v) de BAS y el 50% (v/v) de TSB, se incubaron
a 37ºC y se agitaron en un agitador a 50 RPM. Cada intervalo de 7
días los trozos se retiraron, se enjuagaron y se colocaron en medio
nuevo constituido por el 50% (v/v) de BAS y el 50% (v/v) de TSB
infectado con 10^{5} cfu de Staphylococcus aureus, que
está disponible en la colección americana de cultivos tipo, ATCC nº
10390. Después de cada periodo de 24 horas de incubación a 37ºC y
agitación a 50 RPM, los trozos se retiraron, se transfirieron, se
enjuagaron dos veces y se colocaron en la superficie de agar de
inactivación de fármaco D/E para determinar de forma
semi-cuantitativa el número de organismos
adherentes. Se consideraron colonizados los trozos con más de 100
cfu/cm^{2}. Los resultados se muestran a continuación en la tabla
10.
\newpage
Estos resultados demuestran el efecto sinérgico
del tratamiento de los trozos de tejido blando de PTFE expandido
con una mezcla de CHX y CHA, concretamente cuando se compara la
significativa mejora en la retención de clorhexidina y la mayor
duración de la eficacia de los trozos de los grupos (3), (4) y (10)
en comparación con los grupos (1), (2) y (9), respectivamente.
La tabla 10 demuestra además las ventajas de una
mayor absorción de clorhexidina usando PCL en la disolución de
tratamiento de los trozos de los grupos (2) y (4) en comparación con
los trozos de los grupos (1) y (3), respectivamente. El PLC también
proporciona la ventaja de una duración de la eficacia
significativamente mayor, como se demuestra comparando los trozos
del grupo (8) con el grupo (7), lo que demuestra que la duración de
la actividad se triplica desde menos de 14 días a más de 21 días a
pesar de los menores niveles totales de fármacos. El PLC también es
ventajoso de usar cuando se compara con otros polímeros
biodegradables, debido a que no afecta a la flexibilidad y blandura
del trozo de PTFE-e resultante.
Claims (20)
1. Un catéter antimicrobiano preparado tratando
un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una
disolución que comprende un disolvente seleccionado del grupo que
consiste en agua, alcohol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona,
metanol y mezclas de los mismos y una mezcla que consiste
esencialmente en clorhexidinabajo la forma de base libre y una sal
hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la
clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de
clorhexidina en la disolución es de entre aproximadamente 1:1 y 1:5
y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.
2. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que la relación es 1:1.
3. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que el disolvente es metanol.
4. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de entre el
10 y el 30 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y entre
el 70 y el 90 por ciento (volumen/volumen) de etanol.
5. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla del 20 por
ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y el 80 por ciento
(volumen/volumen) de etanol.
6. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que el disolvente es una mezcla de entre el
75 y el 95 por ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y entre
el 5 y el 25 por ciento (volumen/volumen) de metanol.
7. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 6, en el que el disolvente es una mezcla del 85 por
ciento (volumen/volumen) de tetrahidrofurano y el 15 por ciento
(volumen/volumen) de metanol.
8. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1, en el que el catéter tiene un lumen que se trata,
durante un periodo eficaz de tiempo, con una disolución que
comprende un disolvente y una mezcla que consiste esencialmente en
clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble de
clorhexidina, en el que la relación molar entre la clorhexidina
bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de clorhexidina en
la disolución es de entre 1:1 y 1:5.
9. Un catéter antimicrobiano preparado tratando
un catéter polimérico, durante un periodo eficaz de tiempo, con una
disolución que comprende metanol y una mezcla que consiste
esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal
hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación peso a peso
entre la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal
hidrosoluble de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5,
y en el que el tratamiento no incluye el uso de triclosán.
10. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1 o la reivindicación 9, en el que el catéter es un
catéter polimérico hidrófilo.
11. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1 o la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el
que la sal hidrosoluble de clorhexidina es diacetato de
clorhexidina.
12. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1 o la reivindicación 9, en el que la disolución
comprende además una sustancia seleccionada del grupo que consiste
en (i) un ácido orgánico, con una concentración de entre el 0,1 y
el 5 por ciento; (ii) un agente anti-inflamatorio,
con una concentración de entre el 0,1 y el 5 por ciento; y (iii) un
hidrogel, con una concentración de entre el 0,5 y el 10 por
ciento.
13. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 12, en el que la concentración de ácido orgánico en
la disolución es de entre el 0,1 y el 2 por ciento.
14. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 12, en el que la concentración de agente
anti-inflamatorio en la disolución es de entre el
0,1 y el 1 por ciento.
15. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 12, en el que la concentración de hidrogel en la
disolución es de entre el 1 y el 5 por ciento.
16. El catéter antimicrobiano de la
reivindicación 1 o la reivindicación 9, preparado además exponiendo
el catéter polimérico durante de diez segundos a dos minutos a la
disolución.
17. Un procedimiento de preparación de un
catéter que comprende
(i) colocar el catéter en una disolución que
comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en
agua, alcohol reactivo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona,
metanol y una mezcla de los mismos; y (b) una mezcla que consiste
esencialmente en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal
hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre la
clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de
clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;
(ii) empapar el catéter en la disolución durante
un periodo eficaz de tiempo para permitir que el catéter se
hinche;
(iii) retirar el catéter de la disolución;
(iv) secar el catéter; y
en el que el procedimiento no
incluye el uso de
triclosán.
18. Un procedimiento de preparación de un
catéter según la reivindicación 17, comprendiendo además el catéter
un lumen y comprendiendo además el procedimiento
(i) colocar el lumen en una disolución que
comprende (a) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en
agua, alcohol reactivo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona,
metanol y mezclas de los mismos; y (b) una mezcla que consiste
esencialmente por en clorhexidina bajo la forma de base libre y una
sal hidrosoluble de clorhexidina, en el que la relación molar entre
la clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble
de clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;
(ii) llenar el lumen con la disolución durante
un periodo eficaz de tiempo para permitir que el lumen se
hinche;
(iii) retirar la disolución del lumen; y
(iv) secar el catéter.
19. Un procedimiento de preparación de un
catéter que comprende
(i) colocar el catéter en una disolución que
comprende (a) metanol; y (b) una mezcla que consiste esencialmente
en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble
de clorhexidina, en el que la relación peso a peso entre la
clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de
clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;
(ii) empapar el catéter para que esté en
contacto con la disolución durante un periodo eficaz de tiempo para
permitir que el catéter se hinche;
(iii) retirar el catéter de la disolución;
(iv) secar el catéter; y
en el que el procedimiento no
incluye el uso de
triclosán.
20. Un procedimiento de preparación de un
catéter según la reivindicación 19, comprendiendo además el catéter
un lumen y comprendiendo además el procedimiento
(i) colocar el lumen en una disolución que
comprende (a) metanol; y (b) una mezcla que consiste esencialmente
en clorhexidina bajo la forma de base libre y una sal hidrosoluble
de clorhexidina, en el que la relación peso a peso entre la
clorhexidina bajo la forma de base libre y la sal hidrosoluble de
clorhexidina en la disolución es de entre 1:1 y 1:5;
(ii) llenar el lumen con la disolución durante
un periodo eficaz de tiempo para permitir que el lumen se
hinche;
(iii) retirar la disolución del lumen; y
(iv) secar el catéter.
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