JPS6160677A - フラバノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明社式ｌ 〔式中Ａｒ１およびＡｒ２けそれぞれ置換されていない
かまたは置換基として１〜５個のＯＨ，アルキル、アル
コキシ、アシルアミノ、ハロゲン。

ＣＯＯアルキルおよび（または）Ｎｏ２を有し、そして
（または）置換基としてメチレンジオキシ基を有するフ
ェニル基でアシ、前記アルキル、アルコキシおよびアシ
ル基はそれぞれ１〜７個のＣ原子を有し、そしてＡｒ１
およびＡｒ２の少なくとも１個が置換されているフェニ
ルである場合に、ＯＨ基はる位置にだけ存在できる〕で
示される新規なフラバノン誘導体およびそれらのリン酸
エステル（以後「ｌ−ホスフェート」と称する）並びに
これらの化合物の塩に関する。

本発明は有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製
造に使用できる化合物を見い出すという目的にもとづい
ていたつ 式Ｉの化合物およびそれらのリン酸エステル並びにこれ
らの化合物の塩が有用な薬理学的性質を有することが見
い出された。すなわち、これらの化合物は、たとえば抗
アレルギー作用を示し、この作用は、たとえばラットに
静脈内投与することにより証明できる。この作用効果を
証明するために慣用の方法は、たとえばヨーロッパ特許
出願第０．０５６．４７５号に引用されている文献に記
載されている。

しかしながら１％に１−ホスフェートの成る侃の僅かく
可溶性の塩、すなわちアミノグリコシド抗生物質から誘
導される塩が重要でちる。

これらの塩は抗生物質作用を示すが、活性化合物がさら
にゆっくり遊離される点がｑ＋ｆ徴でちる。

類似の性質を有するアミノグリコシド抗生物資のフラバ
ノイドホスフェート化合物が西ドイツ国公開特許出Ｍ第
３，２０６．７２５号公報に記載されている。しかしな
がら、この西ドイツ国公開特許出願公報には格別に安定
であって、有利な遊ｆｍ運動力学性を有する点が特徴の
本発明のｒ−ホスフェートによる特に有利な塩について
の記載は全く見い出されない。さらＫまた１本発ｆＪＡ
Ｋよる塩は前記特許に記載され、特に好ましいものとし
てあげられているヘスペリ、ジンホスフェートよりもさ
らに正確に限定できる酸成分を含有している。

従って１式Ｉの化合物、それらのホスフェートおよびこ
れらの化合物の塩はヒトおよび動物医療に医療活性化合
物として使用できる。７ラバノン化合物Ｉおよび■−ホ
スフェートはまた中間体生成物として、９に前記塩の製
造に使用できる。

式Ｉにおいて、基Ａｒ’およびＡｒ２は同一であると好
着しいつしかしながら、これらの基はまた相互に異なる
こともできる。好ましくは、これらの基は好ましくはｐ
−位置で、しかしまたＱ−位置またはｍ−位置でモノ置
換されているフェニル基である。しかしながら、これら
の基はまた置換されていないフェニル基および好ましく
は６，４−位置で、しかしまた２、３　＋、　２．４　
＋。

２．５−．２．６−または６，５−位置でジ置換されて
いるフェニル基、あるいは好ましくは３，４．５−位置
で、しかしまた２、５．４−　、　２ｒ５．５−、２ｔ
３．６−　、　２．４．５−または２．４．６−位置で
トリ置換されているフェニル基であることもできる。

Ｍ　Ａｒ１およびＡｒ２中のアルキル、アルコキシおよ
びアシル基はそれぞれ１〜７個、好ましくはそれぞれ１
〜４個、そして特に１または２個のＣ原子を含有する。

基ＡｒｊおよびＡｒ２中の％に好適なアルキル基はメチ
ルおよびエチルでアシ、″またプロピル。

インプロピル、ブチル、インブチル、第２ブチル、＄４
３’チル、さら）（またペンチル、イソＲンチル（雪３
−メチルブチル）、ヘキシル、イソヘキシル（鵬４−メ
チルペンチル）およびヘプチルであることができる。特
に好適なアルコキシ基はメトキシおよびエトキシであ）
、またプロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシさらＫｔたペント
キシ、インペントキシ（−５−メチルブトキシ）、ヘキ
ソキシ、インヘキソキシ（−４−メチルインドキシ）お
よびヘプトキシであることができる。特に好適なアシル
アミノ基はホルムアミドおよびアセトアミドでアシ、ま
たプロピオンアミド、ブチルアミド、インブチルアミド
、さらにまたバレルアミド、インバレルアミド、トリメ
チルアセトアミド、ヘキサノアミド。

第６プチルアセトアミドおよびヘプタノアミドであるこ
とができる。ハロゲンはＣｔが好ましいが、Ｆ、Ｂｒま
たは工でちることができる。ＣＯＯアルキルはメトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニルが好ましいが、ま
たプロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニル、さらに
また第２ブトキシカルボニル、第５ブトキシカルボニル
、ペントキシカルボニル、ヘキンキシカルボニルまたは
へブトキシカルボニルであることができる。

詳細に言えば、Ａｒ１および（または）　Ａｒ２は好ま
しくはｐ−メトキシフェニルであり、およびまた７エ二
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロ中ジフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−）リル、０−ｌｍ−またはｐ−エチルフ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、０−メトキシ
フェニルまたはｍ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−４たＢｐ−ホルム
アミドフェニル、ｏ−、ｍ−ま九はｐ−７−ｔ）アミド
フェニル、ｏ−、ｍ−まｆｃ猷ｐ−フルオル７　エニル
、　　ｏ−、ｍ−”！　ｆｔｆｉ　ｐ−クロルフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−ヨードフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキ
シカルボニルフェニル＊　　ｏ−＋　ｍ−１たはｐ−エ
トキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−１ｆｔ−ｕｐ−
ニトロフェニル、２．５−メチレンジオキシフェニルま
たは５．４−メチレンジオキシフェニル＋　　２１Ｊ−
＋　　２＋　４−１　２＋５−１２．６−。

５．４−または５．５−ジメトキシフェニル、２．３＋
、　２．４　＋、　　２．５−、２．６　＋、　　３．
４−または６゜５−ジクロルフェニル、　　３１４＋５
−　）　ＩＪメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−
メトキシ７エ二ルあるいは６−メドキシー４−ヒドロキ
シフェニルも好ましい。

式！中のＨＯ基はる位置く存在すると−好ましいが、ま
た５−１７−または８−位置に存在することもできる。

従って１本発明は特に前記基の少なくとも一つが前記の
好ましい意味の一つを有し、および（または）好適であ
るとしてあげられた位置の一つく存在する式■の化合物
、それらのホスフェートおよびこれらの化合物の塩に関
する。これらの化合物の好ましい群のいくつかは下記の
部分式１ａ−１１で示すことができ、これらの式は式Ｉ
に相当し、下記に詳細に指示されている基以外は式■に
ついて示されている意味を有する： ｌａ：　Ａｒ’はフェニルちるいは１個のＯＨ，アルキ
ル、アルコキシまたはアシルアミノ（これらの基はそれ
ぞれ１〜４個のＣ原子を有する）、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、　
　Ｉ　、　Ｃｏｏアルキル（このアルキル基は１〜４個
のＣ原子を有する）　、　Ｎｏ２またはメチレンジオギ
ア基でに換されているか、わるいは２個のアルコキシ基
（この基は１〜４個のＣ原子を有する）またはＣ２Ｋよ
り置換されているか。

あるいは３個のアルコキシ基により置換されているフェ
ニルでらる； Ｉｂ：　Ａｒ’　ｈフェニル、イソプロピルフェニル。

メトキシフェニル、アセトアミドフェニル、クロルフェ
ニル、ジクロルフェニルアルいハトジメトキシフェニル
である； ｌｃ　：　Ａｒｌ　ｉｔ　：フェニルまたはメトキシフ
ェニルである； Ｉｄ　：　Ａｒ’はｐ−メトキシフェニルである；ｌｅ
　：　Ａｒ２はフェニルらるい（′ｉ１個のＯＨ，アル
キル、アルコキシまたはアシルアミノ基（これらの基は
それぞれ１〜４個のＣ原子を含有する）、Ｆ　、　ＣＬ
、　Ｂｒ、　　Ｉ　、　Ｃｏｏアルキル（このアルキル
基は１〜４個のＣ原子を含有する）　Ｉ　ＮＯ２または
メチレンジオキシで置換されているか、ちるいは２個の
アルコキシ基（この基は１〜４個のＣ原子を含有する）
またはＣｔで置換されているか。

あるいは５個のアルコキシ基で置換されているフェニル
でらる； Ｉｆ　：　Ａｒ２１ｄフエニル、イソプロピルフェニル
。

メトキシフェニル、アセトアミドフェニル、クロルフェ
ニル、ジクロルフェニルまたは）ＩＪメトキシフェニル
である； １ｇ　：　Ａｒ２はフェニルまたはメトキシフェニルで
ある； Ｉｈ　：　Ａｒ２はｐ−メトキシフェニルである；１１
　：　Ａｒ’およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル、ある
いは１個のＯＨ，アルキル、アルコキシまたはアシルア
ミノ基（これらの基はそれぞれ１〜４個のＣ原子を含有
する）　、　Ｆ　、　ｃｔ、　ｓｒ、　　Ｉ　、Ｃｏ。

アルキル（このアルキル基は１〜４個のＣｔ子を有する
）、Ｎｏ２またはメチレンジオキシ基で置換されている
か、あるいは２個のアルコキシ（この基は１〜４個のＣ
原子を有する）またはＣｔで置換されているか、ちるい
は３個のアルコキシにより置換されているフェニルでら
る；Ｉｊ　：　Ａｒ’およびＡｒ２はそれぞれ、フェニ
ル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、アセト
アミドフェニル、クロルフェニル、ジクロルフェニルま
たはトリメトキシフェニルである；Ｉｋ：Ａｒ’および
Ａｒ２はそれぞれフェニルまたはメトキシフェニルであ
る；そして １１：Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれｐ−メトキシフェ
ニルであろう さらにまた１特に好ましい化合物は式１ａ−１ｋに相当
するが、　Ａｒ１がＡｒ２である式［ａａｚｌｋａの化
合物、およびまた式１ａ−１１およびＩａａ〜Ｉｋａに
相当するがＨＯ基が７ラバノン系の６位置にらる式ｊａ
ｂ　〜ｆｉｂおよびＩａａｂ　％　１ｋａｂの化合物で
ある。

式１ａ〜ｌｌ、　Ｉａａ〜ｌｋａ　、　ｊａｂ〜ｌｌｂ
および１ａａｌ）〜Ｉｋａｂの化合物のホスフェート並
びにこれらの化合物の塩、特にアミノグリコシド抗生物
質との塩はｉた特に好ましい。

式Ｉの化合物、それらのホスフェートおよびこれらの化
合物の塩はシス配置およびトランス−配置で存在できる
。トランス配置が好ましい。

下記の記載で特に記載のないかぎり、示されている物質
は常に、）ランス異性体である。しかしながら、シス異
性体もまた本発明によ・る化合物の式中に包含される。

これらはトランス異性体から照射によシ〔たとえばジャ
ーナル・オプ・オルガニック・ケミストリイＬｌ＋　２
２８６　（１９７０年）の方法により〕、得ることがで
きる。本発明による化合物の式はまた異性体の混合物も
包含するものとする。

本発明はまた前記式Ｉの７ラバノン誘導体化合物の製造
方法に関し、この方法は式１（式中Ａｒ１は式ｌと同じ
意味を有する）の７ラバノン化合物を式Ｉ Ｏ−Ｃ）ｉ　−Ａｒ２　　　　　　　　　（ｍ）（式中
Ａｒ２は式１と同じ意味を有する）のアルデヒド化合物
と反応させるか、または弐■（式中Ａｒ２は式Ｉと同じ
意味を有する）のカルコン化合物を式Ｖ ＯｍＣＨ−Ａｒ’　　　　　　　（ｖ）（式中Ａｒ’は
式■と同じ意味を有する）のアルデヒド化合物と反応さ
せ、そし°Ｃ（または）式■のヒドロキシフラバノン化
合物をホスホリル化剤で処理することＫよシ相当するリ
ン酸エステルに変換し、そして（または） 式１の化合物を塩基で処理することによシその塩の一種
に変換する。

ことを特徴とする。

式Ｉの化合物はさらＫまた１文献〔たとえばホーベンー
ヴエイルによるメソーゲン・デル・オルガニツシエン・
ヘミ−、ゲオルグーチーメ出版社（シュトットガルト市
）；またはオーガニック・リアクションズ、ジョンワイ
リー・アンド・サンズ社にューヨーク市）のような標準
的参考？）Ｋ記載されているそれら自体既知の方法によ
シ、特に既知でおって、前記反応にとって適当でおる反
応条件下に製造することもできる。この点く関して、そ
れら自体既知であるが、ここでは詳細に記載されていな
い変法も使用できる。。

所望によシ、原料物質は、これらを反応混合物から単離
せずに、直接にさらに反応させて。

式Ｉの化合物を生成させるような方法で、その場で生成
させることもできる。

従って１式■の化合物は式■ のジヒドロキシアセトフェノン化合物を弐■またはＶの
アルデヒド化合物と反応させることにより製造すると好
ましい。この反応中に、７ラバノン化合物Ｉおよび（ま
たは）カルコン化合物■が中間生成物として生成される
が、単離しない。特にＡｒ’がＡｒ２である式Ｉの化合
物および式１ａａ〜Ｉｋａの化合物はこの方法で有利に
得ることができる。

弐■〜■の原料物質は大部分が既知である（たとえば、
米国特許第３．４５０，７１７号明細書参照）。

既知でない場合に、これらの化合物はそれら自体既知で
ちる方法により製造できる。従って。

弐Ｉまたは式■のぶ科化合物は式■のジヒドロキシアセ
トフェノン化合物から式Ｖまたは弐■のアルデヒド化合
物を用いて得ることができる。

詳細に言えば、■と瓜との反応、■とＶとの反応または
■とＩｌｌあるいはＶとの反応は不活性溶剤、たとえば
メタノール、エタノールまたはイソプロノ々ノールのよ
うなアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のようなエーテル、酢酸エチルのようなエステルあるい
はこれらの溶剤相互および（または）水との混合物の存
在塘たは不在下ＶＣ１約０＠〜約１５０°、好ましくは
１５°〜１００９の温度で行なわれる。

必須ではないが１反応を＠または塩基の触媒。

たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような
鉱散１メタンスルホン酸まｋはＪ）−）ルエンスルホン
酸のような有機スルホン９　、　ＮａＯＨまたはＫＯＨ
のようなアルカリ金属水酸化物、　ＮａＨのような水素
化物、あるいはピはリジン、トリエチルアミンまたはピ
リジンのようなアミンの存在下に行なうと好ましい。過
剰の触媒をそれぞれ溶剤として使用することもできる。

■−ホスフェートは好ましくは式■のヒドロキシ７ラバ
ノン化合物をホスホリル化剤で処理するととＫよシ得る
ことができる。この出発化合物１の基Ａｒｌおよび（ま
たは）　Ａｒ２に１個または２個以上のＯＨ基が存在す
る場合には、これらの基をまたホスホリル化することが
でき、相当するＩ−ジホスフェート化合物、Ｉ−）ジホ
スフェート化合物等を得ることができる。

ホスホリル化剤としては、遊離のリン酸に加えて、中で
もピロリン酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リ
ン、モノクロルリン酸（正リン酸とオキシ塩化リンとの
混合物）、リン酸モノベンジルエステル、リン酸ジベン
ジルエステル−クロリド、リン酸七ノー（２−シアンエ
チルエステル）およびリン酸ジモルホリドークロリ　ド
がある。

式Ｉのヒドロキシフラバノン化合物のホスホリル化は追
加の溶剤の存在または不在下に実施する。酸、たとえば
塩化水素が反応中に離脱される場合に、適当な溶剤は好
ましくはピリジン。

トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアニリンまたは
ジエチルアニリンのような有機塩基である。その他の場
合に、６るいは追加の溶剤として、たとえばジエチルエ
ーテル、ジインプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、クロロホルム、ｔｉＨＩＳメチレン、ト
リクロルエチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘンゼン、トルエン、キシレン。

テトラリンまたはアセトニトリルのような不活性有機溶
剤を使用できる。前記の塩基および（または）溶剤の混
合物も使用できる。反応はまた過剰のホスホリル化剤中
で実施することもできる。反応温度は−８０〜＋２０　
’Ｏ”、好ましくは一１０〜＋１００°であるう 非常に一般的に、Ｉ−ホスフェート化合物およびそれら
の塩の製造については、前記のホーベン・ヴエイルに、
よる文献の第Ｘｌｌ／２巻、第１４５〜２１０頁（１９
６４年）に記載されている方法を使用できる。

保護基を有する中間体生成物が式Ｉの化合物およびそれ
らのリン酸エステルの製造中に生成することがちる。こ
れらの基は加水分解または水素添加分解により除去でき
る。特に、保腰されているヒドロキシ基はアルカリ性加
水分解によシ、または注意して酸性加水分解により脱離
させることができる。この種の保護されているヒドロキ
シ基線７ラバノイド構成部分から生じることがあるが、
好ましくはエステル化反応中にリン酸成分から生じる。

たとえば、エステル化ヲリン酸七ノー（２−シアノエチ
ルエステル）。

リン酸ジフェニルエステル−クロリドまたはリン酸ジモ
ルホリドークロリドを用いて行なった場合に、生成する
リン酸ジエステルまたはトリエステル、わるいはモノエ
ステルージアミドは。

たとえばアルカリ金属水酸化物またはアンモニウム水酸
化物溶液、わるいは塩基性または散性イオン交換体を用
いて脱離させて、所望のフラバノイドリン酸エステル化
合物を得ることができる。

リン酸エステル部分の保龜基、好ましくはベンジル基は
水素添加分解くよシ、たとえば接触水素添加分解くより
好ましくは温和な条件下に。

たとえば木炭、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロンチウ
ム上に担持したパラジウムのようなノ５ラジウム触媒を
使用して、室温および常圧で脱離させることができるう
水素添加は計算量の水素が吸収された彼に中止すると好
ましい。

式Ｉのヒドロキシ７ラバノン化合物およびそれらのリン
酸エステル化合物は塩基で処理することＫより相当する
塩に変換できる。適当な塩はヒドロキシフラバノンＩの
フェノレートであるが、中でも１−ホスフェートの塩で
ある。生理学的に許容できる塩が好ましい。一般に、塩
は室温で生成され、使用される溶剤にＦｉ鳥に水。

メタノールまたはエタノールのようなアルコール、水と
アルコールとの混合物、わるいは塩の生成に使用される
塩基がある。好適な塩基にはアルカリおよびアルカリ土
類金属の水酸化物。

炭ｒＲ塩またはアルコレート、およびまた相当するアン
モニウム化合物があり、ナトリウム水酸化物、炭酸塩１
重炭酸塩、メゾレート、エチレート、インプロピレート
また？ｌ：第３ブチレート；カリウム水酸化物、炭酸塩
１重炭酸塩、メチレート、エチレート、インプロピレー
トまたは第３ブチレートｉカルシウム水酸化物、炭ｍ塩
。

重炭酸塩、メチレート、エチレート、インプロピレート
または第３ブチレート；マグネシウムの水酸化物、炭酸
塙１貫炭酸塩、メチンート。

エチｖ−１−，インプロピレートまたは第６ブチレート
；さらにアンモニウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸
塩並びに置換されているアンモニウム水酸化物、炭酸塩
または重炭酸塩が好ましい。

しかしながら、■−ホスフェートの７ミ／グリコシド抗
生物質による塩が特にｉｉ喪である。

適当なアミノグリコシド抗生物質は特にデオキシストレ
プトアミン単位を有するものである。

詳細には１アミカシン、ジベカシン、ゲンタｉイシン、
ネオマイシン類、Ａａモマイシン、？ガマイシン、シソ
マイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンが
特に好ましく１次いでたとえば下記の抗生物質もまた好
適であるコアロマイクン、アミセチン、アブラマイシン
。

ヘカナマイシン、ベタマイシン、ブチロシン。

テストマイシン、エバ二ノマイシン類、エゾマイシン、
７ラムバマイシン、ホルチマイシンＡおよびＢ、フラマ
イセチン、ヒキジマイシン。

ホモーｒイシン、ハイプリマイシン、ハイグロマイシン
、カナマイシン類、カスガマイシン、リヒトマイシン、
ミノスアミノマイシン、マイオマイシン類、ネチルマイ
シン、パルプロマイシン、プロマイシンＡ、リボスタマ
イシン、リモシ’）　ン、　　１７ストマイシン、リス
トサミン、セルドマイシン類、ンルビステン、スベクチ
ノマイシン、ストレフトスリシン、タニカマイシンおよ
び（ルダマイシン並びにそのエピマーおよびＵｊ５体で
あるが、但しこれらは塩基性でなければならない。

これらの抗生物質のいくつか、たとえばゲンタマイシン
と呼ばれる抗生物質は単一物質ではなく、混合物を表わ
す（たとえばケ゛ンタマイシンハ化合物メンタマイシン
Ｃ１１ゲンタマイシンＣ２およびゲンタマイシンＣ１ａ
の混合物である）ので、■−ホスフェートの塩はまた単
一物質ではなく、各場合に混合物であることができろう
前記抗生物質のかなり、たとえば全てのゲンタマイシン
は数個の塩基性窒素原子を有し、そしてまた他方では！
−ホスフェートが多塩基性酸であるので、１ｍ！性、中
性および（または）環基性塩を生成させることができる
。これら可能な塩およびその相互の混合物の全部が「式
Ｉの７ラバノン化合物のリン酸エステルのアミノグリコ
シド抗生物質による塩」の定義に包含される。

中性塩および中性基の混合物が好ましい、たとえばゲン
タマイシン塩の場合に、ゲンタマイシン１モルおよびＩ
−ホスフェート３〜５モル。

特忙約４モルよりなる塩（混合物）が％１ｃｔＨ−まし
く、特にゲンタマイシン１モルおよび３−ｐ−メトキシ
ベンジリデン−６−ヒドロキシル４′−メトキシフラバ
ノンー６−ホスフエート約４モルよシなる塩が好ましく
、この塩を以後「Ｇ」で表わす。抗生物質のアミ７基に
より中性にされていない塩の酸プロトンは遊離（ｒ！り
形で存在でき、またはナトリウムイオンまたはその他の
生理学的に許容できるイオンを用いて中性にすることが
できる。

■−ホスフェートのアミノグリコシド抗生物質による塩
はそれ自体既知の方法で、たとえば抗生物質の水溶性塩
（たとえばゲンタマイシン硫酸塩）の水溶液を夏−ホス
フェートまたはその水溶性塩の一種（たとえば２ナトリ
ウム塩）の水溶液と、好ましくはＭ＠で４〜８のＰＨ値
で攪拌しながら混和することＫより製造する。有機溶剤
、たとえばエタノールのようなアルコールを使用して、
ｆＧ解度を改善することもできる。

生成する抗生物質塩は水に僅かにだけ可溶であり、濾過
、水による洗浄および乾燥により採取できる。

式Ｉの化合物およびそれらのホスフェートは１個または
２個以上の不斉中心を有することができる。従って、こ
れらの化合物を製造した場合に、化合物はラセミ体とし
て得ることができ。

または光学活性原料物質を使用した場合には光学的活性
形で得ることができる。化合物が２個または３個以上の
不斉中心を有する場合に、これらは一般に合成てラセミ
体の混合物として得られ、このラセミ体混合物から個別
のラセミ体を純粋な形で、たとえば不活性溶剤からの再
結晶により単離できる。生成するラセミ体は、所望によ
りそれらの光学的対掌体に、それら自体既知の機械的ま
たは化学的手段によし分割できる。好ましくは、ラセミ
体を光学的活性分割剤と反応させることＫよシ、ラセミ
体からジアステレオマーを生成できる。特Ｋｌ−ホスフ
ェートに対する適当な分割剤の例には、光学的活性塩Ｍ
、　たとえばキニ／、キニジン、シンコニン。

シンコニジン、フルシン、ジヒドロアビエチルアミン、
ストリキニン５モルフイネまたは１−フェニルエチルア
ミン、フエンキラミンまたはメンチルアミンのＤ−およ
びＬ−形、あるいはアルギニンまたはリジンのような塩
基性アミノ酸のＤ−およびＬ−形、あるいはそのエステ
ルのＤ−およびＬ−形がちる。３ａＩ々の形のジアステ
レオマーはそれ自体既知の方法で、たとえば分別結晶化
によシ分離でき、およびまた式！またはそのホスフェー
トの光学的活性化合物はそれ自体既知の方法でジアステ
レオマーかう遊離させることができる。

本発明はまた式Ｉの化合物、それらのリン酸エステルお
よびこれらの化合物の塩、中でもアミノグリコシド抗生
物質とのが１記塩を、特に非化学的経路による、医薬製
剤の製造に使用することに関する。これはこれらの化合
物を少なくとも一種の固体、液体または半液体賦形剤あ
るいは助剤および場合によ、り、　　ＩＬｌｌたは２種
以上の別の活性化合物と組合せて一緒にして適当な投与
形にすることによシ実施できる。

本発明はまた式Ｉの化合物および（または）そのリン酸
エステルの一種および（または）これらの化合物の一つ
の生理学的に許容できる塩の少なくとも一種を含有する
医薬製剤に関する。

これらの製剤はヒトまたは動物医療で医薬として使用で
きる。適当な賦形剤には経腸（たとえば経口）および非
経腸投与または局所施用に適し。

新規化合物と反応しない有機または無機物質。

たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン
、炭水化物（たとえば乳糖またはデンプン）、ステアリ
ン酸マグネシウム。

メルクおるいは石油ゼリーがある。錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、エリキシルまたは滴剤は特に経
口投与に使用され、生薬は直腸投与に使用され、溶液、
懸濁液、エマルジョンまたはインブラントは非経口投与
に用いられ。

そして軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用され
る。

インブラント、たとえば感染した骨の処ｔＭＫ適スルシ
リコーンゴム、リン酸トリカルシウムまたはコラーゲン
を基材とするようなインブラントは、特に前記抗生物質
塩にりいて、特別の重要性を有する。抗生物質はこれら
のインブラントから放出させる様式で遊離され、抗生物
質の有効水準が長い持続時間にわたジインプラントの近
辺に存在することになる。たとえば西ドイソ国公開特許
出願第３，２０６．７２５号公報に記載されているよう
なフィブリン−抗生物質ゲルはまた治療投与に適してい
る。本発明の新規化合物はまた凍結乾燥させることがで
き、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の製造に
使用できる。前記した製剤は殺菌でき、そして（または
）潤滑剤、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に作用する塩２．緩衝物質１着色剤、風
味剤および（または）芳香物質を含有できる。所望によ
り、これらの製剤は−ａｉまたは二種以上の別の活性化
合物を含有できる。たとえＶｊ：、！−ホスフェートの
抗生物質塩を含有する製剤は同一またはその他の抗生物
質の易溶性塩をさらに含有していて、！−ホスフェート
の塩により得られる貯厳効果に加えて全身的作用を達成
することができる。

本発明はまた式Ｉの化合物、それらのリン酸エステルお
よび（または）これらの化合物の生理学的に許容できる
塩を病気、％にアレルギーおよび（または）細菌性感染
の克服に使用すること、およびヒトまたは動物身体の治
療処ＩＮＫおけるそれらの使用に関する。

この点において１本発明による物質は一般Ｋ。

筑知の市販されている抗アレルギー剤または抗気管支け
いれん／抗喘息剤、たとえばクロモグリシンＷ！または
その塩、あるいは抗生物質剤と同様に、好ましくは投与
単位当り約５〜１０００■、特に１０〜５００■の投与
量で投与する（この投与量は抗生物質塩の場合は抗生物
質活性化合物に関する量である）。しかしながら、各特
定の患者に対する特定の投与量は非常に広範囲の株々の
因子、たとえば使用する特定の化合物の効力１年令１体
重、一般的健康状態および性別１食餌、投与の時機およ
び方式並びに***速度、さらＫまた医薬の組合せおよび
治療を適用する特定の病気の重篤度に依存して変わる。

局所投与が好ましい。

本明細書全体を通して、温度は℃で示す。ＩＲはＫＢｒ
　中における赤外スペクトルの最大吸収値であり、そし
てｍ、　ｐ、は融点である。

例　　１ エタノール１５００ｄ中の２，５−ジヒドロキシアセト
フェノン１５．２Ｆおよびアニスアルデヒド２７．２１
の溶液中Ｋｎｃｔを４時間の間、攪拌しながら通す。５
−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシ７ラパ／ンが沈澱する。ｍ、ｐ、：１９９〜２
０１°。６−ヒドロキシ−４′−メトキシ７ラバノンお
よび２．５−ジヒドロキシ−ｐ−メトキシベンジリデン
アセトフェノンが中間体として生成される。

同様にして、相当するアルデヒド化合物を用いて下記の
化合物を得ることができる：５−〇−ヒドロキシベンジ
リデン−６，２′−ジヒドロキシフラバノン。

３−ｍ−ヒドロキシベンジリデン−６，３′−ジヒドロ
キシフラバノン。

３−ｐ−ヒドロキシベンジリデン−６，４′−ジヒドロ
キシフラバノン。

３−ｐ−メチルベンジリゾ／−６−ヒドロキシ−４′−
メチル７ラバノン。

３−ｐ−エチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
エチルフラバノン。

３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−インプロピル７ラバノンｔ　ｍ’ｐ’１７８〜１
８０”。

３−ｏ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−グー
メトキシ７ラバノン。

５−ｍ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−メトキシ７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−５−ヒドロ牛シー４′
−メトキシフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−７−ヒドロキシ−４′
−メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−８−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−６−ヒドロ
キシ−Ｓ／、　ａ／−ジメトキシ７ラバノン。

５−Ｃ５，４，５−ｈジメトキシベンジリデン）−６−
ヒドロキシ−３’、４’、５’−トリメトキシフラバノ
ン、ｍ、ｐ、１６８〜１７０°。

３−ｐ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−アセトアミド７ラバノン、ｍ、ｐ。

２０５°。

３−ｐ−フルオルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４７
−フルオルフラバノン。

３−ｐ−クロルベ／ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
クロル７ラバノン。

３−　（３，４−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロ
キシ−３／、　ａｌ−ジクロル７ラバノン、ｍ、ｐ。

２２８〜２３０°。

３−ｐ−ブロモベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
ブロモ７ラバノン、 ５−ｐ−ヨードベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
ヨードフラバノン。

３−ｐ−メトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシカルボニル７ラバノン（溶剤とし
てメタノールを使用する）。

３−ｐ−エトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−エトキシカルボニルフラバノン。

３−ｏ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロヤシ−２−ニ
トロフラバノン。

５−ｍ−二トロペンジリデン−６−ヒドロキシー３′−
二トロアラバノン。

６−ｐ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
二トロフラバノン、 ５−　（５，４−メチレンジオキシベンジリブ／）−６
−ヒドロ午シーｓ／、　ａｌ−メチレンジオキシフラバ
ノン。

例　　２ エタノール１４００１ｓｔ中の６−ヒドロキシ−４′−
メトキ７７ラバノン２７９およびアニスアルデヒド１五
６Ｉの熱い溶液をＨＣｌで飽和し、５時間の間装置して
冷却させる。水で沈澱させ。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシ７ラバノンが得られる。ｍ、　ｐ。

：１９９〜２０１＠。

例１にあげた化合物を同様にして、相当するる一ヒドロ
キシ７ラバノン化合物および相当するアルデヒド化合物
から得ることができる。

同様にして、また下記の化合物を得ることができる： ３−ベンジリデン−５−ヒドロキシ７ラバノン。

５−ベンジリデン−７−ヒドロキシフラバノ５−ベンジ
リゾ／−８−ヒドロキシ７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−５−ヒドロキシ７ラバ
ノン。

３−ｐ−メトキシベンジリテ゛ン−６−ヒドロキシフラ
バノ／１ ３−ｐ−メトキシベンジリデン−７−ヒドロキシ７ラバ
ノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−８−ヒドロキシフラバ
ノ／。

３−ベンジリデン−５−ヒドロキシ−４′−メトキシ７
ラバノン。

５−ベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン。

３−ベンジリチン−７−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン。

３−ベンジリデン−８−ヒドロキシ−４７−メトキシフ
ラバノン。

３−ｏ−ヒドロキシベンジリデン−６−ヒド′ロキシー
４′−メトキシフラノ４ノン。

３−ｍ−ヒドロキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４
′−メトキシフラ／（ノン。

３−ｐ−ヒドロキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４
′−メトキシ７う／：ノン。

３−　（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）−６−ヒ
ドロキシ−４′−メトキシフラノ２ノン。

３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−
６−ヒドロキシ−４′−メトキシ７う／２ノ　　ン　。

３−ｏ−メチルベンジリデン−６−ヒド′ロキシー４′
−メトキシフラノ４ノン。

３−ｍ−メチルベンジリデン−６−ヒド１０キシ−４′
−メトキシ７ラノ〈ノ／。

５−ｐ−メチルベンジリデン−６−ヒドロキシー４′−
メトキシフラバノン。

３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４７−メトキシ７ラバノン。

３−ｐ−ヘプチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４７
−メトキシ７ラバノン ３−ｏ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン。

３−ｍ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシ７ラパノン。

３−ｐ−エトキシベンジリデン−６＝ヒドロキシ−４′
−メトキシ７ラバノン、 ３−ｐ−へブトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４
′−メトキシフラバノン。

５−　（５，４−ジメトキシ（ンジリデン）−６−ヒド
ａキシ−４′〜メトキシ７ラバノン。

３−　（３，４，５−）リメトキシベンジリデン）−６
−とドロキシ−４′−メトキシフラバノン。

３−ｐ−ホルムアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４１−メトキシフラバノン。

３−０−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシ７ラバノン。

３−ｍ−アセトアミドベ／ジリデン−６−ヒドロキシ−
４１−メトキシフラバノン、３−Ｐ−アセトアミドベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
。

５−ｐ−プロピオンアミドベンジリデン−６−ヒドロキ
シ−４′−メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−ブチルアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４１−メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−へブタンアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ
−４′−メトキシフラバノン、３−ｐ−ベンズアミドベ
ンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノ
ン。

３−ｐ−フルオルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４７
−メトキシフラバノン。

５−　ｐ−’フルベンジリデン−６−ヒド０Φシー４フ
−メトキシフラバノン。

３−　（３，４−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシフラバノン。

３−ｐ−ブロモベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシ７ラバノン。

３−ｐ−ヨードベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−メトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシ７ラバノン。

３−ｐ−エトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドａ
キク−４′−メトキシ７ラバノン。

５−ｏ−ニトロベンジリチン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシ７ラバノ／ ３−ｍ−ニトロベ／ジリデン−６−ヒドロキシー４′−
メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシ７ラバノン。

３−　（５，４−メチレンジオキシベンジリブ／）−６
−ヒドロキシ−４７−メトキシ７ラバノン。

例　　５ ２．５−ジヒドロキシ−ｐ−メトキシ−ベンジリデンア
セトフェノ７２．７１．アニスアルデヒド１．５６１お
よびピ纜リジン５ｄの混合物を１００℃で１時間加熱し
、冷却させ１次いで水を加える。３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
が沈澱する。

ｍ、ｐ、：　１９９〜２０１°。

同様にして、相幽するアルデヒド化合物を使用して下記
化合物を得ることができる：３−ｐ−メトキシベンジリ
デン−６−ヒドロキシ７ラパノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６，２′−ジヒドロキ
シフラバノン ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６，６′−ジヒドロキ
シ７ラパノン。

３−ｐ−メトギンベンジリデン−６，４′−ジヒドロキ
シフラバノン ５−ｐ−メトキシベンジリデン−６，３’、４’−）ジ
ヒドロキシ７ラパノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６，４′−ジヒドａキ
シ−３′−メトキシ７ラバノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−メチル７ラパノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−メチルフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メチルフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−インプロピルフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−へブチル７ラバノン。

３−ｐ−メト中ジベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−メトキシ７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−を−ヒドロキシ−３′
−メトキシ７ラバノン。

３−Ｐ−メト中ジベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−エト中シフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−へブトキシフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−ｓ／
、　４１−ジメトキシ７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３’
、　４’、　５’−）ジメトキシ７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ホルムアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−７セトアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−アセトアミド７ラバノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−アセトアミドフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−ａ’
−−ｆロビオンアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ブチルアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−へブタンアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４１
−ベンズアミド７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−フルオル７ラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−クロル７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−とドロキシ−Ｓ／
、　ａ／−ジクロル７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキク−４′
−ブロモフラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ヨードフラバノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシカルボニル７ラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−エトキシカルボニル７ラバノン。

５−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロ中シー２′
−二トロフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベ／ジリデン−６−ヒドロキシー５′
−二トロフツバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−とドロ中シー４′
−二トロアラバノン。

３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
、４′−メチレンジオキシ７ラバノン。

例　　４ ピリジン３００ｄ中の３−ｐ−メトキンベンジリデン−
６−ヒドロキシ−４′−メトキシ７ラバノン５＆８１の
溶液をピリジン５０〇−中のＰＯＣｌ、　１００−ｔｏ
溶液１ｃ　１０〜１５ｍテ攪拌りすがら滴下して加える
。混合物を２０°でさらに２時間攪拌し１次いで櫂塩醗
７を中に注ぎ入れる。

溶液を濃縮し、水および酢酸エチルで仕上げ。

有機抽出液にさらに水を加え、混合物のｐｇをＮａ０Ｈ
Ｋよｆｉ６に調整し１次いで蒸発させると５−ｐ−メト
キシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン−６−ホス７エートのジナトリウム塩が得られ
る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ＋ＣＦ、ＧＯＯＤ）　
：五７５（ｓ）、五８１（ｓ）、　６．７（ｓ）、　６
．９〜７（−およびａｏｌ（ｓ）ｐｐｍ　（ａ−シング
レット、ｍ１Ｉ１１マルチプレツト）。

同様にして、下記の化合物が得られる：３−ベンジリデ
ン−６−ヒドロキシ７ラバノンー６−ホス７エート、ｍ
、ｐ、９０〜９２°。

３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−インプロピル７ラバノンー６−ホス７エート。

３−（３，４，５−トリメトキシベンジリゾ／）−６−
ヒドロ中シー３’、　４’、　５’　−）ジメトキシフ
ラバノン−６−ホスフェート、ｍ、ｐ、１５３〜１５５
”。

３−ｐ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−アセトアミドフラバノン−６−ホスフェート。

３−　（３，４−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロ
キシ−３Ｚ４／−ジクロル７ラバノンー６−ホスフエー
ト、ｍ、ｐ、１２８〜１５０°１３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
−６７ホス７エート。

５−ベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン−６−ホス７エート。

および例１〜３１Ｃあげた残りの５−ベンジリデン７ラ
バノン化合物のリン酸エステル。

例　　５ エーテル中のリン酸ジベンジルエステル−クロリド１４
１の溶液２Ｏ−ｔ−ピリジン４〇−中の３−ｐ−メトキ
シベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラ
バノン＆８８ＩＩの＃ｌ液に一２５°で加え、混合物を
一２５°で１時間攪拌し１次いで一５°で１６時間放置
する。混合物を氷上に注ぎ入れ、塩酸でｐＨ４ＫｒＲ性
にし１次いでエーテルで抽出する。抽出液を硫駿ナトリ
ウム上で乾燥させる。エーテル溶液から得られた残留物
をメタノール２００ｎｔに溶解し、１ｏｓａｔのＰｄ／
木炭α３Ｉ上で１バールおよび２０６において、水素吸
収が止むまで水素添加する。

触媒をＦ去し１Ｐ液を蒸発させると５−ｐ−メトキシベ
ンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノ
ン−６−ホス７エートが得うれる。

例　　６ ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン３．８８！ｉ、モノベンジルホス
７エー）３４／、ジメチルホルムアミドクロリド１９ｇ
およびピリジン１５〇−の混合物を２０’で２時間攪拌
し、２０＠で１６時間放置し１次いで例５と同様にして
仕上げる。

同一生成物が得られる。

例　　７ 無水リン酸２−、アセトニトリル１７−およびトリエチ
ルアミン５ｄの混合物を一２０°に冷却させ、アセトニ
トリル４−中のクロルギ酸エチル３．６４を加え、混合
物を１５分間攪拌する。

アセトニトリル１２ｄ中の３−ｐ−メトキシベンジリデ
ン−６−ヒドロキシ−４７−メトキシフラバノンａａｓ
ｙの溶液およびトリエチルアミン４．８４を次いで攪拌
しながら加え、混合物をガスの発生が終了した後にさら
に１時間沸とうさせる。例５と同様にして仕上げると同
一生成物が得られる。

例　　８ ８５チ濃度Ｈ，ＰＯ４１Ｑ、　２．９上にＰＯＣ６，９
，４，９を作用させることによ）得られたモノクロルリ
ン酸のエーテル性溶液をピリジン２〇−中の６−ｐ−メ
トキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシ
フラバノン３．８８Ｊの溶液に一１０°で加えるっ　１
５時間放置した後に、混合物を例５と同様にして仕上げ
る。同一生成物が得られる。

例　　９ 水２００ｓ＋を中のゲンタマイシン硫酸塩１７．６１の
溶液を例４に従い装造した５−ｐ−メトキシベンジリデ
ン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６−
ホスフエートの２ナトリウム塩の溶液に攪拌しながら加
える。１Ｘゲンタマイシン−４Ｘ３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
−６−ホスフェートの大体の組成を有する生成し九塩（
ｒＧＪ）をＰ取し、乾燥させる。ＩＲ：　１６１５゜１
５２０、１４９０．１２７０．１１９０．１１８０．１
０４０吋。

例４に列挙されている残シのリン酸エステルのゲンタマ
イシン塩、たとえば５−ベンジリデン−６−ヒドロキシ
７ラバノンー６−ホス７エートのゲンタマイシン塩（Ｉ
Ｒ：　１６７０．１６２０゜１４９０、１０７０．９８
０．９２０３′″１）および５−　（３，４゜５−トリ
メトキシベンジリデン）−６−ヒドロキシ−５’、４’
、５’−）ジメトキシフラバノン−６−ホスフェートの
ゲンタマイシン塩（ＩＲ：　１５９０゜１５１０．１４
９０．１２５０．１１３５ｃｍ−’）を同様にして得る
ことができろう 例　　１０ ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホスフェートの下記の塩が
例９と同様にして計算量の相当する抗生物質の硫酸塩お
よびこの化合物の２ナトリウム塩から得られる： （ａ）ネオマイシ／との塩； （ｂ）パロモマイシンとの塩； （Ｃ）シンマイシンとの塩； （ｄ）アミカシンとの塩１ （ｅ）トブラマイシンとの塩； （ｆ）ジベカシンとの塩； （リストレプトマイシンとの塩。

次側は本発明による化合物を含有する医薬製剤に関する
ものである。

例　　Ａ 錠剤： ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホス７エートのモノナトリ
ウム塩１ゆ、乳糖４ゆ、ジャガイモデンプン１．２ｋｌ
ｉＪ、タルクＯ，：ｌ？およびステアリン酸マグネシウ
ム０．１　ｋｉｌｌの混合物を慣用の方法で圧縮して、
各錠が活性化合物５０９を含有するような方法で錠剤を
形成するつ例　　Ｂ 被覆錠剤： 錠剤を例Ａと同様にして圧縮形成し１次いでシヨ糖、ジ
ャガイモデンプン、メルク、トラガカントおよび着色剤
よυなる被覆材で慣用の方法により被覆する。

例　　Ｃ カプセル剤： ｒＧＪ１ｏｋｉｐｖ硬質ゼラチンカプセルに常法によシ
、各カプセルがケ′ンタマイシン塩基１６５■に相当す
る活性化合物を含有するように充填する。

例　　Ｄ アンプル剤： 「Ｇ」１ゆを微細に粉砕し、ゴマ油３０ＡＫＪｌ！濁し
、ＷＡ濁液をアンプル中ＶｃＰ遇して充填する。

アンプルを無菌条件下に密封する。各アンプルはゲンタ
マイシン塩基１０（４０，８０または１２０）ＩＩ９Ｉ
Ｃ相当する活性化合物を含有する。

例　　Ｅ インブラント： 微細に粉砕したｒＧ」１．ｏ　５１　（ゲンタマイシン
α２Ｉに相当する）をシリコーンゴム単量体〔医薬級品
位のシラスチック（Ｓｉｌａｇｔｉｃ　）　３８２゜ダ
ウ・コーニング社製〕＆５Ｉと混合し１重合触媒２滴を
加え、さらに混合し、混合物を型に入れ、直径２０賜お
よび厚さ１０の円形ディスク状体を形成する。各ディス
クはゲンタマイシン塩基６Ｒ９を含有する。

例　　？ フィブリン−抗生物質ゲル： トロンビン（市販製品）　４　ＮＩＨ単位をアプロチニ
ン／塩化カルシウム溶液（市販製品；これはＣａＣ２２
４ミリモル／を中にアプロチン３，０００ＫＩＵ／−を
含有する溶液である）１ｓｔｊに溶解し。

溶液を３７°に温め、ゲンタマイシン塩基２０１に相当
する量の「Ｇ」を加え、生成物を予め３７゜Ｋ加温した
同量の「フィブリン−フレベル」（ｆｉｂｒｉｎ　−ｋ
ｌｅｂｅｒ　）　（市販製品；これはヒト献血者血漿か
ら極低温沈澱させ；−１８°または冷却器で貯蔵しくこ
の溶液１−は平均９０ηのトロンビン−沈澱性タンパク
質を含有し、溶液の総アルブミン含有量は約１０重量−
である）；使用前の約２０〜３０分く融解させることＫ
よシ製造される〕と混合する。混合物をステンレス鋼製
シリンダー（内径：６ｕ；高さ：１ｏｍ）中で固化させ
る（シリング−３個について１−）。

生成されたシリンダー形ゲルを型から取シ出す。

例　　Ｇ 吸入用カプセル剤： ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホス７二−トのモノナトリ
ウム塩５ｋｇおよび乳５ｓｔｖを混合し１混合物を慣用
の方法で、各カプセルが活性化合物５０１ｎ９を含有す
るようにカプセルに充填する。このカプセル剤は吸入器
を用いて施用できる。

ル・ハフソング

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒ＾１およびＡｒ＾２はそれぞれ置換されてい
   ないかまたは置換基として１〜３個のＯＨ、アルキル、
   アルコキシ、アシルアミノ、ハロゲン、ＣＯＯアルキル
   および（または）ＮＯ＿２を有し、そして（または）置
   換基としてメチレンジオキシ基を有するフェニル基であ
   り、前記アルキル、アルコキシおよびアシル基はそれぞ
   れ１〜７個のＣ原子を有し、そしてＡｒ＾１およびＡｒ
   ＾２の少なくとも１個が置換されているフェニルである
   場合に、ＯＨ基は６位置にだけ存在できる〕で示される
   フラバノン誘導体およびそのリン酸エステル並びにこれ
   らの化合物の塩。
2. （２）（ａ）式 I の化合物のリン酸エステルのアミノ
   グリコシド抗生物質との塩；または （ｂ）３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ
   −４′−メトキシフラバノン−６−リン酸エステルのゲ
   ンタマイシン塩； である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒ＾１およびＡｒ＾２はそれぞれ置換されてい
   ないかまたは置換基として１〜３個のＯＨ、アルキル、
   アルコキシ、アシルアミノ、ハロゲン、ＣＯＯアルキル
   および（または）ＮＯ＿２を有し、そして（または）置
   換基としてメチレンジオキシ基を有するフェニル基であ
   り、前記アルキル、アルコキシおよびアシル基はそれぞ
   れ１〜７個のＣ原子を有し、そしてＡｒ＾１およびＡｒ
   ＾２の少なくとも１個が置換されているフェニルである
   場合に、ＯＨ基は６位置にだけ存在できる〕で示される
   フラバノン誘導体およびそのリン酸エステル並びにこれ
   らの化合物の塩の製造方法で、あって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａｒ＾１は前記と同じ意味を有する）のフラバノ
   ン化合物を式III Ｏ＝ＣＨ−Ａｒ＾２（III） （式中Ａｒ＾２は前記と同じ意味を有する）のアルデヒ
   ド化合物と反応させるか、または式IV▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） （式中Ａｒ＾２は前記と同じ意味を有する）のカルコン
   化合物を式Ｖ Ｏ＝ＣＨ−Ａｒ＾１（Ｖ） （式中Ａｒ＾１は前記と同じ意味を有する）のアルデヒ
   ド化合物と反応させ、そして（または）式 I のヒドロ
   キシフラバノン化合物をホス ホリル化剤で処理することにより相当するリン酸エステ
   ルに変換し、そして（または） 式 I の化合物を塩基で処理することにより その塩の一種に変換する、 ことを特徴とする、フラバノン誘導体の製造方法。
4. （４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒ＾１およびＡｒ＾２はそれぞれ置換されてい
   ないかまたは置換基として１〜３個のＯＨ、アルキル、
   アルコキシ、アシルアミノ、ハロゲン、ＣＯＯアルキル
   および（または）ＮＯ＿２を有し、そして（または）置
   換基としてメチレンジオキシ基を有するフェニル基であ
   り、前記アルキル、アルコキシおよびアシル基はそれぞ
   れ１〜７個のＣ原子を有し、そしてＡｒ＾１およびＡｒ
   ＾２の少なくとも１個が置換されているフェニルである
   場合に、ＯＨ基は６位置にだけ存在できる〕で示される
   フラバノン誘導体および（または）そのリン酸エステル
   の一種および（または）これらの化合物の一種の生理学
   的に許容できる塩の少なくとも一種を有 することを特徴とする医薬組成物。