JPS6212773A - ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、トロンＩキサンＡ２（次に”ＴＸＡ２と省略
する）の１つ又は多くの作用に拮抗し、治療剤として重
要な新規ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製
薬組成物に関する。 従来の技術 ＴＸＡ２は、血小板の有力な凝集剤及び強力な血管収縮
剤であることは公知である。更にＴＸＡ２は気管支及び
気管の平滑筋の有力な収縮剤である。それ故ＴＸＡ２は
多くの疾患、例えば虚血性心ぞう病１例えば心筋梗塞症
、アンギナ、脳血管性疾患１例えば脳虚血１片頭痛及び
発作、末梢血管疾患１例えばアテローム性動脈硬化症。 細管異常、高血圧症及び脂質のア／ノ々う／スによる血
餅、及び肺動脈疾患１例えば肺動脈塞栓症、気管支ぜん
そく、気管支炎、肺炎、呼吸困難症及び気腫に含まれる
。それ故ＴＸＡ２の作用に拮抗し、前記疾患の１種又は
数種又は他の任意の疾患の予防又は治療で治療価値を有
する化合物が期待される。 ヨーロッパ特許願第９４２３９号からは。 式： 〔式中ジオキサン環の位置養及び５にシス立体化学を有
し、　Ｒａ及びＲ１）は水素、アルキル、ノ・ロゲノア
ルキル、アルケニル及び場合により置換されているアリ
ール又はアリールアルキルを表わし、ＲＣはヒドロキシ
、アルコキシ又はアルカ／スルホンアミドを表わし、ｎ
は１又は２であり、Ａはエチレン又はビニレンを表わし
。 Ｙは場合によりアルキルで置換されている〔２〜５Ｃ）
ポリメチレンを表わし、ベンゼン３７Ｂは場合により置
換分１個又は２個を有する〕の４−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イルアルクン酸誘導体は、ＴｘＡ２の
１つ又は多くの作用に拮抗する性質を有する。ところで
、特に有用なＴＸＡ２拮抗作用は、　Ｒａが分校状（３
〜５Ｇ）アルキルであり、Ｒｂは水素であり、ベンゼン
環Ｂは０−ヒドロキシフェニルであり。 ｎは１であり、Ａはシス−ビニレンでアリ、Ｙはエチレ
ンであり、ＲＣはヒドロキシである式２の新規化合物群
によって得られることが判明した。 本発明によって１式Ｉ： 入 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分校状アルキル基を表わ
し、Ｘ及びＹＯ２方は水素又は弗素を表わし、他方は水
素を表わし１位置２．４及び５での基はシス立体化学を
有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩が得られ
る。 式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、ラセミ形及び光学
活性形で単離される。本発明は。 ＴｘＡ２の１つ又は多くの作用に拮抗することができる
ラセミ形及び任意の光学活性形（又はその化合物）を包
含し１個々の光学異性体を製造する方法（例えば光学活
性原料からの合成又はラセミ形の分割）及び後記の１＃
１又は数種の標準試験を用いてＴｘＡ２拮抗性を測定す
る方法は文献で公知である。 化学式には特別の配置が示されているが、これは必ずし
も絶対配置に相応しない。 Ｒの特に重要なものは１例えばイソプロピル。 イソグチル、５ｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルである。 Ｘの好ましいものは水素であり、Ｙの好ましいものは水
素又はフルオロである。 本発明の好ましい化合物群は、Ｘ及びＹが両方とも水素
である式Ｉの化合物及びその製薬上認容性塩からなる。 更に好ましい群は１例１゜２．３．４又は７に記載の式
Ｉの化合物及びその製薬上認容性塩からなる。特に好ま
しい化合１゜ ”°′″１”１°″７　Ｋｉ！ｉｌｌ’）（ｌｓｅ−ｔ
’ｌゞ０−１上認容性塩である。 式Ｉのヘキセン酸の特別の製薬上認容性塩は、　　　　
ｉ例えばアーカリ金属、アルカリ土類金属塩１例　　　
　）口 えばリチウム、ナトリウム、カリクム、マグネ　　　　
−シス１及び力″′り４塩・ア′ミ“つ”及びア　　　
　；ンモニウム塩、及び有機アミン及び生理学上記　　
　　ｉ容性陽イオンを放出する牛級塩基との塩１例え　
　　　；ト ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル　　　　
ニア　ミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モル　　
　　□ポリ′・　１°リド２・　″ゝラジ′・”夕′−
“　　　　）アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ
ルグ　　　　Ｉルカミン、水酸化テトラメチルアンモニ
ウム及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムとの塩
である。 式１の化合物は、同族化合物を製造するために文献で公
知の有機化学の常法で製造すること　。 ができる。かかる方法は本発明のも５１つの特　　　　
□゛徴として得られ、Ｒ，Ｘ及びＹが前記のものを　　
　　□・表わす次の方法で説明する： （ａ）式■： 入 〔式中Ｒ”は適当な保護基を表わし、ＲｌＸ及びＹは前
記のものを表わす〕のフェノール誘導体１例えば（１〜
６Ｇ）アルキル（例えばメチル又はエチル）、アシル（
例えばアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル又はｐ
−トルエンスルホニル）、アリル、テトラヒドロピラン
−２−イル又はトリメチルシリルを脱保護する。 脱保護条件は、保護基Ｒ″の性質による。このようにし
て１例えば（１〜６Ｃ）アルキル（殊にメチル）の場合
には、脱保護はナトリクムチオエトキシドと適当な溶剤
（例えばＮ、Ｎ　−ジメチルホルムアミド又はＮ、Ｎ−
ジメチル−３゜牛、５．６−テトラヒドロー２（ＩＨ）
−ピリミジノン）中で温度１例えば５０〜６０℃で加熱
し゛て行なう。選択的にエチル又はメチル保護基は。 リチウムジフェニルホスファイトと適当な溶剤（例えば
テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル）
中で温度１例えば０〜６０℃で反応させて除去してもよ
い。保護基がアシルの場合には１例えば塩基（例えば水
酸化ナトリウム又は−カリウム）の存在で適当な含水浴
剤〔例えば含水（１〜４Ｇ）アルカノール又はグリコー
ル〕中で温度１例えば１０〜６０℃で加水分解して除去
する。保護基がアリル又はテトラヒドロピラン−２−イ
ルの場合には１例えば強酸、例えばトリフルオル酢酸で
処理して除去し、トリメチルシリルの場合には１例えば
含水弗化ナト２プチルアンモニクム又は弗化ナトリウム
と常法で反応させて除去する。 （ｂ）式■： 〔式中Ｒ１Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のアルデヒ
ドを１式：　Ｒ’、Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ２）２・Ｃｏ２−
Ｍ＋〔式中Ｒ１は（１〜６Ｃ）アルキル又はアリール（
殊にフェニル）を表わし１Ｍ＋は陽イオン、例えばアル
カリ金属陽イオン、例えばリチウム。 ナトリウム又はカリクム陽イオンを表わす〕の′　　ウ
ィッチ試薬と反応させる。 一般にこの方法によって、二重結合に隣接した置換分が
主としてシス立体化学、即ち“２“異性体を有する式■
の必要な化合物が得られる。 しかしながら更にこの方法によって、トランス立体化学
を有する同族化合物が得られ、これは常法１例えばクロ
マトグラ′フィー又は、結晶化によって除去される。 方法は適当な溶剤又は希釈剤１例えば芳香族溶剤１例え
ばベンゼン、トルエン又はクロルベンゼン、エーテル、
例えば１．２−ジメトキシエーテル、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ジブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド又はテトラメチレンスルホン、又
はかかる溶剤又は希釈剤１種又は数種の混合物中で行な
う。方法は一般に温度１例えば−８０〜４０℃で行なう
が、好ましくは室温又はその近傍、例えば０〜３５℃で
行なう。 （Ｃ）式■： 入 〔式中Ｑ１及びＱ２の１方は水素を表わし、他方　　　
　ｉは水素か又は式：　−ＣＲａ−Ｒｂ−ＯＨ（Ｒａ及
びＲｂ　　　　　Ｉは同一か又は異なった（１〜４Ｇ）
アルキルで　　　　；ある）０基を表わ５・Ｘ及′Ｙ”
１前記０も０を　　　　１表わす〕０”リド°−″−″
を・式゛８°ＣＨＯ［〔式中Ｒは前記のものを表わす〕
のアルデヒド、１′又はそのアセタール、ヘミ−アセタ
ール又は水　　　　ｉ□和物と反応させる。　　　　　
　　　　　　　　　　　］］：１ アルデヒド〔又はその水和物、又は（１〜４　　　　′
・Ｃ）アルカノール（例えばメタノール又はエタノール
）とのそのアセタール又はヘミアセタール〕は、好まし
くは過剰量で存在する。 反応は、一般に酸性触媒１例えば塩化水素。 臭化水素、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸又は酸性ポリマーの存在で、好ましくは適
当な溶剤又は希釈剤１例えばトルエン、キシレン又はエ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル
、メチルｔ−ブチルエーテル又は１，２−ジメトキシエ
タンの存在で温度１例えば０〜８０℃で行なう。 式■〔式中Ｑ、及びＱ２は両方とも水素を表わす〕の原
料は、例えば方法（ｂ）と同じ方法で得られた式Ｖ： 八 〔式中Ｒａ及びＲｂは両方ともアルキル、例えばメチル
又はエチルを表わす〕の化合物のジオキサン環の穏和な
酸性接触加水分解又はアルコーリシスによって得られる
。加水分解又はアルコーリシスは１通常温度１０〜８０
’Ｃで含水鉱酸。 例えば塩ｒＩＲ，を用いて、溶剤としてのアルカノール
（例えばエタノール又は２−プロパツール）又はエーテ
ル（例えばテトラヒドロフラン）中で行なう。 式■〔式中Ｑ１及びＱ２の１方は水素を表わし。 他方は式：　−ＣＲａ−Ｒｂ・ＯＨを表わす〕の原料は
。 前記の式■〔式中Ｑ１及びＱ２は両方とも水素を表わす
〕の原料を製造する場合の中間体である。 しかしながら前記中間体は通常単離しない。そ　　　・
れ故１本発明によって方法（Ｃｌの別法が得られ。 この別法は式■〔式中Ｒａ及びＲｂの１方は水素。 メチル又はエチルを表わし、他方はメチル又はエチル（
好ましくはＲａ　＝　Ｒｂ　＝メチル又はエチル）を表
わし、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の化合物を１式
：Ｒ−ＣＨＯＣ式中Ｒは前記のものを表わす〕の過剰量
のアルデヒド（又はその水和物、アセタール、ヘミ−ア
セタール）と酸性触媒（例えば前記のものの１つ）の存
在で温度１例えば１０〜８０℃で、場合により適当な溶
剤又は希釈剤（例えば前記のものの１つ）の存在で反応
させることからなる。 前記方法で使用する原料は、構造上関連した化合物を製
造するために公知の有機化学の常法で製造してもよい。 このようにして式■のアルデヒドは、例えば次の反応式
で示された方法で得られる。 反応式： 式■の保護されたフェノール誘導体は１例えば前記方法
（１））と同じ方法を用いて式■と同じアルデヒド〔し
かしながらフェノール基は基Ｒ“で保護された１例えば
アルデヒドは１例えば前記反応式の方法を脱保護工程（
１１）を省略して実施して得られる〕を用いて得られる
。新規である式Ｖの原料は、ヨーロツ”％許出願第９４
２３９号に記載したのと同じ方法を用いるか又は後記実
施例５に記載の方法で得られる。必要なりイツチ試薬は
常法で、例えば相応するハロゲン化ホスホニクムを強塩
基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピル
アミド、カリウムｔ−ブトキシド又はブチルリチウムで
処理して得られる。これは、一般にその場で前記縮合法
（ｂ）を実施する前に形成する。 式Ｉの酸は文献で公知の他の常法１例えば相応スるエス
テル、アミド又はニトリルの塩基接触加水分解によって
得られることは明らかである。 式Ｉの化合物の塩が必要な場合には１例えば生理学上認
容性陽イオンを放出する適当な塩基と反応させるか又は
他の任意の常法で得られる。 更に式１の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記
方法の１つを、光学活性原料を用いて行なう、更に式■
の化合物のラセミ形は、適当な有機塩基１例えばエフェ
ドリン、水酸化Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１−フェニル
エチルンアンモニウム又は１−フェニルエチルアミンの
光学活性形と反応させ、続いてこうして得らｎた塩のジ
アステレオマー混合物を１例えば適当な溶剤１例えば（
１〜４Ｃ）アルカノールから分別結晶によって分離し１
次いで式■の酸性化金物の光学活性形を、常法により酸
１例えば含水拡散１例えば希塩酸で処理して単離させる
。 中間体の多くは新規であり１例えば弐ｎ、ｍ。 ■及び■の中間体は、その塩と共に本発明の他の特徴と
して得られる。式■の数種の中間体。 特にｘ＝ｙ＝ｔ−＋、　Ｒ“＝メチル及びＲ＝イソプロ
　　　　□ビル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔ−
ブチルの中間体は有力なＴｘＡ２拮抗性を有する。 前述のように１式Ｉの酸はＴｘＡ２の１つ又は多くの作
用１例えば血小板、血管収縮及び／又は肺に対するその
作用の拮抗剤である。拮抗作用は１次の標準試験の１種
又は他種で立証することができる： （ａ）　　パイパー（Ｐｉｐｅｒ　）　及ヒハン（Ｖａ
ｎｅ　）によって考案されたうさぎの大動脈ストリプモ
デＡ’Ｃネイｆ−’ｒ−（Ｎａｔｕｒｅ）、　１９５９
年、２２３巻、２９〜３５頁〕（拮抗質として新しく製
造したＴｘＡ２サンプル、アラキドン酸（２５μｌ）を
くえん酸処理し血小板を多くＭするうさぎの血漿（２５
０μｌ）に添加し、混合物を使用前に９０分間に凝集さ
せて製造）；　選択的にＵ４６６１９としての公知Ｔｘ
Ａ２擬態剤〔ジョーンズ（ＲＬ　Ｊｏｎｅｓ　）その他
二ケミストリー・ビオケミストリー・アンド・７アルマ
コロジカルアクテイビイテイ・オブ・プロスタノイズ（
ｃｈ−ｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ　）、０パー
ツ（Ｓ　Ｍ　Ｒｏｂｅｒｔｓ　）及びシャインマン（Ｆ
Ｓｃｈｅｌｎｍａｎｎ　）版、第２１１頁、ペルガモン
・グｖ、ｘ、　（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　）、
　Ｉ　Ｑ　７９年〕を拮抗質として使用してもよい。 （ｂ）　　ｚ−ン（８ｏｒｎ　）　Ｃネイｆ　−？　−
（’Ｎａｔ−ｕｒｅ）、１９６２年、１９４巻、９２７
〜９２９頁〕によって記載されたものを基礎とし１次の
ものを包含する血小板の凝集試験： （＋）　　ＴＸＡ２凝態剤Ｕ４６６１９を、用量反応油
　　　　。 線が得られるように添カーすることによる人体の　　　
　１くえん酸処理した血小板の多い血漿の凝集。 （１１）試験化合物の増大量（一般に１０〜１゜Ｍの範
囲内）の存在でＵ４６６１９で刺戟された　　　　１血
小板凝集の用量反応曲線。　　　　　　　　　　　　Ｉ
Ｉ＋＋ｎ＋　　試験化合物が存在する及び存在しないで
　　　　）。。４６６１９゜−１□。５０％。あ。１゜
７、　　［）ら、試験化合物（数種の濃度の平均値）の
ＴＸＡ２：ｉ拮抗作用の効力を示すにＢ値の計算。　　
　　　　　　１１（Ｃ）　　コ７セット−ロ、’Ｆ、−
ｙ−（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏ−’５ｓｌｅｒ　）、麻酔
したモルモットでＴｘＡ２擬態剤　　　　■１：Ｉ Ｕ４６６□９．）静脈、投与よよつア、じぇえ、支　　
　　ｌ収縮の試験化合物による抑制の測定を包含する気
管支収縮試験〔コーリア（Ｃｏｌｌｉｅｒ）及びジエー
ムズ（Ｊａｍｅｓ　）　：プリティシュ・ジャーナＡ／
−オプ・ファーｆｆコ０ジー（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕ
−ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　Ｋ
よる別法〕及び次のもの６を包含する： 中　生理的食塩水にとかした増大濃度の一定量のＵ４６
６１９（０，２〜４μｔ／ｋｔ　）を静脈内に投与して
Ｕ４６６１９で生じた気管支収縮に対する累積用量反応
曲線が得られ、試験動物に空気を有しないで理論上寿ら
れる気管支収縮の最大値として表わす。 （１１）試験化合物を経口投与後に、Ｕ４６６１９で生
じた気管支収縮に対し３０分間の間隔で３時間の累積用
量反応曲線。 （ｉｎｌ　　ＴＸＡ２拮抗作用の効力を示す試験化合物
の用量比（即ち試験化合物が存在し及び存在しないで＠
　ａＯ＊の気管支収縮を生せしめるのに必要なＵ４６６
１９の濃度の割合）を計算。 血管系でのＴＸＡ２の作用の拮抗作用は１例えばねずみ
で次の方法で立証することができる：（ｄ）　　雄ねず
み〔アルダ−レイ・パーク（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒ
ｋ　）種）　Ｋ　’；”　）　！Ｊ　！７　Ａ　ヘｙ　
）　ＩＺ　ｋピタールで麻酔をかけ、血圧を頚動脈で監
視する。ＴＸＡ２　擬１４　剤Ｕ４６６１９’ｔ　、５
　ｐｆ　／　’Ｋｙテ頚静脈によつ℃静脈内に投与して
、収縮期血圧ノ増大２０〜３０ｍＨＰ　（２６４０〜３
９４０　）”スカル）を生せしめる。この方法を２回く
り返して１反応の適応を確かめる。次いで試験化合物を
、静脈内（頚静脈によって）か又は経口（カニユーレに
よ２て）的に胃に直接に投与し。 動物なＵ＋６６１９で、試験化合物を投与後５分間に、
続いて各々１０分間にＵ４６６１９の高血圧作用がもは
や遮断されなくなるまで攻撃する。 更に、生体内のＴｘＡ２の作用の拮抗作用は、例えば試
験化合物を試験動物１例えばうさぎ。 ねずみ１モルモット又は犬に投与後に得られた血小板の
凝集に対する試験化合物の効力を、前述の（ａ）に記載
したのと同じ標準方法を用いて評価して立証することが
できる。しかしながら犬の血小板の凝集を試験する場合
には、ＴＸＡ２擬態剤Ｌ１４６６１９と一緒に、予め測
定した限界値の濃度の血小板凝集剤アデノシンニ燐酸（
約０．４〜１．２Ｘ１０　　Ｍ）の結果が必要である。 前記試験法（ａ）〜（Ｃ）を用いて１次の定型的結果カ
ッｔＬソｔＬ式Ｉ　（Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）　（（ｉ）　Ｒハイ
ソプロビル、　ｆｉｌ）　Ｒはｔ−ブチル又は（ｉｌＲ
は５ｅｃ−ブチル〕の化合物が得られた： 試験（ａ）、　ｐＡ２（＋　０．０５　）　：　（１）
７．７１．　　（ｉｉ）７．８６．ｔ＋ｉ＋７．ａ　ｏ
。 試験（ｂ）、　ＫＢ：　（１）　１．７９　Ｘ　１０　
　Ｍ、　（ｌｉ＞１．３１　ｘ　１０　　Ｍ、　（ｉｉ
）１．３４ｘ　１０　　Ｍ。 試験（Ｃ）、用量比：中＞７５．ｔｌｉ）＞１１０゜１
１ｉ１１　＞　７５　、０．０５”ｆ／Ｋｆ　テ（１）
経口投与後２時間。 同じようにして、前記試験法（ｄ）を用いて。 式■の化合物で次の定型的結果が、Ｕ４６６１９で生じ
た高血圧の抑制で得られた： 化合物（Ｉ）：抑制率＞７０％、０．５η／即の経口投
与１時間後。 化合物（ｉｌ）　：抑制率＞　７５　％、　０．１１’
９７に９の経口投与１時間後。 化合物（１ｍ）：抑制率＞　７０％、０．５１Ｈ？／４
（’）経口投与１時間後。 一般に式■及び■の他の化合物は、前記試験０１種又は
数種で同じ水準のＴｘＡ２拮抗性を示す。例えば０．１
ａＰ／ｉｆでの経口投与２時間後に試験＜ａ）　ｐＡ２
＞　７．０．試験（ｂ）ＫＢ　：　＜１．ｏｘ　　　　
　　。 １０−’Ｍ、試験（Ｃ）用量比〉５及び又は試験（ｄ）
　　　　　□５　’？／Ｉ’ｌ又はこれ以下での経口投
与後少くとも１時間にＵ４６６１９で生じた高血圧の著
しい抑　　　　　・制。 比較すると、なかんずくヨーロツＡ特許願第９４２３９
号に記載された構造上類似化合物の５　（Ｚ）−７−（
（２，４，５−シス〕−２−イソ　　　　　（プ°ピ″
−４−７′″′″′″″−１・３−ジオキサ７　　　　
　）−６−イル）ヘプテン酸は、著しく低いＴＸＡ２［
拮抗性を有する。このようにして１例えば前記　　　　
　を試験法（ｄ）を用りると、これはｐＡ２５．９をＭ
す　　　　［る。 前記結果は、意外にも式■の化合物で得られ　　　　１
た優れたＴＸＡ２拮抗性を示す。 前述のように１式■の酸は、ＴｘＡ２の作用の１種又は
数種に拮抗するのが所望される温血動物の疾患又は不良
容態の治療又は予防で使用することができる。一般に式
Ｉの酸はこのためには経口、直腸、静脈内、皮丁、筋内
円又は吸入によって投与する。例えば０．０１〜５＃ｌ
Ｐ／体重ＩＫｇの範囲内の用量を毎日４回まで投与し、
投与のルートで文献での公知原則によって、処置下の患
者の容態の難易及び年令で変動する。 一般に弐■の酸は、＃！薬上認容性希釈剤又は担持剤と
共に１式■の化合物又はその製薬上認容性塩を含有する
製薬組成物の形で使用する。 かかる組成物は本発明のもう１つの特徴として得られ、
多くの投与形であってもよい。例えばこれは、経口投与
には錠剤又はカプセル、又は溶液又は懸濁液の形、直腸
投与には生薬の形。 静脈内又は筋肉内の注射による投与には滅菌性溶液又は
懸濁液の形、吸入による投与にはエーロゾル又は噴霧溶
液又は懸濁液の形、及びインサ７レーションによる投与
には製薬上認容性不活性固体希釈剤１例えばラクトース
と一緒に粉末形であってもよい。 製薬組成物は、常法で製薬上認容性公知希釈剤及び担持
剤を用いて得られる。経口投与の錠剤及びカプセルは１
通常式■の活性成分と胃酸との接触を最小にするために
７タル酸酢酸セルロースからなる腸被覆物で製造する。 本発明の製薬組成物は、処理丁べき疾患又は容態に重要
な公知薬剤１種又は数種を含有していてもよい。例えば
公知皿板凝集抑制剤、低脂血症剤、抗高血圧剤、ベータ
ーアドレナリン作動性神経遮断剤、血管拡張剤が１本発
明の製薬組成物に心ぞ５又は血管の疾患又は容態を治療
する場合に使用するために、存在していてもよい。同じ
ようにして抗ヒスタミン、ステロイド（例えばニプロピ
オン酸ペクロメタゾ／）、ナトリクムクロモグリケート
、ホスホジェステラーゼ抑制剤又はベーターアドレナリ
ン作動性神経興奮剤が１本発明の製薬組成物に肺動脈疾
患　　　Ｉ又は容態を治療する場合に使用するために存
在していてもよい。 治療医学でのその使用の外に１式■の酸は薬理学的手段
として実験動物、例えば猫、犬、うさぎ、猿、ねずみ及
びはつかねずみで新規治療剤の追求要素としてＴＸＡ２
作用の評価の開発及び試験系列の標準化で有用である。 式Ｉの酸は。 そのＴＸＡ２拮抗性のために、温血動物で人工的体外循
環をこうむる場合１例えば肢又は器官移植で血液又は血
管（又はその１部分）の生育性を維持するのを助ける場
合に使用してもよい。 この目的に使用する場合には、一般に式■の酸又はその
生理学上認容性塩は１例えば１ノ当り０．１〜１０Ｉｑ
の範囲内の安定状態の濃度が血液中で得られるように投
与する。 実施例 （１）　　蒸発は回転蒸発で真空中で行なった。 （１１）操作は室温、即ち１８〜２６℃の範囲内で不活
性ガス、例えばアルゴン雰囲気下に行なった。 （Ｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィー及　　　　
Ｌび中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、１メ
ルク社（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）　Ｃ西ドイツ固在〕のメ
ルク珪酸ゲル（Ｎａ９３８５）で行なった。 （ｉＶ）　　収量は例証のために記載したのに過ぎず　
　　　：必ずしも得られる最大値ではない。 （Ｖ）　　プａ　）　ｙＮＭＲｘ４７　）ｘ４！、　９
０ＭＨｚ　　　　　’又は２００　ＭＨｚでＣＤＣＪ、
中で内標準としてテト　　　　ニラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）を使用し、化学シフト　　　　ｂ（デルタ値）とし
てはＴＭＳに対して１００万部轟り１部で多くのピーク
に対する記号には次の常用の略語を用いて表わした。 Ｓニー重線１ｍ：多重線、ｔ：三重線、ｂ「：　　　　
　ζ巾広い、ｄ：二重線。 （ｖｉ）　　すべての最終生成物はラセミ化合物とし　
　　　”て単離した。 例　　１ ４　（Ｚ）−ａ−（（２，４，５−シス：］−２−ｔ−
ブチル−４−〇−メトキシフェニルー１，３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセン酸（１，０２６１を、乾燥テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（５１１１４’　）にとか
した攪拌溶液を、アルゴン下にリチウムジフェニルホス
ファイト溶液〔クロルジフェニルホスフィン（１，９Ｇ
ｌ）’に、　　リチウム金属（２５２’９）で乾燥ＴＨ
Ｆ　（１０ｙｔｌ　）中テ処理シて製造〕で４　℃で処
理した。混合物を４　℃で５分間１次いで５０℃で３時
間攪拌し、１０℃に冷却し、氷／水混合物（１００ｄ）
中に注いだ。 含水温合物をエーテル（２ｘ５０ｍＡりで洗浄した。水
相を酢酸で酸性にしてｐＨ５にし、エーテル（３ｘ　５
０ｍ　）で抽出した。この抽出物を。 続いて水（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和塩水（５０ゴ）で洗
浄し、乾燥（ＭＰＳＯ４）　Ｌ　、蒸発させた。得られ
た油をＭＰＬＣで［ｌｉし、ヘキサン／酢酸エチル／酢
酸（８５：　１５　：　ｌ　Ｖ／Ｖ　）で溶出すると、
油が得られ、これは放置すると結晶し。 ４　（１）−６−（Ｃ２，４，５−シスクー２−ｔ−ブ
チル−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセンｌ！１！（０，８５９ｙ）が得
られた。融点９５〜９８℃：　ＮＭＲ：１．００　（９
Ｈ，ｓ）、１．６２　　（ＬＨ，ｍ）、　１．８７（Ｌ
Ｈ，ｍ）、２．３３　（４Ｈ，ｍ）、２．６３（ＩＨ。 ｍ）、３．８７　（ＩＨ，ｄｔ　　Ｊ＝１１　、１Ｈｚ
）、４．ｌ　１（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４
．３７　（ＬＨ，Ｓ）。 ５．２１　（ＬＨ，ｄ　　Ｊ＝２１１ｚ）、５．２９　
（１１−１，ｍ）。 ５．４４　（ＬＨ、ｍ）、　　６．８８　（３Ｈ、ｍ）
、７．１８（ＬＨ，ｍ）、８．４０（ＬＨ，ｂｒ）：ｍ
／ｅ３４８（Ｍ＋）。 必要な原料は１次のようにして得られた＝（１）　　（
４−０−メトキシフェニル−２、２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−シス−５−イル）アセトアルデヒド（１
５，８Ｆ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＪ　）にとかした溶液
を、臭素化（３−カル〆キシプロビル）トリフェニルホ
スホニウム（５１，４８Ｆ）及びカリウムｔ−ブトキシ
ド（２６，８８ｙ）から製造したイリドな、乾燥ＴＨＦ
（４００１＋１ｊ）にとかした攪拌水冷却溶液にアルゴ
ン下に添加した。混合物を４℃で１５分間。 次いで室温で１．５時間攪拌し、氷／水（１１）に注い
だ。混合物を５０％Ｖ／Ｖのエーテル／ヘキサンで洗浄
して、中性物質のバルクを除去した。水相を酢酸で酸性
にしてＰＨ５にし、エーテル（４ｘ３００ｍｊ）で抽出
した。この抽出物を続いて水（３ｘ１５０＋ａＪ）及び
飽和塩水（２Ｘ１００１＋１Ｊ）で洗浄り、　乾燥（ｆ
ｌ＃５ｏ４）　Ｌ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、トルエン／酢酸エチル／酢酸
（８０：　２０　：　２　Ｖ／Ｖ　）で溶出した。得ら
れた固体を１０９６の酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｄ
　）から再結晶させると、４（Ｚ）−６−（４−０−メ
トキシフェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−シス−５−イル）ヘキセン［（Ａ）（１３，Ｃ１）
、融点９９〜１０１℃が得られた；ＮＭＲ：　１．５２
　（３Ｈ，ｓ）、Ｌ５４（ＬＨ，ｍ）。 １．５６　（３Ｈ，ｓ）、１．８０　（ＬＨ，ｍ）、２
．２８（４Ｈ，ｍｔ、２．４９　（１１−１，ｍ）、　
３．７７（ＩＨ。 ｄｄ　Ｊ＝１１　、１Ｈｚ）、　３．８２　（３Ｈ，Ｓ
）、　４．１６（ＬＨ，ｄｍ　Ｊ　＝１１　Ｈｚ）、　
５．２８　（２Ｈ，ｍ）、５．４５　（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝
２Ｈｚ）、ａ、ａ　３（ＩＨ，ｄｄＪ＝７．ＩＨ２）、
６．９７　（ＬＨ，ｔｄＪ＝７．１ｌｌｚ）。 ７．２２　（ＩＨ，ｔｄ　」＝ａ　、　　ｌ　Ｈｚ）、
　　７．４８（ＩＨ。 ｄｍＪ＝８ｔｌｚ）。 （Ｉｔ）　　ＡＣｌ、８８Ｎ）を、２，２−ジメチルプ
ロピオンアルデヒド（６１１Ｌｔ）にとかした懸濁液を
、ｐ−）ルエンスルホン［（５”９　）　テ処理した。 混合物を１８時間攪拌し１次いでエーテル　　　　ト（
５０ｓＪ）を添加した。混合物を０．５　Ｍ−水酸　　
　　□化カリクー（４Ｘ２１＋１４）で抽出した。合し
た　　　　　（水性抽出物を酸性にしてｐＨ５にしく酢
酸）、工　　　　□−チル（３Ｘ５０１ｄ）で抽出した
。合した抽出物を続いて水（２Ｘ５０１１１４）及び飽
和塩水（５０１７）で洗浄し、乾燥（ＭｙＳＯ４）　Ｌ
　、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣで精製し、ヘキサン／
酢酸エテル／酢酸（８５：１５　：　ＩＶΔ）で溶出し
た。透明な油が得られ、これは放置すると結晶し、４−
（Ｚ）−６−（（２，４，５−シスクー２−ｔ−ｆ＋ル
ー４−０−メトキシフエニル−１゜３−ジオキサン−５
−イル）ヘキセン酸（２，２７６Ｆ）、融点７４〜７７
℃が得られた：　ＮＭＲ：　０．９８　（９Ｈ、ｓ　）
、１．５１　（ＬＨ，ｍ）、　１．８０（ＬＨ，ｍ）、
２．２７　（４Ｈ，ｍ）、２．４５（ＩＨ。 ｍ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、３．８５　（ＩＨ，ｄ
ｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０２　（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ＝１
１　、ＩＨｚ）。 ４．３７（ＬＨ，ｓ）、　５．１　３　　（ＬＨ，ｄ　
　Ｊ＝２Ｈｚ）。 ５、’２７（２Ｈ，ｍ）、６．８３　（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ
＝７　。 Ｉ　Ｈｚ）、　　６．９　７　　（ＬＨ，ｔｄ　　Ｊ＝
７　　、　１　　ロｚ）、７．２２（ＬＨ，ｔｄ　Ｊ＝
７．１．５Ｈｚ）、７．４５　（ＬＨ，ｄｄＪ＝７　、
１．５Ｈｚ　）　、Ｊ 例　　２ 例１と同じ方法を用いたが、４（Ｚ）−６−Ｃ２，４，
５−シス）　−２−５ｅｃ−ブチル４−０−メトキシフ
ェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸か
ら出発し、４℃での最初の攪拌後に、リチウムジフェニ
ルホスファイトとの反応を室温で１６時間行ない、４　
（Ｚ）−６−（（２，４，５−シス）−２−ｓｅｃ−ブ
チル−牛−０−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサ
ン−５−イルンヘキセ／酸が油として２４９６の収率で
得られ、これは徐々に結晶して、融点６２〜６３℃の固
体が得′られた；ＮＭＲ：０．９４（３８，ｔ　Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．０２　（３Ｈ，２ｄ　　Ｊ＝６Ｈｚ）、　
　１．２６　　（ＬＨ，ｒｎ）、　１．６５　　（３Ｈ
，ｍ）。 １．８７　（ＬＨ，ｍ）、　　２．３３　（４１−１，
ｍ）、　　２．６６（ＬＨ，ｍ）、３．８８（ＩＨ，ｄ
ｍＪ＝１１■ｚ）、４゜１０　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ＝１１
　、１．５Ｈｚ）、４．６２　（ＬＨ。 ２ｄ　Ｊ＝３Ｈｚ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝２
Ｈｚ）、　５．２７　（１）１．ｍ）、５．４３　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、６．８７　（３Ｈ、ｍ）、　７．１７　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　；ｍ／ｅ　３４８　（Ｍ”）。 必要な原料は、主として例１のようにして２．２−ジメ
チルプロピオンアルデヒドの代りに、２−メチルブチル
アルデヒドから出発して製造し、黄色の油として４７％
の収率で得られた：　ＮＭＲ：　０．９４　（３Ｈ，ｔ
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．０２（３Ｈ、２ｄ　Ｊ　＝７Ｈ
ｚ　）、１．２７　（ＬＨ、ｍ）、１．６１　（３１−
１，ｍ）、１．８２　（ＬＨ，ｍ）、　２．３０　（４
Ｈ，ｍ）、２．４８　（ＬＨ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，
ｓ）。 ３．９８　（１Ｍ　、　ｄｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）−４，０
５（ＬＨ，ｄｄＪ＝ｌｌ、１Ｈｚ）、　４．６３　（１
１（，２ｄ　Ｊ＝３Ｈｚ）。 ５．１７　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ　）、　５．２９　（２Ｈ
，ｍ）、６．８３　（１Ｍ、　ｂｒ　ｄ　Ｊ　＝８Ｈｚ
）、　６．９８　（ＩＨ，ｔｄ　Ｊ−７、１ｌｌｚ　）
、　　７．’２３　ＣＩＨ，ｍ）、　　７．４５　（Ｌ
Ｈ，ｄｄＪ＝８．ＩＨｚ）。 例　　３ 例１と同じ方法を用いたが、＋　（Ｚ）−６−（［Ｉ２
，４．５−シス〕−２−イソブチルー蛋−０−メトキシ
フェニル−１，３−ジオキｔｙ−５−イル）ヘキセン酸
から出発し、４℃での最初の攪拌後に、リチウムジフェ
ニルホス７アイドとの反応を４５℃で５時間行ない１Ｍ
ＰＬＣｆｉ出剤としてトルエン／酢酸エチル／酢酸（８
０：　２０　：　２　Ｖ／Ｖ　）を用いて、４　ＣＺ）
−６−＜　Ｃ２，４，５−シス）−４−０−ヒドロキシ
フェニル−２−イソブチル−１，３−ジオキサン−５−
イｋ　）　ヘキセン酸が、淡黄色の油として９０％の収
率で得られた；　ＮＭＲ：　０．９５　（６）−１，ｄ
Ｊ＝７Ｈｚ）、１，６δ（３Ｍ、ｍ）、１４７　（２Ｈ
。 ｍ）、２．３１　（４８，ｍ）、２．６２　（ＬＨ，ｍ
）。 ３．８８　（ＩＨ，ｄｍＪ＝１１ｆｌｚ）、　４．０９
　（ＩＨ。 ｄｄ　Ｊ　＝ｌｌ　、　ＩＨｚ）、　４．７９　（ＩＨ
，ｔ　Ｊ　＝５Ｈｚ）５．２１　（ＬＨ，ｄ　Ｊ、＝２
Ｈｚ）、　５．３６　（２Ｈ，ｍ）。 ６．８８　（３Ｈ，ｍ）、　　７．２０　（ＩＨ，ｍ）
　：　ｍ／ｅ３４８（Ｍ）。 必要な原料は、主として例１のようにし″Ｃ３−メチル
プチルアルデしドかも、粗製生成物のフラッシュクロマ
トグラフィーの溶出剤としてトルエン／酢酸エチル／酢
酸（８０：２０：２Ｖ／Ｖ　）を用い

【製造し、油とし
て６４９６の収率で得られた：　ＮＭＲ：　０．９　＋
　（６Ｈ，ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ）。 １．６０　（３Ｍ　、ｍ）、　１．８７　（２Ｈ、ｍ）
、２．２６　　　　　′（４８，ｍ）、２．４２（ＬＨ
，ｍ）、３．８０（３Ｈ。 ｍ）、　３．９１　（ＩＨ，ｄｍＪ　＝１１Ｈｚ）、４
．０２　（’ｌＨ，ｄｄ　Ｊ＝１１．１）１ｚ）、　４
．８３　（ＬＨ，ｔ　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．１７　（Ｌ
Ｈ，ｄ　Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．２６　（２Ｈ，ｍ）、６
．８３　（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ＝７　、１ｔｌｚ）、　６．
９７　（ｌＨ，ｔｄ　Ｊ　＝７　、１Ｈｚ）、７．２２
　（ＩＨ，ｔｄＪ　＝７　、１Ｈｚ）、　７．４３　（
ＩＨ、ｄｄ　Ｊ＝７　、１Ｈｚ）。　　　□例　　養 ４　（Ｚ）−６−（（２，４，５−シス〕−２−イソツ
ロピル−４−〇−メトキシフェニル−１゜３−ジオキサ
ン−６−イル）ヘキセン［（７４０ＨＩ）を、乾燥１，
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー２−（
ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ　）　（５１１＋７　
）にとかした溶液を、ナトリウムチオエトキシド（１，
０７Ｆ）を乾燥ＤＭＰＵ（３ＱｍＪ）にとかした攪拌溶
液にアルゴン下に１４０℃で添加した。混合物を１時間
攪拌し。 室温に冷却し、水（１００１１！Ｊ）に注いだ。含水温
合物を、ジクロルメタン（２ｘ５Ｑｍｔ）で洗浄し、２
Ｍ−塩酸で酸性にしてｐＨ３にし、エーテル（３ｘ５Ｑ
ａＪ）で抽出した。この抽出物を続いて水（２ｘ５０ｄ
）及び飽和塩水（５０１ｄ）で洗浄し、乾燥（ｔｌ＃　
５ｏ４）に蒸発させた。残留油をＭＰＬＣで精製し、ヘ
キサン／酢酸エチル／酢酸（８５：　１５　：　Ｉ　Ｖ
／Ｖ）テｆｎｔＢ−ｆルト。 ４　（Ｚ）−６−（（：　２，４．５−シス、：ｌ−４
−０−ヒドロキシフェニル−２−イノグロビル−１゜３
−ジオ中サンー５−イル］ヘギセン酸が淡黄色の油とし
て得られ、これは徐々に結晶して。 融点６９〜７１℃の固体（０，５１ｅｌ）が得られた；
　ＮＭＲ：　１．０２　（３Ｈ，ｄＪ＝７ｔｌｚ）。 １．０４　（３Ｈ，ｄ　Ｊ＝７ｆｌｚ）、　　１．６５
　（ＬＨ，ｍ）−１，９２（２Ｈ，ｍ）、　　２．３１
　（４Ｈ，ｍ）、２．６５（ＬＨ，ｍ）、３．８８　（
ＩＨ，ｄｍＪ＝１１ｆｌｚ）。 ４．１０　（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ＝１１　、１ｔｌｚ）、　
　４．５５　（ＬＨ。 ｄ　Ｊ＝３ｆｌｚ）、　　５．２２　（ＬＨ、ｄ　Ｊ　
＝２ｔｌｚ）、５．２８（ＩＨ，ｍ）、５．４４（ＩＨ
，ｍ）、６．８８（３）（。 ｍ）、７．１７　（ＬＨ，ｍ）、８．３１　（ＬＨ，ｂ
）。 ｍ／ｅ　３３５　（ＣＭ”＋Ｈ］　）。 必要な原料は１次のようにして得られた：中　ＴＨＦ（
４００１１１４）中に（４，５−シス）−５−アリル−
４−〇−メトキシフェニルー２．２−ジメチル−１，３
−ジオキサン（５１，６Ｐ）、水（１２０７１ｕ）及び
２Ｍ−塩ａｌｔ５．０Ｋｇ）を含有する溶液を、攪拌し
ながら７０℃で２時間加熱した。混合物を水（１１）中
に注ぎ、エーテル（３Ｘ５００１１７）で抽出した。合
した抽　　　　・出物を水（２Ｘ２５０１Ｊ）で、次い
で塩水（２ｘ２５０ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭＰＳＯ４）
　Ｌ、、蒸発させると、エリトロ−２−アリル−１−０
−’メトキシフェニルー１．３−プロノぐンジオール（
Ｓ）が結晶性固体（４３，６９５’）、融点５９〜６０
℃として得られた。 （ＩＩ）　　ｌ）−トルｘ　ｙ　スｋ　＊　：／酸（ｌ
ｏＩＩＩＩ）１Ｂをイノブチルアルデヒド（３，１５１
１Ｌｌ）とオルト蟻酸トリメチル（４，４５ｍ）との混
合物にとかした攪拌懸濁液に添加した。混合物を１８時
間攪拌し、エーテル（Ｌｏｏｍ）を添加した。 溶液を、続いて飽和重炭酸ナトリタム溶液（２８５０１
１１４）及び飽和塩水（２ｘ５Ｃ）ｍｌで洗浄し、乾燥
（ＭｙＳ０４）シ、蒸発させた。得られた油をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し。 トルエンで溶出すると、（２，４，５−シス〕−５−ア
リルー２−イノプロピル−４−〇−メトキシフェニルー
１，３−ジオキサンが透明な油（Ｃ）（４，９Ｃ１）と
して得られた：ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）　：　　１．０３
　（６Ｈ，ｄ　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７９　（３Ｈ，ｍ）
、２．３１　（ＬＨ、ｍ）、　３．８２　（３Ｈ。 Ｓ）、４．０１　（ＬＨ，ｄｍ　Ｊ＝１１ＨｚＪ、４．
１２（１８、ｄｄ　Ｊ＝１１　、１．５１１ｚ）、　４
．５５　（ＬＨ、ｄ　Ｊ−３ｆｌｚ）、　４．９０　（
２Ｈ，ｍ）、５．１８（ＩＨ，ｂｒ゛）・５．５７（Ｌ
Ｈ・町・６．８１（ＬＨ・ｄｄ　Ｊ　　　　。 ＝７　、１．５Ｈｚ）、　　６．９７　（ＩＨ，ｔｄ　
Ｊ＝７　、１．５Ｈｚ　　　　　　’）、　　７．２３
　（ＬＨ，ｔｄ　Ｊ　＝７　、１．５Ｈｚ）、　　７．
４７（１Ｎ、ｄｄＪ　＝７．２Ｈｚ）。 （１）　　オゾンを、Ｃ（４，６１１）をジクロルメタ
ン（１２０１１４）にとかした溶液に一７８℃で。 不変の青色が生じるまで通した。次いで溶液に　　　　
　）アルゴンを無色になるまで通した。トリフェニルホ
スフィン（６，５ｅｌ）をジクロルメタン（２０ゴ）に
とかした溶液を添加し、混合物を室　　　　　□温で１
夜放置した。溶剤を蒸発させた後に、残留する不透明な
油をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジクロル
メタンで溶出すると。 （、（２，４，５−クス〕−２−イソプロピル−４−〇
−メトキシフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル】
アセトアルデヒドが、透明な油（Ｄｉ（３，７Ｃ１）と
して得うｔｌ、りＳ　ＮＭＲ（９０ＭＢｚ）　：　１．
００　（６Ｈ，ｄ　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９１　ＣＩＨ，
ｍ）、２．５０　（３８，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｌ−
’４．０２　（２Ｈ，Ｓ）、４．５０　（１Ｍ、　ｄ　
Ｊ＝４Ｈｚ）。 ５．１３　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、６．７５−７．５０（
４Ｈ，ｍ）、　　９．５０　　（ＬＨ，Ｓ）。 （ｉＶ）０（１，３９グンを乾燥Ｔ）（Ｆ（２０ゴ）に
とかした溶液を、アルゴン下に撹拌しながら氷で冷却し
ながら、臭化（３−カルゼキシプロビル）−トリフェニ
ルホスホニ’７Ａ（５，４ｙ）とカリウムｔ−ブトキシ
ド（２，７８５’）とから製造したイリドを乾燥ＴＨＦ
（４０ｍ）にとかした溶液に加えた。混合物を４’Ｃで
１時間１次いで室温で１夜攪拌し１次いで氷／水（１０
０ｍｌ）に注いだ。含水混合物を５０　＊　Ｖ／Ｖのエ
ーテル／ヘキサンで洗浄して、中性物質のバルクを除去
した。酸性にしてｐＨ３にした後に、水相をエーテル（
３ｘ５０１１Ｌｌ）で抽出した。抽出物を続いて水（２
Ｘ５０ｆｆ１７）及び飽和塩水（５０ｄ）で洗浄し、乾
燥（ＭｙＳＯ４）Ｌ、蒸発させた。 得られた黄色の油をＭＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル／酢酸（８５：　ｌ　５　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）で
溶出すると、４　（Ｚ）−６−（（２，４，５−シスツ
ー２−イノグロビル−４−０−メトキシフェニル−１，
３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が透明な油（０
，９９３ｙ）として得られた：　ＮＭＲ：　１．０２　
（３Ｈ、ｄ　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｄ　Ｊ＝
’７Ｈｚ）、１．５７　（ｌｌ−１，ｍ）、１．９０（
２Ｈ、ｍ）、　２．３　１　　（４Ｈ、ｍ）、　２．４
８（ＬＨ。 ｍ）、　３．８０　（３Ｈ，Ｓ）、３．９０　（ＬＨ，
ｄｍ　Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ）、４．０５　（ＬＨ、ｄｄ　Ｊ
＝１ｔｌｚ）、　４．５５（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝３．５Ｈｚ
）、　５．１６　（ＬＨ、ｄ　Ｊ＝２Ｈ２）、５．２９
　（２Ｈ，ｍ）、６．８３（ＬＨ，ｄｄ　　Ｊ＝７　、
１Ｈｚ）、　６．９７　（ＬＨ，ｔｄ　ｊ＝’ｙ　、　
ＩＨｚ）、７゜２３　（ＬＨ、ｔｄ　Ｊ＝７　、１．．
５Ｈｚ）、７．４６（ｌＨ。 ｄｄ　Ｊ＝７　、１．５Ｈｚ）。 例　　５ ＋（Ｚ）−６−（４−（５−フルオル−２−ヒドロキシ
フェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘキセンｒＲ（４２３”Ｐ）、イソブ
チルアルデヒド（３ｔＩＬｌ）及びｐ−）ルエンスルホ
ン酸（２ｑ）を含有する混合物を、室温で１時間攪拌し
た。全反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ヘキサン／酢酸エテル／酢酸（８５：１５
：　２　Ｖ／Ｖ　）　テ溶ｆｆ１−１　ト、４　（Ｚ　
）−６−（（２゜蚤、５−シス３−蛋一〔５−フルオル
−２−ヒドロキシフェニルシー２−イソプロピル−１，
３−ジオキサン−５−イル）ヘキセ／酸（Φ０１キ）が
無色の油として得られた：ＮＭＲ：０．９８　（３Ｈ、
ｄ　Ｊ＝７ｆｌｚ）、１．０２　（３Ｈ、ｄ　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　１．５−２７　（５Ｈ，ｍ）、　３．９　（Ｌ
Ｈ，ｄｍＪ　＝１２Ｈｚ）、４．１　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ
＝１２　、１ｌｌｚ）−４，５（ｌＨ，ｄ　Ｊ＝４ＥＩ
ｚ）、　５．１５　（ＬＨ，ｄ　Ｊ　−３Ｈｚ）、５．
２−５．６　（２Ｈ、ｍ）及び６．６−７．３（３Ｈ，
ｍ）。 原料の酸は次のようにして得られた： 中トリエチルアミン（４２＋１１７）を、アルゴン雰囲
気下に攪拌及び冷却しながら、５−フルオル−２−メト
キシベンズアルデヒド（２３，１２）〔米国特許第４３
６７２３４号明細書に記載したのと同じ方法で白色の固
体（融点４１〜４３℃ンとして製造〕及び無水塩化亜鉛
（４５２）を乾燥ジクロルメタン（２５０１１１４）に
とかした溶液に１反応温度が２５℃を越えない割合で加
えた。攪拌を１５時間続けた。混合物ｆｆ：２Ｍ−塩酸
で酸性にして−２にし、酢酸エチル（３Ｘ１δ０１１１
４）で抽出した。合した抽出物を飽和塩水（６Ｘ１００
１１１７）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリクム溶液（４
Ｘ５Ｑｉｔ）で抽出した。 合した含水抽出物を酢酸エチル（５ｑｍ）で洗浄し、濃
塩酸で酸性にしてｐｉ（２にし、酢酸エチ　　　　□ル
（４Ｘ１０Ｃ）＋７）で抽出した。この抽出物を飽和塩
水（６Ｘ５０１１４）で洗浄し、乾燥（ＷＩ９Ｓｏ４）
Ｌ、蒸発させると、テトラヒドロ−２−（５−フルオル
−２−メトキシフェニル）−５−オキノー３−フランカ
ルゼン酸（４（１）が〔２，３−シス〕及び〔２，３〜
トランス〕ジ　　　　□アステレオマー（３９：６１．
高圧液体クロマ　　　　゛トゲラフイー（ＨＰＬＣ）分
析による）の油状混　　　　′合物（Ｅ）として得られ
たＳ　ＮＭＲ：　２．９３　（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８ｔｌｚ
）、　３．４４　（ＬＨ，ｍ）、３．８８　（３１−１
，ｓ）、５．８２　（ＬＨ，ｄＪ＝５．７Ｈｚ）及び　
　　　、７．１０（３１（、ｍ）。 （１１）ジアステレオマー混合物Ｅ（３５Ｆ）を濃硫酸
（６８ゴ）と水（１３３ｍｌ）とから製造した溶液に加
えた。混合物を迅速に７２時間攪拌した。水（１６０１
ｄ）を冷却しながら加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１
５０ｍ）で抽出した。 合した抽出物を飽和塩水（６Ｘ１００ｍ）で洗浄し、乾
燥（ＭｐＳＯ４）　Ｉ、−蒸発させると、テトラヒドロ
−２−（５−フルオル−２−メトキシフェニル）−５−
オキソ−３−フランカルゼン酸が、白色の固体（２６，
４ｙ：ＨＰＬＣにより〔２，３−シス〕対（２，３−１
ランス〕１４：８６のジアステレオマー）が得られた。 トルエンから再結晶させることによって、更に〔２゜３
−トランス〕異性体（２０，７ｙ；シス：トランス８：
９２）が得られた。この再結晶物質を。 硫酸（４１ａＪ）と水（９５ａＪ）とから製造した溶液
に加えた。混合物を６０℃で２．５時間加熱した。水（
１００ｒＲ１）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘｌＯ
Ｏｍ）で抽出した。合した抽出物を飽和塩水（６Ｘ１０
０ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｙＳｏ４）　Ｌ−１蒸発させ
ると、（２，３−トランスクーテトラヒドロ−２−（５
−フルオル−２−メトキシフェニル）−５−オキソ−３
−フランカルゲン酸が、白色の固体（Ｆ）（２（１：Ｈ
ＰＬＣ分析により〔２，３−シス〕ジアステレオマー２
％ｗ／Ｗを含有）として得られた。 （１ｆｉ）　　ｚラン−テトラヒドロ７２ン錯体溶液（
テトラヒドロフラン中に１１５ｒｎ１．１Ｍ）を。 Ｆ（１９，３Ｆ）を乾燥ＴＨＦ（Ｌｏｏｍ）にとかし氷
で冷却した攪拌溶液にアルゴン雰囲気に加えた。混合物
を室温に加熱し、攪拌を１５時間続けた。水（４Ｑｄ）
を冷却しながら慎重に加え、溶剤を蒸発させて除去した
。残渣を酢酸エチル（１００１ＴＬｊ）にとかした。得
られた溶液を、続いて飽和炭酸カリウム溶液（２０ｒｒ
Ｌｔ）及び飽和塩水（５０１ｄ）で洗浄し、乾燥（Ｍｙ
ＳＯ４）シ、蒸発させると、〔牛、５−トランスクーテ
トラヒドロ−５−（５−フルオル−２−メトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシメチルフラン−２−オンが、油（
Ｇ）（２０，５Ｆ）として得られた；　ＮＭＲ：　２．
５−２．８　（３Ｈ，ｒｒ３）、３．６−４．０　（５
８，ｍ）、５．５７　（ＩＨ、ｄ　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）
及び６．６８−７．０６　（３Ｈ、ｍ）。 （１■）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエンに
とかした１１４ｍｊ、１．５Ｍン溶液を、Ｇ（２０，２
ｙ）、乾燥トルエン（９０ゴ）及び乾燥１，２−ジメト
キシエタン（２２１ｄ）を含Ｖする攪拌混合物に一７０
℃でアルゴン下に４５分間に加えた。攪拌を２時間続け
た。メタノール（３ｄ）を加え、混合物を室温に加熱し
た。 飽和塩水（１２０１１４）及び酢酸エチル（３００ゴ）
を加えた。不溶物質を濾過して除去した。 有機層を分離し、水相を酢酸エチル（ｌｏＯｍｊ）で抽
出した。合した酢酸エチルフラクションを飽和塩水（２
Ｘ１００ゴ）で洗浄し、乾燥（ＭｙＳ０４）シ、蒸発さ
せた。残留油をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
１石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／酢酸エチル（１
：　４　Ｖ／Ｖ　）で溶出すると、（２，３−）ランス
クーテトラヒドロ−２−（５−フルオル−２−メトキシ
フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフ
ランが、白色の固体（Ｈ）　（Ｑ、２９　）とし　　　
　　１テ得ｂレタ；ＮＭＲ：　１．７５−２．４５　（
３Ｈ，ｍ）　　　　　’３．６５−４．０５　　（２Ｍ
、ｍ）、　３．８５　　（３８，ｓ　）。 ４．４５　（ＬＨ，ｔ　Ｊ＝＝４ｆｌｚ）、　５．２５
　（ＬＨ，ｄ　Ｊ　　　ｊ＝３Ｈｚ）、５．６５　（２
Ｈ，ｂｒ　Ｓ　）及び　６．８６−７．２３（３Ｈ，ｍ
）。 （Ｖ）臭化（３−カルｉキシプロピル）トリフ　　。 ”°″゛“″“′”°４°、５１）、″”２”１ニーブ
トキシド（２６，０ｙ）及び乾燥トルエン（（３００ａ
ｄ　）を含有する混合物を、アルゴン下に川 ８０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却した。Ｈ１１′ （７，ＯＦ）を乾燥７トラｋ　）”　！：１７う／（４
０′）　　　　　１１にとかした溶液を加え、攪拌を１
時間続けた。 水（１４ＱｍＡりを氷／水で冷却しながら加え。 混合物を酢酸エチル（３Ｘ６０ｄ）で洗浄した。　　　
　′□水相を蓚酸で酸性にしてｐＨ５にし、酢酸エチル
　　　　、４１（３Ｘ１００ｍＪ）で抽出した。この抽
出物を合　　　　　□□ し、固体物質を濾過して除去し、濾液を蒸発さ　　　　
　・１せた。残渣をエーテル（１００ｍ７）と混合し、
　　　　　１残留固体を濾過して除去した。濾液を炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液（３Ｘ１００ｍ）で抽出した
。合した抽出物を酢酸エチル（ｉｏＯＲ／りで洗浄した
。水相を蓚酸で酸性にしてｐｉ−１５にし酢酸エチル（
３Ｘ　１００　ｄ）で抽出した。合したこの抽出物を飽
和塩水（１５０祷）で洗浄し。 乾ｆｉ　（ＭｙＳＯ４）　Ｌ、蒸発させると、エリトＯ
−４（Ｚ）−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−
８−（５−フルオル−２−メトキシフェニル］オクテン
酸が油（１）として得られた；ＮＭＲ：　１．８−２．
６　（７Ｈ，ｍ）、　３．７５　（２Ｈ，ｍ）。 ３．７８　（３Ｈ、ｓ　）、　５．２−５．５　（３Ｈ
，ｍ）、６．２　（３Ｈ、ｂｒ　ｓ　）　及ヒ６．７−
７．３　（３Ｈ，ｍ）。 ＋ｖｔ）Ｉ　＜　６．３り）、ｐ−トルエンスルホン酸
（，５ｄ９）及び２．２−ジメトギシプロノソン（４０
ゴフの混合物を室温で１６時間放置した。トリエチルア
ミン（３滴）を加え、溶剤を蒸発させた。残留油をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、トルエン／酢酸エ
チル／酢酸（８５：　ｌ　５　：　２　Ｖ／Ｖ　）で溶
出Ｔ；ｂと、４（Ｚ）−６−（４−〔５−フルオル−２
−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−シス−５−イルノヘキセン酸が無色の油（Ｊ
）（６゜４ｙ）として得られたＳ　ＮＭＲ：　１．４５
（３）（。 ｓ）、　１．４８　（３Ｈ，ｓ）、　１．６−２．５　
（７Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．
７８（ＬＨ。 ｄｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０２−４．１３　（ＬＨ，
ｄｍ　Ｊ＝１１ｉｈＪ、５．０５−５．３８（２Ｈ，ｍ
）、５．３（ｌＨ，ｄＪ＝３ｆｌｚ）及び６．６−７．
１５　（３Ｈ、ｍ）。 （Ｖｉｅ　　エタンチオール（４，４７Ｍ）を、水素化
ナトリウム（２６２Ｆ、鉱油にとかした５０％ｗ／ｗの
分散液）を、ＤＭＰＵ（８０ｄ）Ｋとかした攪拌懸濁液
にアルゴン下に０℃で加えた。 １時間後に、混合物を８５℃に加熱し１次いで室温に冷
却した。Ｊ（３，５２Ｆ）をＤＭＰＵ（２０１１Ｌｔ）
にとかした溶液を加え、混合物ヲ８５℃で２時間加熱し
た。冷却混合物を氷／水（１６０ｄ）に注ぎ、ジクロル
メタン（２Ｘ１００ｄ）で抽出した。水層’に２Ｍ−塩
酸で酸性にしてｐＨ３にし、エーテル（３Ｘ１５０１１
！ｊ）で抽出した。合した抽出物を続いて水（２ｘｌＯ
Ｏｍｊ）及び飽和塩水（１００ｒＩｌｔ）で抽出し、乾
燥（ＭＦＳＯ４）Ｌ、蒸発させた。残留油をフラッシュ
クロマトグラフィーでｆ＃製し、トルエン／酢酸エチル
／酢酸（８０：２０：２Ｖ／Ｖ）で済ｆｆ１ｆると、４
（Ｚ）−６−（４−（５−フルオル−２−ヒドロキシフ
ェニル）　−２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
シス−５−イル）ヘキセン酸が無色の油（２，６２ｙ）
として得られた；ＮＭＲ：　１．５　（３Ｈ，ｓ）、１
．５５・（３Ｈ，ｓ）。 ２．２−２．８　（７Ｈ，ｍ）、３．８　（ＩＨ，ｄｄ
　Ｊ＝　１２．１．５Ｈｚ）、　　４．１　　（ＬＨ、
ｄｍ　Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．１−５．６　（２Ｈ、ｍ）
、５．４　（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝３Ｈｚ　）及び６．７−７
．３　（３Ｈ，ｍ）。 例　　６ 例５と同じ方法を用いるが、イノブチルアルデヒドの代
りに２．２−ジメチルプロピオンアルデヒドを用いて、
４　（Ｚ）−６−（（２，４，５−シス〕−Φ−〔５−
フルオル−２−ヒドロキシフェニル−２−アルファ、ア
ルファージメチルプロピル−１，３−ジオキサン−５−
イル）ヘキセン酸が無色の油として収率８１９６で得も
れた；部分的ＮＭＲ：　６．６２　Ｌｍ、３芳香族Ｈ：
フ、４．３５　（ＬＨ，Ｓ、ジオキサン−Ｃ２）、５．
１５　（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝２Ｈｚ、ジオキサｙ−Ｃ４）、
　１．０（９Ｈ、Ｓ　、　ＣＨ，・Ｃ）。 例　　７ 例１と同じ方法を用いるが、　（−）−４（Ｚ）　−６
−（（２，４，５−シス）−２−ｔ−ブチル−！−０−
メトキシフェニルー１，３−ジオキサン−５−イル）ヘ
キセン酸から出発して、ｆ−１−４（Ｚ）−６−（（２
，４，５−シス〕−２−ｔ−ブチル−４−〇−ヒドロキ
シフェニルー１．３−ジオキサ／−５−イル）ヘキセン
酸が、収率８６９６で結晶性固体（融点１１７〜１１８
℃］　　　　″とじて得られた。更に１０％Ｖ／Ｖの酢
酸エチル　　　　□／ヘキサンから結晶させると、融点
１１８〜１１９℃ｉ　”（ｌＤ−１６６，９°（Ｃ１，
Ｏ，メタノール）の物質が得られた。主としてラセミ化
合　　　　□物（例１）のものに相応するＮＭＲスペク
トル　　　　”と同じＮＭＲスペクトルを有していた：
ｍ／ｅ３４８（Ｍ） 必要な原料は１次のようにして得られた＝（１）固体の
カリウムｔ−ブトキシド（４，４８Ｆ）を、臭化（３−
カルゼキシプロピル）トリフェニルホスホニウム（６，
４１’）及び（−）−〔２，３−トランス〕−テトラヒ
ドロー５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−〇
−メトキシフェニルフラン（Ａ）　（２，２４Ｆ　）ヲ
、　乾ｆｉＴＨＦ（７５ｍＪ）にとかし氷で冷却した攪
拌混合物にアルゴン下に加えた。混合物を４’Ｃで１５
分間１次いで室温で１時間攪拌し、氷／水（１５０１１
）に注いだ。得られた混合物をエーテル（２Ｘ５０ｄ）
で洗浄して、中性物質のバルクを除去した。水相をＩＭ
−塩酸で酸性にしてＰ）（４にし、−１−ｌル（ｌＸ１
００７１１，２Ｘ５０１１ｊ）で抽出した。合した抽出
物を続いて水（２Ｘ５０ａ）及び飽和塩水（２Ｘ５０１
ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭＰＳＯ４）Ｌ、蒸発させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エーテル
／ヘキサン／酢酸（８０：２０：ＩＶ／Ｖ）で溶出する
と、（−）−エリトロ−４（ｚ）−ａ−ヒドロキシ−７
−ヒトロキシメチルー６−ｏ−メトキシフェニル−牛−
オフへ／酸（Ｂ）力無色の油（２，７６２）として得ら
れた。　〔α）、−６８，３°（Ｃ１，１，メタノール
）ｉ　ＮＭＲ：１．９２　（ＬＨ。 ｍ＞、２．０−２．６　（６Ｈ，ｍ）、　３．６７　（
２Ｈ，ｍ）３．８２　（３Ｈ，Ｓ）、　５．２１　（Ｌ
Ｈ，ｄ　Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７　（２Ｈ，ｍ）、６．
８７　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ＝８゜ｌ　Ｈｚ　）、６．９８
　（ＬＨ，ｔｄ　Ｊ　＝７．　ＩＨｚ）、７．２５（Ｌ
Ｈ、ｍ）、　７．４２　（ＬＨ，ｄｄ　Ｊ　＝７　、　
ＩＨｚ）　：ｍ／ｅ　２９４　（Ｍ　）。 （ｌｉ）　　Ｂ（２，５７２）を２，２−ジメトキシプ
ロパン（８，５７ＩＩｊ）にとかした溶液を、アンバー
リス）　（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　）　−１５Ｃ口Ａ（Ｒ
Ｏｌｍ）・アンド・ハス（Ｈａａｓ　）社の商標９強酸
性マクロ網状イオン交換樹脂（０，５５’）で処理し、
混合物を室温で２１７２時間攪拌した。固体を濾過して
除去し、エーテル（ｌｏｄ）で洗浄した。 濾液及び洗液を真空中で濃縮し、残渣をＭＰＬＣでｎ製
し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（８０：　２０　：　
Ｉ　Ｖ／Ｖ　）で浴出した。透明な油が得られ、これは
徐々に結晶して、（−ｉ４　（Ｚ）−６−（４−〇−メ
トキシフェニルー２，２−ジメチル−１，３〜ジオキサ
ン−シス−５−イル）ヘキセン酸（Ｃ）（２，４８ｙ）
が得られた。ヘキサンから結晶させると、融点７１〜７
３℃。 ２５〔α）−１４５，５°（Ｃ１，１，メタノール）の
固体が得らｎた：　ＮＭＲスペクトルは、主として相応
するラセミ化合物（例１の化合物Ａ）と同じでありだ。 （ｆｉｌ）　　Ｇ（１，０ｃｌ）を２．２−ジメチルプ
ロピオンアルデヒド（２ｄ）にとかした懸濁液を。 アンバーリスト−１５イオン交換樹脂（０，１）で処理
し、混合物を室温で３時間攪拌した。エーテル（１０１
１Ｌ＃）を加え、固体を濾過して除去した。濾液を真空
中で濃縮し、残渣な１ＭＰＬＣで溶出液としてヘキサン
／酢酸エチル／酢酸（８５：１５：ＩＶ／Ｖ）を用いて
精製した。透明な油が得られ、これは徐々に結晶し、（
−）−４−（Ｚ）−６−（Ｃ２，４，５−シス：ｌ−２
−ｔ−ジチル−４−〇−メトキシフエニル−１，３−ジ
オキサン−５−イル］ヘキセン酸（０，９９Ｆ）が得ら
れた。融点１０１〜１０５°Ｃ１〔α〕０−１６２．８
°（Ｃ１，Ｏ，メタノール）：　ＮＭＲスペクトルは、
主として相補するラセミ化合物〔例１の（１１）部に記
載〕と同じであった。 フラン誘導体Ａそれ自体は１次のようにして得られた： ■）　ｄ−エフェドリン（６１，２ｙ）を熱酢酸エチル
（１５０ｄ）にとかした溶液’１．ｃ２゜３−トランス
〕−テトラヒドロ−２−〇−メト　　　　　□キシフェ
ニルー５−オキソー３−フランカルメン酸（８７，６Ｆ
）を、熱酢酸エチル（３５Ｑａ＋Ｊ）　　　　　’にと
かした溶液に加えた。混合物を室温に２時間の間に冷却
し、生成した結晶性塩を濾過して　　　　マ分離すると
、　〔α）、＋４０．２°（メタノール）を有する固体
物質６２ｙが得られた。この物質　　　　゛を酢酸エチ
ルから２回結晶させると、光学的に　　　　１純粋の固
体　〔α）、＋５０．３°（メタノール）４８ｙが得ら
れた。この固体を酢酸エチル（１１）及び２Ｍ−塩酸（
１５０１１７）に加えた。酢酸エチル層を、塩水（２Ｘ
１００ｍ）で洗液の−が２〜３になるまで洗浄し、乾燥
（ＭｙＳ０４）し、蒸発させた。残渣を沸騰トルエン（
２００１ｆ！ｌ）にとかした。不溶物を濾過して除去し
た。 濾液を冷却するとｌ＋１−（２，３−）ランス〕−テト
ラヒドロー２−０−メトキシフェニル−５−オキソ−３
−７ランカルゼン酸（Ｄ）（２７゜４Ｆ）、　（α）、
＋３３．０°（メタノールンが得られた。トルエンから
結晶させると、　〔α〕０＋３３．８°（メタノール）
、融点１２５〜１２７℃（分解）の物質が得られ、これ
は少量試料をその（−）−アミルエステルに変換し、　
ＣＮＭＲスペクトルを測定することによって〉９８ｇ６
が光学的に純粋であることを示した。 （ＶＩ　　Ｄ　（９７，５ｆ　）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５Ｑ＋ａＪ）にとかした溶液を１５℃に冷却し
、ゼランをテトラヒトｏ７ラン（５００１７）にとかし
た溶液で温度２０〜２５℃で処理した。 ３０分間後１反応が完結しくＴＬＣ分析で判定）、水（
２００１１１７）を徐々に加えて過剰量の一ランを分解
した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５
００１１１）と混会した。有機層を、続いて飽和炭酸カ
リウム溶液（２Ｘ１００ゴ）及び塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｙＳＯ４）　Ｌ、蒸発させると、（４，５１ランス〕
−テトラヒドロ−冬−ヒドロキシメチル−５−〇−メト
キシフェニルフランー２−オン（Ｅｌ’粘ｍ性油（８１
，８５’）として得られ、　〔α’）、−１４，２°（
メタノール］及び十分なＮＭＲスペクトル（ｄ６−アセ
トン）を有していた：　２．６　（３Ｈ，ｍ）。 ３．７　（２Ｈ，ｍ）、３．８　（３Ｈ，ｓ　）、　４
．１　（ＩＨ。 ｂｒ）、　５．５５　（ＩＩ−１，ｍ）、　６．８−７
．５　（４Ｈ。 ｍ）。 （ｖＤＥＣ前艷で得られた）を１．２−ジメトキシエタ
ン（１５０ｄ　）及ヒ乾燥トルｚｙ　（５００ｄ）にと
かした溶液を、窒素雰囲気下に一６０℃に冷却した。次
いで水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（
１，２３Ｍ−１液５７２ｍｊ）を徐々に加えた。３０分
間後に反応をメタノール（５０１１１７）を添加して止
め、混合物を室温に加熱した。２Ｍ−塩［（１７）及び
酢酸エチル（５００１１７）を加え、混合物を攪拌した
。水相を分離し、酢酸エチル（２Ｘ５０Ｑｄ）で抽出し
た。酢酸エチル相及び抽出物を合し、乾燥（ＭＰＳＯ４
）　Ｌ、蒸発させた。残留油を熱トルエン（５００１１
１４）にとかした。得られた溶液から、冷却すると（−
１−（２，３−）ランスフ−テトラヒドロ−５−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−２−〇−メトキシフェニ
ルフラン（Ａ）が白色の固体として得られた。　〔α〕
０−２４．２°（メタノール）、融点１１０〜１１１’
Ｃ：　　ＮＭＲ：　　１．５−２．４　（３Ｈ，ｍ）、
　　３．４−４゜０　（２Ｈ，ｍ）、３．８　（３８，
ｓ　）、　４．２−４．８　（２Ｈ，ｂｒ）、５．２５
　（ＩＨ，ｍ）、５．６　（ＬＨ，ｍ）６．９−７．９
（４Ｈ，ｍ）。 （ｉＶ）に必要な〔２，３−トランスフ−テトラヒドロ
−２−〇−メトキシフェニル−５−オキソ−３−７ラン
ーカルメン酸は１次のようにして得られた： （ａ）　　無水コハク酸（２２ｐ）、Ｏ−メトキシベン
ズアルデヒド（２（１）及び無水塩化亜鉛（４４Ｆ）を
、ジクロルメタン（アルミナ上で　　　　□乾燥、２０
０１１４）に加え、混合物をアルゴン下に攪拌した。ト
リエチルアミン（４１１１７）を。 氷で冷却した混合物に２０分間に加えた。反応混合物を
２０〜２５℃で１８時間攪拌し、その後塩酸（２Ｍ、１
３０１１７）及び酢酸エチル（２００ｄ）を加えた。続
いて混合物を５分間攪拌　　　　７した。水相を分離し
、酢酸エチル（１５０１１７）で抽出した。合した抽出
物を飽和塩水（５ＱＩＩｉｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリクム溶液（３ｘ２０〇−ンで抽出した。合した水性
抽出物を酢酸　　　　１エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性
にしてｐＨ２にした。分離した油を酢酸エチル（２ｘ１
５０ｃｔ）　　　　　”中に抽出した。合した抽出物を
、飽和塩水（４［ｉ！ Ｘ　５０１４　）で酸がなくなるまで洗浄し、乾燥（：
）゛ＭｐＳ０４）Ｌ、蒸発させた。トルエン＜　３００
１１１）を残渣、え、混、□＊え工１，１つ質ヵ１．：
１１０℃に達するまで蒸溜した。２０℃に冷却すると、
テトラヒドロ−２−ｏ−メトキシ７二二ルー５−オキソ
−３−７ランカルゼン酸が白色の結晶性固体（２７，２
ｙ、７８％）（融点１０６℃）として分離し、これはＮ
ＭＲによって。 〔２，３−シスクー異性体及び（：２．３−トランス〕
−異性体の混合物であることが判明した：２．８−３．
０　（２Ｈ，ｍ）、　　３．１−３．６　　（ＬＨ，ｍ
ｕ。 ３．８　（３Ｈ，ｓ）、　　５．８２　（τＨ，ｄ）〔
トランス〕。 ５．９５　（、Ｈ、ｄ）　［シスｌ　　６．８−７．５
　（４Ｈ。 ｍ）。 （ｂｌ［２，３−シス〕−及び（２，３−ｈランス〕−
テトラヒドロ−２−〇−メトキシフェニルー５−オキノ
ー３−フランカルぎン酸の混合物（１８８，６１）を、
ａ硫酸（３２（１７ンを水（４８０１ｄ）にとかし氷で
冷却した溶液に加え。 ２０〜２５℃で１８時間攪拌した。次いで水（８０Ｑｍ
ｊ　）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ７５０＃Ｉｊ
）で抽出した。合した抽出物を塩水（４Ｘ５００ｄ）で
酸がなくなるまで洗浄し、乾燥（ＭｙＳＯ４）　シ、蒸
発させて小容計にした。トルエン（１１）を加え、蒸溜
を大気圧で残留物質が温度１１０℃に達するまで続けた
。冷却すると、（２，３−）ランスクーテトラヒドロ−
２−０−メトキシフェニル−５−オキソ−フランカルＩ
ン酸が白色の結晶性固体（１６９゜５２゜９０％）、融
点１３３〜１３４℃として分離した：　ＮＭＲ：　２．
８−３．０　（２Ｈ，ｄ）、３゜３−３．６（ＩＨ，ｍ
）、　３．８　（３Ｈ、ｓ　）、５．８２　（ＬＨ。 ｄ）、　６．８−７．４　（４Ｈ，ｍ）。 例　　８ 製薬投与形は１次の錠剤及びカプセル調製物であり、こ
れは標準法を用いて得られる二錠剤　Ｉ　　　　　　　
　　　　　　　１１９／錠剤化合物だ　　　　　　　５
．０ ラフ）−スＰｈ、　Ｅｕｒ　　　　　　８９．２５クロ
スカルメロースナトリウム　　　　４．０トウモロコシ
澱粉ペースト　　　　　　　０．７５（５＊　ｗ／Ｖの
ペースト） ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．０錠剤　ｎ
　　　　　　　　　　　　　１９／錠剤化合物だ　　　
　　　　５゜ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ　　　　　　　　２２３．７
５クロスカルメロース＋）！ｊクム６．０トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　　１５．０ポリビニルピロリドン
　　　　　　　　２．２５（５＊Ｗ／Ｖのペーストフ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０カプ
セル　　　　　　　　　岬／錠剤 化合物Ｘ”　　　　　　　　　１０ うｌ　ト−ｘ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ　　　　　　　４６６．
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．５註
：化合物ｘ０は式■の化合物又はその塩。 例えば前記実施例のいづれかに記載の式■の化合物を表
わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩。 ２、Ｒはイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及
   びｔ−ブチルから選ばれている、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、Ｘは水素であり、Ｙは水素又はフルオルである、特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４、Ｒはイソプロピル、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル
   又はｔ−ブチルであり、Ｘ及びＹは水素であり、ジオキ
   サン環の位置２、４及び５での基はシス立体化学を有す
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−２−ｔ−
   ブチル−４−Ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキ
   サン−５−イル）ヘキセン酸である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム及
   びアンモニウム塩、及び有機アミン及び生理学上認容性
   陽イオンを放出する４級塩基との塩から選ばれている、
   特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記
   載の塩。 ７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩を製造す
   る方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ″は適当な保護基を表わし、Ｒ、Ｘ及びＹは前
   記のものを表わす〕のフェノール誘導体を脱保護し、式
   I の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
   を光学活性原料を用いて実施するか又は式 I の化合物
   のラセミ形を常法で分割し、製薬上認容性塩が必要な場
   合には、式 I の化合物を製薬上認容性陽イオンを放出
   する適当な塩基と反応させることを特徴とする、ヘキセ
   ン酸又はその製薬上認容性塩の製造法。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩を製造す
   る方法において、 式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のアルデヒ
   ドを、式：Ｒ＾１＿３Ｐ＝ＣＨ・（ＣＨ＿２）＿２・Ｃ
   Ｏ＿２＾−Ｍ＾＋〔式中Ｒ＾１は（１〜６Ｃ）アルキル
   又はアリールを表わし、Ｍ＾＋は陽イオンを表わす〕の
   ウイツチ試薬と反応させ、式 I の化合物の光学活性形
   が必要な場合には、前記方法を光学活性原料を用いて実
   施するか又は式 I の化合物のラセミ形を常法で分割し
   、製薬上認容性塩が必要な場合には、式 I の化合物を
   製薬上認容性陽イオンを放出する適当な塩基と反応させ
   ることを特徴とする、ヘキセン酸又はその製薬上認容性
   塩の製造法。 ９、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩を製造す
   る方法において、 式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｑ＾１及びＱ＾２の１方は水素を表わし、他方は
   水素か又は式：−ＣＲａ・Ｒｂ・ＯＨ（Ｒａ及びＲｂは
   同一か又は異なつた（１〜４Ｃ）アルキルである）の基
   を表わし、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のエリトロ
   −ジオールを、式：Ｒ・ＣＨＯ〔式中Ｒは前記のものを
   表わす〕のアルデヒド、又はそのアセタール、ヘミ−ア
   セタール又は水和物と反応させ、式 I の化合物の光学
   活性形が必要な場合には、前記方法を光学活性原料を用
   いて実施するか又は式 I の化合物のラセミ形を常法で
   分割し、製薬上認容性塩が必要な場合には、式 I の化
   合物を製薬上認容性陽イオンを放出する適当な塩基と反
   応させることを特徴とする、ヘキセン酸又はその製薬上
   認容性塩の製造法。 １０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩を製造す
   る方法において、 式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒａ及びＲｂの１方は水素、メチル又はエチルを
   表わし、他方はメチル又はエチルを表わし、Ｘ及びＹは
   前記のものを表わす〕の化合物を、式：Ｒ・ＣＨＯ〔式
   中Ｒは前記のものを表わす〕の過剰量のアルデヒド、又
   はそのアセタール、ヘミ−アセタール又は水和物と酸性
   触媒の存在で反応させ、式 I の化合物の光学活性形が
   必要な場合には、前記方法を光学活性原料を用いて実施
   するか又は式 I の化合物のラセミ形を常法で分割し、
   製薬上認容性塩が必要な場合には、式 I の化合物を製
   薬上認容性陽イオンを放出する適当な塩基と反応させる
   ことを特徴とする、ヘキセン酸又はその製薬上認容性塩
   の製造法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは炭素原子３〜５個の分枝状アルキル基を表わ
   し、Ｘ及びＹの１方は水素又は弗素を表わし、他方は水
   素を表わし、位置２、４及び５での基はシス立体化学を
   有する〕のヘキセン酸又はその製薬上認容性塩を、製薬
   上認容性希釈剤又は担持剤と一緒に含有する製薬組成物
   。 １２、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
   又はｔ−ブチルを表わし、Ｒ″は（１〜６Ｃ）アルキル
   を表わし、Ｘ及びＹは水素を表わす〕の化合物又はその
   塩。