DE3431534A1 - Flavanonderivate - Google Patents

Flavanonderivate

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DE3431534A1
DE3431534A1 DE19843431534 DE3431534A DE3431534A1 DE 3431534 A1 DE3431534 A1 DE 3431534A1 DE 19843431534 DE19843431534 DE 19843431534 DE 3431534 A DE3431534 A DE 3431534A DE 3431534 A1 DE3431534 A1 DE 3431534A1
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phosphoric acid
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Elvira Dr. 6072 Dreieich Dingeldein
Rolf Dr. 6104 Seeheim Gericke
Helmut Dr. 6100 Darmstadt Wahlig
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Merck Patent GmbH
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Description

μ ι η j. ι. η , ι u Ci. 27. August 1984
Merck Patent Gesellschaft y
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Flavanonderivate
Flavanonderivate
Gegenstand der Erfindung sind neue Flavanonderivate der Formel I
worin
Ar1 und Ar2 jeweils unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch OH, Alkyl, Alkoxy, Acylamino, Halogen, COOAlkyl und/oder NO und/oder durch eine Methylendioxygruppe substituiertes Phenyl
bedeuten und die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppenjeweils 1-7 C-Atome haben,
worin jedoch die HO-Gruppe nur dann in 6-Stellung steht,
1 2 uenn mindestens einer der Reste Ar bzw. Ar substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie ihre Phosphorsäureester ("I-Phosphate") und die Salze dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I sowie ihre Phosphorsäureester und die Salze dieser Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie beispielsweise antiallergische Wirkungen, die sich z.B. bei intravenöser Gabe an Ratten nachweisen lassen. Konventionelle Methoden zum
Nachweis dieser Wirkung sind z.B. in der Literatur beschrieben, die in der EP-A-0056 475 zitiert ist.
Insbesondere sind jedoch bestimmte schwerlösliche Salze der I-Phosphate von Bedeutung, nämlich diejenigen, die von Aminoglykosidantibiotika hergeleitet sind* Diese Salze zeigen ebenfalls antibiotische Wirkungen, zeichnen sich aber durch eine langsamere Freisetzung aus.
In der DE-OS 32 06 725 sind Flavanoidphosphate von Aminoglykosidantibiotika mit ähnlichen Eigenschaften erwähnt. Jedoch finden sich an keiner Stelle dieser DE-OS Hinweise auf die besonders vorteilhaften Salze mit den vorliegenden I-Phosphaten, die sich durch hervorragende Stabilität und günstige Freisetzungskinetik auszeichnen. Außerdem enthalten sie eine Säurekomponente, die exakter definierbar ist als das dort beschriebene, als besonders bevorzugt angegebene Hesperidinphosphat.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Phosphate und die Salze dieser Verbindungen können daher als Arzneimittelwifkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Die Flavanone I selbst sowie die I-Phosphate dienen außerdem als Zwischen-2C produkte, insbesondere zur Herstellung der genannten Salze.
1 2 In der Formel I sind die Reste Ar und Ar bevorzugt gleich; sie können jedoch auch voneinander verschieden sein. Bevorzugt bedeuten sie einfach, vorzugsweise in p-Stellung, aber auch in o- oder m-Stellung substituierte Phenylgruppen; sie können aber auch für unsubstituierte sowie für zweifach, vorzugsweise in 3,4-Stellung, aber auch in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Stellung, oder dreifach, vorzugsweise in 3,4,5-Stellung, aber auch in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-Stellung substituierte Phenylgruppen stehen.
1 Die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen in den Resten Ar und Ar
enthalten jeweils 1-7, vorzugsweise jeweils 1-4, insbesondere 1 oder 2 C-Atome.
1 2 Als Alkylgruppen in den Resten Ar und Ar sind Methyl und Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, ferner Pentyl, Isopentyl (= 3-Flethylbutyl), Hexyl, Isohexyl (= 4-Methylpentyl), Heptyl besonders bevorzugt, als Alkoxygruppen Methoxy und Ethoxy, weiterhin Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, ferner Pentoxy, Isopentoxy (= 3-Methylbutoxy), Hexoxy, Isohexoxy (= 4-Methylpentoxy), Heptoxy, als Acylaminogruppen Förmamido und Acetamido, weiterhin Propionamido, Butyramido, Isobutyramido, ferner Valeramido, Isovaleramido, Trimethylacetamido, Hexanamido, tert.-Butylacetamido, Heptanamido. Halogen steht vorzugsweise für Cl, aber auch für F, Br oder J, COOAlkyl vorzugsweise für Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, weiterhin für Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, ferner für sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl oder Heptoxycarbonyl.
1 2
Im einzelnen sind Ar und/oder Ar bevorzugt p-Methoxyphenyl, weiterhin Phenyl, ο-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o- oder m-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Formamidophenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbony!phenyl, ο-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl.
Die HO-Gruppe in Formel I steht vorzugsweise in der 6-Stellung, sie kann aber auch in der 5-, 7- oder 8-Stellung stehen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I sowie ihre Phosphate und die Salze dieser Verbindungen, in den mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und/oder in einer der als bevorzugt angegebenen Stellungen steht. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die Folgenden TeilFormeln Ia bis 11 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben worin jedoch
in Ia Ar Phenyl oder einfach durch OH, Alkyl j Alkoxy oder Acylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, COOAlkyl, worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome
enthält, H0„ oder Methylendioxy oder zweifach durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Cl oder dreifach durch Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet ;
in Ib Ar Phenyl, Isopropylphenyl, Methoxyphenyl, Acetämido-
phenyl, Chlorphenyl,- Dichlorphenyl oder Trimethoxyphehyl bedeutet;
in Ic Ar Phenyl oder Methoxyphenyl bedeutet;
in Id Ar p-Methoxyphenyl bedeutet;
2
in Ie Ar Phenyl oder einfach durch OH, Alkyl, Alkoxy oder
Acylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, COOAlkyl, worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome enthält, N0„ oder Methylendioxy oder zweifach durch
'S.
Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Cl oder dreifach durch Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
in If Ar Phenyl, Isopropylphenyl, Methoxyphenyl, Acetamidophenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl oder Trimethoxyphenyl bedeutet;
2
in Ig Ar Phenyl oder Methoxyphenyl bedeutet;
2
in Ih Ar p-Methoxyphenyl bedeutet;
1 2
in Ii Ar und Ar jeweils Phenyl oder einfach durch OH, Alkyl, Alkoxy oder Acylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, COOAlkyl, worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome enthält, N0„ oder Methylendioxy oder zweifach durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Cl oder dreifach durch Alkoxy substituiertes Phenyl bedeuten;
1 2
in Ij Ar und Ar jeweils Phenyl, Isopropylphenyl, Methoxyphenyl, Acetamidophenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl oder Trimethoxyphenyl bedeuten;
1 2
in Ik Ar und Ar jeweils Phenyl oder Methoxyphenyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formeln Iaa bis Ika,
1 2 die den Formeln Ia bis Ik entsprechen, worin jedoch Ar = Ar ist, weiterhin Verbindungen der Formeln lab bis lib sowie Iaat bis Ikab, die den Formeln Ia bis Il sowie Iaa bis Ika entsprechen, worin jedoch die HO-Gruppe in 6-Stellung des Flavanonsystems steht.
Besonders bevorzugt sind ferner die Phosphate der Verbindungen der Formeln Ia bis II, Iaa bis Ika, lab bis lib und Iaab bis Ikab sowie die Salze dieser Verbindungen, insbesondere die Salze mit Aminoglykosidan tibiotika.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Phosphate und die Salze dieser Verbindungen können in eis- und in trans-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt ist die trans- Konfiguration. Wenn nachstehend nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei den angegebenen Substanzen immer um die trans-Isomeren. Aber auch die cis-Isomeren sind in den Formeln der erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen; sie können durch Bestrahlung aus den trans-Isomeren erhalten u/erden (Methode vgl. J. org. Chem. 35. 2286'(1970)). Die Formeln der erfin-
dungsgemäßen Verbindungen umschließen auch Isomerengemische.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Flavanonderivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Flavanonij der Formel II
II
worm j
Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
mit einem Aldehyd der Formel III s
O=CH-Ar2 III
worin
Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
umsetzt
oder daß man ein Chalkon der Formel IV
CO-CH=CH-Ar
IV 2 '
worin
2
Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat mit einem Aldehyd der Formel V
O=CH-Ar1 V
worin
Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
umsetzt
IQ und/oder daß man ein Hydroxyflavanon der Formel I durch Behandeln mit einem phosphorylierenden Mittel in den entsprechenden Phosphorsäureester umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-VerlagJ Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Neu/ York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet M/erden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
So werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise durch Reaktion von Dihydroxyacetophenonen der Formel VI
VI
mit Aldehyden der Formel III bzw. V hergestellt, wobei die Flavanone II und/oder die Chalkone IV als Zwischenprodukte entstehen, aber nicht isoliert werden. Insbesondere Verbindungen
1 2
der Formeln I, worin Ar = Ar i
se Weise vorteilhaft erhältlich.
1 2
der Formeln I, worin Ar = Ar ist, sowie Iaa bis Ika sind auf die-
Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis VI sind größtenteils bekannt (vgl. z.B. US-PS 3 450 717). Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind die Ausgangsstoffe der Formeln II bzw. IV erhältlich aus Dihydroxyacetophenonen der Formel VI mit Aldehyden der Formeln V bzw. III,
Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen von II mit III, IV mit V oder VI mit III oder V in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan eines Esters wie Ethylacetat oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander und/oder mit Wasser, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 15 und 100°.
Zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt erforderlich, ist die Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, einer organischen Sulfonsäure wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, eines Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH, eines Amids wie NaNH2, eines Hydrids wie KaH, eines Amins wie Piperidin, Triethylamin oder Pyridin. Ein Überschuß des Katalysators kann auch in einzelnen Fällen als Lösungsmittel dienen.
Die I-Phosphate sind vorzugsweise durch Behandeln der Hydroxyflavanone der Formel I mit phosphorylierenden Mitteln erhältlich.
1 2
Sofern in den Resten Ar und/oder Ar des Ausgangsstoffs I eine oder mehrere OH-Gruppen vorhanden sind, können auch diese phosphoryliert werden, so daß man die entsprechenden I-Diphosphate, -Triphosphate usw. erhält.
Phosphorylierende Mittel sind neben der freien Phosphorsäure vor allem Pyrophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Monochlorphosphorsaure (Gemisch aus Orthophosphorsäure und Phosphoroxychlorid), Phosphorsäuremonobenzylester, Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid, Phosphorsäure-mono-(2-cyanäthylester), Phosphorsäuredimorpholid-chlorid.
Die Phosphorylierung des Hydroxyflavanons der Formel I erfolgt in Abwesenheit oder in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, Chinolin, Dimethylanilin, Diethylanilin, falls bei der Umsetzung eine Säure, z.B. Chlorwasserstoff, abgespalten wird. Andernfalls oder zusätzlich können inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Diethyl- oder Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethylen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Acetonitril. Ferner können Gemische der vorstehenden Basen und/oder Lösungsmittel verwendet werden. Es ist auch möglich, die Reaktion in einem Überschuß
des phosphorylierenden Mittels ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -80 und +200°, vorzugsweise zwischen -10 und +100°.
Ganz allgemein können zur Herstellung der I-Phosphate und ihrer Salze die Verfahren verwendet werden, die in Houben-Weyl, I.e., Band XU/2, Seiten 143 - 210 (1964), beschrieben sind.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Phosphorsäureeester können Zwischenprodukte entstehen, die Schutzgruppen enthalten· Diese können hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt werden. Insbesondere können geschützte Hydroxygruppen durch alkalische oder durch vorsichtige saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden. Solche geschützten Hydroxygruppen können der Flavanoidkomponente, vorzugsweise aber der Phosphorsäure-Kamponente der Veresterungsreaktion entstammen. Hat man beispielsweise mit Phosphorsäure-mono-(2-cyanethylester), Phosphorsäurediphenylester-chlorid oder Phosphorsäure-dimorpholidchlorid verestert, so können die erhaltenen Phosphorsäure-di- bzw. triester bzw. -monoester-diamide mit z.B. Alkali- oder Ammoniumhydroxid-Lösungen, basischen oder sauren Ionenaustauschern zu den gewünschten Flavanoid-phosphorsäureestern gespalten werden.
Hydrogenolytisch können Schutzgruppen, vorzugsweise Benzylgruppen in Phosphorsäureestern, beispielsweise durch katalytische Hydrierung abgespalten werden, vorzugsweise unter milden Bedingungen, etwa mit einem Palladiumkatalysator wie Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat sowie bei Raumtemperatur und Normaldruck, wobei man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge zweckmäßig abbricht.
Die Hydroxyflavanone der Formel I sowie ihre Phosphorsäureester können durch Behandeln mit einer Base in die zugehörigen Salze umgewandelt werden. Als Salze kommen die Phenolate der Hydroxyflavanone I, vor allem aber die Salze der I-Phosphate in Betracht.
Bevorzugt sind physiologisch unbedenkliche Salze. Die Salze u/erden in der Regel bei Raumtemperatur hergestellt, wobei man als Lösungmittel vornehmlich Wasser, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Gemische von Wasser mit Alkoholen oder die zur SaIzbildung herangezogenen Basen verwendet. Als Basen sind vorzugsweise geeignet die Hydroxide, Carbonate oder Alkoholate der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie die entsprechenden Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumcarbonat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumbicarbonat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiummethylat, -ethylat, -isopropylat oder -tert.-butylat, ferner Ammoniumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, sowie substituierte Ammoniumhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate.
Insbesondere sind jedoch Salze der I-Phosphate mit Aminoglykosidantibiotika von Bedeutung.
Als Aminoglykosidantibiotika kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die eine Desoxystreptamin-Einheit enthalten. Im einzelnen sind besonders bevorzugt Amikacin, Dibekacin, Gentamycin, Neomycine, Paromomycin, Sagamycin, Sisomicin, Streptomycin und Tobramycin, weiterhin sind z.B. bevorzugt Allomycin, Amicetin, Apramycin, Bekanamycin, Betamicin, Butirosin, Destomycin, Everninomycine, Ezomycine, Flambamycin, Fortimycin A und B, Framycetin, Hikizimycin, Homomycin, Hybrimycin, Hygromycin, Kanamycine, Kasugamycin, Lividomycin, Minosaminomycin, Myomycine, Netilmicin, Parvulomycin, Puromycin A, Ribostamycin, Rimocidin, Ristomycin, Ristosamin, Seldomycine, Sorbistin, Spectinomycin, Streptothricin, Tunicamycin und Verdamycin sowie deren Epimeren und Derivate, soweit sie basisch sind.
Da einige dieser Antibiotika, z.B. Gentamycin, bekanntlich keine einheitlichen Substanzen sind, sondern Gemische (Gentamycin z.B. ein Gemisch der Verbindungen Gentamycin C 1, Uentamycin C 2 und Gentamycin C la) darstellen, sind auch die Salze der I-Phosphate in einzelnen Fällen keine einheitlichen Substanzen, sondern Gemische. Da viele der genannten Antibiotika, z.B.
alle Gentamycine, mehrere basische Stickstoffatome enthalten und da andererseits die I-Phosphate mehrbasige Säuren sind, ist es außerdem möglich, daß sich saure, neutrale und/oder basische Salze bilden. Alle diese möglichen Salze und ihre Gemische untereinander sind in der Definition "Salze der Phosphorsäureester von Flavanonen der Formel I mit Aminoglykosidantibiotika" eingeschlossen.
Bevorzugt sind die neutralen Salze und diese enthaltenden Gemischej im Fall der Gentamycinsalze sind z.B. besonders bevorzugt die Salze (Gemische) aus 1 Mol Gentamycin und 3 bis 5, insbesondere etwa 4 Mol I-Phosphat, insbesondere das Salz aus 1 Mol Gentamycin und etwa 4 Mol i-p-Methoxybenzyliden-o-hydroxy-A'-methoxy-flavanon-6-phosphat; dieses Salz wird nachstehend als "G" bezeichnet. Die sauren Protonen des Salzes, die nicht durch die Aminogruppen des Antibiotikums neutralisiert sind, können in freier (saurer) Form vorliegen oder mit Hilfe von Natriumionen oder anderen physiologisch unbedenklichen Ionen neutralisiert werden.
Die Salze der I-Phosphate mit den Aminoglykosidantibiotika 2C werden in an sich bekannter Weise hergestellt, etwa durch Zusammengeben einer wässerigen Lösung des wasserlöslichen Salzes des Antibiotikums (z.B. Gentamycinsulfat) mit einer wässerigen Lösung des I-Phosphats oder eines seiner wasserlöslichen Salze (z.B. des Dinatriumsalzes), zweckmäßig unter Rühren bei Raumtemperatur bei pH-Werten zwischen 4 und 8. Zur Verbesserung der Löslichkeit kann auch ein organisches Lösungsmittel zugesetzt werden, z.B. ein Alkohol wie Ethanol. Die gebildeten Antibiotika-Salze sind in Wasser schwer löslich und können durch Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Phosphate können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im alicemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel, insbesondere für die I-Phosphate eignen sich z.B. optisch aktive Basen, z.B. Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Morphin, die D- und L-Formen von 1-Phenylethylamin, Fenchylamin, Menthylamin oder von basischen Aminosäuren, z.B. Arginin oder Lysin, oder von deren Estern. Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt, und die optisch aktiven Verbindungen der Formel I bzw. ihre Phosphate können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindüngen der Formel I, ihrer Phosphorsäureester sowie der Salze dieser Verbindungen, vor allem der genannten Salze mit Aminoglykosidantibiotika,zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer Phosphorsäureester und/oder ein physiologisch unbedenKÜches Salz einer dieser Verbindungen.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Humanoder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, PoIyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Implantate, beispielsweise auf der Basis von Silikonkautschuk, Tricalciumphosphat oder Kollagen, die sich z.B. zur Behandlung des infizierten Knochens eignen, sind von besonderer
2G Bedeutung, insbesondere für die genannten Antibiotika-Salze.
Aus diesen Implantaten wird das Antibiotikum protrahiert freigesetzt, so daß in der Umgebung des Implantats lang anhaltend wirksame Spiegel des Antibiotikums vorhanden sind. Auch Fibrin-Antibiotikum-Gele, wie sie z.B. in der DE-OS 32 06 725 beschrieben sind, eignen sich zur therapeutischen Anwendung. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebene Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierugns-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren,■Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten; Zubereitungen, die Antibiotika-Salze der !-Phosphate enthalten,
können z.B. zusätzlich leicht lösliche Salze der gleichen oder anderer Antibiotika enthalten, um zusätzlich zu dem Depot-Effekt, der durch die Salze der I-Phosphate bewirkt wird, eine systemische Wirkung zu erzielen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I, ihrer Phosphorsäureester und/oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Allergien und/oder bakteriellen Infektionen, sowie ihre Verwendung bei der therapeutsichen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten im Handel befindlichen Antiallergika bzw. Bronchospasmolytika/Antiasthmatika, z.B. Cromoglicinsäure und ihren Salzen, oder Antibiotika verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 und lOGO mg, insbesondere zwischen 10 und 500 mg pro Dosierungseinheit (bei den Antibiotika-Salzen bezogen auf Antibiotikum-Wirkstoff). Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die lokale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in 0C angegeben. IR = Maxima des Infrarotspektrums in KBr.
Beispiel 1
In eine Lösung von 15,2 g 2,5-Dihydroxyacetophenon und 27,2 g Anisaldehyd in 15Q0 ml Ethanol wird 4 Stunden unter Rühren HCl eingeleitet.. 3-p-MethOxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon fällt aus, F. 199-201°. Intermediär entstehen 6-Hydroxy-4'-methoxyflavanon und: 2,5-Dihydroxy-p-methoxy-benzyliden-acetophenon.
Analog sind mit den entsprechenden Aldehyden erhältlich:
3-o-Hydroxybenzyliden-6,2 ''-dihydroxy f la vanon-3-m-HydToxybenzyliden-6,.3·-' -dihydroxy f lavanon 3-p-HydToxybenzyliden-6,4'-dihydroxyflavanon 3-p-Methylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methyIflavanon 3-p~Eth.ylb-enzyliden-6-bydroxy-4' -ethyl f lavanon 3-p-IsopFopylbeRzyliden-6-h:ydroxy-4l-isopropylflavanon, F. 178-180°
3-o-Metho.xybenzyliden-6,-hydFoxy-2l-methoxyf lavanon 15· 3-m-Methoxybenzyiiden-6-hydroxy-3'-methoxyflavanon 3-p-M'ethoxybenzyliden-5-hydroxy-4'-methoxyf lavanon 3-p-Methoxybenzyliden-7-hydTQxy-4l-methoxyflavanon 3-p-^/Iethoxybenzyliden-8-hydroxy-4' -methoxyf lavanon
3-(3,4-Dimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-3',4'-dimethoxyflavanon 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavanon, F, 168-170°
3-p-Acetamidobenzyliden-6-hydroxy-4l-acetamidoflavanon, F. 205° 3-p-Fluarbenzyliden-6-hydroxy-4'- fluorflavanon
3-p-Chlorbenzyliden-6-hydroxy-4'-chlorflavanon 3-(3,4-Dichlorbenzyliden)-6-hydroxy-3',4'-dichlorflavanon, F. 228-230°
3-p-Brombenzyliden-6-hydroxy-4'-bromflavanon 3-p-Jodbenzyliden-6-hydroxy-4'-jodflavanon 3-p-Methoxycarbonylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxycarbonylflavanon (als Lösungsmittel wird Methanol verwendet) 3-p-Ethoxycarbonylbenzyliden-6-hydΓoxy-4l-ethoxycarbonylflavanon 3-o-Nitrobenzyliden-6-hydroxy-2'-nitroflavanon
3-m-Nitrobenzyliden-6-hydroxy-3'-nitroflavanon 3-p-Nitrobenzyliden-6-hydroxy-4'-nitroflavanon 3-(3,4-Methylendioxybenzyliden)-6-hydroxy-3',4V-methylendioxyflavanon.
Beispiel 2
Man sättigt eine heiße Lösung won 27 g 6-Hydroxy-4'-methoxyflavanon und 13,6 g Anisaldehyd in 1400 ml Ethanol mit HCl, läßt 3 Stunden abkühlen, fällt mit Wasser und erhält 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon, F. 199 - 201°.
Analog sind die in Beispiel 1 angegebenen Verbindungen aus den entsprechenden 6-Hydroxyflavanonen und den entsprechenden Aldehyden erhältlich.
Ferner sind analog erhältlich:
3-Benzyliden-5-hydroxyflavanon 3-Benzyliden-7-hydroxyflavanon 3-Benzyliden-8-hydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-5-hydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-7-hydroxyflavanon 3-p~Methoxybenzyliden-8-hydroxyflavanon 3-Benzyliden-5-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-Benzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-Benzyliden-7-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-Benzyliden-8-hydroxy-4"-methoxyflavanon 3-o-Hydroxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-m-Hydroxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Hydroxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon
3-(2,4-Dihydroxybenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-o-Methylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-m-Methylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p~Methylbenzyliden-6-hydroxy-4·-methoxyflavanon 3-p-IsopΓopylbenzyliden-6-hydΓoxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Heptylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-o-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-m-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Ethoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Heptoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-(3,4-Dimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Formamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-o-Acetamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-m-Acetamidobenzyliden-6-hydΓoxy-4l-methoxyflavanon 3-p-Acetamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Propionamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Butyramidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Heptanamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Benzamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Fluorbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Chlorbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-(3,4-Dichlorbenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Brombenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-p-Jodbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxy flavanon 3-p-^vlethoxycaΓbonylbenzyliden-6-'hydΓOxy-4l-methoxyflavanon 3-p-Ethoxycarbonylbenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon 3-Ό-NitΓobenzyliden-6-hydΓOxy-4'-methoxyflavanon 3-m-NitΓobenzyliden-6-hydΓoxy-4l-methoxyflavanon 3-p-NitΓobenzyliden-6-hydΓOxy-4'-methoxyflavanon 3-(3,4-Methylendioxybenzyliden)-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon ,
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,7 g 2,5-Dihydroxy-p-methoxybenzyliden-acetophenon, 1,36 g Anisaldehyd und 5 ml Piperidin wird 1 Stunde auf 100° eru/ärmt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon fällt aus; F. 199 - 201°.
Analog sind mit den entsprechenden Aldehyden erhältlich:
3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6,2'-dihydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6,3'-dihydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6,4'-dihydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6,3',4'-trihydroxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6,4'-dihydroxy-3'-methoxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-2'-methylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3'-methylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-isopropylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-heptylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-2'-methoxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3'-methoxyflavanon 3-p-Rethoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-ethoxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-heptoxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3',4'-dimethoxy flavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-formamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-2'-acetamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3'-acetamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-acetamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-propionamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-butyramidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-heptanamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-benzamidoflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-fluorflavanon
3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-chlorflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3'^'-dichlorflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3' ,4'-dichlorflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-bromflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-jodflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxycarbonylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-ethoxycarbonylflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-2'-nitroflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3'-nitroflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-nitroflavanon 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavanon.
Beispiel 4
Eine Lösung von 38,8 g 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon in 300 ml Pyridin wird bei 10-15° unter Rühren zu einer Lösung von 100 ml POCl., in 500 ml Pyridin zugetropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 20°, gibt das Gemisch dann in 7 1 verdünnte Salzsäure, konzentriert die Lösung, arbeitet mit Wasser und Ethylacetat auf, versetzt den organischen Extrakt erneut mit Wasser, stellt mit NaOH auf pH 6 ein, dampft ein und erhält so das Dinatriumsalz des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphats.
Kernresonanzspektrum (DMSO +CF3COOD): 3,73(s), 3,81(s), 6,7(s), 6,9-7 (m) und 8,01(s) ppm (s = Singlett, m = Multiplett).
Analog erhält man:
3-Benzyliden-6-hydroxyflavanon-6-phosphat, F. 90 -92°
3-p-Isopropylbenzyliden-6-hydroxy-4'-isopropylflavanon-6-phosphat 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavanon-6-phosphat, F. 153 - 155°
3-p-Acetamidobenzyliden-6-hydroxy-4'-acetamidoflavanon-6-
phosphat
3-(3,4-Dichlorbenzyliden)-6-hydroxy-3',4'-dichlorflavanon-6-phosphat, F. 128 - 130°
3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphat 3-Benzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphat
sou/ie die Phosphorsäureester der übrigen in den Beispielen 1 bis 3 genannten 3-Benzylidenflavanone.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,88 g 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4I-methoxyflavanon in 40 ml Pyridin wird bei -25° mit 20 ml einer Lösung von 14 g Phosphorsäuredibenzylesterehlorid in Ether versetzt, 1 Stunde bei -25° gerührt und 16 Stunden bei -5° stehengelassen. Man gießt auf Eis, säuert mit Salzsäure auf pH 4 an, extrahiert mit Ether und trocknet über Natriumsulfat. Der aus der Etherlösung erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und an 0,3 g 10?oiger Pd-Kohle bei 1 bar und 20° bis zum Stillstand hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphat.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3,88 g 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon, 34 g Phosphorsäuremonobenzylester, 19 g Dimethylformamidchlorid und 150 ml Pyridin wird 2 Stunden bei 20° gerührt, 16 Stunden bei 20° stehengelassen und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 2 ml wasserfreier Phosphorsäure, 17 ml Acetonitril und 5 ml Triethylamin wird auf -20° abgekühlt, mit 3,6 ml Chlorameisensäurethylester in 4 ml Acetonitril versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann gibt man eine Lösung von 3,88 g 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon in 12 ml Acetonitril sowie 4,8 ml Triethylamin unter Rühren zu, kocht nach dem Ende der Gasentwicklung noch 1 Stunde, arbeitet analog Beispiel 5 auf und erhält das gleiche Produkt.
Beispiel 8
Eine etherische Lösung von Monochlorphosphorsäure, erhalten durch Einwirkung von 9,4 g POCl3 auf 10,2 g 85?iige H3PO4, wird bei -10° zu einer Lösung von 3,88 g 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon in 20 ml Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt.
Beispiel 9
Eine gemäß Beispiel 4 hergestellte Lösung des Dinatriumsalzes des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphate wird unter Rühren mit einer Lösung von 17,6 g Gentamycinsulfat in 200 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Salz der ungefähren Zusammensetzung 1 Gentamycin . 4 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphat ("G") wird abfiltriert und getrocknet. IR: 1615, 1520, 1490, 1270, 1190,
1180, 1040 cm"1.
Analog sind die Gentamycinsalze der übrigen in Beispiel 4 genannten Phosphorsäureester erhältlich, z.B. diejenigen von 3-Benzyliden-6-hydroxyflavanon-6-phosphat, IR: 1670, 1620, 1490, 1070, 980, 920 cm"1;
3-(3,4,5-Trimethoxybenzyliden)-6-hydroxy-3',4', 5'-trimethoxyflavanon-6-phosphat, IR? 1590, 1510, 1490, 1250, 1135 cm"1.
Beispiel 10
Analog Beispiel 9 erhält man aus den berechneten Mengen der Sulfate der entsprechenden Antiobiotika und dem Dinatriumsalz des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphats folgende Salze dieser Verbindung:
a) mit Neomycin;
b) mit Paromomycine
c) mit Sisomycin;
d) mit Amikacin;
e) mit Tobramycin;
f) mit Dibekacin;
g) mit Streptomycin.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Mono-Na-Salz des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-41-methoxy-flavanon-6-phosphats, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 50 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln
Man füllt 10 kg "G" in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln, so daß jede Kapsel Wirkstoff entsprechend 165 mg Gentamycin-Base enthält.
Beispiel D: Ampullen
Man mikronisiert 1 kg "G" fein, suspendiert in 30 1 Sesamöl und füllt in Ampullen ab, die unter sterilen Bedingungen verschlossen werden. Jede Ampulle enthält Wirkstoff entsprechend 10 (40, 80, 120) mg Gentamycin-Base.
Beispiel E: Implantate
Man mischt 1,05 g mikronisiertes "G" (entsprechend 0,2 g Gentamycin) mit 8,5 g Silikonkautschuk-Monomerem (Medical Grade Silastic 382, Dow Corning), gibt 2 Tropfen Polymerisationskatalysator hinzu, mischt erneut und formt zu runden Scheiben von 20 mm Durchmesser und 1 mm Dicke. Jede Scheibe enthält 6 mg Gentamycin-Base.
Beispiel F: Fibrin-Antibiotikum-Gel
Man löst 4 NIH-Einheiten Thrombin (Handelspräparat) in 1 ml Aprotinin-Calciumchlorid-Lösung (Handelspräparat; 3000 KIE/ml Aprotinin in 40 mMol/1 CaCl„) erwärmt die Lösung auf 37°, gibt eine Menge "G", die 20 mg Gentamycin-Base entspricht, hinzu und mischt mit der gleichen Menge vorher auf 37° erwärmten "Fibrinkleber" (Handelspräparat; hergestellt durch Kältepräzipitation aus humanem Spender-plasma; bei -18° oder kälter gelagert; 1 ml der Lösung enthält durchschnittlich 90 mg thrombinfällbares Protein, Gesamteiweißgehalt der Lösung etwa 10 Gewichtsprozent; etwa 20 - 30 Minuten vor der geplanten Verwendung aufgetaut). Man läßt das Gemisch in Zylindern aus rostfreiem Stahl (Innendurchmesser 6 mm, Höhe 10 mm) erstarren ( 1 ml für 3 Zylinder). Die gebildeten Gel-Zylinder werden anschließend aus den Formen ausgestoßen.
Beispiel G: Inhalations-Kapseln
5 kg Mono-Na-Salz des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphats und 5 kg Lactose werden gemischt und das Gemisch in üblicher Weise in Kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 50 mg Wirkstoff enthält. Die Kapseln können mit Hilfe eines Inhalators appliziert werden.

Claims (7)

  1. Merck Patent Gesellschaft
    mit beschränkter Haftung
    Darmstadt
    Patentansprüche
    J 1. jFlavanonderivate der Formel I
    N)H-Ar2
    worin
    1 2
    Ar und Ar jeweils unsubstituiertes oder ein- bis dreifach
    durch OH, Alkyl, Alkoxy, Acylamino, Halogen, COOAlkyl und/oder NCL und/oder durch eine Methylendioxygruppe substituiertes Phenyl
    bedeuten und die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppenjeweils 1-7 C-Atome haben,
    worin jedoch die HO-Gruppe nur dann in 6-Stellung steht,
    1 2 wenn mindestens einer der Reste Ar bzu/. Ar substituiertes Phenyl bedeutet,
    sowie ihre Phosphorsäureester und die Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. a) Salze von Phosphorsäureestern der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit Aminoglykosidantibiotika.
    b) Gentamycinsalz des 3-p-Methoxybenzyliden-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-phosphorsäureesters.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Flavanonderivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Flavanon der Formel II
    II
    worin
    Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
    mit einem Aldehyd der Formel III
    O=CH-Ar2 III
    worin
    2
    Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
    umsetzt
    oder daß man ein Chalkon der Formel IV
    OH
    CO-CH=CH-Ar2
    worin
    2
    Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
    mit einem Aldehyd der Formel V
    O=CH-Ar1 V
    worin
    Ar die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
    umsetzt
    und/oder daß man ein Hydroxyflavanon der Formel I durch Behandeln mit einem phosphorylierenden Mittel in den entsprechenden Phosphorsäureester umwandelt
    und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Salze überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer Phosphorsäureester und/oder ein physiologisch unbedenkliches Salz einer dieser Verbindungen zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer Phosphorsäureester und/oder einem physiologisch unbedenklichen Salz einer dieser Verbindungen.
  6. 6. Verbindungen der Formel I, ihre Phosphorsäureester unc/oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Krankheiten.
  7. 7. Verwendung von Verbindungen der Formel I, ihrer Phospcrsäureester und/oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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