JPS5892613A - 抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この出願は１９８０年１２月１５日提出した２−β−１
）　−１７がフラノシルチアゾール−４−カルボキシア
ミドおよび関連化合物による悪性腫瘍の治療という表題
の私の未決の出願第２１６．１９７号の一部分継続であ
り、かつその全部の開示をここでは参照として記載する
。

本発明は化合物２−β−Ｄ−リボンラノシルチアゾール
−４−カルがキシアミドおよび関連誘導体たとえばその
エステルを用いてのインヴイポにおける悪性腫瘍の治療
への道を示したものである。

人および動物における悪性腫瘍の抑制はいまだ実現され
ない目標として存在する。この数十都の間にＳ急性（ｍ
ａｌｌｇｎａｃｙ　）についての理解はめざましい進歩
を遂げた。しかしながら悪性疾患状態の征服社いまだ実
現していない。

悪性腫瘍に苦しむ人間および他の有用な動物種双方に対
する一般療法としては現在罹患動−の腫瘍の外科的切除
、局所放射線療法、およびその動物への化学療法剤投与
による化学療法がある。悪性腫瘍に罹患した実に多くの
患者の死は最初の腫瘍によるものでは愈＜、代わシに最
初の腫瘍が宿主の次の部位へ転移した仁とによるもので
ある。

もしも最初の腫瘍が早期に発見されれば、それを通常り
外科、放射線もしくは化学療法又はこれらの併用によっ
て除去し得る。しかし表から、これら最初の腫瘍の転移
群落を発見し、かつ除去することは非常に６ずかしく、
それらの不成功処置が深刻表医学問題となっている。

朧瘍拡通常良性又は悪性としてのいずれかに分類される
。悪性腫瘍は周辺組織へも侵入し、かつ転移によって離
れた部位に転移増殖するその能力により良性と識別され
るみある器官は他よりもよシ転移しやすい。この群に含
まれるものには肺、脳、肝臓、卵巣および副腎がある。

さらには最初の腫瘍に対する外科および放射線はある場
合には実際には転移（促進させてしまうということが示
唆されている。

現在の癌療法が悪性腫瘍とその転移を抑制できない点か
ら考えて、付加化学療法剤の必要性が存在することは明
らかである。

あるチアプールＣ−ヌクレオシドの合成と抗ウィルス活
性という表題の紙面（ジュー。メト、ケＡ　、　（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９７７、第２０巻第２
，２５６号）に私と私の協力者達は、化合物２−β−Ｄ
−りがフラノシルチアゾール−４−カルボキシアミドお
よび２−（２，３，５−１リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−
リボフラノシル）チアゾール−４−カルボキシアミドの
合成ならびにイングイトロにおける試験系における３種
のウィルス、１蓋単純包疹ウイルス、３ｗｌパラインフ
ルエンデウイルスそして３１ｕライノウイルス、を用い
て行ったイングイトロにおけるある予備抗ウィルス活性
について記載している。化合物２−β−Ｄ−りがフラノ
シルチアゾール−４−カルボキシアミドのこれら３種の
ウィルスに対するイングイトロでの活性は単に緩和であ
った０化合物２−．　（２、３゜５−トリー〇−アセチ
ルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボ
キシアミドに関しては、単に緩和外活性は１Ｍ１単純包
疹ウイルスで見られたがｓｍパラインフルエンザと１３
型ライノウイルスでは活性は見られなかった。前記のあ
る周縁イングイトロ抗ウイルス活性は見られたが、全く
それと反対に、２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール
−４−カルホキシアｔｙおよび２−（２，３，５−）リ
ーＯ−アセチル−β−Ｄ−りがフラノシル）チアゾール
−４−カルボキシアミＰ双方のイングイが抗ウイルス試
験は、試験動物孔の数によって判定したところ陰性であ
った。このイングイが試験では、２−β−Ｄ−リボフラ
ノシルチアゾール−４−カルボキシアミドおよび２−（
２，！１．５−）ソー０−アセチル−β−Ｄ−９がフラ
ノシル）チアゾール−４−カルホキシアよド双方で用い
た被検動物孔の数社、プラシーボ対照動物死の数゛と同
じか又社それ以上であったた　−め、化合物２−β−Ｄ
−りがフラノシルチアデールー４−カルボキシアミドお
よび２−（２，３゜５−トリー０−アセチル−β−Ｄ−
リボフラノシル）チアゾール−４−カルざキシアミドの
双方とも有用なインヴイポ抗ウィルう活性は証明されな
かったことを示す０ ２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキ
シアミドおよび２−（２，１５−）ジ−０−アセチルー
β−Ｄ−リが７ラノシル）チアゾール−４−カルボキシ
アミド双方の上記イングイトロでの抗ウイルス試験に関
しては、これらの化合物を既知抗ウィルス化合物リパ♂
リン［Ｆ］（ＲＩＢＡＶＩＲＩＮ［Ｆ］）が陽性の抗ウ
ィルス活性を有しているウィルスに対して試験した。２
−β−Ｄ＝−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキ
シアミドのこれら試験ウィルスに対する予備イングイト
ロ周縁活性の点からみて、２−β−Ｄ−リポ７ラノシル
チアψ−ルー４−カルがキシアミドの活性スペクトルは
化合物リバビリン［Ｆ］の活性スペクトルと同じであろ
うと思われる。リバビリン［Ｆ］は活性なイングイトロ
抗ウィルス剤およびイングイが抗ウィルス剤があること
が知られており、またさらに明らかな抗腫瘍活性は示さ
ないことも知られている。さらに、リバビリン［Ｆ］の
ある誘導体たとえばその５−モノホスフェートはまた抗
腫瘍化合物として不活性であることが知られている。２
−β−Ｄ−りざフラノシルチアゾール−４−カルボキシ
アミドの予備イングイトロ抗ウィルス活性をリバビリン
［Ｆ］のそれと比較して、２−β−Ｄ−りがフラノシル
チアゾール−４−、カルボキシアミドはリバビリン［Ｆ
］と同じ陽性のイレヴイボ抗ウィルス活性と陰性の抗腫
瘍活性を呈するであろうと考えるのは理にかなっている
。全くこれに反して、化合物２−β−Ｄ−リボフラノシ
ルチアゾール−４−カルボキシアミドは有用なインヴイ
ボ抗ウィルス活性を持たず、そして爽に予想もしないこ
とに陽性の抗腫瘍活性を示し良のである。

化合物２−β−Ｄ−りだフラノシルチアプール−４−カ
ルがキシアミドおよび２−（２，３，５−）！Ｊ−０−
ア＋チルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−
カルボキシアミドおよび２−（５＝Ｏ−ホ誠ホリルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルがキシア
ミドを含むそのエステルは、イングイざでの抗腫瘍剤と
して有用であるといえるはど重要な抗腫瘍活性を呈する
ことが認められた。

本発明の簡単′＆要約 化合物２−β−Ｄ−リがフラノシルチアクール−４−カ
ルボキシアミドはイングイ〆で著明な抗腫瘍活性を呈す
′ることか認められた。本発明はこの化合物およびある
関連誘導体の温血動物における悪性腫瘍治療への使用に
関する。本発明にょシ、２−β−Ｄ−リポ７ラノシルチ
アクールー４−カルボキシアミドおよびその関連エステ
ルの抗腫瘍特性は、温血動物へ活性成分として組成物総
重量に基づき少くと４およそ０．１重量％の構造：１ ＯＲＩＩＯＲｌ （式中Ｒ１およびＲ露はＨ又はｃｌｃｘ＠アシルであシ
、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ１，アシル又は　０　　であ１ す る）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨなる
化合物および生理学上相客れるその塩を含有する有効量
の薬剤組成物を投与することによって利用される。

より好ましい群の化合物はＲ１およびＲＩｌがＨ又はＣ
！１−ｃ８アシルであ如、ＲｓがＨ，Ｃ１−ａｓアシル
又紘 ＨＯ−Ｐ−である化合物および生理学上相客れるぞ橿 ＯＨ の塩である。ＲＩ　ＳＲ露およびＲ３の好ましいアシル
基としてはアセチル、ゾロぎオニル、ブチリル、イソブ
チリルおよびベンゾイルが特記される。相客れる塩とし
て祉アルカリ金属およびアンモニウム又は置換アンモニ
ウム塩たとえばナトリウム、カリウムおよびアンモニウ
ム塩が特記される。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２がＨである時Ｒ５が０ＨＳ
Ｃ１−Ｃ・アシル又は　　　　　であり、また１ ｏ−ｐ− ＯＨ Ｒ１およびＲ寓がＣ１−ｃｅアシルである時Ｒ３がｃｌ
−ｃ・アシルであるのが望ましい。

本発明の薬剤組成物における使用には薬剤担体が利用さ
れるが、薬剤担体は適当な濃度の本発明の活性成分を溶
液もしくは懸濁液として注射によシ罹患温血動物に投与
できるように選択されるのが好ましい。悪性膿瘍をもつ
宿主、腫瘍の型および重傷の部位により、注射による投
与は静脈内、筋肉内、脳内、皮下又は復腔内注射とする
。

別に、本発明の組成物を他の経路による投与たとえば経
口投与、眼からの投与、局所投与又は全開による投与が
できる適当な薬剤担体中に入れて製剤化してもよい。

詳細な説明 本発明の特許化合物、化合物２−β−Ｄ−ＩＪ＆フラノ
シルチアゾール−４−カルボキシアンド、は例１に記載
したように製造するのが好ましい。

この化合物のもう一つの合成はとこに参照として記載し
たジエー、オーグ、ケム、　（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ａｍ、）、第４１巻、第２６−１９７６ｔ４０７４号中
に記載されている。

２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルがキ
シアミド（化合物１）のエステル、たとえば２−（２，
３，５−トリー〇−テセチルーβ−Ｄ−りざフラノシル
）チア−ｐ）□−）ルー４−カルがキシアミド（化合物
２）又は２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）チアゾール−４−カルだキシアミド（化合物６
）は、例２および３に各々記載されているように製造さ
れる０さらに、他のエステル、たとえばモノエステル２
−（５−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チア
ゾール−４−カルがキシアミド（化合物４）、は例４に
記載した合成法の如く製造される０本発明の他の好まし
いカルがキシエステルを得るに杜、無水酢酸を適当な無
水物たとえば無水ゾロピオン酸、゛無水酪酸又は鈍水安
息香酸で置換して得る。別に、適当な酸塩化物は酸無水
物に置換されることができる。

化合物１のエステルは罹患宿主において本化合物の導出
（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に役立つ０かかる化合物のエステ
ルは、化合物１の糖部分の１個もしくは２個以上のヒド
ロキシル基と、親代合物１からその場でのある化学的も
しくは碑素的反応によシインヴイボで切り離し得る適当
な可逆的デ四ツキング基とを反応させると・表によって
生成され得る。

ヒドロキシル基との反応では、エステルたとえば、必ず
しも限定され表いが、アシルおよびホスホリルエステル
が考えられる。アシル基は直鎖状、分枝状、置換、未飽
和、飽和又は芳香族酸たとえば、必ずしも限定されない
が、酢酸、トリフルオル酢酸、ゾ四ピオン酸、ｎ−酪酸
、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、ペラル♂ン酸、エナ
ント酸、カゾリル酸、乳酸、アクリル酸、ゾ田パルヤル
酸、パル建チル酸、安息香酸、フタール酸、サリチル酸
、ケイ皮酸およびナフトエ酸よシなる群から選択される
ことができる。もしもホスホリル基を選択すると、ホス
ホリルエステルが遊離酸として又は塩として生成され得
る。ホスホリルエステルのホスフェート部分の相客れる
環線、必ずしも限定され表いが、アルカリおよびブルカ
、す土類、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネジ６ム、リチウム、アンモニウムおよび置換ア
ンモニウム、トリプルキルアンモニウム、ジアルキルア
ンモニウム、アルキルアンモニヴム、たトエばトリエチ
ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルア
ンモニウム、オクチルアン七ニウム、セチル′）ジエチ
ルアンモニウムおよびセチルぜリジウムよりなる群から
選択され得る。

好ましい形態の本発明のエステルとして、化合物２．６
および４が挙けられる。これらに加えて、他の）！ｊ−
０−アシルエステルたとえば２ｔ、５ｔ。

５′−トリー〇−ベンゾイルが挙げられる。さらに、他
のモノエステルたとえば５′−〇−ベンゾイルも挙げら
れる。通常、カルギキシルエステルとして好ましいエス
テルはＣ１−Ｃ１・アシルを含む。より好ましい群はｃ
ｌ−Ｃ８アシルを含む。ホスホリルエステルを利用した
時には、ホスフェート基を塩として好ましくはナトリウ
ム塩もしくは他のアルカリ金属塩又はアンモニウムとし
て生成するのが好ましい。

本文の例中に示した如く、化合物１のエステル形は罹患
宿主においては罹患部への本化合物の導出に有用である
。例に示した如く、トリーアセチルエステル（化合物２
）を罹患宿主へ腹腔内注射すると有効な抗朧瘍剤である
ことがわかる。上記トリアセチル化合物および化合物１
のいずれかの他のアシルエステルは、ある生愉学的流体
たとえば冑の酸環境又祉インブイだでエステルを酵素に
よって切り離して化合物１にすることができるような過
商な酵素を含−む環境中で加水分解され、化合物１にな
ると思われる。私は理論に縛られることを望まないが、
もしも化合＠１のホスホリルエステル、たとえＦ！５−
ホスフェート、を用いると、他のイングイｉで存在する
酵素もまた、ホスフェートを適１にＩｌ素によって切シ
、離してその場で化合ｊ＃７１を導出すると思う。例に
示した如く化合物１のホスホリルエステルである化合物
３を罹、患宿主に注射すると、有効な抗に瘍剤であるこ
とが示される。こむではその活性が５′−ホスフェート
として表わされるのか又はそれが酵素によって切シ離さ
れて化合物１に表っている°のかどうがわからない。さ
らに、化合物１紘その場で他の′ｗｌ素反応により化合
物５ＩＩＣ進むことも可能である。いずれにしても、化
合物１および化合物３０両方とも例によって示される如
く有効なイレグイポ抗鳳瘍剤であることがわかる。

本発明を実施するには、化合物１又紘その選択されたエ
ステル形を適当な薬剤担体と混合するのが適当であシ、
′この薬剤担体は無菌水のように単一であってもよいし
、又は適当に模倣したある生物学的環境をつくるのに適
当な薬剤を含む複合担体、すなわち、静脈内、筋肉内も
しくはその他の注射に適するよりな−および塩調整溶液
、であってもよい。

適した薬剤担体の選択に紘、飄瘍の型、腫瘍の部位およ
び宿主の健康状態および年令を考える〇さらに、化合物
１のエステル形を用いる場合には、エステルの化学的、
反応性をも考慮する。こうして、カルがキシルアシルエ
ステルを適当な非−酸性媒質中に懸濁又は溶かすのが好
ましい。ホスホリルエステルを適当な緩衝液の存在下に
１又は上記の如き塩として用いるのも適当である。

化合物−１又は本発明のいずれか他の化合物を、化合物
１又はその誘、導体がその担体中に適当に溶解するよう
な適＠力］薬剤担体と混合するのが好まし、い。しかし
ながら別に、懸濁液、乳濁液および本発明の化合物の他
の処方を、指示された場合には使用することもできる。

薬剤担体は、そこに含まれる可溶化又は懸濁化剤に加え
て、さらに適当な希釈剤、緩衝液、表面活性剤および薬
剤担体中の代表的に用いられる他の類似薬剤をも含む。

しかしながら、薬剤担体の全体の組成は導出部位、活性
成分の濃度および製薬工業で標準となる他のパラメータ
ーと互いに相客れるよう選択する必要がある。

化合物１又は本発明の他の化合物を、総組酸物□ｑ多く
とも０．１重量％の濃度で存在する薬剤担体と適当に混
合する。それが薬剤担体中に総組酸物のおよそ１０ない
しおよそ９０重量％のｌ！度で存在するのが好ましい。

有効量の化合物１又はその他の本発明の化合物は代表的
には、１日蟲シ被処置温血動物の総体重時につきおよそ
２．５りな諭しおよそ２００Ｗ１ｇの範囲にわたる・こ
の範囲は１２．５Ｖｋｇないしおよそ１００■殉である
のが好ましい。さらにより好ましい範囲はおよそ１５塾
勺たいしおよそ５０ダ殉である。上記の他の因子と同様
に、罹患動物の処置に用いる化合物の量は、腫瘍の型、
腫瘍部位、化合物の投与形態および宿主の身体の大きさ
と状態のようなパラメーターを計算に入・れる必要があ
る。とにかく、実際の量は化学蟹法上有効量・の薬剤を
宿主に対して適切量提供するのに十分でなくて・はなら
ず、そして熟練した商業者にとってはここに記載し九こ
とを決定するのは容易である。

少くとも１つの研究では、本発明の化合物１を２０００
吋／に＃までの投与量で腫瘍をもつ動物へ注射し喪とこ
ろ、毒性試験日には化合物１の毒性によって死亡した動
物紘−匹もいなかった。悪性腫瘍による末期にあると診
断された宿主においては、もしも何らかの治癒の可能性
が末期にある宿主にあるとしたら今日の癌化学療法で通
常行われているように毒性の範囲を越え九過剰量が指示
されてもよい。

次の例証目的に用いられる例における如く、腫瘍を有す
る宿主には指示された試験化合物を１日１回投与する。

臨床状態によシ、化合物１又は本発明のいずれか他の化
合物の一日投寿量は例と同様に与えてもよい；しかし−
日投与量をいくつかの単位投与量に分け、全体で一日投
与量になるように与えることもできる。こうして、たと
えば、５０勢勺投与レベルでは患者に１日４回１２．５
１１＆／ｋｌＦの投与量を与えてもよい。

温血動吻の悪性腫瘍を抑制するのに用いられる組成物は
、化合物１又はいずれか他の本発明の化金物を薬理学上
相客れる溶媒へ添加し、次に殺菌し、かつ適当な密封し
得るバイアルへ知られているａｔにて充填することによ
って製造するのが適当である。適当な投与量の化合物を
次にバイアルから取シ出して宿主へ注射により投与する
。

例１１ ２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カニチル
２−（２，３，５−）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リ
ボフラノシル）−チアゾール−４−カルホキシア建ｒを
、ここに参照として記載したスリパスドパ（５ｒｉｖａ
ａｔｏｖａ）等、ジュー。メト。

ケム、　　（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、１９７
７、第２０巻、＃ｉ２．２５６号にて製造した如く利用
する。メタノール（１５１１７）中のエチル２−（２，
３，５−）ＩＪ　−０−Ｊ（ｙ　シｐｖ−β−Ｄ−リボ
フ２ルル）チアゾール−４−カルボキシアミド（５，０
＆、８．３１ミリモル）の濃縮溶液を、メタノール性ア
ンモニア（０℃で飽和、１ｏｏｍ）と圧力ビン中で室温
にて２日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル中に詰めたシリカデル（１００＃）の、ｉ’７９　
Ａ　（２−５Ｘ　３５ｃＩＩＬ）を通してり四マドグラ
フィーにかける。溶媒系（酢酸エチル−１−プロパノ−
ルー水、４：１：２；Ｖ／Ｖ；最上層）でカラムを溶出
すると早く移動する安息香酸メチルとベンズアミドが動
く。大部分のゆっくりと移動する石および糖−プラス（
ｓｕｇａｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ　）分画を集め、かつ溶
媒を減圧下に蒸発させる。こうして得られ九残留物（シ
ロップ状）はエタノール−酢酸エチルから容易に晶出し
て１．６．９（７４％）の純粋な生成物、化合物’１　
：　ｍ−ｐ−１４４，１４５℃；（α〕ｐ−１４，３°
（Ｃ１、ＤＭＦ　）　　ｓ　Ｕｖ２ｒｎａｘ　ＰＰＨ１
２３７ｎ　（８６４０）；　”ＪｍａｘＰ”１２３８ｎ
ｍ（８１００）　　ｐ　　”ＨＮＭＲ（ＭＣ２８０−（
１６）δ７．５−７．８（８（ｂｒ）、２、Ｃ０ｋＴＨ
＠　）ｌＨＮＭＲ（Ｍｃ２ＢＯ−ｔ！Ｌ６−Ｄ２０　）
ａ４．９９　　（１，１、Ｊ−５）Ｉ、、Ｈ１’）　　
、８．２５　　（８，１、Ｈ８）、分析（ＣｅＨｘａＮ
黛０．Ｂ）　Ｃ！、　Ｈ，Ｎ、　８、を提供する。

例２ ２−（２，３，５−）リーＯ−アセテルーβ−Ｄ−リポ
フ２ノシル）チアゾール−４−カルざキシアミド、化合
物２ 無水酢酸（２，０１Ｌｊ）を、無水ぎりジン（ｉ６ｍ）
中の化合物１　　（１，０４Ｌ、　４ミリモル）の水冷
溶液へ添加し、この反応溶液を室温で１７時間攪拌する
。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶
かし、この溶液を水洗して乾燥させる（Ｍｇ８０４）　
ｏ酢酸エチル部を減圧下に蒸発させ、こうして得られた
残留物を水から晶出させて１．４９（９０％）の化合物
２を白色針状物として得る；ｍ−ｐ−１０３℃；　”Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｎ）　２−１　　（３Ｂ、９、トリー
ローアセチル）　、６．２および７．１５　［８（ｂｒ
）の対、２、Ｃ０ＮＨ，］、８．２（８，１、ＨＩＳ）
Ｑ分析、（ＣｘａＨｘｓＮｓＯｓ８　）　　Ｃ％　　Ｈ
％　　Ｎ　Ｓ８　。

例３ ２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−リポフツノシル）
チアプール−４−カルがキシアミド（２−β−Ｄ−リボ
フラッジ〃チアゾール−４−カルホキシア建ド５′−ホ
スフェート）、化合物６水（１５１ダ、８．４ミリモル
）を注意深く、新たに蒸留した塩化ホスホリル（２，Ｏ
ｊｌ　、　１５．２１リモル）、ｔリジン（１，２１ｊ
’％　　１４．４ミリモル）およびアセトニトリル（２
，５Ｎ　、　５６．７　ｔす七ル）からなる溶ＩＩ（攪
拌しなから０℃に保つ）へ添加する。２−β−Ｄ−りざ
フラノシルチアゾール−４−カルがキシアミド（化合物
１　）　　（Ｐｓｉｓで乾燥させて粉末状にしたもの、
８００１ＩＰ、３・０ミリモル）を仁の溶液へ添加し、
反応混合物を継続して４時間Ｄ℃にて攪拌する。反応混
合物を氷水（およそ５０−）中へ注ぎ、−を２Ｎ水酸化
ナトリウムで２．０に調整する。この溶液を活性炭（２
０ｇ）のカラムＫかけ、このカラムを溶出液が塩を含ま
なくなるまで徹底的に水洗する０カラムをエタン−ルー
水−換水酸化アンモニウム（１０：１０：１）溶液で溶
出し、分ｍ（各２５−）をかい集する。精製（ｔｌｅ　
、シリカゲル、アセトニトリル−０、ＩＮ塩化アンモニ
ウム（７：　５）　）ヌクレオチド（化合物３）を含む
分画をがい集し、減圧下に蒸発乾燥させる０無水残留物
を水中に溶かし、ダウｘ−ツクｘ　（ａｏｗｅｘ）　５
　ｏｗ−ｘ８　（２０５０メツシユ、Ｈ”ｌ１％１５１
）カラムを通す。カラ＾を水洗し、ヌクレオチドを含有
する分画を集める。

溶液を議縮して少量（５ａｔ　）にし、ダウエックス（
Ｄｏｖａｘ）　５０Ｎ−Ｘ８　（２０−５０メツシユ、
ａａ＋　形、１５　ｍ）のカラムを通す。このカラムを
水洗する。ヌクレオチドを含む分画を凍結乾燥する。＊
＊物をエタノールで粉砕し、ろ過によって集め、かつ乾
燥（ＰａＯａ）させて５６０１１１Ｐ（４７％）の化合
物３を、−ナトリウムニ水和物として結晶形で得る。

分析、ＣｇＨｌ　ｌＮｌ０ＩＩＰ８Ｎｌｌ　＠２Ｈ２０
としてＯｔｔ算値：ｃ、２７．１３；Ｈ％　４．０４；
Ｎ、７．０４；Ｐ、７．７８；ｓ、８．０５゜ 実測値：　０％　２７．４２　；ＨＳ３．８７　；Ｎ。

７．０７；ｐ、８．０！ｔ；ｓ、８−４Ｉ。

例４ ２−（５−ｏ−アセチル−β−Ｄ−りざ７２ノシル）チ
アゾール−４−カルボキシアンド、化合・物４ 無水ピリジン（２ｏｄ）中＋２）２−　（２、３−。

−イソｆＩ：Ｉぎリデンーβ−Ｄ−リ１ｅ７？／シル）
チアゾール−４−カルがキシアさ）’　（１，５１５さ
リモル）　（フェルテス（Ｆｕｅｒｔ・８）岬、ジェー
。

オーグ、ケＡ　ｅ　　（＋Ｌ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　
）　、第４１４）Ｓ＃Ｉ２６号、１９７６年、４０７４
ｏ如＜製ｆｆ１）Ｏ溶液を氷水浴上で冷却し、かつ無水
酢酸（２，５１１７）をゆつくシと攪拌しながら添加す
る。反応法ＷＸを室温まで加温し、攪拌を１５時間続け
る。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に
溶かし、かつ水洗する。酢酸エチル部分を減圧下に蒸発
させ、残留物を８“０％酢酸（２５ｍＪ）中□に溶かす
。この溶液を蒸気浴上で３０分間加熱しＪがっ溶媒を減
圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に洛かし、水
で一回洗浄し、かつＭｇ８０・１で乾燥させる。酢酸エ
チル部分を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（１００ｉ
りｐ０ホルム中に詰める）カラムを通し、かつクロルホ
ルム中の２０％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチルで溶出する。ヌク
レオチドを有する分画を貯留し、かつ蒸発させて１．０
５ＩＩ（７０％）の化金物４を得る。（ＣｘｘＨｘ４）
ｈｏｓ８　）。

化合物１および本発明の他の例証化合物の実証例として
、以下の例５″／にいし１２を挙げる。これらの例では
、化金物の効力をある種の悪性腸瘍に対する標準試験を
用いて証明する。これらの実証例で用いた試験は国際癌
研究所、癌治療部門、開発治療針１１による指導を受け
て行った亀のである。

本試験はそれらの標準協定書（ｐｒｏｔｏｃｏｌ　）お
よび方法を用い、この機関による監督を受けて行われた
。すべての試験はこれらの協定書に従い、またすべての
試験はとれらの協定書によって明示された判定基準のも
とに評価された。次の代表例は国際癌研究所のスクリー
ニング１瘍方式において本発明の例証化合物が示した確
かな活性を例証するものである。

以下の例において、略字ＩＰは腹腔内を表わしまたＩｖ
は静脈、内を表わす。生存期間、の平均および中央値線
−際癌研究所、癌治療部門、開発治療計画、スクリーニ
ングデータ一覧の教授１４（改訂６７７Ｂ）にて計算さ
れる。適当な改訂を含むスクリーニングデータ一覧の内
容をこむに参照として記載する。

以下の実証例でれ、薬剤に担体として用いた賦形剤を、
本試験のいかなる賦形剤による影譬をも除くために薬剤
処置動物に用いた賦形剤と同じレベルにて、対照動物に
注射した（その中のいがなる薬剤をも除く）。

例５　　・ 再生しうる活性の指標として、本発明の化合物１をＬ−
１２１０リンパ様白血病に対し、イングイがでｃｎｓｐ
ｌ雄マウス全マウスとして用いてスクリーニングする。

選択された効力のパラメーターは薬剤を処置した動物対
適幽な対照群動物の生存期間の中央値に基づく。薬剤処
置動物および対照群動物の双方に対し、腹水にＬ−１２
１０９ンパ様白血病の１０６シード（５ｅｅｄ　）細胞
をＩＰ接種する。

腫瘍を接種してから１日後に、薬剤群の動物を次の＠１
表に記載した如き投与量レベルにて、化合物１の処置統
治下におく０薬剤処置群の動物には１日１回５日間記載
投与量にて水で適当に希釈した試験化合物をＩＰ注射に
よって接種する。

薬剤毒性の指標として６日を選択する。この例では、す
べての薬剤処置動物が６日の間住存していた。６日後の
薬剤処置動物の死は、それゆえ、腫瘍による死でおり、
薬剤毒性によるものでれない０ 対照群の死亡日の中央値は８．５日であった。下の第１
表に示した如く、薬剤処置群の死亡日の中央値はあらゆ
るレベルの処置薬剤においても対照群よシ長く、また５
０．■／時（−剤量／試験動物の体重）以上では明らか
により長かった。下の第１表に示した結果紘、この倍量
検定において本薬剤が陽性の活性を呈したことを示して
いる。

１２５％以上の薬剤処置動物／対照動物の％を陽性の薬
剤活性とみなす。

薬剤投４量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照２
００　　　　１４．３８゜５１６８％１００　　　　１
２．７　　　　　　　　　　１４９％５０　　　　１１
．０　　　　　　　　　　１２９％２５　　　　１０．
２　　　　　　　　　　１２０％１２．５　　　　９．
５　　　　　　　　　　１１１％例６ 化合物２．２−（２，３，５−）ジ−０−アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾール−４−カルボキシ
アミドを例５に示した同じ方法にてスクリーニングする
が、試験腫瘍として用いたｍｓ系は２３８８９７２球白
血病である。１０６シード細胞を対照群と薬剤処置動物
方の動物に腫瘍をろくる九゛めに用いる。同じ系統のマ
ウスを用いるが雄の代わりに雌のマウスを用ちる。試験
結果は平均生存期間に基づき、Ｔ／Ｃ百分率（処置動物
／対照動物）として例５による如く表わす。

薬剤処置動物には、処置は腫瘍を接種してから１日後に
始め、薬剤を次の第２表に記載した投与量レベルにて与
える。薬舞の処置を９日間続け、例５における如く薬剤
毒性を６日月に判定する。

１００■／に９レベルでは、毒性打ち切シ日よりも長く
生存できなかった動物は１匹であつ喪。

対照群での死亡平均口は１０．２日であり、一方最低レ
ベルの薬剤処置でも処置動物は１５日以上生存した０例
５と同様に、処置動物の対照動物に比べて１２５％増の
長命を陽性薬剤反応の指標とみなす。

第　　２　　表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照Ｉ
Ｉ＃ｇ／ｋｔｉ　　　生存期間　　生存期間　　　動物
の％２００　　　　１Ｂ、３　　　１０．２　　　　１
７９％１００　　　　１８．０　　　　　　　　　　１
７６％５０　　　　１５．３　　　　　　　　　　１５
０％化合物１もまた例６ａ、ｂおよびＣと同じく２６８
８９７２球白血病に対して活性であることが示され、ま
た化合物２である２−（２，３，５−トリー〇−アセチ
ルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボ
キシアミドはさらに例７による如＜Ｐ５ＢＢリンパ球白
血病に対して活性であることが示された。これらの両方
の例において、本化合物は国際癌研究所試験のＤＮ２（
決定網）判定基準を好結果で通過し丸。例７および８テ
ハ、ＣＤ２Ｆ１　＠　−ｖ　（ｉ　スを用い、２６８８
９７２球白血病腫瘍に゛挑戦した。薬剤処置動物の生存
期間の中央値を適ｉな対照動物と比較し、かつこの判定
基準に基づいて両方の試験化合物を活性抗腫瘍剤と考え
る。試験期間は例７および８とも３０日間である。

例７および８では、次の例９および１０と同じく、試験
期間の終末日以上生存した薬剤処置群のいずれの動物を
もそこで評価して６８！の１つに入れる。第１群は治癒
したと呼ばれ、動物は成功して膿瘍が治癒したことを意
味する０第２群の名称は受は取りなしく　ｎｏ−ｔａｋ
ｅε）であり、これは動物の生存が腫瘍移植の失敗によ
ると考えられることを意味する。残りの群は腫瘍生存動
物と呼ばれ、動物は試験打ち切り日取上生存したが治癒
した又は受は取りなしのいずれにも分類できないことを
意味する。

例７および８の両方とも、６０匹の動物を対照群として
用い、また薬剤処置群には各々６匹の動物を次の第３お
よび４表に示した各投与量レベル毎に用いた。例７およ
び８の両方において、対照群および薬剤処置群ともに、
腫瘍を０日目に腫瘍シード細胞をＩＰ接種することによ
って誘発し、次いで１日目から薬剤処置を始める。例７
ａおよび８の両方とも、サライン（５ａｌｉｎｅ　）　
−）ウィーン（ｔｗｅｅｎ　）　／　８０を薬剤賦形剤
として用いる。

例７ｂおよび７Ｃでは、水を薬剤賦形剤として用いる。

例７および８における対照群および薬剤処置群とも、試
験動物にはＤ日月Ｋｐ３８Ｂリンパ球白血病の１０６シ
ー、Ｐ細胞をＩＰ接種する。例７および８とも、薬剤群
の処置は１日目に始め、薬剤を１日１回９日間ＩＰ投与
する。６日目を薬剤毒性による死の打ち切り日とする。

１例のみ、例７ｂで、薬剤毒性による動物死がみられた
０処置効力は薬剤処置動物の生存期間の中央値を対照動
物の生存期間の中央値と比較することによって測定され
、例５の如く処置動物／対照動物（Ｔ／Ｃ）の百分率増
加として表わされる。

例７ａ この例では薬剤処置動物には次の第３表に用いた薬剤レ
ベルでＩＰ注射をする。６匹の動物を各投与量レベル毎
に処置する。対照動物でａ１８Ｅｉ以下生存した動物は
一匹もなく、死亡日の中央値は１２．６日であつ九。薬
剤処置動物の死亡日の中央値は次の第５ａ＊ＩＩＣ示し
た如くである０５′・０■／に９レベルで杜、薬剤処置
動物では一匹が生存したが、この動物は咲は取シなしと
判定された□０例７ｂ　　　　゛ この例は例７　、ａの如く次の第６ｂ表に示した如き投
与量レベルで行われる。７００および８０′０〜／に＃
レベル双方での生存動物は治癒したと判定された。

対照動物では１２日以上生存した動物は一匹もなく、対
照群の平均死亡日は１１日であった０例７に の例は次の第３Ｃ表に示した投与量レベルにて上記の例
７ａの如く進められる。対照動物はすべて１４日までに
死亡し、平均死亡日は１１．９日であった。５００＃／
に９レベルではＮ″１匹の動物が治癒と判定され九〇 例　　８ 化合物２である２−（２、３、５−トリー〇−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルがキ
シアミドを、次の第４１！！に示した投与量レベルにて
例７ａの如く試験する０対照では１８日以上生存したも
のはなく、平均死亡日は１２．６日であった。５０■／
ｋｌ？レベルで杜、生存した一匹の・動物は受は取シな
しと判定された。

化合物１および２とも例７および８において示した倍量
研究において活性抗層瘍剤であることが認められる。

第６ａ表　　　・ １１１ 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照ゝ
１］″□ ４００、　　　　２０．３　　　１２．６　　　　１６
１％２００　　　　１９．０　　　　　　　　’　　　
１５０％１００　　　　１８．３１４５％□ ５０　　　　１５．３　　　　　　　　　　１２１％２
５　　　　１４．３　　　　　　　　　　１１３％１２
．５　　　１３．９　　　　　　　　　　１１０％第３
ｂ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照ｗ
／ｋｇ　　　生存期間　　生存期間　　　動物の％８０
０　　　　２７．０　　　１１．０　　　　２４５％７
００　　　　２７．０　　　　　　　　　　２４５％６
００　　　　２５．８　　　　　　　　　　２３４％５
００　　　　２１．８　　　　　　　　　　１９０％４
００　　　　２４．７　　　　　　　　　　２２４％３
００　　　　２１．８　　　　　　　　　　１９８％第
３Ｃ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照Ｗ
／に９　　生存期間　　生存期間　　　動物の％８００
　　　　１１．８　　　１１．９　　　　　９９％７０
０　　　　１０、　　　　　　　　　　　８６％６００
　　　　２８．３　　　　　　　　　　２３７％５００
　　　　２５．０　　　　　　　　　　２１０％４００
　　　　２４．０　　　　　　　　　　２０１％３００
　　　　２３．０　　　　　　　　　　１９３％第４表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照゛
■／に９　　　生存期間　　生存期間　　　動物の％４
００　　　　２０．３　　　１２．６　　　　１６１％
２００　　　　１９．０　　　　　　　　　　１５０％
１００　　　　１８、！１　　　　　　　　　　１４５
％５０　　　　１５．３　　　　　　　　　　１２１％
２５　　　　１４．３　　　　　　　　　　１１３％１
２．５　　１３．７　　　　　　　　　　１１０％化合
物１は例９の如＜Ｌ−１２１０９ンパ様白血球に対して
活性であることが示され、かつ国際癌研究所試験のＤＮ
　２判定基準を゛成功裏に通過した。例９ａおよび９ｂ
では、ＣＤ５Ｆ１雄マウスを用いてＬ−１２１０リンパ
様白血球に挑戦してみた。

試験動物の平均生存期間を追歯な対照動物と比較し、か
つこの判定基準に基づいて、化合物１を活性な抗腫瘍剤
とみなした。試験期間は６０日であった。試験精米を例
５の如（−Ｔ／Ｃとして表わす。

、例９ａでは、２４匹の対照動物を用い、次の第５ａ表
に示した如く各薬剤投与量には６匹の動物を用いた。例
９ｂアは、４０匹の対照動物を用い、そして次の第５ｂ
表に示した如き薬剤投与量レベルには各１０匹の試験動
物を用いた。対照群および薬剤試験群ともに、腫瘍を０
日目に腫瘍シード細胞のＩＰ接種によシ誘発し、次いで
１日目から薬剤処置を始める。例９ａでは水を薬剤賦形
剤として用い、例９ｂでは讐ラインを薬剤賦形剤として
用いる。

例９ａおよび９ｂでは対照群および薬剤処置群ともに１
試験動物には０日目にＬ−１２１０リンパ様白血球の１
０６シード細胞をＩＰ接種する。例９ａでは、薬剤処置
を１日目に始め、化合物１を１日１回９日間投与する。

５日を薬剤毒性による死のす」ち切り日とする。例９ｂ
ではわずか１例のみに薬剤毒性による死亡がみられた。

処置効力を薬剤処置動物の平均生存期間と対照動物の平
均生存期間との比較によって測定し、かつこれを例５の
如く処置動物／対照動物（Ｔ／Ｃ）の百分率増加として
表わす。

例９ａ この例では、薬剤処置動物には次の第５ａ表に示し九如
き投与量レベルをＩＰ注射する。６匹の動物を各投与量
レベル毎に用いる。対照動物では１０日以上生存した動
物は一匹もなく、平均死亡日は９．７日であった。薬剤
−処置動物の平均死亡日は次の第５ａ表に示した如くで
ある。

例９ｂ この例では、薬剤処置動物に次の第５ｂ表に示した投与
レベルをＩＰ注射する。１０匹の動物に各投与レベルを
処置する。対照動物では１０日以上生存した動物は一匹
もなく、平均死亡日は９．０日であった。処置動物の平
均死亡日は次の第５ｂ表に示し九通りである。

第５ａ表 薬剤投与量　　処置群　　対照、群　　処置動物／対照
４００　　　　１８．７　　　　９．７　　　　１９２
％２００　　　　１５．３　　　　　　　　　　１５７
％１００　　　　１４．０　　　　　　　　　　１４４
％５０　　　　１３．２　　　　　　　　　　　ｉ３６
％２５　　　　１２．８　　　　　　　　　　１３１％
第５ｂ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照■
／ｋｌｉ　　　生存期間　　生存期間　　動物の％８０
０　　　　１５．４　　　　９．０　　　　１７１％６
００　　　　２０．７　　　　　　　　　　２３０％４
００　　　　２０．２　　　　　　　　　　２２４％２
００　　　　１６．４　　　　　　　　　　１８２％１
００　　　　１６．５　　　　　　　　　　１８３％化
合物１祉ルイス（Ｌｅｗｌｓ）肝癌に対して例１０の如
く活性であることが示され、かつ国際癌研究所試験のＤ
Ｎ　２判定基準を成功裏に通過した０例１０では、Ｂ、
Ｄ２Ｆｌ雄マウスを用い、かつルイス肝癌に挑戦した。

試験、動物の生存期間の中央値を適当な対照動物と比較
し、かつこの判定基準に基づいて化合物１を有効な抗層
瘍剤と考える・例１０では、４０匹の動物を対照群に用
い、次の第６９に示した投与レペ、化には各１０匹の試
験動物を用いる。対照群および薬剤処置群ともに、腫瘍
を０日目にＩＶ注射によって誘発させ、続いて１日目か
ら薬剤処置を始める。例１０では水を薬剤賦形剤として
用いる。

例１０で拡対照群および薬剤処置群ともに、動物には０
日目にルイス肝癌の１０６シード細胞のホモジエネート
を接種する一例１０では、薬剤処置を１日目に始め、化
合物１を１日１回９日間投与する。５日目を薬剤毒性に
よ”□る死亡の打ち切υ日とする。この例では薬剤毒性
による死亡は１件もなかった。処置効力は薬剤処置動物
の生存期間の中央値を対照動物の生存期間の中央値と比
較することによって測定され、これを例５の如く処置動
物／対照動物（Ｔ／Ｃ）の百分率増加として表わす。

試験期間は６０日間であり、６０日期間の終わりに試験
群の中で生存している動物を上記例５の如く治癒した、
受は数少なし、又は腫瘍生存動物のいずれであるかを評
価する。

例１０ この例では、薬剤処置動物に次の第６表に示した投与レ
ベルをＩＰ注射する。各投与レベル毎に１ｑ０匹の動物
を用いる。対照動物では２６日以上生存した動物は一匹
もなく、死亡日の中央値は１８．４日でおった。４００
．２００および２５１ｖ／に９の試験レベルでは、すべ
ての動物が６０日の試験期間中生存した。この事実によ
シ、次の第６表に示したＴ比率は、処置動物の生存日６
０と対照動物の中央死亡日１８．４日から計算すると一
定の数値をとる。

例１０では２００および４００Ｍｇ／ｋｌ？レベルとも
、１０匹の生存試験動物はすべて治癒したと判定された
。１０１００Ｗ／に９レベルでは、８匹が治癒し、１匹
は腫瘍生存動物で１匹は４６日目に死亡した。５０＃／
に＆レベルでは、９匹が治癒し、１四線４７日目に死亡
した。

化合物１は例１０に示された倍量研究で活性抗腫瘍剤で
あることが認められた。

＃！６表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照〜
／ｋｇ　　　生存期間　　生存期間　　　動物の％４０
０　　　　６０　　　　１８．４　　　　３２１Ｓ％２
００　　　　６０　　　　　　　　　　　３２６％１０
０　　　　６０　　　　　　　　　　　３２＋５％５０
　　　　６０　　　　　　　　　　　３２６％２５　　
　　６０　　　　　　　　　　　３２６％上記の例１０
に示した如く、化合物１はルイス肝癌に対して著明な活
性を示す。ルイス肝癌は転移腫瘍系の顕著な例である。

例１０の試験および対照動物に腫瘍のホモジエネートを
Ｉｖ＠種する。

この腫瘍の劇的な徴候は肝臓に表われる０前記の如く、
転移する能力は悪性腫瘍を良性腫瘍と識別する唯一の特
性である。例１０では、薬剤処置動物の生存期間の中央
値が驚くほど延長したのみならず、試験期間の終わシに
は、１つの投与レベルを除き、少くとも８０％治癒が認
められ、またそれらレベルの２つでは１００％治癒が存
在した。

、例１１ 化合物６である２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−リ
ギフラノシル）チアゾール−４−カルボキシアミドは例
１１＆および１１ｂの如（Ｌ−１２１０リンパ様白血球
に対して活性であることが示された。これらの例は特に
言及しない限り上記例９と本質的には同様に行われる０
化合愉試験投与量レベルは、例１１Ｌおよび１１ｂ各々
において次の第７ａおよび７日表に記載した如くである
。これらの例では、３６匹の対照動物を用い、第７ａお
よび７日表に示した如き薬剤投与レベルには各々６匹の
試験動物を用いた。サラインを薬剤賦形剤として用いた
。例１１ａ又は１１ｂのいずれにおいても試験動物には
薬剤毒性はみられなかつ九ｏ＊４照動物の生存は例ＩＬ
＆では１０日以上は一匹もなく、その平均死亡日は８．
３日であシ、また例１１ｍ）では１１日以上は一匹もな
く、その平均死亡日は１０．１日であった０ 対照群および薬剤試験群と＄に、腫瘍シード細胞を０日
目にＸＰ＠＠することＫよって腫瘍を誘発し、次に化金
物３を１日１回５日間投与する薬剤投与を１日目から始
める。試験結果を例５と同様ｉ１ｃ　Ｔ／Ｃとして表わ
す。

第７ａ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照ｗ
／ｋｇ　　　生存期間　　生存期間　　　動物の％８０
０　　　　１６．５　　　　　Ｂ、５　　　　１９６％
４００　　　　１５．２　　　　　　　　　　１８３％
２００　　　　２１．５　　　　　　　　　　２５９％
１００　　　　１５．５　　　　　　　　　　１８６％
５０　　　．１１．３　　　　　　　　　　１３６％第
７ｂｌＩ 薬剤投与量　　処置群　対照群　　処置動物／対照６０
０　　　　１６．２　　　１０．１　　　　１６０％４
００　　　　１５．７　　　　　　　　　　１５５％２
００　　　　１４．７　　　　　　　　　　１４５％１
００　　　　１２．３　　　　　　　　　　１２１％５
０　　　　１３．０　　　　　　　　　　１２８％例１
２ 例１２では、化合物１を、ルイス肝シード細胞を頭蓋内
接種することによシ罹患させて脳腫瘍をつくつ九ＡＫＤ
ｓＦ１マウス群にＩＰ投与する。次の第８表の結果から
れかるように罹患動物への化合−１のＩＰ接種は脳腫瘍
の減少をもたらし、これは罹患動物へ化合物１をＩＰ接
種することによシ血液脳関門（ｂａｒｒｉｅｒ　）の交
叉がうまくいったこと：′ を示している０ この試験では、６２匹の対照動物を用いたが、対照動物
では１１日以上生存したものは一匹もなく、対照群の平
均死亡日は９．６日であったＯ第８表に示した如＜３０
０′ＩＩｇ／に９レベルを除いては各薬剤投与レベル毎
に８匹の試験動物を用いた。薬剤賦形剤としては水を除
いた。対照群および試験群ともＫＳｍｌ瘍を０日１１４
に誘発し、化合物１を１日１回９日間投与する薬剤処置
を１日目から開始した。試験結果を例５の如（Ｔ／Ｃと
して表わす０例８表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照８
００　　　　２１．３　　　　９．６　　　　２２１％
７００　　　　２０．５　　　　　　　　　　２１１％
６００　　　　２０．３　　　　　　　　　　２１１％
３００　　　　２０．５　　　　　　　　　　２１３％
１５０　　　　２０．５　　　　　　　　　　１９７％
７５　　　　１９．０　　　　　　　　　　１８５％３
７．５　　１６．０　　　　　　　　　　１６６％２５
．０　　　１６．６１７２％ 実に多くの病原論由来の、および宿主の機能障害由来双
方の脳疾患状態では、治療は薬剤が血液脳関門を越えて
移動しないために抑制される。疾す歌急に対する適当な
治療が知られているめる種　′の場合には、これらの疾
患を治療中それらが頭蓋内にある時には、有効濃度の適
当な化学療法剤が血液脳関門を越えて移動しないために
合併症を起こし得る。第８表かられかる如く、化合物１
が血液脳関門をうまく通過するという做候は、脳腫瘍の
治療にとって非常に将来有望である。

次の代表例１３ないし１７は、例証担体を用、いた例証
薬剤組成物中に本発明の５活性化合物を含む処方を示し
たものである。これらの例中、例１６は本発明の化合物
の静脈内又は他の形態の注Ｊｔ４Ｃ適切な注射剤として
の宿主動物への使用を例証するものである０例１４は経
口シロップ製剤について記載したものであシ、例１５は
経口カプセル製剤について、そして例１６は経口錠剤に
ついて記載したものである。例１７は適当な全開として
の本発明の化合物の使用について記載したものである。

例１６ないし１７では成分を挙げ、次に組成物の製造方
法を記載した。

例１３ 注射剤 例１３ａ　　化合物１ 化合物１　　　　　　２５０ｉｖ−１０００１１ｖ注射
用水Ｕ８Ｐ適量 化合物１を水中に溶かし、かり０．２２μフイルターを
通す。ろ液をアンプル又はバイアルに添加し、密封し、
かつ殺菌する。

例１３ｂ　　化合物３ ナトリウム塩とし ての化合物３　　　　２５０１ｖ−１０００ｍｇ注射用
水Ｕ８Ｐ適量 上記の例３ａと同様に製造する。

例１４ シロップ痢、１・ 例１４ａ　　化合物１ ２５０ｍｇｇ活性成分／　５　ｗＪ　ｖ　ａツゾ化合物
１　　　　　５０９ 精製水Ｕｓｐ　　　　　　２００ｄ チエリーシｐツブ適量又は１０００ｊ 化合物１を水中に溶かし、この溶液へシロップを軽く攪
拌しながら添加する。

例１４ｂ　　化合物３ ２５０ダ活性成分１５１シロップ ナトリウム塩としての化合物５　　　５０．Ｏｊｌ精製
水Ｕ８Ｐ適量又は　　　　　　　２０〇−チェリーシロ
ップ適量又は　　　１０００１１４例１５ カプセル剤 例１５ａ　　化合物１ １００Ｗｖ、２５０ｍｇ又は５００■ 化合物１　　　　　　５００．９ 乳糖Ｕ８Ｐ　、無水適量又は２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭ５９ 化合物１および乳糖を増強棒（ｉｎｔｅｎａｉｆｉｓｒ
　ｂａｒ）を備えた対の容番からなる配合機中にて合併
する・激しい配合を２分間行ってから増強棒を用い、て
１分間配合し、次に再び激しい配合を−１分間行う・次
に配合物の一部をステロテックス粉末と混合し、＃５０
フィルを通し、これを残りの元の配合、′物中へ戻す、
混合成分を次に１分間配合し、増強□棒・で３０秒間配
合し、そしてさらに１分間激しく攪拌する。適当な大き
さの大ゾセルに１００■、２５０ダおよび５００■含有
カプセル剤として、各々配合物を１４１■、３５２．５
■又は７０５■充、填するＯ 例１５ｂ　化合物２ １００Ｎ９．２５０■又は５００■ 化合物２　　　　　５００ｇ 乳糖Ｕ８Ｐ　、無水適量又は２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭ　　　５，９ 例１５ａの如く混合し、かつ充填する。

例１５ａ　　化合物４ １００Ｎ９．２５０■又は５００■ 化合物４　　　　　５００Ｉｉ 乳糖Ｕ８Ｐ、無水適量又は２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭ５ｇ 例１５ａの如く混合し、かつ充填する０例１６ 錠剤 例１６ａ　　化合物１ 、　　　　１Ｑ［］ｑ、２００ｓｖ又は５００■化合物
１　　　　　　５００ｇ・ 、、コーンスターチＮＦ　　　２００．０１セルｐ−ス
、微晶質　　４６．０　Ｆ ステルテックス粉末ＨＭ　　　４．０ｇ精製水適量又は
　　　３００．０ＩＩＡ！コーンスターチ、セルレース
および化合物１をプラネタリ−（ｐｌａｎｅｔａｒｙ　
）混合機中で一緒に合併し、かつ２分間混合する。この
合併物へ水を添加して１分間混合する。得られた混合物
を盆の上にひろげ、熱風オープン内で５０℃にて〜湿度
が１ないし２％になるまで乾燥させる。次に乾燥混合物
をフイツツ建ル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ　）で粉末状にし、
中位の速さにて＃ＲＨ２Ｂフィルを通す。ステロテック
ス粉末を混合物の一部へ添加し、かつ＃３０フルイを通
し、これを元の粉末状混合物へ戻し、全体を５分間円筒
形部を回転させることによって配合する。各々１５ＯＮ
９．３７５■および７５０■の線混合物の圧縮錠剤を１
００■、２５０■又は５００■含有錠剤として適当な大
きさのパンチで成形する。

例１７ 層剤 例１７ａ　　化合物１ ２５０■、５００Ｍ９又は１０００ダ／３９化合物　１
　　　　　　　２５０肩９　　５００１１１＆　　　１
０００窮２ポリエチレ４ｒリコ＋１５４０　１９２５η
　１７５０■　１４００■ポリエチＷグリ：Ｉ−リレ８
０００　　８２５１１＆　　　７５０＃　　　　６００
Ｍｆｌポリエチレングリコール１５４０とポリエチレン
グリコール８０００を一緒に６０℃で融解し、化合物１
をこの融成物中へ溶かす。この全体を２５℃で鋳渥に入
れて適当な層剤をつくる０例１７′ｂ　化合物２ ２５０．５００、ｉ　ｏｏｏダ／６１１化合物２　　　
　２５０ＩＩＩｙ５００Ｉｖ１０［］０１１＆ポリエチ
レングリコール１５４０１９２５講＆　　　１７５０１
１タ　　１４００肩２　。

ポリエチレングリコール８０００　　８２５■　　　７
５０■　　　６００■上記の例１７ａと同様にして製造
する。

代理人　浅　　村　　　皓

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　活性成分として組成物の総重量に基づき少く
   ともおよそ０．１重量％の構造： （式中Ｒ，’オよびＲ，ｌｉＨ又はｃｉｌ−ｃｌｓアシ
   ルであＨ なる化合物および生理学上相客れるその塩を含有する有
   効量の薬剤組成物を温血動物に投与するととからなる温
   血動物における悪性腫瘍を抑制する方法。
2. （２）　Ｒ１およびＲ２がＨ又はｃ、−Ｃｓアシルであ
   ｐｌＨ 請求の範囲第１項の化合物および生理学上相客れるその
   塩を投与する特許請求の範囲第１項の方法。
3. （３）活性成分として組成物の総重量に基づき少くとも
   ０．１重量％の２−β−Ｄ−リポ７ラノシルチアゾール
   ー４−カルボキシアミド、２−（２，３゜５−トリー〇
   −アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアクール−４
   −カルがキシアミドおよび２−（５−ｏ−ホスホリル−
   β−Ｄ−りが７ラノシル）チアゾール−４−カルボキシ
   アミドよりなる群から選択された化合物ならびに生理学
   上相客れるその塩を含有する有効量の薬剤組成物を温血
   動物に投与することからなる温血動−物における悪性腫
   瘍を抑制する方法。
4. （４）前記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾ
   ール−４−カルがキシアミドである特許請求の範囲第５
   項の方法。
5. （５）前記化合物が２−（２，３，５−）リー〇−アセ
   チルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カル
   ボキシアミドである特許請求の範囲第３項の方法。
6. （６）前記化合物が２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ
   −リボフラノシル）チアゾール−４−カルざキシアミド
   および生理学上相客れるその塩である特許請求の範囲第
   ３項の方法。
7. （７）前記活性成分を温血動物の体重ｋＩｉａａ少くと
   も２．５吋の活性成分の投与量にて前記温血動物へ投与
   する特許請求の範囲第６項の方法。
8. （８）前記活性成分を温血動物の体重ｋＩＩ尚りおよそ
   １２．５ないしおよそ１００１ｖからなる投与量にて前
   記温血動物へ投与する特許請求の範囲第７項の方法。
9. （９）前記薬剤組成物を注射によって投与する特許請求
   の範囲第３項の方法。 顛　前記活性成分が前記薬剤組成物中に総組酸物のおよ
   そ１０ないしおよそ９０重量％の濃度にて存在する特許
   請求の範囲第３項の方法。 ａｌ）活性成分として有効量め２−β−Ｄ−リボフラノ
   シル−トリアゾール−４−カルボキシアミドおよび２−
   β−Ｄ−リポ７ラノシルチアゾールー４−カルボキシア
   ミドのエステル誇導体および生理学上相客れるその塩よ
   シなる群から選択された有効量の化合物を含有するイン
   ヴイざに゛お妙る悪性腫瘍治療のための抗腫象組成物。 ａり　　前記化合物が２−β−Ｄ　−リポ７ラノシルチ
   アゾールー４−カルがキシアミドである特許請求の範囲
   第１１項の組成物。 （Ｉ３　　前記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチ
   アゾール−４−カルボキシアミドのアシルエステル誘導
   体である特許請求の範囲第１１項の組成物。 Ｉ　前記アシルエステルが酢酸エステルである特許請求
   の範囲第１３項の組成物。 （ｌ！９　　前記アシルエステルが安息香酸エステルで
   ある特許請求の範囲第１３項の組成物。 （Ｉ６１　　前記化合物が２−β−Ｄ−リボンラノシル
   チアゾール−４−カルボキシアンドのホスホリルエステ
   ルである特許請求の範囲第１１項の組成物。 （ｌη　２−β−Ｄ−９７１７ラノシルチアψ−ルー４
   −カルがキシアミド−５−ホスフェートである化金物。 Ｑ８１　　化合物２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾー
   ル−４−カルがキシアミドを塩基の存在下にアシル無水
   物又はアシル塩化物よシなる群から選択された化合物と
   反応させることからなる構造：１ １ （式中Ｒ５はＣ１−ｃ１ロアシル又はＨＯ−Ｐ−である
   ）・ Ｈ なる化合物の製造方法。 翰　前記アシル無水物がカルがツ酸無水物又はリン酸無
   水物であり、また前記アシル塩化物がカルボン酸塩化物
   又はリン酸塩化物である特許請求の範囲第１８項の方法
   。 （ホ）化合Ｉ＃２−β−Ｄ−リボ７ラノシルチアゾール
   ー４−カルボキシアミドを塩基・の存在下に塩化ホスホ
   リルと極性溶媒中にて反応させζ反応混合物を水で処理
   し、そして生成物を単離するこをからなる２−（５，−
   ０−ホスホリル−β−Ｄ−リボ７２ノシル）チアゾール
   −４−カルがキシアミドの製造方法。 Ｑυ　反応混合物を活性脚で脱塩し、かつ生成物を木炭
   から溶出することによって前記生成物を単離する特許請
   求の範囲第２０項の方法。