DK167765B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167765B1 DK167765B1 DK129983A DK129983A DK167765B1 DK 167765 B1 DK167765 B1 DK 167765B1 DK 129983 A DK129983 A DK 129983A DK 129983 A DK129983 A DK 129983A DK 167765 B1 DK167765 B1 DK 167765B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- carboxamide
- preparation
- selenazole
- ribofuranosylselenazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- CKMBACZHCFMPLQ-DBRKOABJSA-N 2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=C[se]C([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 CKMBACZHCFMPLQ-DBRKOABJSA-N 0.000 title description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 29
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- VQZAECCYOCVHGC-PILSHRGASA-N 3-[(3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2H-1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C[Se]CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQZAECCYOCVHGC-PILSHRGASA-N 0.000 claims description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 4
- UTYRGKYRIQSXEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C[se]C=N1 UTYRGKYRIQSXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole Chemical compound C1=C[se]C=N1 ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 (ribofuranosyl) selenazole-4-carboxamide Chemical compound 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N selane Chemical compound [SeH2] SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000058 selane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 208000012936 Sheep disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002579 anti-swelling effect Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O octylazanium Chemical compound CCCCCCCC[NH3+] IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i DK 167765 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-0-D-ribofuranosylselenazol- 4-carboxamidforbindelser med farmakologisk virkning, især an* tisvulstvirkning og antiviral virkning.
5
Bekæmpelse af ondartede svulster hos mennesker og dyr er fortsat et uopnået mål. Inden for de sidste adskillige årtier har ondartethedsforståelsen gjort betydelige fremskridt, men overvindelse af ondartethedens syg-10 domstilstand er ikke blevet opnået.
Konventionel behandling af både mennesker og andre værdifulde dyrearter, der er plaget af ondartede svulster, omfatter i øjeblikket kirurgisk bortskæring af svulsten, 15 lokal strålingsbehandling af det angrebne dyr og kemoterapi ved administration af et kemoterapeutisk middel til dyret. Døden af et betydeligt antal patienter, der er angrebet af ondartede svulster, skyldes ikke primærsvulsten, men i stedet metastaser fra primærsvulsten til 20 sekundære steder hos værten. Hvis en primærsvulst opdages tidligt, kan den normalt fjernes ved hjælp af kirurgi, stråling eller kemoterapi eller kombinationer deraf. Metastasekolonierne fra disse primærsvulster er imidlertid betydelig vanskeligere at opdage og fjerne, og den 25 mislykkede behandling af dem forbliver at være et alvorligt lægeligt problem.
Svulster klassificeres normalt enten som godartede eller ondartede. Den ondartede svulst karakteriseres ved sin 30 evne til både at trænge ind i omgivende væv og at inficere fjerne steder via metastase. Visse organer er mere modtagelig eller udsatte for metastase end andre. Til denne gruppe vil lungerne, hjernen, leveren, ovarierne og binyrerne høre. Det har yderligere været forventet, 35 at både kirurgi og bestråling af en primærsvulst i visse tilfælde i virkeligheden fremmer metastase.
UiV ID/ /OO D I
2
Som følge af nuværende cancerbehandlings manglende evne til på vellykket måde at bekæmpe den ondartede svulst og dens metastase, foreligger der et behov for yderligere kemoterapeutiske midler.
5 På lignende måde står der for tiden midler til rådighed til bekæmpelse og behandling af antivirale infektioner, men få af disse midler er klinisk anvendelige, og disse er kun aktive inden for et snævert område. På dette felt 10 foreligger der derfor også et behov for yderligere kemoterapeutiske midler, især for midler, der har såvel antiviral virkning som antisvulstvirkning.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til 15 fremstilling af hidtil ukendte 2-/3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser med den almene formel: 20 N-^Se R °(jH2 fy r20 OR1 25 hvori Ri og R2 hver er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, og R3 er hydrogen,lavere alkanoyl, benzoyl eller 0' H0-P-;.
30 OH
og når R3 er phosphono, fysiologisk acceptable salte deraf.
35 Foretrukne ved fremgangsmåden if^S« opfindelsen fremstillede forbindelser er følgende: DK 167765 B1 3 2-/3-D-r ibof uranosy Iselenazol-4-carboxamid, 2-(2,3,5-tri-0-acetyl-0-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carbox-amid, 2-0-D-ribofuranosyIselenazol-4-carboxamid-51-phosphat, og 5 2-0-D-ribof ur anozy Isel enazol-4-carboxam i d-5' -phosphat, natri umsalt .
Forbindelsen 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, i det følgende undertiden omtalt som forbindelse 1, har vist sig at 10 udvise signifikant antisvulstvirkning in vivo og signifikant antiviral virkning in vitro. Midler indeholdende denne forbindelse og/eller esterderivater med formlen I kan anvendes til behandling af ondartede svulster i varmblodede dyr. Anti-svulstegenskaberne hos 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carbox-15 amid og dens afledte estere udnyttes ved administration til et varmblodet dyr af en effektiv mængde af et farmaceutisk middel indeholdende som aktiv bestanddel mindst ca. 0,1 vægt%, regnet i forhold til midlets samlede vægt, af mindst én forbindelse med formlen I.
20
Midler indeholdende forbindelsen 1 og/eller esterderivater med formlen I kan endvidere anvendes til behandling af virale infektioner i varmblodede dyr. De antivirale egenskaber hos 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid og estere deraf udnyttes 25 ved administration til et varmblodet dyr af en effektiv mængde af et farmaceutisk middel, der som aktiv bestanddel indeholder mindst ca. 1,0 vægt%, regnet i forhold til midlets samlede vægt, af mindst én forbindelse med formlen I.
30 Særlige betydninger af R*, R2 og R3 i forbindelserne ifølge opfindelsen som foretrukne alkanoylgrupper er acetyl, propi-nyl, butyryl og isobutyryl. Som foretrukne salte, hvor R3 er phosphono, kan nævnes alkalimetalsalte og ammoniumsalte eller substituterede ammoniumsalte, såsom natrium-, kalium- eller 35 ammoniumsaltet.
Når Ri og R2 begge er H, er R3 fortrinsvis H, Cj.Cø-alkanoy1, DK 16776b ΒΊ 5 4 Ο
II
eller ΗΟ-Ρ-, og når R1 og R2 begge er Ci-Cø-alkanoy1, er R3 OH
Ci-Cg-alkanoyl.
Farmaceutisk midler indeholdende de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan fremstilles på enhver egnet måde, fortrinsvis sammen med en indifferent bærer. 10 Den farmaceutisk bærer vælges fortrinsvis til at muliggøre administration af en passende koncentration af midlet som en opløsning eller suspension ved indsprøjtning i et angrebet varmblodet dyr. Afhængigt af værten, der huser den ondartede svulst, svulsttypen samt svulstens sted, eller, afhængigt af 15 den virale infektion og infektionstype og infektionens sted, som tilfældet kan være, kan administrationen ved hjælp af indsprøjtning være intravenøs, intramuskulær, intracerebral, subkutan eller intraperitoneal.
20
Alternativt kan midlet sammensættes med en passende farmaceutisk bærer, der muliggør administration ad en anden vej, såsom oral, ophthalmisk, topisk eller som suppositorie.
Alkanoylgrupperne kan vælges blandt ligekædede, forgrenede, 25 substituerede, umættede, mættede eller aromatiske syrer, såsom, men ikke nødvendigvis begrænset til, eddikesyre, triflu-oreddikesyre, propionsyre, n-smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, capronsyre, pelargonsyre, ønantsyre, palmi tinsyre, benzoesyre, phthalsyre, salicylsyre, kanelsyre og naphthalencar-30 boxylsyre. Med hensyn til phosphatforbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan phospho-rylesteren foreligge som en fri syre eller i saltform. Acceptable salte af phosphatdelen kan vælges fra, men er ikke nødvendigvis begrænset til, en gruppe bestående af alkali- og 35 jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, calcium, magnesium og lithium, ammonium og substitueret ammonium omfattende trialkylammonium, dialkylammonium og allylammonium, f.eks.
DK 167765 B1 5 triethylammonium, trimethylammonium, diethylammonium, octyl-ammonium og cetyltrimethylammonium samt cetylpyridinium.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man: 5 a) underkaster et alkyl-2-(2,3,5-tri-0-acyl-/3-D-ribofurano-syl)selenazol-4-carboxylat ammonolyse, b) phosphory1 erer 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, 10 c) acylerer 2-0-D-ribofuranosy 1 selenazol-4-carboxamid, og isolerer produktet, eventuelt i form af et salt.
15 Ammonolysereaktionen til fremstilling af 2-/3-D-ribofuranosyl-selenazol-4-carboxamid (forbindelse 1) udføres i et passende opløsningsmiddel, såsom methanol. Reaktionsbeti.ngelserne kan varieres, såsom f.eks. ved omgivelsernes temperatur og tryk, fortrinsvis ved stuetemperatur, indtil reaktionen er afslut-20 tet, f.eks. i ca. 24 timer. Produktet isoleres fra reaktionsblandingen på en hvilken som helst egnet måde, såsom ved hjælp af søjlekromatografi. Udgangsmaterialets alkyl- og acylgrup-per kan varieres inden for vide grænser, eftersom de fjernes under reaktionen, og valget deraf er således ikke kritisk. Fo-25 retrukne alkylgrupper er C^-Cg-alkylgrupper. Foretrukne acyl-grupper er acetylgruppen, n-butyrylgruppen og benzoylgruppen.
Phosphoryleringsreaktionen til fremstilling af 2-p-D-ribofu-ranosylselenazol-4-carboxamid-5'-phosphatforbindelserne ud- 30 føres roed den nævnte forbindelse 1 samt et phosphorylerings-middel, såsom phosphorylchlorid, fordelagtigt i kulden, i et passende medium, såsom triethylphosphat eller pyridin og ace-tonitril. Produktet isoleres fra reaktionsblandingen på en hvilken som helst egnet måde, såsom ved ionbytningskromatogra-35 fi. Acylering udføres ved omsætning af forbindelsen 1 med acy-leringsmidlet, såsom et syreanhydrid eller syrechlorid, fortrinsvis i overskud ved omgivelsernes temperatur, indtil reaktionen er afsluttet.
Ulv ΙΟ/ /Οϋ D I
6
Opfindelsen og den bedste måde at udøve den på beskrives i de følgende eksempler.
Eksempel 1 S
2-jJ-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, forbindelse 1 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-benzoyl-D-al1 onselenocarboxamid.
a) En blanding af 2,3,5-tri-0-benzoyl-8-P“ribofuranosyl= 10 cyanid (10,Og, 21,2 mmol), 4-axmethylaminopyridin (200 mg) og flydende hydrogenselenid (kondenseret under en atmosfære, 20 ml) blev omrørt i en lukket bombe ved stuetemperatur i 20 timer. Hydrogenselenid fik lov til at afdampe. Den mørkt farvede rest blev opløst i chloroform 15 (200 ml) og vasket i rækkefølge med vand (3 x 50 ml) , mættet NaHCO^ (3 x 50 ml) efterfulgt af vand (2 x 50 ml) . Chloroformportionen blev tørret (MgSO^) og under vakuum inddampet til opnåelse af produktet med undertitlen som et skum i næsten kvantitativt udbytte. Sidstnævnte pro-20 dukt med analyserenhed blev opnået ved hjælp af søjlekromatografi (silicagel, 5% ethylacetat i chloroform).
Produktet udviklede en violet farve, når silicagelkroma-togrammet af produktet blev sprøjtet med en fortyndet etha= 25 nolopløsning af 2,3-dichlornaphthoquinon og blev udsat for ammoniak. Analyse beregnet for C2-7^23^0-780: C 58,91; H 4,21; Se 13,98. Fundet: C 58,81; H 4,29; N 2,51; Se 13,74.
Omsætning af 2,5-anhydro-3,4,6-tri-0-benzoyl-D-allonseleno-3 0 carboxamid med ethylbrompyruvat samt syntese af ethyl-2-(2,3,5-tri-o-benzoyl-D-ribofuranosyl)selenazol-4-carboxy= later.
b) En opløsning af 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-benzoyl-D-3 5 allonselenocarboxamid (5,5 g, 10 mmol) i acetonitril (60 ml) blev kølet i is. Ethylbrompyruvat (3,0 g) i acetoni= tril (20 ml) blev dråbevis tilsat (10 minutter) . Isbadet DK 167765 B1 7 blev fjernet, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time- Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og resten blev findelt med en mættet natriumbi= carbonatopløsning (100 ml) samt ekstraheret med ethyl= 5 ether (2 x 100 ml). Den kombinerede etherportion blev vasket med vand og tørret (MgSO^). Etheren blev afdampet i vakuum og resten (sirup) ført gennem en silicagelsøjle (300 g), indeholdt i chloroform. Eluering med 5% ethyl= acetat i chloroform resulterede i produkter med under-10 titlen: nemlig det hurtigt bevægende ethyl-2(2,3,5-tri-0-benzoyl-2-B-D-ribofuranosyl)selenazol—4-carboxylat (2,5 g) og det langsomt bevægende ethyl-2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-2-ct-D-ribofuranosyl) selenazol—4-carboxylat (1,0 g), der blev isoleret efter inddampning under formindsket 15 tryk i form af tyktflydende sirupper, β-isomeren, ethyl-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-2-p-D-ribofuranosyl)selenazol-4-carboxylat, er karakteriseret ved en optisk drejning, 1,07% i methanol, [α]ρ5 = 34,7°. Analyse beregnet for C32H27NOgSe (648,51): C 59,26; H 4,20; N 2,16. Fundet: C 59,44; 20 H 4,21; N 1,89.
Forbindelse 1.
c) Ethyl-2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-B-D-ribofuranosyl)se= 25 lenazol-4-carboxylat (3,2 g, 5 mmol) blev opløst i me= thanol (100 ml), kølet samt mættet med ammoniak (0°C). Opløsningen blev omrørt i en trykflaske ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og resten blev ekstraheret med chloroform (3 x 25 ml) .
30 Chloroformmængden blev bortkastet. Resten blev adsorberet på silicagel (10 g) ved hjælp af methanol og påført på en silicagelsøjle (2,8 x 45 cm), indeholdt i ethylacetat. Søjlen blev elueret med opløsningsmiddel E (ethylacetat, n-propanol, H20; 4:1:2; vol./vol.: øverste lag danner 35 opløsningsmiddel E), og de homogene fraktioner (Rf = 0,42, silicagel-tlc i opløsningsmiddel E) indeholdende hovedproduktet blev opsamlet. Opløsningsmidlet blev afdampet
UK lb//oo D I
8 i vakuum, og titelforbindelsen blev som rest krystalliseret fra 2-propanol: udbytte 900 mg af titelforbindelsen, forbindelse 1, (60%), med smeltepunkt 135 - 136°C. Resten resulterede i et andet udbytte (200 mg) med smeltepunkt 5 131 - 133°C. Analyse beregnet for cgHi2N2°5Se: C 35,19; H 3,94; N 9,12; Se 25,71- Fundet: C 35,43; H 3,97; N 9,03;
Se 25,55. [a]^5 , 1,07% i methanol, -22,2°. LD10, akut toksicitet, 96,5 mg/kg ved intraperitoneal injektion i mus.
10 Eksempel 2 2-/S-D-ribof uranosylselenazol -4-carboxamid-5' -phosphat, forbindelse 2.
15 Vand (151 mg, 8,4 mmol) blev forsigtigt sat til en opløsning (holdt ved 0°C ved hjælp af omrøring) af phosphoryl= chlorid (2,0 g, 13,2 mmol), pyridin (1,21 g, 14,4 mmol) og acetonitril (2,3 g, 56,7 mmol). 2-8-D-ribofuranosyl= selenazol-4-carboxamid (921· mg, 3,0 mmol) blev sat til op-20 løsningen, og reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved 0°C. En klar opløsning opnåedes, og denne blev udhældt i isvand (50 ml), hvorefter pH-værdien blev indstillet til 2,0 med koncentreret natriumhydroxid. Opløsningen blev påført på en søjle af aktivt carbon (30 g), og søjlen 2 5 blev vasket grundigt med vand, indtil eluatet var saltfrit. Søjlen blev elueret med en opløsning af ethanol/ vand/koncentreret ammoniumhydroxid (10:10:1), og fraktionerne (hver på 25 ml) blev opsamlet. Fraktionerne indeholdende nucleotidtitelforbindelsen, forbindelse 2, i 30 ren form (tic, silicagel, acetonitril-0,1 N ammonium= chlorid (7:3)) blev opsamlet og inddampet til tørhed under vakuum. Det vandfri restprodukt, forbindelse 2, blev opløst i vand og ført gennem en søjle af "Dowex" 50W- X8 (20 - 50 mesh, H+-form, 15 ml)- Søjlen blev vasket 3 5 med vand, og fraktionen indeholdende nucleotidet blev opsamlet. Opløsningen blev inddampet til et ringe volumen (5 ml) og ført gennem en søjle af "Dowex" 50W-X8 (20 - DK 167765 B1 9 50 mesh, Na+-form, 15 ml) . Søjlen blev vasket med vand. Fraktionen indeholdende nucleotidet i form af natriumsaltet blev lyofiliseret. Resten blev findelt med etha= nol, opsamlet ved hjælp af filtrering samt tørret (P205) 5 til opnåelse af 580 mg (42%) 2-|3-D-ribofuranosylselena= zol-4-carboxamid-5'-phosphat som mononatriumtrihydrat i den krystallinske form. Analyse beregnet for C9Hi2N2°8= PSeNa,3H20: C 23,33; H 3,90; N 6,05; P 6,69; Se 17,04.
Fundet: C 23,01; H 3,76; N 5,86; P 7,02; Se 16,32.
10
Eksempel 3 2-(2,3,5-tri-0-acetyl-0-D-ribofuranosyl)selenazol-4-carbox-amid, forbindelse 3.
15
En blanding af 2-8-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid (1,0 g, 3,25 mmol), Ν,Ν-dimethylaminopyridin (katalysator, 80 mg) og eddikesyreanhydrid (15 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet 20 i vakuum og af dampet samtidigt med vand (2 x 10 ml) til opnåelse af forbindelse 3 som et hvidt, krystallinsk produkt, som blev findelt med vand og opsamlet ved hjælp af filtrering. Produktet blev rekrystalliseret fra vand indeholdende nogle få dråber ethanol til opnåelse af hvide 25 nåle i et udbytte på 1,2 g (85%) med smeltepunkt 117 -119°C. Analyse beregnet for c15H18N20gSe: C 41,58; H 4,19; N 6,47; Se 18,22. Fundet C 41,80; H 4,30; N 6,58;
Se 17,97. Tilsvarende 2',3',5'-0-acylforbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ud fra forbindelse 1 ved hjælp af denne 30 procedure ved omsætning af sidstnævnte med det behørige syre-anhydrid, indtil reaktionen er afsluttet, og isolation af produktet i ren form. 1 10
Som illustrerende eksempler på antisvulstanvendelsen af forbindelserne 1 og 2 anføres nedenfor eksemplerne 4 til 6. I disse eksempler demonstreres effektiviteten af forbindelserne ved anvendelse af standardforsøg over 5 for en ondartet svulst, Lewis' lungecarcinom. De i disse illustrative eksempler benyttede forsøg blev udført af the Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute. Forsøgene blev overvåget af dette foretagende under anvendelse af dettes standardforskrifter og procedurer. Alle forsøg blev udført i overensstemmelse med disse forskrifter, og alle forsøg blev bedømt i henhold til.de kriterier, der er defineret i henhold til disse forskrifter. De efterfølgende repræsentative eksempler illustrerer på 15 bekræftende made virkningen af de illustrative forbindelser ifølge opfindelsen over for sorterende svulstsystemer i henhold til the National Cancer Institute.
Til de følgende eksemplers formål står forkortelsen IP
20 for intraperitoneal, og IV star for intravenøs. Middel- og medianoverlevelsestider er beregnet i instruktion 14 (revision 6/78) i the Screening Data Summary, Develop= mental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment,
National Cancer Institute. Indholdet af denne sorterings-25 datasaramenfatning inklusive tilsvarende revisioner medtages heri ved henvisningen dertil. 1 de nedenfor illustrerede eksempler blev den som bærer for lægemidlet benyttede grundmasse indsprøjtet (minus 30 noget lægemiddel deri) i kontroldyrene i den samme brugsmængde af grundmassen som til de lægemiddelbehandlede dyr med henblik på eliminering af enhver grundmas sevirkning ved forsøgene.
35 2-3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, forbindelse 1, er anført som værende aktiv over for Lewis' lungecarci= nom ifølge eksempel 4 og opfyldte på vellykket måde DN (decision network) 2 kriterierne ifølge the National Cancer Institute Testing. Til eksempel 4' benyttedes BgD2Fl~ 11
UK 1b//bt> bT
hanmus, som blev smittet med Lewis' lungecarcinom. Forsøgsdyrenes medianoverlevelsestid blev sammenlignet med medianoverlevelsestiden for tilsvarende kontroldyr. Baseret på dette kriterium blev forbindelse 1 betragtet 5 som et effektivt antisvulstmiddel.
I eksempel 4 blev 40 kontroldyr og 10 forsøgsdyr benyttet, hvert dyr ved dosismængder anført nedenfor i tabel 1. Både i kontrolgruppen og i den lægemiddelbehandlede ^ gruppe blev svulster fremkaldt ved IV-injektion på dagen nul efterfulgt af begyndende lægemiddelbehandling på dagen 1. I eksempel 4 blev vand benyttet som grundmasse for lægemidlet.
15 I bade kontrolgruppen og den lægemiddelbehandlede gruppe i eksempel 4, blev dyrene på dagen nul podet med et g homogenat af 10 podeceller af Lewis' lungecarcinom. I eksempel 12 blev lægemiddelbehandling påbegyndt på dagen 1, og forbindelse 1 administreres én gang daqligt i 9 20 dage. Den 5. dag blev benyttet som skæringsdag for dødsfald, som kunne henføres til lægemidlets toksicitet. Der var i dette eksempel ingen dødelighed, som -måtte tilskrives lægemidlets toksicitet. Behandlingseffektivitet blev bestemt ved sammenligning af kontroldyrenes median-25 overlevelsestid, og den udtrykkes som procentisk forøgelse af behandlede dyr/kontroldyr (T/C).
Forsøgsperioden var 60 dage, og ved afslutningen af den 60 dages periode blev alle i forsøgsgrupperne overleven-30 de dyr bedømt som værende enten helbredte, ikke-modtagelige eller svulstoverlevere.
Eksempel 4._ 35 I dette eksempel blev de lægemiddelafprøvede dyr injiceret IP med den i nedenstående tabel 1 anførte dosismængde.
10 dyr blev behandlet ved hver dosismængde. Ingen kontroldyr overlevede efter dag 23 med en mediandødsdato
UK I0//00 D I
12
på dag 19,0. Ved dosismængder på 75 og 13 mg/kg overlevede alle de behandlede dyr, hvilket indebærer en T/C på 315% og henholdsvis 7 ud af 10 og 5 ud af 10 helbredelser. Ved den relativt lave dosis på 3 mg/kg blev endvidere 5 DN2-kriteriet ifølge NCI opfyldt ved opnåelse af en T/C
på 152%. 1 helbredelse blev opnået ved denne· dosismængde.
Forbindelse 1 er anført som værende en aktiv antisvulst-forbindelse ved de anførte flerdosisundersøgelser.
10
Tabel 1.
Antisvulstvirkning - forbindelse 1.
15 lægemiddel- Behandlet Kontrol Helbred- Procent dosis gruppe, gruppe, eiser behandlede mg/kg overlevelses- overlevelses- dyr/kontrol- tid - tid dyr.
75 60,0 19,0 7/10 315% 20 50 18,0 1/10 94% 33 18,0 3/10 94% 20 16,0 2/10 13 60,0 5/10 315% 9 10,4 3/10 25 6 12,0 1/10 3 28,9 1/10 152%
Som vist i tabel 1 udviser forbindelse 1 fremragende virkning mod Lewis' lungecarcinom. Lewis' lungecarcinom 3 0 er et fortrinligt eksempel på et metastatisk svulstsystem. Forsøgsdyrene og kontroldyrene blev i eksempel 12 podet IV med et homogenat af svulsten. Dramatisk ekspression af denne svulst ses derefter i lungerne. Evnen til metastasedannelse er en egenskab, der specielt karakteri-3 5 serer en ondartet svulst i forhold til en godartet svulst.
DK 167765 B1 13
Eksempel ·5.
I dette eksempel blev forbindelse 1 afprøvet i BrD„F,-hunmus, der blev smittet med Lewis’ lungecarcinom. Me-5 dianoverlevelsestiden for forsøgsdyrene blev sammenlig net med medianoverlevelsestiden for tilsvarende kontroldyr· På basis af dette kriterium viste forbindelse 1 sig at være et effektivt antisvulstmiddel som vist i tabel 2. Ved dosismængder på 50, 25 og 12,50 mg/kg overlevede alle forsøgsdyrene, hvilket fører til en T/C på 355%.
Henholdsvis 6 ud af 10, 7 ud af 10 og 8 ud af 10 helbredelser blev opnået.
15 Tabel 2.
Antisvulstvirkning - forbindelse-1.
Lægemiddel- Behandlet Kontrol Helbred- Procent 20 dosis gruppe, gruppe, eiser behandlede rogAg overlevelses- overlevelses- dyr/kontrol- tid tid dyr.
200 10,7 16,9 0/10 25 100 20/3 3/10 120 50 60,0 6/10 355 25 60,0 7/10 355 12 60,0 8/10 355
Forbindelse 1 blev yderligere afprøvet i en Lewis' lunge 30 , , xn vivo musemodel under anvendelse af B^D^F,-hunmus, der O 2 1 blev smittet med Lewis' lungecarcinom. Resultaterne er anført i tabel 3. Som vist fører forbindelse 1 i lave dosismængder (24, 12 og 6 mg/kg) til en T/C på 297%.
Henholdsvis 9 ud af 10, 9 ud af 10 og 5 ud af 10 hel-35 bredeiser blev opnået. Forbindelse 1 frembragte en DN2-virkningsgrad (procent T/C større end 150) på 153 ved den lave dosis på 3 mg/kg. Resultaterne bekræfter, at forbindelse 1 er et effektivt antisvulstmiddel over for Lewis' lungecarcinom hos mus.
14
Antisvulstvirkning - forbindelse 1.
5 DK 167765 B1
Tabel 3.
Lægemiddel- Behandlet ’ Kontrol Helbred- Procent dosis gruppe, gruppe, eiser behandlede iaq/kq overlevelses- overlevelses- dyrAontrol- tid tid dyr.
10 _*_ 24.00 60,0 20,2 9/10 297 12.00 60,0 9/10 297 6.00 60,0 5/10 297 3.00 31,0 0/10 153 15 1,50 22,3 0/10 110 0,75 21,7 0/10 107
Eksempel 6 20
Forbindelse 2, 2- (5-phosphono-f3-D-ribofuranosyl) selena= zol-4-carboxamid, blev afprøvet for virkning mod Lewis' lungecarcinom på en måde svarende til den i eksempel 4 beskrevne. I dette eksempel blev B6D2Fl-hanmus smittet med Lewis' lungecarcinom. Middeloverlevelsestiden for 25 forsøgsdyrene blev sammenlignet med middeloverlevelsestiden for tilsvarende kontroldyr. På basis af dette kriterium blev forbindelse 2 betragtet som et effektivt anti-' svulstmiddel. I dette eksempel opnåedes helbredelser gående fra 1 ud af 10 til 4 ud af 10 ved en dosis gående fra 30 9 mg/kg til 75 mg/kg som vist i nedenstående tabel 4.
Ved 13 mg/kg har de behandlede, overlevende mus en T/C på 315%, og 4 ud af 20 helbredelser blev opnået.
35
Antisvulstvirkning - forbindelse 2.
DK 167765 Bl 15
Tabel 4.
5 Lægemiddel- Behandlet Kontrol Helbred- Procent dosis gruppe, gruppe, eiser behandlede mgAg overlevelses- overlevelses- dyrAontrol- tid tid dyr.
75 15,5 19,0 1/10 10 50 12,5 3/10 33 12,5 3/10 20 12,0 2/10 13 60,0 4/10 315 9 12,5 1/10 15 6 22,0 0/10 115 3 20,8 0/10 109
Ved yderligere forsøg blev vækstinhiberende virkninger af forbindelse 1 og forbindelse 2 målt over for 3 muse-20 svulstslægter i suspensionscellekultur. Cellekulturer blev initieret ved en tæthed på 50.000 celler/mg i mediet.' RPftE 1630 suppleret med 10% kalvefosterserum. Sammensætningen af dette kulturmedium og detaljer ved dyrkningsproceduren fulgte den publiserede metode (G. E.
25 Morre, A. A. Sandberg og K. Ulrich, Suspension Cell
Culture and in vivo and in-vitro chromosome constitution of mouse leukemia L1210, Journal of the National Cancer Institute _36, 405-415, 1966) . Kulturer blev holdt ved 37 C i stationær suspensionskultur under en atmosfære 30 af 95% luft + 5% C02· Forsøgsforbindelser blev sat til behandlede kulturer på initieringstidspunktet og var kontinuerligt til stede. Efter 72 timer blev 40 ganges fortyndelser af lægemiddelbehandlede og ubehandlede kontrolkulturer fremstillet i 0,9% NACl-opløsning, og cel-35 ler blev talt med en elektronisk partikeltæller. Resul taterne ved forsøgene er vist i nedenstående tabel 5.
De vækstinhiberende virkninger er udtrykt som IDgQ-værdier, nemlig inhiberende doser eller koncentrationer af forsøgsforbindelse, der kræves til formindskelse af celleop- DK 167765 Bl 16 tællingen i behandlede kulturer til 50% af celleoptællingen i ubehandlede kontrolkulturer.
Tabel 5.
ID^q-værdier (molær) over for forskellige svulstcelleslægter .
L-1210 P388 B^gMelanom
Forbindelse 1 4,0 x 10~7 2,7 x 10~7 3,5 x ΙΟ-6
Forbindelse 2 5,8 x lo"8 6,6 x 10~8 7,5 x 10"6
Disse resultater viser, at forbindelse 1 og forbindelse 5 2 begge inhiberer vækst i cellekulturer af repræsentative svulstslægter i ekstrem lav dosis. I denne henseende viser 51-phosphatet (forbindelse 2) sig at være overlegent i forhold til forbindelse 1«
Eksempel 7 10 I én udførelsesform udviste forbindelse 1 virkning over for både små og store vira af både DNA- KNA-typer ved virusbedømmelsesmetoden (VR) ifølge Sidwell et al., Appl. Microbiol. 22, 797 (1971). En virusbedømmelse, der er større end 1,0, angiver bestemt antiviral virkning. En 15 virusbedømmelse på 0,5 - 0,9 angiver moderat antiviral virkning, og en virusbedømmelse på mindre end 0,5 antyder ringe eller ingen tilsyneladende antiviral virkning. De nedenfor anførte resultater blev opnået ved afprøvning på "Microtest" II (Falcon Plastics) plastplader 20 med et monolag af Vero- eller HeLa-celler.
Antiviral virkning af forbindelse 1.
DK 167765 B1 17
Virusbe- ED^q (yg/ml) dønmelse
Virus Vero HeLa Vero HeLa ENA-vira.
Para 3 2,6 2,2 1 1 Mæslinger 2,0 1,8 1 2 Fåresyge 1,7 1,0 5 1
Eeo 3 1,8 2,7 1 8 VSV 0,4 2,1 1000 9
Cox Bl 1,7 1,8 15 10
Cox B4 0,0 2,3 1000 6.
DM-vira.
W 2,1 2,4 3 2
Ad-2 1,9 9 HSV-1 1,2 1,4 30 2 HSV-2 1,5 1,5 10 4
Resultaterne viser, at forbindelse 1 har en god bredspektret antiviral virkning over for både DNA- og RNA-vira. Af DNA-viraene blev repræsentanterne for familierne 5 Poxviridae (Vaccinia) og Herpesviridae (HSV-1, HSV-2) inhiberet mest. Størst virkning blev iagttaget over for repræsentanterne for KNA-familierne Paramyxoviridae (para-3, fåresyge, mæslinger) og Reoviridae (Reo-3). Fortrinlig antiviral virkning blev målt i HeLa-celler for 10 familierne Adenoviridae (Adeno-2), Picornaviridae (Cox Bl, Cox B4) og Rhabdoviridae (VSV).
Undersøgelserne viser yderligere, at antiviral virkning af forbindelse 1 er både virusidal (over for Vaccinia)
Claims (4)
1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 2 - /3 - D - ribof urano - sylselenazol-4-carboxamidforbindelser med den almene formel: O ti /-C-N- H2N 1I x •S/3® r3och9 RO OR 1. o hvori R og R hver er H, lavere alkanoyl eller benzoyl, og R er H, lavere alkanoyl, benzoyl eller 0 II H0-P-; OH DK 167765 B1 19 og når R3 er phosphono, fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man: aj underkaster et alkyl-2-(2,3,5-tri-0-acyl-/J-D-ribofurano-syl)selenazol-4-carboxylat ammonolyse, 5 b) phosphorylerer 2-/3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxmid, c) acy 1 erer 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, og isolerer produktet, eventuelt i form af et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-0-D-ribo-furanosylselenazol-4-carboxamid kendetegnet ved, at 10 et alkyl-2-(2,3,5-tri-O-acyl-jff-D-ribofuranosyl) selenazol-4-carboxylat som udgangsmateriale underkastes ammonolyse.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-ø-D-ribo- furanolsylselenazol-4-carboxamid-5'-phosphat, kende tegnet ved, at 2-/3-D-ribofuranosylselenazol-4-carbox- 15 amid phosphoryleres.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af natriumsaltet af 2-£-D-ribofuranosy1selenazol-4-carboxamid-5'-phosphat, kendetegnet ved, at 2-0-D-ribofuranosylselenazol- 4-carboxamid phosporyleres, og at produktet isoleres i form af 20 natriumsaltet. 1 25 Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-(2,3,5-tri-O-acety l-j8-D-r ibof uranosyl )selenazol-4-carboxamid, kendetegnet ved, at 2-/3-D-ribofuranosylselenazol-4-car-boxamid acetyleres.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36096882A | 1982-03-23 | 1982-03-23 | |
US36096882 | 1982-03-23 | ||
US06/465,221 US4531001A (en) | 1982-03-23 | 1983-02-15 | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
US46522183 | 1983-02-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK129983D0 DK129983D0 (da) | 1983-03-22 |
DK129983A DK129983A (da) | 1983-09-24 |
DK167765B1 true DK167765B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=27001098
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK129983A DK167765B1 (da) | 1982-03-23 | 1983-03-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser |
DK025093A DK172165B1 (da) | 1982-03-23 | 1993-03-08 | Mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk aktive 2-beta-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK025093A DK172165B1 (da) | 1982-03-23 | 1993-03-08 | Mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk aktive 2-beta-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4531001A (da) |
EP (1) | EP0089678B1 (da) |
KR (1) | KR880001869B1 (da) |
AU (1) | AU553665B2 (da) |
CA (1) | CA1209986A (da) |
DE (1) | DE3366378D1 (da) |
DK (2) | DK167765B1 (da) |
ES (5) | ES8404373A1 (da) |
FI (1) | FI76574C (da) |
GR (1) | GR78301B (da) |
IE (1) | IE54520B1 (da) |
NO (1) | NO155842C (da) |
NZ (1) | NZ203649A (da) |
PT (1) | PT76426B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4619996A (en) * | 1984-07-09 | 1986-10-28 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide |
US4801698A (en) * | 1986-08-15 | 1989-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for preparing diaminopyrimido(4,5-d)pyrimidine glycoside and glycotide |
US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
AU5298096A (en) * | 1995-02-17 | 1996-09-11 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides |
YU67099A (sh) * | 1997-06-30 | 2002-06-19 | Icn Pharmaceuticals Inc. | Postupak za dobijanje tiazofurina i drugih c-nukleozida |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3423399A (en) * | 1966-06-09 | 1969-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of 5'-ribonucleotide |
US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
-
1983
- 1983-02-15 US US06/465,221 patent/US4531001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-18 IE IE580/83A patent/IE54520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 GR GR70837A patent/GR78301B/el unknown
- 1983-03-22 AU AU12693/83A patent/AU553665B2/en not_active Expired
- 1983-03-22 EP EP83102841A patent/EP0089678B1/en not_active Expired
- 1983-03-22 FI FI830941A patent/FI76574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CA CA000424166A patent/CA1209986A/en not_active Expired
- 1983-03-22 NO NO831012A patent/NO155842C/no unknown
- 1983-03-22 NZ NZ203694A patent/NZ203649A/xx unknown
- 1983-03-22 PT PT76426A patent/PT76426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 KR KR1019830001203A patent/KR880001869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 DK DK129983A patent/DK167765B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ES ES520826A patent/ES8404373A1/es not_active Expired
- 1983-03-22 DE DE8383102841T patent/DE3366378D1/de not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527279A patent/ES8600323A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527277A patent/ES8600322A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527278A patent/ES527278A0/es active Granted
- 1983-11-15 ES ES527276A patent/ES527276A0/es active Granted
-
1993
- 1993-03-08 DK DK025093A patent/DK172165B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5721219A (en) | N-alkyl-2-substituted ATP analogues and administration to inhibit platelet aggregation | |
EP0508687B1 (en) | ATP analogues | |
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
KR890000762B1 (ko) | 1-β-D-아라비노프라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐)우라실-5'-인산의 제조방법 | |
US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
DK167765B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser | |
JPH0674259B2 (ja) | フラバノン誘導体 | |
AU2008278337B2 (en) | Novel sulfonated sugar compound and use thereof as medicine | |
EP0445258B1 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
US4594416A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
US4594414A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
CA1304359C (en) | Antitumor and antiviral compositions of marine origin | |
AU648885C (en) | ATP analogues | |
DE2529533A1 (de) | 3-desazaguanin sowie derivate dieser verbindung | |
IL44537A (en) | 9-beta-d-arabinofuranosyl purine nucleotides and their preparation | |
FI76573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 2- -d-ribofuranosyltiazol-4-karboxamidderivat med antitumoeraktivitet. | |
JPH0326194B2 (da) | ||
JPS5885898A (ja) | ネプラノシンaリン酸エステル誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired | ||
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |