NO159929B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159929B NO159929B NO823869A NO823869A NO159929B NO 159929 B NO159929 B NO 159929B NO 823869 A NO823869 A NO 823869A NO 823869 A NO823869 A NO 823869A NO 159929 B NO159929 B NO 159929B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- compound
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- -1 N-SUBSTITUTED 2-PYRIDYL INDOLES Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- AOQRSYDGSPJRIH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pyridin-3-yl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 AOQRSYDGSPJRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CVVKIXNPXDBREE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 CVVKIXNPXDBREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- KYLVAMSNNZMHSX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCBr KYLVAMSNNZMHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- LMWHTGAOTBAQOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound N#CCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 LMWHTGAOTBAQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPPVMRLURFAFBM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 VPPVMRLURFAFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKOWZZRWBYLGKS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanal Chemical compound O=CCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 BKOWZZRWBYLGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCZUCEOVPTXFOU-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 HCZUCEOVPTXFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZIJRYNUYQXBPG-UHFFFAOYSA-N methyl 8-bromooctanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCBr IZIJRYNUYQXBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHBSXDGJUQMMD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chlorohexyl)-3-methyl-2-pyridin-3-ylindole Chemical compound ClCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 TXHBSXDGJUQMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CN=C1 VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPJNUAXHUUSDMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 OPJNUAXHUUSDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJSAVJIJPVPGB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 DAJSAVJIJPVPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- KCNQCPCYQSFHEE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-prop-2-ynyl-2-pyridin-3-ylindole Chemical compound C#CCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 KCNQCPCYQSFHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HINYWVRNXRFVET-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 HINYWVRNXRFVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNHMOOAJEWEYEB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexan-2-one Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCCC(=O)C)C=1C1=CC=CN=C1 XNHMOOAJEWEYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKTVFPFGLZCDCS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 CKTVFPFGLZCDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXDGEWSIBQJEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 PQXDGEWSIBQJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYXUZSTQJCNJK-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 IKYXUZSTQJCNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWQMOKIIMJAOOZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-hydroxy-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 JWQMOKIIMJAOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100050026 Enterobacteria phage T4 y01J gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILQJNZXMGHKHGO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)but-2-ynoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CC#CC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 ILQJNZXMGHKHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQPVXARXHTNPH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hex-2-enoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCC=CC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 ZDQPVXARXHTNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCCASCAFBAQWGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(n-aminoanilino)hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN(N)C1=CC=CC=C1 QCCASCAFBAQWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXFNBPSRQPOCCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-anilinohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCNC1=CC=CC=C1 ZXFNBPSRQPOCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHQMRTJVLDRXAU-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)octanoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCCCCCC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 HHQMRTJVLDRXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQEUXIJLTZOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-yl-1h-indol-3-yl)propanenitrile Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(C(C#N)C)=C1C1=CC=CC=N1 BPQQEUXIJLTZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTKUQDHJSBHDK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 IDTKUQDHJSBHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDOUJGMHFXTFX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 SVDOUJGMHFXTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OLGGLCIDAMICTA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1h-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=N1 OLGGLCIDAMICTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(O)=O MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYPEZZYPUJJEX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pyridin-2-yl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CC=N1 LHYPEZZYPUJJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJRAKBKQFLGNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-methylsulfanyl-2-pyridin-3-yl-1h-indole Chemical compound CC=1C2=CC(SC)=CC=C2NC=1C1=CC=CN=C1 DXJRAKBKQFLGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXIQTQJDSXHTQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylmethoxy-2-pyridin-3-yl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C)=C(C=3C=NC=CC=3)NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IFXIQTQJDSXHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYKZXCQPFQZGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)but-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 ZIYKZXCQPFQZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZWIMDNRJDHDN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 DVZWIMDNRJDHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGOZWFMSARYBY-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 UPGOZWFMSARYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMUAELKYUGNZPY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 OMUAELKYUGNZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMKRXVJVIUVCU-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCCCCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 XJMKRXVJVIUVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNRNPLFAOWTHHC-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoic acid Chemical compound CC=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CCCCCC(O)=O)C=1C1=CC=CN=C1 PNRNPLFAOWTHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQMFIYUHFIYFN-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CCCCCC(O)=O)C=1C1=CC=CN=C1 XCQMFIYUHFIYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQULUNYSTUXCML-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)heptanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 FQULUNYSTUXCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDAMXVZKBPOHR-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)oct-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 BEDAMXVZKBPOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWNVYSVXSVEQE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)octan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 FWWNVYSVXSVEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- NUHDOEZRZSVJLR-UHFFFAOYSA-J [Ag](F)(F)(F)F Chemical compound [Ag](F)(F)(F)F NUHDOEZRZSVJLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEDZEVDORCLPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1SCCCS1 ANEDZEVDORCLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUBHTIFNYRKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)acetate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=1C1=CC=CN=C1 ZGUBHTIFNYRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical class CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZFHZASJSGKSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)propanoate Chemical compound C(C)OC(=O)CCN1C(=C(C2=CC=CC=C12)C)C=1C=NC=CC1 GXZFHZASJSGKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSONDYMEIRMDMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-formylphenyl)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C=O)C=C1 SSONDYMEIRMDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLGDWDRALKKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(CCl)C=C1 WDLGDWDRALKKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLLZXXJKSDDIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(CO)C=C1 PRLLZXXJKSDDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBWLOJCZSYDAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 NBBWLOJCZSYDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRUTKCAKTVPCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCCCC(=O)OCC)C=1C1=CC=CN=C1 CQRUTKCAKTVPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKJYEXHLDATPV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCCCC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 NUKJYEXHLDATPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWMAGOZLRZBOX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(5-chloro-3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)hexanoate Chemical compound CC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(CCCCCC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 MSWMAGOZLRZBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJKZWVITPTBAL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(n-nitrosoanilino)hexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN(N=O)C1=CC=CC=C1 CAJKZWVITPTBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHYJJRVISVCQF-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)oct-2-enoate Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2N(CCCCCC=CC(=O)OC)C=1C1=CC=CN=C1 MHHYJJRVISVCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MLVYVJCXCTYRPR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-8-(3-methyl-2-pyridin-3-ylindol-1-yl)octanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ONC(=O)CCCCCCCN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CN=C1 MLVYVJCXCTYRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ifølge US-patent 3 468 894 er det kjent 1-usubstituerte 3-metyl-2-(3- eller 4-pyridyl)-indoler som diuretisk middel. 2-(2-pyridyl)-indol-3-(eddik- og propion)-syrer omtales f. eks. i Pharm. Bull. 4 1° (1956) resp. i Chem. Abstracts 64., 1 9540d (1 966). Forskjellige eventuelt substituerte 2-(3-pyridyl)-indol-3-eddiksyrer er omtalt som kjemiske mellomprodukter i Bull. Soc. Chim. France 1 966, 771 -2 og Bull. Soc. Chim. France 1 969, 41 54-9. Fremstillingen av 1-cyanetyl-2-(2-pyridyl)-indoler er omtalt i Pharmazie 23 (1 0) 557-60 (1 968).
Det er nå overraskende funnet at N- (eller 1)-substituerte 2-pyridylindoler med formel I er en ny klasse av meget virksomme og høyspesifikke Thromboxan-syntetase-inhibitorer.
De overnevnte egenskaper bidrar til at de N-substituerte 2-pyridylindoler ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige ved administrering alene eller i kombinasjon til pattedyr, f. eks. for behandling eller ved forebyggelse av sykdommer som reagerer på hemming av Thromboxan-syntetase. Disse sykdommer omfatter kardiovaskulære forstyrrelser som trombose, atherosklerose, koronarkrampe, arrhytmier, cerebrale anfall, migrene og andre vaskulære hodesmerter, mydkardinfarkt, angina pectoris, hypert ensjon, pusteforstyrrelser som astma og apnoe, og betennelsessykdommer. Man hadde også fastslått at hemmingen av Thromboxan-syntetase nedsetter metastase ved visse tumor-klasser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor være nyttig i behandling av visse krefttyper.
Oppfinnelsen vedrører følgelig analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive 1-substituerte 2-pyrldyllndoler med den generelle formel I
hvori Ri betyr (Ci-C^)alkyl,
Pyr betyr 3- eller 4-pyridyl,
R2 og R3 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4)-alkyl , halogen, hydroksy, (C1-C4 )-alkoksy, karboksyl-C1-C4-alkyl, (C1-C4 )-alkoksykarbonyl-(C1-C4 )-alkyl eller C-^-C4-alkyl-(tio),
A betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, alkenylen med 2 til 12 karbonatomer, alkynylen med 2 til 4 karbonatomer, fenylen, en direkte binding, C1-C4-alkylen-(tio eller oksy)-fenylen eller fenyl-(C1-C4 )-alkenylen, B betyr karboksy, (Cj^-C4)-alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-(C1-C4)-alkyl-karbamoyl, hydroksymetyl, hydroksykarbamoyl, 5-tetrazolyl eller formyl, eller farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser.
De gen.arelle definisjoner som anvendes her, har innen oppfinnelsens ramme følgende betydninger.
En alkylenrest betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, som kan være rettlinjet eller forgrenet, og fortrinnsvis betyr propylen, butylen, pentylen, hexylen eller heptylen, idet de nevnte rester er usubstituerte eller substituert med en eller flere laverealkylgrupper, med den forholdsregel at summen av karbonatomene ikke er mer enn 12.
Uttrykket alkenylen betyr en alkenylenrest med 2 til 12 karbonatomer hvilke rester kan være rettlinjet eller forgrenet og fortrinnsvis betyr propenylen, 1- eller 2-bute-nylen, 1- eller 2-pentenylen, 1-2- eller 3-hexenylen, 1-, 2-, 3- eller 4-heptenylen. De nevnte rester er usubstituerte eller substituerte med 1 eller flere laverealkylgrupper med den forholdsregel at summen av karbonatomene ikke overstiger 12.
Begrepet alkynylen betegner en alkynyl enrest med 2 til 4 karbonatomer som er rettlinjet eller forgrenet og fortrinnsvis betyr propynylen.
Uttrykket fenylen betyr 1,2-, 1,3- <p>g fortrinnsvis 1 ,--4.-f enyl en.
Uttrykket pyridyl betyr 3-pyridyl.
Uttrykketo<M>lavere" definerer i det ovenstående og følgende nevnte organiske grupper, rester eller forbindelser, slike med maksimalt 7, fortrinnsvis i, spesielt 1, 2 eller 3 karbonatomer.
En (C1~C4)-alkylgruppe betyr f.eks. etyl, propyl eller butyl, spesielt metyl.
En (ci~C4)-alkoksygruppe er f.eks. etoksy, propoksy eller spesielt metoksy.
En (C^-C^)-alkoksykarbonylgruppe betyr f.eks. metoksykarbo-nyl, propoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl, spesielt etoksykarbonyl. En mono-(C^-C^)-alkyl-karbamoylgruppe er f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl eller spesielt N-etylkarbamoyl. En di-(C-^-C^ )-alkyl-karbamoylgruppe inne-betyr f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl og spesielt N,N-dietylkarbamoyl.
Halogen er fortrinnsvis fluor eller klor, kan imidlertid også være brom eller jod.
Salter er fortrinnsvis terapeutiske anvendbare salter f. eks. metall- eller ammoniumsalter av nevnte forbindelser med formel I, som har fritt karboksy, spesielt alkalimetall-eller j ordalkalimetallsalter, f. eks .natrium-, kalium-, mag-nesium- eller kalsiumsalter, i første rekke lett krystalli-serende ammoniumsalter. Disse avledes fra ammoniakk eller organiske aminer, f. eks. mono-, di- eller tri-lavere-(alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, laverealkylendiaminer eller (hydroksy-laverealkyl eller aryl-laverealkyl)-lavere-alkylammoniumbaser, f. eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicyklohexylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan eller benzyl-trimetylammonium-hydroksyd. De nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter. Disse fremstilles fortrinnsvis med slike syrer som gir terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter. Syrer som gir terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter er f. eks. sterke mineral syrer, som halogenhydrogensyrer, f. eks. hydrogenklorid eller hydrogenb.rajmiti, svovel-
syre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, eller organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f. eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddik-syre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksy-benAosyre, salicylsyre, 4-amin°salicylsyre, pamoesyre, nikotin-syre, metansulf onsyre, etansulf onsyre, hydroksyetansulf onsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanil eller cyklohexyl sulfaminsyre, eller as corbinsyre .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, f. eks. kardiovaskulære effekter, idet det i selektivt hemmer tromboksan-utrystingen i pattedyr. Denne hemming kommer i stand ved selektiv nedsettelse av tromboksan-syntetase-speilet. Forbindelsene er derfor nyttig i behandling av sykdommer som reagerer på tromboksan-syntetase-hemming hos pattedyr. Slike sykdommer er i første rekke kardiovaskulære forstyrrelser, samt trombose, arterio-sklerose, koronarkrampe, cerebrale ischemiske anfall, migrene og andre vaskulære hodesmerter, myokardinfarkt; angina pectoris og hypertensj on.
Disse virkniner kan påvises ved hjelp av in vitro-forsøk eller in vivo-dyrefors øk, fortrinnsvis på pattedyr,
f. eks, marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller paren-teralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant intravenøst eller intraperitonealt-, f.--reks. ved hjelp av gel at in kap sl er, eller i form av stivelsesholdige suspensjoner, eller ved vanlige opp-løsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,05 og 50 mg/kg/dag, spesielt omtrent 0, 1 og 25 mg/kg/dag.
In vitro-hemmingen av tromboksan-syntetase-enzymet kan påvises analogt metoden av Sun. Biochem. Biophys, Res. Comm. 74, 1432 (1 977). Prøvefremgangsmåten gjennomføres aom følger: 14 C-arachidonsyre inkuberes med en enzymblandings - preparat, bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase av saue-sædblærer og fra en rå mikro-sompreparat av tromboksan-syntetase av lysert menneskelig blodplater. Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer, eller hvis nødvendig i litt etanol) settes til inkubasjonsmediet. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter) reduseres prostaglandin "E2 (PGE2) ved tilsetning av natriumborhydrid til en blanding av prostaglandin F2<* og F^B (PGF£ (a + S)). De radioaktive produkter og overskytende substrat ekstraheres med eddiksyreetylester qg ekstraktet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i aceton, påføres dråpvis på tynnsjiktplater og kromatograferes med et oppiøsningsmiddelsystem av toluen: aceton : iseddik /~ 1 QO: 1 00: 3 (volum_}_7. De radioaktive soner lokaliseres. Sonene av tromboksan B2 (TxB£) og PGFg a + 6 overføres i sintillasjonssmårør for væske og telles. Kvotienten av tall-verdien av TXB2/PGF2 01 + 8 beregnes for hver konsentrasjon av prøveforbindelsen og IC^Q-verdien fastslåes grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveforbindelsen hvori kvotienten av TxB^/PGF^ a+B reduseres til 50 % av kontrollverdien.
In vitro-virkningen på prostaglandin-cyklo-oksy-genase måles ifølge modifikasjon av metoden av Tagecuchi et al, som er omtalt i Biochemistry 10, 2372 (1971). Prøvefrem-gangsmåten er som følger: Lyofiliserte sædblære-mikrosomer av sau anvendes som prostaglandin syntetiserende enzympreparat. Det måles, omdannelsen av 14 C-arachidonsyre i PGE2. Prøveforbindelsene (oppløst i en puffer, eller hvis nødvendig i litt etanol) settes til inkubasjonsblandingen. Prostaglandinet ekstraheres og oppdeles ved tynnsjiktkromatografi. Platene undersøkes de til PGEg svarende radioaktive soner,overføres i små szintillasjonsrør for væsker, og deres radioaktivitet telles. IC Q-verdien av hemmingen fastslåes grafisk. Denne verdi betyr den konsentrasjon av prøveforbindelsen som reduserer mengden av syntetisert PGE2 rundt 50 %.
In-vitro-virkningen på prostacyklin-(PGI2)-syntetase måles analogt metoden av Sun et al. Prostaglandin 14, 1 <w>55» (1 977). Prøvefremgangsmåten er som følger:
14. C-arachinonsyre inkuberes med enzymblanding, bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-nyklo-oksygenase fra saue-sædblære og av rått PGIg-syntetase i form av en mikroskppfraksjon av aorter fra storfe.
Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer eller hvis nødvendig i litt etanol) haes i inkubasjonsmediet. Reaksjonsblandingen inkuberes i 100 mmolar tris HC1 (pH 7,5) i 30 minutter ved 37°C surgjøres til pH-verdi 3, og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet inridampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton, påføres på tynnsjiktplater, kromatograferes med et av Sun et al. omtalt oppiøsningsmiddelsystem. De radioaktive soner lokaliseres med en detektor. De til 6-keto-PGF et
a (en stabil sluttprodukt fra prostacyklin biotransformering) og PGE2 svarende soner overføres i små szintillasjonsrør for væsker og telles. Kvotienten av tallverdiene av 6-keto-PGF^a/PGE2 beregnes for hver konsentrasjon av den anvendte prøveforbindelse. IC^Q-verdien av he mair.gen fastslås grafisk-Denne verdi er den ko'ns'ent,rasjon av prø^reverdien hvor kvotienten av 6-keto-PGF'^ a/PGE2 er redusert til 50' %■ av koetroll-verdien.
Hemmingen av syntesen og nedsettelsen av troiboksan-plasmaspeilet bestemmes in vivo ved administrering av prrøve-forbindelse på rotter (analogt til de i Tai et al. i Anual Biochem. 87, 34-3, 1 978, og av Salmon i prostaglandin 1 5 383, 1 978 omtalte fremgangs måt er^ på følgende måte: Rotter behandles med prøvestoffet eller bæremateri-alet, og 2 timer senere injiseres Inofor A 23187 (0,5 mg/kg) intravenøst. To minutter etter Ionofor-administreringen uttas for analyse av dyrene blod. I en bestemt enkelmengde av plasma-prøve bestemmes tromboksan Bg, og av ytterligere enkelt-mengder bestemmes 6-keto-PGF.j a, stabile metaboliter av tromboksan A^, resp. Prostacyklin (PG^) ved radioimmunoessay.
Forbindelsene med formel I er meget virksomme og selektive Tromboksan-syntetase inhibitorer. Ved virksomme dosis-speil og høyere, hemmes vesentlig hverken det fordelaktige prostacyklin-syntetase- eller porstaglandin-cyklooksy-genase-enzymsystemet. Overraskende økes ytterligere prosta-cykl in spe il et.
IC^Q-verdien for en forbindelse ifølge oppfinnelsen f. eks. for 1 -(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2 - (3-pyridyl)-indol, utgjør 1,2 x 10" mol for tromboksan-syntetase-hemmingen, mens for hemming av prostacyklin-syntetase og prostacyklin-cyklo-oksygenase er IC^Q-verdien hver gang flere potenser høyere, nemlig omtrent 1 x 10"^ mol* 1 -(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol og 1 -(5-karboksy-pentyl)-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol som representative forbindelser ifølge oppfinnelsen nedsetter plasmaspeilet av tromboksan B2 hos rotter, ved en så lav oral dose som 0,10 mg/kg, med mer enn 50 %. Ved denne eller høyere orale doser fastslås en overraskende økning av prostacyklin-plasrnasp eilet.
På grunn av overnevnte fordelaktige egenskaper er forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle for pattedyr innbefattende mennesker som spesifikke terapeutiske midl er.
Hemmingen av de forskjelligste frembragte aggre-gasjoner av blodplater og trombozytopeni ingir ved hjelp av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, f. eks. ved hjelp av 1-(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol, viser ved nytten ved tromboembolie. Eksperimentell anses forlengelse av bløtningstiden på rotte som tegn for den gunstige anti-trombotiske virkning. Således viser f. eks. 1-(7-karboksy-heptyl )-3-metyl-2- (3-pyridyl ) -indol denne virkning ved oral administrering på rotter i en dose på omtrent 30 mg/kg.
Mot den gunstige virkning ved åndningsfor-styrrelser viser det faktum at forbindelsen ifølge oppfinnelsen beskytter mot den plutselige død, som inntrer på grunn av den på grunn av arachindonsyre frembragte lungeobstruksjon. Således beskyttes f. eks. 1-(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol mus mot den plutselige død ved en oral administrering av en dose på 100 mg/kg.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte idet analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel V hvori X betyr hydrogen, alkalimetall eller tri-laverealkyl-silyl, Rlf R2, R3 og Pyr har den angitte betydning, kondenseres med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI
hvori A og B har ovennevnte betydning, eller
b) en forbindelse med formel VII
hvori Pyr, ~ Rlt R2, R3, A og B har ovennevnte betydning,
ringsluttes eller
c) en forbindelse med formel VIII
hvori Pyr, R^, R2, R3, A og B har den angitte betydning, cykliseres, eller
d) i en forbindelse med formel Ia
hvori A, Pyr, R^, R2 og R3 har ovennevnte betydning, og C er
en fra en gruppe B forskjellig, til gruppen B overførbar gruppe, omdannes gruppen C til B, eventuelt under forlengelse av kjeden A Innen dens definisjon,
og hvis ønsket eller nødvendig, beskyttes en forstyrrende reaksjonsdyktig gruppe I alle disse fremgangsmåter forbigående, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt.
Kondensasjon ifølge fremgangsmåten a), gjennomføres fortrinnsvis under basiske betingelser, f. eks. med et basisk alkalimetallsalt eller et kvartenær ammoniumsalt, f. eks. tetrabutyl-ammoniumhydroksyd. Således omdannes f. eks. spesielt forbindelse med formel V, hvori X betyr hydrogen, fortrinnsvis in situ, med et reaksjonsdyktig metalliserende middel til reaksjonsdyktig organometall mellomprodukter. Man arbe-ider for-trinnsvis ved omtrent 1 molekvivalent, f. eks. av en sterk alkalimetallbase, som litium-diisopropylamid, natriumhydrid eller kalium-tert.-butoksyd, i et inert oppløsningsmiddel,
f. eks. dimetylformamid, eller tetrahydrofuran, i et temperaturområde mellom -50°C til +75°C, fortrinnsvis -25° og +50°C.
Kondensasjonen av den dannede reaksjonsdyktige organometallforbindelse med formel V med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI, foretas i et temperaturområde mellom omtrent -25° til +50°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0° og 30°C. Når B betyr karboksy, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, eller mono-laverealkyl-karbamoyl, anvender man i tillegg, f. eks. 1 molekvivalent av et me t all is er in gs midd el.
Eksempelvis utgangsstoffene med formel V, hvori X betyr hydrogen, er enten kjent (f. eks. US-patent 3 4.68 894, J. Chem. Soc. 1 955, 2865 Bull, Soc. Chim. France 1969 4154), eller åe fremstilles analogt idet det gåes ut fra tilsvarende eventuelt substituerte fenylhydraziner og ketoner med formel ArCOCH^R^ i nærvær av kondensasjonsmidler som f. eks. etanolisk klorhydrogen, eller polyfosforsyre ifølge den velbekjente indolsyntese ifølge Fischer.
Utgangsstoffer med formel VI eller de videre nedenfor omtalte med formel Via er kjent, eller hvis nye kan de fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks. som omtalt i US-patent 4 256 757 eller i britisk patentsøknad 2 016 452A eller som omtalt her i eksemplene.
Forbindelsene med formel I fremstilles fortrinns-" vis ifølge fremgangsmåte a ) ved at en forbindelse med formel
V
hvori X betyr hydrogen, R., betyr hydrogen eller laverealkyl, Ar betyr eventuelt med laverealkyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl substituert pyridyl, hvert av symbolene R^ og Rp betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl -laverealkyl, karboksy eller laverealkoksykarbonyl, kondenseres med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel Via
hvori A betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, alkenylen med 2 til 12 karbonatomer, alkynylen med 2 til 12 karbonatomer, laverealkylen-fenyllaverealkyl en, laverealkylen-fenylen. fenylenlaverealkylen, fenylen eller en direkte binding, og B<1 >betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl mono- eller di- laverealkyl-karbamoyl, hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl, halogenmetyl, trialko.ksymetyl eller cyan, fortrinnsvis under basiske betingelser, og omdannes til en forbindelse med formel Ib
hvori B' adskiller seg fra B, resten B' omdannes eventuelt under forlengelse av kjeden A.innen dens definisjon, til gruppen B, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse .'ifølge oppfinnelsen.
Omdannelsen av forproduktet hvori B' adskiller seg fra B, og overføring av et dannet produkt til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen foretas etter i og for seg kjente kjemiske metoder.
Ringslutningen av utgangsstoffer med formel VII ifølge fremgangsmåtevariant b)> gjennomføres ifølge den velkjente indolsyntese ifølge Fischer ]_ som omtalt i "Hetero-cyklic Compounds, Indoles Part I", utgitt av W.J. Houlihan, side 232-317,7» termisk eller fortrinnsvis i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Man arbeider i nærvær av fortrinnsvis halogenhydrogener, f. eks. etanolisk klorhydrogen eller polyfosforsyre, eventuelt i et inert oppiøsningsmiddel, ved temperaturer mellom omtrent 50 og 100°C.
Hydrazon-utgangd.stoffer med formel VII fremstilles enten isolert eller fortrinnsvis in situ ved kondensasjon av et keton med formel ArCOCH^R^, hvori Ar og R-j har overnevnte betydning, med et substituert hydrazin med formel y.
hvori A, B, Rp og R^ har overnevnte betydning, fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator. Hydrazin-utgangsstoffene med formel X fremstilles på sin side fortrinnsvis f. eks. ved nitrosering av tilsvarende substituerte aniliner med formel XI
hvori symbolene A og B, R2 og R^ har overnevnte betydning, og etterfølgende reaksjon av N-nitrose-derivatene, f. eks. med sink i eddiksyre eller etter andre i og for seg kjente metoder.
Når de nevnte mellomprodukter inneholder forstyrrende reaksjonsdyktige grupper, f. eks. hydroksy- eller amino-grupper, kan slike fortrinnsvis beskyttes forbigående i et-hvert trinn ved lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, f. eks.
i form av estere, resp. amider i henhold til velkjente metoder.
Cykliseringen i henhold til fremgangsmåtealternativ c) gjennomføres under betingelser av indolsynte.sen ifølge Madelung som omtalt i "Heterocyclic Compounds Indoles Part
I", utgiver W.J. Houlihan, side 385-396. Den intramolekylære cyklisering foretas fortrinnsvis i nærvær av en sterk base,
f. eks. natrium-etoksyd, natriumamid eller kalium-tert-butoksyd, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f. eks. omtrent 30o°C, eller i et inert høytkokende oppløsningsmiddel, f. eks. tetra-hydronaftal in.
Utgangsstoffene med formel VIII fåes ved acylering av substituerte aniliner av overnevnte formel XI med en forbindelse med formel ArCOOH, eller et av dets reaksjonsdyktige funksjonelle verivater.
Omdannelsen av en forbindelse med formel Ia ifølge fremgangsmåtealternativ cl), hvori C er forskjellig fra B,
til en forbindelse med formel I, og den eventuelle omdannelse av et dannet produkt med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, foretas ifølge i og for seg kjente kjemdlske metoder og/eller som omtalt her.
Omdannbare grupper C er fortrinnsvis trialkoksymetyl, forestret hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl, halogenmetyl, cyan, 2-oksazolinyl, dihydro-2-oksazolinyl, laverealkanoyloksymetyl, acetyl, metyl, karboksykarbonyl, trihaloacetyl, di-laverealkoksymetyl, alkylendioksymetyl, vinyl, alkynyl, forestret karboksy og amidert karboksy.
Utgangsstoffene med formel Ia fremstilles i henhold til fremgangsmåtealternativer a til c, eller som omtalt
her under anvendelse av i og for seg kjemiske metoder. De enkelte definisjoner i de tideligere omtalte fremgangsmåter har følgende betydninger.
I et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en alkohol med formel VI eller Via er hydroksygruppen, f. eks. forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, frem-for alt en halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogen-, brom-hydrogen- eller jodhydrogensyre, en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f. eks. metansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte.
Trialkoksymetyl betyr fortrinnsvis tri(laverealkoksy)-me ty, spesielt trietoksy- eller trimetoksy-metyl.
Foretret hydroksymetyl betyr fortrinnsvis tertiært laverealkoksymetyl, lavere alkoksy-alkoksymetyl, f. eks. metoksy-metoksymetyl, 2-oksa-r eller 2-tiacykloalkoksymetyl, spesielt 2-tetrahydropyranyloksymetyl.
Forestret hydroksymetyl betyr fortrinnsvis laverealkanoyloksymetyl, fortrinnsvis halogenmetyl, spesielt klormetyl men også brommetyl eller jodmetyl.
Et alkalimetall betyr fortrinnsvis litium, det kan imidlertid også være kalium eller natrium.
Mellomproduktet med formel Ia eller Ib, hvori C eller B' betyr halogenmetyl, kan fortrinnsvis på i og for seg kjent måte omsettes med et alkalimetallcyanid, f. eks. kaliumcyanid. Man får derved forbindelse med formel Ia eller Ib, hvori kjeden er forlenget med et karbonatom, og C eller B' betyr cyan. Disse kan på sin side etter i og for seg kjente metoder overføres i forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, alkoksykarbonyl eller karbamoyl.
Således kan forbindelser med formel Ia eller Ib hvori C eller B<1> betyr cyan (nitriler) omdannes til forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy ved hydrolyse med uorganiske syrer, f. eks. med halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller svovelsyre i vandig oppløsning, eller fortrinnsvis med hydrolyse med vandig alkalimetallhydroksyder, f. eks. kaliumhydroksyd ved tilbakeløpstemperatur.
Overføringen av de nevnte nitriler til forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl, foretas fortrinnsvis ved behandling med en laverealkanol, f. eks. vannfri etanol, i nærvær av en sterk syre, f. eks. klorhydrogensyre, fortrinnsvis under tilbakeløp, og etterfølgende forskjellige hydrolyse med vann.
Overføringen av de nevnte nitriler i forbindelse med formel I, hvori B betyr karbamoyl, gjennfores fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, f. eks. fortynnet natriumhydroksyd, og hydrogenperoksyd, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.
Mellomprodukter med formel Ia eller Ib hvori C eller B' betyr halogenmetyl, f. eks. klormetyl, kan omdannes til forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, og kjeden er forlenget med to karbonatomer, i første rekke ved behandling, f. eks. med et di-laverealkyl-malonat f. eks. dietylmalonat, i nærvær av en base, f. eks. kaliumkarbonat eller natriummetoksyd, i et oppløsnings middel som dimetylformamid, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50 og 100°C,
til substituerte di-laverealkyl-malonater. Disse hydrolyseres deretter med en vandig base, f. eks. fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning til den tilsvarende malonsyre, som dekarboksyleres under standardbetingelser, f. eks. ved oppvarming i xylen-oppløsning til forbindelsene med formel I, hv>ori B betyr karboksy. Erstatter man malonsyre-di-laverealkylester med en cyaneddiksyre-laverealkyl est er, så får man de tilsvarende forbindelser med formel Ia eller Ib, hvori C eller B' betyr cyano.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori A betyr en rettlinjet eller forgrenet alkenylenrest med en terminal dobbeltbinding, kan også fremstilles fra mellomproduktene med formel Ia eller Ib, hvori C resp. B' betyr halogenmetyl. Således kan f. eks. disse mellomprodukter først behandles med en laverealkyl est er av en ct-(aryl- eller alkyl)-tioeddiksyr e, f. eks. et-(fenyl-tio)-eddiksyreetylester, i nærvær av en sterk base, f. eks. natriumhydrid. Den etterfølgende oksydasjon av den dannede a-aryltio eller a-alkyltio substituerte ester til a-arylsulf inyl - eller a-alkylsulf inyl-esteren»'., f. eks. natriumperjodat, og deretter ved varmeutløst eliminering, f. eks. ved oppvarming med xylen gir en forbindelse med den generelle formel I (en a,3-umettet ester), hvori Å betyr alkenylen og B betyr f. eks. laverealkoksykarbonyl. Kjeåem forlenges samtidig med 2 karbonatomer. Ben sammen omdannelse gjennomføres også under anvendelse, av f. eks. et-(f enylseleno )-eddiksyreetylester, so>m omatlt i J. Am Chem. Soc. 95 6137 (1 973). Også forbindelsene med formel Ia hvori C betyr halogenmetyl, kan også først omdannes til de tilsvarende karboksyaldehyder, f. eks. med dimetylsulfoksyd i nærvær av trietylamin og sølvtetrafluorborat, eller med kromtrioksyd og pyridin i metylenklorid, Den etterfølgende Wittig-kondensasjon, f. eks. med trimetylf csf oiioacetat eller (trif enylfosforanyliden )-eddiksyreetylester girdet overnevnte en a,3-umettet ester.
Forbindelser med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl kan amideres med ammoniakk, mono- eller dilaverealkylaminer, f. eks. metylamin eller dimetylamin, i et inert oppiøsningsmiddel, f. eks. laverealkanol, som butanol, eventuelt ved forhøyede temperaturer til forbindelser med formel I, hvori B betyr usubstituert karbamoyl, mono- eller dilaverealkyl-karbamoyl.
Forbindelser med formel I, hvori A betyr en rettlinjet eller forgrenet alken yl enrest med en terminal dobbeltbinding, f. eks. et, 8-umettede estere kan også fåes fra de tilsvarende ct, 3-mettede estere ved behandling med f. eks. fenylselenylklorid i nærvær av en sterk base, ifølge den metode som omtales i J. Am. Chem. Soc. 95, 6137 (1973).
Omdannelsen av forbindelser med formel I resp. Ib, hvori B resp. B' betyr laverealkoksykarbonyl, cyan, usubstituert mono- eller dilaverealkylkarbamoyl, i forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, gjennomføres fortrinnsvis ved hydrolyse ved uorganiske syrer, f. eks. med halogenhydrogensyre. eller svovelsyre, eller med vandig alkalier, fortrinnsvis med alkalimetallhydroksyder, f. eks. litium.- eller natriumhydroksyd.
Forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl kan reduseres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f. eks. med litiumaluminiumhydrid, alan eller diboran, til forbindelse med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl. Alkoholene kan også fåes ved hjelp av egnet solvolyse av mellomprodukter med formel Ia, hvori C betyr halogenmetyl, ved behandling, f. eks. med et alkalimetallhydroksyd, f. eks. litium eller natriumhydroksyd.
De overnevnte alkoholer kan på sin side omdannes til fprbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, med vanlig oksydasjonsmidler, fortrinnsvis med pyridin-dikromat i dimetylformamid ved værelsestemperatur.
Fri karboksylsyre kan forestres med laverealkanoler, f. eks. etanol i nærvær av en sterk syre, f. eks. svovelsyre, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, eller med diazo-laverealkaner, f. eks. diazometan i et oppløsningsmiddel,
f. eks. etyleter, fortrinnsvis ved værelsestemperatur, til de tilsvarende estere, nemlig de slike forbindelser med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl.
Videre kan de fri karboksyl syrer ved behandling av deres reaksjonsdyktige mellomprodukter, f. eks. et acryl-halogenid som et syreklorid eller blandet anhydrid, f. eks. et som er avledet fra en halogenkarbonsyre-laverealkylester, f. eks. klormaursyre-etylest er, med ammoniakk, mono- eller dilaverealkylaminer, i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. metyl enklorid, fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator, f. eks. pyridin, til forbindelse med formel I, hvori B betyr usubstituert karbamoyl, mono- eller di-(laverealkyl)-karbamoyl.
Forbindelse med formel I, hvori B betyr mono-laverealkyl-karbamoyl, kan innføres til forbindelse med formel I, hvori B betyr di-laverealkyl-karbamoyl ved behandling med en sterk base, f. eks. natriumhydrid, og deretter med et alkyl-eringsmiddel, f. eks. et laverealkylhalogenid i et inert opp-løsningsmiddel, f. eks. dimetylformamid.
Videre kan forbindelse med formel I, hvori A betyr en rettlinjet eller forgrenet alkenylen- eller alkenylenrest omdannes ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis under nøytrale betingelser, f. eks. med en p.alladiumkata-lysator, ved atmosfærisk trykk, i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. etanol, til forbindelsene med formel I, hvori A betyr rettlinjet eller forgrenet alkylen.
Karboksaldehydene, nemlig forbindelsene med formel I, hvori B betyr formyl, kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelse med formel Ia, hvori C betyr hydroksymetyl, resp. halogenmetyl, med f. eks. dimetylsulfoksyd og en katalysator, f. eks. en blanding av trietylaminet og sølvtetrafluor, oralt eller med kromtrioksyd og pyridin eller med andre i og for seg kjente egnede oksydasjonsmidler. De nevnte karboksalde-hyder kan omdannes til tilsvarende acetaler dvs. forbindelse med formel Ia, hvori C betyr de-(laverealkoksy)-metyl eller alkylendioksymetyl, f. eks. dimetylacetal, ved syre-katalysert kondensasjon med en alkohol, f. eks. metanol.
Forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, kan ved den velkjente Arndt-Eistert syntese omdannes til forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden inneholder et karbonatom mere. Det behandles spesielt et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den som utgangsstoff anvendte karboksyl syre, f. eks. syreklorider med diazometan,
f. eks. i dietyleter, idet man får en forbindelse med formel Ia, hvori C betyr diazoacetyl. Omdannelsen med f. eksJ sølvoksyd gir nevnte karboksyl syrer med formel I, hvori kjeden A inneholder et karbonatom mere.
En spesiell utførelsesform av fremgangsmåtealternativ d) vedrører fremstilling av forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy. Den består i at man i en forbindelse med formel Ia hvori C betyr en til en karboksygruppe over-førbar rest, overfører gruppen C til karboksygruppen eventuelt under forlengelse av kjeden A innen rammen av dens definisjon.
I en karboksygruppe overførebare rester er f. eks. forestrede karboksygrupper anhydridiserte karboksygrupper inklusive tilsvarende grupper av asymmetriske og indre an-hydrider, amiderte karboksygrupper, cyan, amidinogrupper, inklusive cykliske amidinogrupper som 5-tetrazolyl, imino-etergruppen, inklusive cykliske iminoetergrupper, som f. eks. med laverealkyl substituerte 2-oksazolinyl- eller dihydro-2-oksazolinylgrupper, videre metyl, hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl laverealkanoyloksymetyl, trialkoksymetyl, acetyl, trihaloacetyl, haloiqetyl, karboksykarbonyl (C0C00H), formyl (CHO) di-laverealkoksymetyl, alkylendioksymetyl, vinyl,
ethynyl eller diazoacetyl. Ved omdannelsen til karboksygruppen kan samtidig kjeden A forlenges innen rammen av dens definisjon.
Forestrede karboksygrupper er fortrinnsvis i form av deres laverealkylestere, f. eks. metyl-, etyl-, n- eller Iso-(propyl eller butyl)-estere. Videre i form av substituerte laverealkylestere, f. eks. cj-amino, w-mono- eller dimetylamino-, a-karboksy- eller a-karbetoksy (etyl, propyl eller butyl)-estere. Ytterligere estere er aryi-laverealkylestere, f. eks. benzyl-, (metyl, metoksy-, klor)-substituerte benzyl eller pyridylmetylester, laverealkanoyloksy-laverealkylestere, f. eks. pivaloyloksymetylester, 3-phtalidyl- og med metyl, metoksy eller klor substituert 3-phtalidylester som er avledet fra tilsvarende 3-hydroksy-phtalsyreestere (hydroksy, laverealkanoyloksy, laverealkoksy)-substituert laverealkoksy-metylester, f. eks. 8~(hydroksy^ acetyloksy, metoksy)-etoksymetylester, bicykloalkoksykarbonyl-laverealkylester, f. eks. slike, av bicykliske monoterfenoidalko-holer, f. eks. usubstituert eller med laverealkyl substituerte bicyklo [_ 2, 2, 1_7heptyloksykarbonyl-laverealkylester, fortrinnsvis bornyloksykarbonylmetylester, halogen substituerte laverealkylester, f. eks. trikloretyl- eller jodetylester.
Amiderte karboksygrupper er fortrinnsvis karboksygrupper i form av deres usubstituerte amider, N-mono- eller di-laverealkylamider, f. eks. mono- eller di-metylamider, tertiære amider, som f. eks. er avledet fra pyrrolidin, piperidin eller morfolin med a-karbonlaverealkoksy eller karboksy-substituerte laverealkylamider, f. eks. mono-N-(karboetoksymetyl)-amider, og mono-N-(karboksymetyl)-amider, a-karbolaverealkoksy-eller karboksy-substituerte aryl-laverealkylamider, f. eks. (karboetoksy eller karboksy) substituerte fenyletylamider, amino-laverealkylamider, f. eks. -aminoetylamider, og 8-(karbobenzyloksy-amino)-etylamider.
Overføringen til karboksygruppen foretas etter i og for seg kjente metoder, som angitt her eller i eksemplene, f. eks. solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk eller reduktivt (forestrede karboksygrupper). Således overføres f. eks. trikloretyl eller 2-jodetylester ved reduksjon, f. eks. med sink og en karboksylsyre i nærvær av vann til karboksyl syren. Benzylesteren eller nitrobenzylestere kan omdannes ved katalytisk hydrogenering, sistnevnte også med kjemiske reduksjons-midler, f. eks. natriumditionit eller med sink og en karboksylsyre, til karboksygruppen. Videre kan f. eks. tert,-butyl-ester også spaltes, f. eks. med trifluoreddiksyre.
Ved reduksjonen av gruppen C kan en alkenylen-eller alkynylenkj ede A omdannes i den tilsvarende alkylen - kj edeu
Videre kan forbindelse med formel Ia, hvori C betyr acetyl, spaltes oksydativt til de tilsvarende forbindelser, med formel I, hvori B betyr karboksy. Først omdannes utgangsstoffet til en forbindelse Ia, hvori C betyr trihaloacetyl, f. eks. tribrom- eller trijodacetyl, f. eks. ved behandling med natrium-hypobromid og deretter spaltes f. eks. med en vandig base, f. eks. natriumhydroksyd.
Utgangsstoffer med formel Ia, hvori C betyr acetyl, kan fremstilles idet det gåes ut fra forbindelse Ia, hvori C betyr halometyl ved behandling med en aceteddiksyre-laverealkylester, f. eks. aceteddiksyre-etylester, i nærvær av en base, f. eks.natriumhydrid med etterfølgende hydrolyse med en sterk base, f. eks. med vandig natriumhydroksyd.
De nevnte forbindelser kan også fremstilles ved kondensasjon av forbindelse med formel Ia, hvori C betyr cyan, med f. eks. et Grignard- eller et annet organometall-reagens,
f. eks. metylmagnesiumbromid under standardbetingelsene.
Utgangsstoffer med formel Ia, hvori C betyr karboksy- karbonyl(C0C00H), overføres ved termisk behandling eller ved oksydasjon til forbindelsene med formel I, hvori B betyr karboksy. Utgangsstoffer oppvarmes derved til en forhøyet temperatur, f. eks. omtrent 200°C, i nærvær av glasspulver eller f. eks. behandles med hydrogenperoksyd i nærvær av et basisk middel, f. eks. natriumhydroksyd.
Utgangsstoffene • med formel Ia, hvori C betyr C0C00H, kan f. eks. fåes ved kondensasjon av en forbindelse med formel Ia, hvori C betyr halometyl, med f. eks. 2-etoksykarbonyl-1,3-ditian, og etterfølgende oksydativ hydrolyse,
f. eks. med N-bromsuccinimid i vandig aceton, og deretter ved behandling med fortynnet vandig natriumhydroksyd.
Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr formyl, di-laverealkoksy-metyl eller alkylendioksymetyl (formyl be-skyttet i form av et acetal), f. eks. dimetylacetat oksyderes f. eks. med sølvnitrat, pyridiniumdikrbmat eller azon til forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy.
Forbindelse med formel Ia, hvori C betyr vinyl, omdannes til forbindelsene med formel I, hvori B betyr karboksy, først ved ozonolyse, til forbindelse med formel I, hvori B betyr formyl. Disse oksyderes deretter til forbindelsene med formel I, hvori B betyr karboksy.
Utgangsstoffer med formel Ia, hvori C betyr vinyl, kan også behandles med nikkel ka r bon yl og karbonmonoksyd under høytrykk, idet man får forbindelsene med formel I, hvori B betyr karboksy, og kjeden A ved siden av karboksygruppen inneholder dobbeltbinding.
Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr etenyl kan behandles med en en sterk base, f. eks. butyllitium, deretter kondenseres med karbondioksyd eller en halogen-maursyre-laverealkylester, f. eks. klormaursyreetylester, deretter hydrolyseres. Man får forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A inneholder i naboplassert stilling til karboksygruppen en trebinding.
Forbindelse med formel Ia, hvori C betyr halometyl, kan omdannes i de tilsvarende metallorganiske mellomprodukter, f. eks. kobber- eller magnesiumderivater etter i og for seg kjente metoder.
Kondensasjon, f. eks. av et dannet organisk mag-nesium (Grignard)-reagens, f. eks. med en forbindelse med formel Ia, hvori C f. eks. er omdannet til CH^MgCl, med karbondioksyd, gir en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, og kjeden er forlenget med et karbonatom.
Kondensasjonen av nevnte Grignard-reagens med f. eks. en halogeneddiksyre-laverealkylester, f. eks. bromeddiksyre-etylester og etterfølgende hydrolyse, gir en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden forlenges med 2 karbonatomer.
De nevnte Grignard-reagens kan i nærvær av et kobber-I-halogenid, f. eks. kobber-I-klorid kondenseres med en a,3-umettet syre eller en ester, f. eks. med propiolsyre eller akrylsyre, idet man får en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, og kjeden forlenges med 3 karbonatomer.
Videre kan forbindelsen med formel Ia, hvori C betyr halometyl kondenseres f. eks. med 3-litio-derivater av propiolsyre (fremstillet in situ, f. eks. med litium-diisopropylamid), idet man får en forbindelse med formel I, hvori A betyr et terminalt alkenylen, B betyr karboksy og kjedelengden forlenges med 3 karbonatomer.
Forbindelse med formel I, hvori A betyr laverealkylen eller en direkte binding, og B betyr hydroksymetyl, som reaksjonsdyktig funksjonelt derivat kan kondenseres med laverealkanol, (eller tiol), eller et fenol (eller tiofenol), (som på egnet måte er substituert med B), fortrinnsvis i nærvær av en sterk base. Man får forbindelse med formel I, hvori A betyr laverealkylen- (tio eller oksy)-fenylen, fenylen-(tio-eller oksy)-laverealkylen eller laverealkylen-(tio eller oksy)-laverealkylen.
Overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmiddél, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor réagensene og opp-løser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre overnevnte midler, og/eller i en inert atmosfære under av-
kjøling ved værelsestemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsnings middels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk. De foretrukkede oppløsnings-midler katalysatorer og reaksjonsbetingelser er angitt 1 eksemplene.
Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes i fri form eller som salter. En dannet fri base, kan overføres i tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med syrer, som gir terapeutisk anvendbare -syreaddisjonssalter eller med anioneutvekslere. Dannede salter kan overføres i de tilsvarende fri baser, f. eks. ved behandling med en sterk-ere base, som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, eller et basisk salt, f. eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en kationutveksler. En forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, kan også overføres til tilsvarende metall- eller ammoniumsalter. Disse eller andre salter f.
eks. pikratene kan også anvendes ved rensning av de dannede fri baser. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles, og basene frigjøres fra saltene.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelser og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelse.
Forbindelsene og deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre, for krystallisa-sjon anvendte oppløsningsmidler.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturer angis i Celsiusgrader, og an-givelsene orn deler vedrører vektdeler. Når intet, annet er angitt gjennomføres inndampning av oppiøsningsmidler under nedsatt trykk, f. eks. mellom omtrent 15 og 100 mg/Hg.
Eksempel 1
I et glasskår på 76 liter fylles 164.0 ml dimetylformamid og 4-30 g kalium-tert, -butyoksyd. Oppløsningen om-røres under nitrogen og avkjøles til -8°C. Man tilsetter i løpet av 0,75 timer en oppløsning av 682 g 3-metyl-2-(3-pyri-dyk)-indol i 3280 ml dimetylformamid, idet temperaturen holdes under 0°C. Man omrører blandingen 2 timer ved -10°C, og tilsetter i løpet av 1 time I64O ul av en oppløsning av 780 g 8-bromoctansyre-metylester i dimetylformamid. Reaksjonstempera-turen holdes under 0°C. Man omrører reaksjonsblandingen 2 timer, og lar den oppvarme seg natten over til værelsestemperatur. Den rustfarvede blanding avkjøles deretter til omtrent 5°C, og behandles med 19 700 ml isvann. Temperaturen øker til 25°C. Blandingen omrøres 1/2 time, og ekstra-
heres med 2 x 8000 ml eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 1 -(7-metoksykarbonyl-heptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol som en oljé. Man be-handler 1293 g av denne olje med 6530 ml 1-normal natrium-hydroksydoppløsning og oppvarmer blandingen i dampbad i 2 1/2 time ved 90°C. Oppløsningen avkjøles til værelsestempera-
tur, og vaskes med 3 x 3000 ml eter. Det vandige sjikt av-kjøles til 10°C og innstilles med 34-00 ml 2-normal klorhydrogensyre til pH-verdi 3,5. Den dannede tunge emulsjon ekstraheres med 4 x 4000 ml metylenklorid. De forenede ekstrakter vaskes en gang med 4000 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Man filtrerer, og avdamper oppløsningsmiddelet ved 6o°C, triturerer residuet med 2000 ml eter og tørker produktet. Man får 1-(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol, av sm.p. 113-115°C. Ett er omkrystallisering fra etanol stiger smeltepunktet til 11 4--11 6°C.
3-metyl-2-(3-pyridyl-indol-utgangsstoffer fremstilles i det vesentlige i henhold til US-patent 3 4-68 894..
8-bromoctansyre-metylesteren fremstilles av aze-lainsyre i det vesentlige i henhold tiL US-påtent 3 852 41 9, eller ved direkte forestring av 8-bromoctansyre, som folger:
En blanding av metanol (4700 ml) 8-bromoctansyre (912 g) og svovelsyre (912 ml) kokes i et egnet reak-sjonskar 5 timer under tilbakeløp, omrøres natten over ved værelsestemperatur. Oppiøsningamiddelet avdampes under nedsatt trykk (3 mm Hg) og det oljeaktige residuet oppløses i eter (4000 ml). Oppløsningen vaskes med vann (3 x 2000 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (1000 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etersjiktet tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdampning av opp-løsningsmiddelet og destillering av den rå olje får man 8-bromoctansyremetylester som koker ved 73-76°C/0,05 mm Hg. n<jp> = 1, 4614.
Eksempel 2
Til en suspensjon som man får ved fortynning av 4,8 g av en 50 %- ig natriumhydrid-suspensjon i mineralolje med 40 ml dimetylformamid, setter man dråpvis under nitrogen en oppløsning av 13,5 g 3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 80 ml dimetylformamid. Etter avslutning av tilsetningen omrøres den grønngule blanding ved værelsestemperatur omtrent 1 time. Reaksjonsblandingen blandes dråpvis under avkjøling til 0-5°C med bromeddiksyre-etylester (11,2 ml, 0,10 mol) og om-rører 4 timer ved værelsestemperatur.
Reaksj ons blanding en helles i 1000 ml isvann og ekstraherer med 3 x 300 ml eter. Etersjiktet ekstraheres med 3 x 300 ml 1-normal saltsyre. Det sure ekstrakt innstilles med kons. ammoniumhydroksyd på pH-verdi 9-10, og ekstraheres med 3 x 250 ml eter. De forenede eterekstrakter tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får 1-etoksykarbonylmetyl-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol som en olje.
Tideligere nevnte olje kokes i 500 ml 1-normal saltsyre i 4 timer under tilbakeløp. Etter henstand natten over adskilles et gult, fast material, tørkes i 1.2 timer ved 60-80°C/30 mmHg. Etter omkrystallis ering fra etanol får man 1-karboksymetyl-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydroklorid, sm.p. 204-207°C.
Ønsker man en fri aminosyre, så kan denne fåes ved innstilling av pH-verdien av hydrolyse-mediet til 3,5-
Eksempel 3- 6
Analogt til fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 2 fremstilles også forbindelsene med formel I, hvori R^ = CH^, R2 og R^ = H, og b = COOfl:
De som utgangsstoffer anvendte 2-(3- og 4-pyridyl)-indoler fremstilles ifølge US-patent 3 4-68 894.
Den som utgangsstoff anvendte etyl- eller metyl-oj-brom-ester er handelsvanlig og fremstiller handelsvanlig oj-brom-syrer som . nedenfor er vist for 6-brom-hexansyre-metylesteren. En oppløsning av 6-brom-hexansyre (10 g) i 50 ml metanol, blandes med 1,0 ml kons. svovelsyre og kokes 8 timer under tilbakeløp. Etanolen avdampes og residuet oppløses i eter. Eteroppløsningen befries ved vasking med vann for syre, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Destillasjonen med 0,8 mm Hg gir 6-brom-hexansyre-metylester, som koker ved 85-90°C/0,8 mmHg.
1 -(7-karboksyheptyl)-3"metyl-2-(2-pyridyl)-indol fremstilles analogt eksempel 1. Den som utgangsstoff anvendte 3-metyl-2-(2-pyridyl)-indol er omtalt i J. Chem Soc. 1 955 2865.
Eksempel 7- 10
De følgende forbindelsene med formel I, hvori R, = CH^, R3 = hydrogen, Pyr = 3-pyridyl, CH2A = (CH2)5 og B = COOH fremstilles analogt til de i foregående eksempel omtalte fremgangsmåter .
Forbindelsene ifølge eksempel 7 fremstilles
som følger: Til en suspensjon som man får ved fortynning av i, 39 g av en 50 %- ig natriumhydrid-suspensjon i mineralolje med 30 ml dimetylformamid, setter man etter omrøring i en nitrogenatmosfære ved 0-5°C dråpvis en oppløsning av 6,59 g 5-klor-3-metyl-3-(3-pyridyl)-indol (fremstilt ifølge USA-patent 3 4.68 894.) i 60 ml dimetylf ormamid. Etter avslutning av tilsetningen, omrøres suspensjonen 1/2 time ved 0°C, og blandes deretter dråpvis under avkjøling ved 0°C ved en opp-løsning av 6,06 g 6-brom-hexansyre-metylester i 10 ml dimetylformamid. Man lar reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur, omrører den 5 timer ved værelsestemperatur og heller den i 4.00 ml isvann. Den dannede blanding ekstraheres med eddiksyreetylester (3 x 300 ml). Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 1 -(5-metoksykarbonyl-p<!iotyl )-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol som en olje.
En oppløsning av 3,2 g av sistnevnte forbindelse i 30 ml 3-normal natriumhydroksydoppløsning kokes 17 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling f raf Utreres det dannede produkt og oppløses i 50 ml vann. Etter surgjøring med 2:^normal saltsyre.: til pH-verdi 4-5, faller produktet ut. Det renses ved suspendering i eter. Man får 1 - (5-karboksy-pentyl )-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, sm.p. U3-U5°C.
Tilsvarende fremstilles 1-(5-karboksypentyl)-5-metoksy-3"metyl-2-(3-pyridyl)-indol som en olje. Etter behandling med etanolisk kl<p>rhydrogensyre i etanol og krystalli-sering med tilsetning av etyleter, får man forbindelsene ifølge eksempel 8, nemlig 1 -(5-karboksypentyl)-5-metoksy-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydroklorid, som smelter ved 1 75-1 78°C.
1 -(5-karboksypentyl)-5-hydroksy-3-metyl-2 -(3 - pyridyl)-indol fremstilles som følger: En oppløsning av 1,70
g 1 -(5-karboksypentyl)-5-metoksy-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 85 ml 4-8 %- ig hydnogenbromid kokes 30 minutter under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, fortynnes med vann, og pH-verdien innstilles med fortynnet natriumhydrok-sydoppløsning på 6. Utfellingen frasuges og omkrystalli-seres fra aceton/eddiksyreetylester. Man får 1-(5-karboksy-pentyl )-5-hydroksy-3-metyl-2 -(3-pyridyl)-indol.
Eksempel 11
a) En oppløsning av 1 -(4-cyanbenzyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (5,8 g) i 1 00 ml av en 1:1-blanding av 20 %- ig
vandig klorhydrogensyre og iseddik kokes 20 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling helles oppløsningen i isvann (100 ml), og pH-verdien innstilles med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning på 4,5-5. Den dannede utfelling ekstraheres med eddiksyreetylester, ekstraktet vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Man får 1 -(4-karboksybenzyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol, sm.p. 273-275°C.
Det som utgangsstoff anvendte nitril fremstilles som følger: En suspensjon av 2, 9 g (0,06 mol) 50 %- lg natriumhydrid i mineralolje i 40 ml dimetylf ormamid blandes dråpvis under nitrogen ved 0-5°C i løpet av 20 minutter, med en opp-løsning av 10,4 g (0,05 mol) 3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 60 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres 1/2 time ved 0-5°C, og blandes deretter dråpvis med 9, 8 g (0,05 mol) p-cyan-benzylbromid i 50 ml dimetylformamid. Blandingen om-røres i 1 time ved 0-10<0>C, deretter 30 minutter ved værelsestemperatur og helles i isvann (60O ml). Det dannede faste material samles, tørkes, vaskes med petroleter og oppløses igjen i eter (500 ml). Eteroppløsningen vaskes først med vann deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og behandles med aktivkull og filtreres. Etter inndampning av eteroppløsningen til tørrhet får man et gult, fast material. Dette produkt oppslemmes i varm cyklohexan, og frafiltreres. Man får 1 -(4-cyanbenzyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, sm.p. 127-129°C. b) Analogt får man 1-(4-karboksybenzyl)-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydroklorid, sm.p. 217-220°C.
Eksempel 12
a) En suspensjon av 0,4-9 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran blandes dråpvis i en nitrogen -
atmosfære ved værelsestemperatur med en oppløsning av 3,92 g 1 -(5-metoksykarbonylpentyl)-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 30 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter avslutning av tilsetning omrøres. suspensjonen 1 time ved værelsestemperatur, og blandes med 50 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Reaksjonsblandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur, og det organiske sjikt adskilles.
Det vandige sjikt filtreres for å fjerne saltene og ekstraheres med eddiksyreetylester (2 x 50 ml). De forenede organiske sjikt vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses ved triturering med hexan/eter og oppløses i etanol. Oppløsningen surgjøres med etanolisk nydrogenklorid,opp-løsningen fortynnes med vannfri eter for å utfelle det krystallinske produkt. Det dannede 1 -(6-hydroksyhexyl)-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydroklorid-hemihydrat smelter ved 115-118°G. b) Analogt fåes 1 -(6-hydroksyhexyl )-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, som en olje.
NMR(CDC13) 6 3, 50(t,2H), 3.98 (t,2H).
Eksempel 13
En suspensjon av 1,52 g 1 -(5-karboksypentyl ) - 5 - klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 50 ml toluen blandes dråpvis ved værelsestemperatur under nitrogen med 0,31 ml tionylklorid. Den dannede blanding kokes 1 time under til-bakeløp, blandes i tillegg med 0, 1 0 g tionylklorid og denne oppløsning omrøres natten over ved værelsestemperatur. Den
dannede suspensjon inndampes til tørrhet. Man får det rå 1 - (5-klorkarbonylpentyl )-5-klor-3-metyl-2- (3-pyridyl ) - indol, som anvendes direkte uten videre rensning.
En suspensjon av 0,86 av overnevnte l-(5-klorkarbonylpentyl )-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 20 ml kons. ammoniumhydroksyd og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Filtrering av suspensjonen og oppslemming av det dannede faste material i eter gir 1-(5-karbamoylpentyl)-5-klor-3-metyl - 2- (3-pyridyl )-indol, sm.p. 137-U0°C.
Eksempel 1 4
En suspensjon av 2, 9 g (0,06 mol) 50 %- ig natriumhydrid i mineralolje, i 4-0 ml dimetylf ormamid blandes dråpvis under nitrogen ved 0-5°C med en oppløsning av 1 0, 4. g 3-metyl-2 - (3-pyridyl )-indol i 60 ml dimetylf ormamid i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved 0-5°C i 30 minutter og blandes deretter dråpvis med 17,6 g (0,06 mol) 1-tetrahydro-pyramyloksy-8-bromoctan i 50 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres 1 time ved 0-10°C og 30 minutter ved værelsestemperatur, helles i isvann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til ■i ^rrhet. Residuet oppløses i 100 ml 3-normal saltsyre, den dannede oppløsning holdes 30 minutter ved værelsestemjjera-tur, vaskes med eter, gjøres basisk med vandig 3-normal natrium-hydroksydoppløsning, og ekstraheres med metylenklorid. Metyl enklof idoppløsningen inndampes til tørrhet. Man får 1-(8-hydroksyoctyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol.
Eksempel 15
En oppløsning av 4 g 1 -(7-metoksykarbonylheptyl )-3- metyl-2- (3-pyridyl)-indol i 4-0 ml n-butanon mettes med metylamin og oppvarmes i et trykk-kar i 3 dåger på dampbad. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, og produktet om-krystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 1-/~7-(N-metyl-karbamoyl)-heptyl7-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol.
Eksempel 16
En oppløsning av 50 mg 1 -(5-karbamoylpentyl)-5-klor-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 1 ml 6-normal klorhydrogensyre kokes 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling faller hydrokloridsaltet ut. Suspensjonen inndampes til tørrhet og residuet gjøres basisk med metttet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Denne oppløsning vaskes med eter og innstilles med 2-normal saltsyre på pH-verdi 6-7. Man får den rå fri syre, nemlig 1 -(5-karboksypentyl)-5-klor-3-) metyl-2-(3-pyridyl)-indol, sm.p. 137-U1°C
Eksempel 17
En blanding av 4» 17 g 3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, 0,64 g tetra-n-butyl-ammoniumbromid og 1,02 g pulverisert kaliumhydroksyd i 500 ml acetonitril blandes under omrøring ved værelsestemperatur under nitrogen med 5,06 g p-(2-brometoksy)-benzosyre (fremstilt ifølge US-patent 2 790 825 (1957)). Suspensjonen omrøres 5 dager. Kaliumbromidet f raf Utreres, filtratet konsentreres i en olje. Denne oppløses i eddiksyreetylester og ekstraheres med 3-normal saltsyre. Syre sjiktet adskilles og behandles med 3-normal natriumhydroksyd-oppløsning. Den dannede suspensjon ekstraheres med eddiksyreetylester (3 x 100 ml) og det organiske ekstrakt adskilles. Dette tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Man får 1-/2-(4-etoksykarbonylf enoksy)-etyl7_2-(3-pyridyl)-3-metyl-indol som en olje.
Eksempel 18
En blanding av (,7 g 1-^~2-(4-etoksykarbonylfenoksy)-etyl7-2-(3-pyridyl)-3-metylindol i 2-normal klorhydrogensyre 220 ml kokes 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling gjøres oppløsningen basisk med 3-normal natriumhydroksydoppløsning, og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den basiske oppløs-ning filtreres og innstilles med 5-normal saltsyre på pH-verdi 6-7. Det faste material adskilles, tørkes og om-krystalliseres fra aceton. Man får 2-(4-karboksyfenoksy)-etyl7-2-(3-pyridyl)-3-metylindol, sm.p. 190-193°C.
Eksempel 19
En oppløsning av 5»9 g p-merkapto-benzosyre-etylester (fremstilt ifølge J. Chem. Soc, 1 963, 1 94.7-1954) i 30 ml dimetylformamid haes dråpvis til en grøt av 1,55 g 50 %- lg natriumhydrid-mineralolje i 30 ml dimetylformamid. Denne blanding ompøres under nitrogen ved værelsestemperatur i 30 minutter. Denne oppløsning haes dråpvis til en oppløsning av 9,78 g 1 -(2-metylsulfonyloksy-etyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol i 60 ml dimetylformamid ved -10°C. Denne blanding omrøres ved værelsestemperatur natten over, og helles i 1000 ml isvann. Blandingen ekstraheres flere ganger med eter (totalt omtrent 1000 ml).
Eterekstraktet vaskes med vann (3 x 200 ml), tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 1-/—2-(4-etoksykarbonyl-fenyltio) -etyl/-2-(3-pyridyl) -3-metyl-indol som en olje. NMR (CDCl^) bekrefter strukturen.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: Man blander 11,77 g 1-(2-etoksykarbonyl-etyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol i 4-00 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C med 60 ml av 1-molar.i oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved værelsestemperatur, av-kjøles deretter i et isbad og spaltes i rekkefølge med 2,26 ml vann, 2,26 ml av en 15 $-ig natriumhydroksydoppløsning og med 6,78 ml vann. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i eter, vaskes med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Man får det halvfaste 1 - (2-hydroksyetyl)-2-(3-pyridyl)-3-metyl-indol, behandles direkte i neste trinn.
Man tilsetter dråpvis ved -10°C metansulfonyl-klorid (2,70 ml) til en oppløsning av 7, 5 g 1 -(2-hydroksy-etyl )-2-(3-pyridyl)-3-metylindol og 10,34 ml trietylamin i 150 ml met yl enklorid. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter og helles i 600 ml isvann. Den dannede grøt ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 1 -(2-metylsulfonyloksy-etyl )-2-(3-pyridyl)-3-metylindol, som anvendes direkte i overnevnte reaksjon:-
Eksempel 20
En blanding av 6,39 g 1 - f2-(4-etoksykarbonyl - fenyltio)-etyl7-2-(3-pyridyl)-3-metylindol i 260 ml 2-normal klorhydrogensyre kokes 6 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling innstilles pH-verdien med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (omtrent 500 ml) på 6-7. Blandingen blandes med 200 ml eter og omrøres i 10 minutter. Det faste material adskilles, vaskes først med vann, deretter med eter, og oppløses i 100 ml abs. metanol. Oppløsningen filtreres og den ennå varme oppløsning behandles med 1,68 ml 6,5-normal etanolisk klorhydrogen. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med omtrent 100 ml eter. Det dannede produkt adskilles. Man får 1 - £~ 2-U-karboksyf enyltio )-etyl7-2- (3-pyridyl)-3-metyl-indol-hydroklorid, sm.p. 222-224°C.
Eksempel 21
En oppløsning av 1itiumdiisopropylamid (LDA) fremstilles ved tilsetning av n-butyl-litium (7,66 mmol, 1,6 mol i hexan) til en oppløsning av diisopropylamin (7,6 mmol) i tetrahydrofuran (THF 12 ml) ved -20°C. LDA-oppløsningen av-kjøles til -78°c, og blandes dråpvis med 1 -(5-metoksykarbonyl-pentyl)-2-(3-pyridyl)-3-metyl-indol (2,4-8 g) i THF (24 ml) i løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres i 20 minutter ved -78°C og blandes deretter med fenylselenylklorid (1,5 g) i THF (12 ml). Etter 5 minutter fjerner man kjølebadet og lar blandingen oppvarme seg til 0°C. Det tilsettes mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (60 ml) og ekstraheres deretter med eter (3 x 50 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Kon sentrering i vakuum gir det rå 1-(5-metoksykarbonyl-5-fenyl-selenyl-2-(3-pyridyl)-3-metylindol som en gul olje. Det rå selenid oppløses i diklormetan (40 ml) og blandes dråpvis med 30 %- ig hydrogenperoksyd (1,8 g, 16 mmol) i vann (1,8 ml). Etter tilsetning av omtrent 10 % av hydrogenperoksyd begynner en eksoterm ■ reaksjon. Inntil avslutning av tilsetninger øker temperaturen til 30°C. Blandingen om-røres i ytterligere 30 minutter, og blandes deretter med 5 %- xg vandig natriumkarbonatoppløsning (40 ml). Diklormetansjiktet adskilles. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan (25 ml). De forenede organiske faser vaskes med 5 %- lg vandig natrium-karbonat, vann, mettet vandig natriumklorid og tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Konsentreringen i vakuum gir 1-(5-metoksykarbonyl-pent-4-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-metyl-indol som lysegul olje. En ytterligere rensning gjennomføres ved kortveis kromatografi (silikagel) med eddiksyreetylester-hexan. (2:3) som elueringsmiddel. NMR (COCl^) 6 5, 53 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), TR (flytende) 1720 cm"<1>.
Eksempel 22
En oppløsning av ct, Ø-umettet ester, nemlig av 1 - (5-metoksykarbonylpent-4-enyl )-2- (3-pyridyl )-3-metylindol er (84- mg) i metanol (1 ml) blandes med 1-normal v.andig litium-hydroksydoppløsning (1 ml). Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i vann (2 ml) og vaskes med dietyleter (5 ml). Den vandige fase surgjøres til pH-verdi 6,6-7,0 og ekstraheres med diklormetan. Det organiske ekstrakt vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får en blassgul olje som blir fast etter triturering med kloroform. Man får 1-(5-karboksypeht-4-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol, sm.p. 145-U7°C.
Eksempel 23
En oppløsning av Collins-reagens som er fremstillet under nitrogen ved 0-5°C av kromtrioksyd (5,6 mg) og pyridin (8,86 g, 112 mmol) i diklormetan (150 ml), blandes med en gang med 1,8 g 1 -(6-hydroksyhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol i diklormetan (15 ml). Blandingen omrøres 25 minutter og filtreres gjennom Celite. Filtratet bringes deretter på en silikagelsøyle, og elueres med 1:1-blanding av eddiksyreetylester-diklormetan (500 ml). Konsentrering i vakuum gir 1 -(5-formylpentyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol som blassgul olje. NMR (CDC13) 6 9. 7 (t, 1H), IR (flytende) 271 0, 1720 cm"<1>.
Eksempel 24
Man setter dråpvis under nitrogen trimetyl-fosfonoacetat (328 mg) til en oppløsning av kalium-tert.-butoksyd (220 mg) i THF (5 ml) ved 0°C. Oppløsningen omrøres 20 minutter ved 0°C, avkjøles deretter til -78°C, og blandes dråpvis med en oppløsning av 1 -(5-formyl-pentyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol (450 mg) i THF (5 ml). Blandingen holdes 15 minutter ved -78°C og avkjølingen stopper. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, fortynnes med vann (25 ml) og ekstraheres med dietyleter (3 x 25 ml). De forenede ekstrakter vaskes med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum får man 1 -(7-metoksykarbonylheptyl-6-enyl )-2-(3-pyridyl) -3-metyl indol som blassgul olje. IR (flytende) 1 735 cm"<1>.
Eksempel 25
Hydrolyse av 50 mg 1 -(7-metoksykarbonylhept-6-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol i henhold til fremgangsmåte ifølge eksempel 24 gir 1 -(7-karboksyhept-6-enyl)-2-(3-pyridyl)-3-metylindol. Sm.p. 144-146 oC (omkrystallisert fra diklormetan-hexan).
Eksempel 26
1 -(7-karboksyhept-6-enyl )-2-3- pyridyl)-3-metyl-indol (10 mg) hydrogeneres i 1 ml abs. etanol med en katalytisk mengde av 10 %- ig palladium-på-kull ved trykk på 1 atmosfære. Etter 3 1/2 time filtreres katalysatoren og vaskes med noen
ml etanol. De forenede' organiske ekstrakter inndampes i vakuum. Man får en farveløs olje som deretter utkrystalli-serer. Man får 1-(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 1. Råproduktet smelter ved 110-113°C.
Eksempel 27
1_(^-cyanbutyl )-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (578 mg) oppvarmes ved 185°C i 30 minutter med ^50 mg pulverisert natriumhydroksyd, og 5 ml etyl englykol. Blandingen helles i 5 ml vann, vaskes med eter, pH-verdien innstilles med 2-normal saltsyre til 6. Den dannede olje krystalliserer ut. Man får 1 -(4-karboksybutyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 5. (sm.p. 127-129°C).
Utgangsstoffer fremstilles som følger: En opp-løsning av 3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (2,09 g) i 12 ml DMF settes til en suspensjon av 50 %- ig natriumhydrid-mineralolje i 6 ml DMF ved 0°C. Blandingen omrøres 30 minutter ved 0°C og behandles med en oppløsning av 1,78 g 5-bromvaleroriitril i 4 nil DMF. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, helles i 125 ml vann og ekstraheres med 2 x 50 ml eter. Ekstraktet vaskes med 3 x 20 ml vann, og tørkes over magnesiumsulfat. Man får 1 - (4--cyanbutyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol som en olje.
Eksempel 28
En blanding av 578 mg 1 - (4-cyanbutyl)-3-metyl-2- (3-pyridyl )-indol, 173 mg natriumazid, 14-2 mg ammoniumklorid og 5 mg litiumklorid i 2 ml DMF, oppvarmes natten over ved 120°C. Ett er avkjøling filtreres blandingen'og filtrat, fortynnes méd omtrent 25 ml vann. pH-verdien innstilles med 3- normal natriumhydroksydoppløsning på 10-11, og oppløsningen vaskes for å fjerne ikke-omsatt nitril med eter. pH-verdien av den vandige fase innstilles med 2-normal saltsyre til 5-6, og ekstraheres med eter. Eterekstraten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det faste residuet oppslemmes i petroleter og adskilles. Man får 1 - fu- (5-tetrazolyl )-butyl7-3-metyl-2- (3-pyridyl )-indol. Sm.p. 177-179°C.
Eksempel 29
En oppløsning av 3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (2,08 g) i 12 ml DMF settes under nitrogen ved 10-15°C til en suspensjon av 0, 528 g 50 J?-ig natriumhydrid-mineralolj e i 6 ml DMF. Etter avslutning av tilsetningen omrøres blandingen ved værelsestemperatur i 30 minutter og blandes dråpevis med 2,3:9 g 3-(p-klormetyl-fenyl7-2-metyl-akrylsyre-etylester i 5 ml DMF. Den dannede blanding omrøres natten over ved værelsestemperatur og helles i 100 ml vann. Den dannede blanding ekstraheres med eddiksyreetylest er (2 x 50 ml). Det organiske sjikt vaskes med 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får "\- £~p-(2-etoksykarbonylpropen-1-yl)-benzyl7-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol.
Hydrolyse med 2-normal vandig klorhydrogensyre
gir 1- /p-(2-karboksypropen-1-yl)-benzyl7-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol.
Utgangsstoffer fremstilles som følger: En suspensjon av 10, 0 g av en 50 %- ig natriumhydrid i mineralolje i ny-destillert dimetoksyetan (DME, 350 ml) omrøres under nitrogen ved 10°C og blandes i løpet av omtrent 4-0 minutter med tri-etyl-2-fosfonopropionat. Blandingen omrøres 30 minutter ved 10°C. Under omrøring i ytterligere 1 1/2 time lar man temperaturen stige til værelsestemperatur. Denne oppløsning bringes under nitrogen med en kanyle i en 500 ml dryppetrakt, og settes dråpvis til en oppløsning av terephtalaldehyd (33,53 g)
i tørr DME (475 ml) i løpet av 1 time ved 22-34°C. Etter avslutning av tilsetningen omrøres reaksj^onsblandingen meka-nisk i 2 timer ved værelsestemperatur, helles i 100 ml vann og ekstraheres med 4 x 500 ml eter. Eterekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, (700 ml), .tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Man får en gul olje som delvis krystalliserer etter henstand. Den rå blanding renses ved suspendering i petroleter-eddiksyreetylester (93:7). Filtratet konsentreres i vakuum etter at det er fjernet ikkeomsatt dialdehyd. Man får en blanding som vidererenses ved høytrykk ved væskekromatografi (idet man anvender petroleter/eddiksyreetylester 93:7). Man får den rene 4-formyl-a-metylkaneisyre-etylester. En oppløsning av alde-hydet (34,80 g) i 820 ml abs. etanol behandles med 12,11 g granulert natriumborhydrid ved værelsestemperatur under nitrogen. Den dannede blanding omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, (resp. inntil borhydridet er oppløst), konsentreres til et volum på omtrent 200 ml, fortynnes med 400 ml vann og ekstraherer 3 x 200 ml eter. Eterekstraktet vaskes med 100 ml vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum.
Man får 3-(p-hydroksymetylfenyl)-2-metyl-acrylsyre-etylester. Til en oppløsning av dette produkt i 350 ml metylenklorid setter man ved værelsestemperatur 11,53 ml tionylklorid dråpvis i løpet av 25 minutter. Den klare farveløse opp-løsning omrøres 2 timer. Oppløsningen vaskes med 100 ml vann, 200 ml mettet vandig natriumhydrokarbonatoppløsning, 100 ml vann og 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske sjikt tørkes og inndampes. Man får 3-(p-klormetyl-fenyl)-2-metyl-acrylsyre-etylester, som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 30
1 -(5-formylpentyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol (127 mg) oppløses i DMF (0,66 ml) og blandes med en gang med pyridiniumdikromat (298 mg). Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, fortynnes deretter med en blanding av eter og eddiksyreetylester (25 ml, 4=1) og filtreres. Det faste material vaskes med varm kloroform og de forenede fil-trater konsentreres i vakuum. Man får et mørkebrunt gummiaktig material som oppslemmes med eter:eddikester (4:1) og ekstraheres med 0,1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning (2 ml). Det vandige ekstrakt innstilles til pH-verdi 5,5-6,0 og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørkes og konsentreres i vakuum. Man får en gul olje. Tynnsjiktkromatografi (silikagel, eddiksyreetylest er:hexan 1:1) viser nærvær av den ønskede syre. Ytterligere kromatografi på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester:hexan (1:1) som elueringsmiddel gir den ønskede 1 -(5-karboksypentyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 3.
Eksempel 31
Man setter under isbad-avkjøling brom (0, 344 ml) til en oppløsning av 692 mg natriumhydroksyd i 4 ml vann. Den dannede oppløsning settes til 400 mg 1 -(5-oksohexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol og blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Blandingen vaskes med eter. Den vandige oppløsning filtreres og innstilles med 2-normal saltsyre på pH-verdi 5-6. Man adskiller et hvitt, fast råprodukt som smelter i et område på 108-120°C. Adskillelse ved tynnsjiktkromatografi (silikagel, metylenklorid-metanol 9:1) gir 1 -(4-karboksybutyl)~3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 5.
Utgangsstoffer fremstilles som følger: 1-(4-cyanbutyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (1,5 g) i 15 ml eter settes til en oppløsning av 0,0103 ml metylmagnesiumbromid i 15 ml eter. Blandingen kokes 3 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling setter man dråpvis til 100 ml 6-normal klorhydrogensyre og oppvarmer blandingen flere timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen vaskes med eter og innstilles med 3-normal natriumhydroksydoppløsriing på pH-verdi 10-11. Etter ekstra-hering med eter og inndampning av oppløsningsmiddelet får man 1-(5-oksohexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol. IR 1720 cm"<1>, NMR (CDC13) 62,0.
Eksempel . 3 2
1 -(7-karboksyheptyl)-5-klor_3-metyl-2 -(3-pyridyl )-indol-hydroklorid (4-21 mg) oppløst i 7 ml tetrahydrofuran oppvarmes og behandles med 202 mg (0, 278 ml) trietylamin. Denne oppløsning settes dråpvis til en oppløsning av 108 mg (0, 096 ml) klormaursyreetylester i 1 ml tetrahydrofuran og avkjøler til 0-5°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur, og filtreres for å fjerne trietylamin-hydroklorid. Filtratet behandles med en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (69 mg) og natriumhydroksyd
(4.O mg) i 1 0 ml metanol. Denne blanding omrøres 0,5 timer og konsentreres i vakuum. Residuet behandles med 25 ml eter-metanol (10:1) og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum. Man får en tykk olje som oppløses i aceton og behandles med 6,5-normal etanolisk hyJrogenklorid. Man får 1 -(7-hydroksykarbamoyl-heptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-hydroklorid, sm.p. 170-173°C.
Eksempel 33
Etanolisk hydrogenklorid (7,1-normal, 0,14- ml) settes til 236 mg N-fenyl-N-(5-metoksykarbonylpentyl)-hydrazin i 2 ml abs. etanol og blandes deretter med 135 mg 3-propionyl-pyridin. Blandingen kokes natten over under tilbakeløp. Deretter-'blandes med ytterligere etanolisk kldrhydrogen (0,62. ml) og oppvarmes ytterligere 24- timer under tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres blandingen og filtratet inndampes i vakuum. Residuet utrøres i 10 ml vann, og innstilles med 1-normal natriumhydroksydoppløsning ved pH-verdi 10-11. Denne blanding ekstraheres med eter..Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får en olje som er 1 -(5-etoksykarbonylpentyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol.
Denne ester hydrolyseres med 10 ml 2-normal klorhydrogensyre under tilbakeløp. deretter innstilles pH-verdien med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning til omtrent 6, og ekstraheres med eter. Opparbeidelsen av det organiske ekstrakt gir 1-(5-karboksypentyl)-3-metyl-2 -(3 - pyridyl )-indol ifølge eksempel 3 (råproduktets sm.p. 111-. 113°C).
Ut gangsstoffet fremstilles som følger: Anilin (2,79 g, 2,73 ml) 6,27 g 6-bromhexansyre-metyl est er og 12,24 g (0,09 mol) natriumacetat-trihydrat oppvarmes i 15 ml abs. etanol natten over ved 80-100°C. Etter avkjøling helles blandingen i 75 ml isvann og ekstraheres med eter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får N-(5-metoksykarbonylpentyl)-anilin.
En oppløsning av 1,4 g natriumnitrit i 5 ml vann settes dråpvis ved 0-10°C til en blanding av 4,42 g N-(5-metoksykarbonyl-pentyl)-anilin, 2,9 ml kons. klorhydrogensyre og is (som er nødvendig til avkjøling til nevnte temperatur). Blandingen omrøres deretter i 1 time ved værelsestemperatur og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får N-nitroso-N-(5-metoksykarbonylpentyl)-anilin som en olje.
Det overnevnte nitroso-derivat (3,6 g) i 4 ml iseddik settes dråpvis til 3,94 g sinkpulver i 6 ml vann. Etter den eksoterme reaksjon til 35°C omrøres blandingen 2 timer ved værelsestemperatur. Sinken f raf Utreres, filtratet vaskes med eter, innstilles med . 4-0 %- Lg natrium-hydroksydoppløsning, pH-verdi på 10-11, og ekstraheres på eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får en rå olje. Etter en kortveg-kromatografi på silikagel med hexan-eddiksyre (5:1), får man N-fenyl-N-(5-metoksykarbonylpentyl)-hydrazin på omtrent 80 % renhet. Dette produkt anvendes direkte i overnevnte Fischer-cyklisering.
Eksempel 34
Man oppløser 1-/ 7,7-(bis-metoksykarbonyl)-heptyl7-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (273 mg) i metanol (0,5 ml) og blander det med 1-normal vandig litiumhydroksydoppløsning (1,95 ml). Blandingen omrøres 1 time ved værelsestemperatur, og kokes deretter 2 1/2 time under tilbakeløp. Den klare oppløsning inndampes til tørrhet, residuet oppløses i vann og pH-verdien innstilles på 6-6,2. Det oppstår et gult gummiaktig fast material, som ekstraheres i kloroform. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får det rå 1 - £~ 1, 7-(bis-karboksy )-heptyl_7-3-metyl-2-(3-pyridyl) - indol. NMR (CDCl^) 6 10,60 (2H).
En prøve av den rå dikarboksylsyre (28 mg) oppvarmes 30 minutter i p-xylen (3 ml), som inneholder 0, 1-normal klorhydrogensyre (0,1 ml). Man lar den. klare oppløsning avkjøle seg til værelsestemperatur. Det faller ut et gummiaktig material som ekstraheres i natriumhydroksyd. Den vandige fase adskilles, dens pH-verdi innstilles til 6-6,2, og ekstraheres med eddiksyreetylester:eter (8:2). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får en farveløs olje som blir fast etter henstand. Man får 1-(7-karboksyheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol, som ifølge dens NMR- og TCL-verdier er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Utgangsstoffet kan fremsitlles som folger: Man setter ved 0°C tionylklorid (0,36 ml) til 1-(6-hydroksyhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (1,37 g) og omrører blandingen i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter blandes blandingen med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum får man det rå klorid som en olje. Rensning ved hjelp av silikagel-kromatografi (metylenklorid/ eddiksyreetylest er 19*1) gir 1 -(6-klorhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol som lysegul olje. NMR (CDCl^) 6 3, 30 (t,2H) 3,92 (t, 2H).
2-(6-klorhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (0,5 g) settes til en blanding av dimetylmalonat (792 mg) kaliumkarbonat (790 g) og dimetylformamid (11,6 ml) og oppvarmes under nitrogen i 18 timer ved 80-90°C. Blandingen helles i isvann (80 ml), surgjøres med 1-normal klorhydrogensyre og vaskes med eter. Det vandige sjikt innstilles på pH-verdi 6, og ekstraheres med eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til en gul olje. Rensning ved preparativ tynnsjiktkromatografi (kloroform-eddiksyreetylester 9:1) gir 1 - £~7, 7-(bis-metoksykarbonyl )-heptyl_7_3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol. NMR (CDC13) 6 3, 32 (t, 1H), 3,78 (s,6H), 4,03 (t, 2H), IR (flytende) 1750 cm"<1>.
Eksempel 35
1 - (6-klorhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol (165 mg) i tørr THF (2 ml) settes dråpvis til magnesiumspon (12 mg) i tørr THF (2 ml) under nitrogen. For starting av reak-sjonen tilsettes under tilsetning et jodkrystall. Blandingen kokes etter avslutning av sammenblandingen i 4- timer under tilbakeløp, og avkjøles til 0°C. Under omrøring innføres 15 minutter tørr karbondioksydgass i reaksjonskaret, Den uklare blanding helles i 5 ml 1-normal natriumhydroksydopp-løsning, og ekstraheres med eter, Den vandige fase innstilles på pH-verdi 6-6,2, og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Råproduktet smelter ved 1 06-1 07°C. Produktet er 1 -(6-karboksyhexyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol, hvis TLC-og NMR-verdier er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 4-
Eksempel 36
1 -(prop-2- ynyl )-3-metyl--2- (3-pyridyl )-indol (90 mg) oppløses under nitrogen i THF (2 ml) og den dannede oppløsning avkjøles til -78°C. En oppløsning av n-butyl-litium (0,024 ml, 1,6 mol hexan) settes til dråpvis i løpet av 1 minutt. Den orangefarvede blanding omrøres ytterligere 10 minutter ved -78°C, blandes deretter med klormaursyre-metylester (0,031 ml). Man lar blandingen oppvarmes til værlesestemperatur, heller den i mettet vandig natriumklorid-oppløsning og ekstraherer dem med eter. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Inndampning i vakuum gir en olje, som renses ved preparativ tynnsjiktkromatografi. Det som elueringsmiddel anvender man en 1:1-blanding av eddiksyreetylester:hexan. 1 -(3-metoksy-karbonyl-prop-2-ynyl )-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol isoleres som olje. NMR (CDC13 ) 6 3,73 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), IR (CHC13) 1715, 2245 cm-1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: Natriumhydrid (50 %- lg mineiralol j e-dispersj on, 53 mg) vaskes under nitrogen med petroleter. Det vaskede natriumhydrid sus-penderes i tørr DMF (2 ml) og blandes dråpvis med 3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol (208 mg) i DMF (2 ml). Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter og blandes deretter dråpvis med propargylbromid. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere i to timer, helles i isvann, surgjøres med 1-normal saltsyre, ekstraheres med eter. Den vandige fase gjøres basisk ■med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Inndampning i vakuum gir 1 -(prop-2-ynyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, NMR (CDC13) S 2,20 (s, 4H), 4,70 (d, 2H, J = 3Hz), IR (flytende) 3200, 2120 cm-<1>. Sm.p. 104-105°C etter rensning ved kortvegskromatografi under anvendelse av en l:l-blanding av eddiksyreetylester rheksan.
Eksempel 37
Behandlingen av 33 mg l-(3-metoksykarbonylprop-2-ynyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol i 1 ml metanol med 0,3 ml 1 normal litiumhydroksydoppløsning ved værelsestemperatur gir l-(3-karboksyprop-2-ynyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol. IR 1720 cm-<1>.
Eksempel 38
Analogt til de i foregående eksempler omtalte fremgangsmåte fremstilles også følgende forbindelser med formel I, hvori Ri = CH3, Pyr = 3-pyridyl og B = COOH.
De som utgangsstoffer anvendte N-usubstituerte indoler er kjente. De nye utgangsstoffer for forbindelse 38/10, nemlig 5-metyltio-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol smelter ved 160-162°C. Forbindelsen 38/9 fremstilles ved hydrogenolyse av l-(5-karboksypentyl )-5-benzoyloksy-3-metyl-2-(3-pyridyl )-indol, smeltepunkt 176-178"C. Det som utgangsstoff anvendte 5-benzyloksy-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol smelter ved 164-166"C.
Effekt på Tromboksan- syntetase av menneskelige blodplater
Metoden gjennomføres etter det som er angitt ovenfor. Denne in vitro hemming av tromboksan-syntetase enzymet er blitt vist analogt i Methode von Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977).
Resultater;
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive N-substituerte 2-pyridylindoler med den generelle formel I
hvori Ri betyr ( C^- C^ )-alkyl,
Pyr betyr 3- eller 4-pyridyl,
R2 og R3 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4)-alkyl, halogen, hydroksy, ( C^- C^)-alkoksy, karboksy-C^-C4~ alkyl, (C1-C4 )-alkoksykarbonyl-(C1-C4)-alkyl eller C^- C^-alkyl-(tio),
A betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, alkenylen med 2 til 12 karbonatomer, alkynylen med 2 til 4 karbonatomer, fenylen, en direkte binding, (C1-C4)-alkylen-(tio eller oksy)-fenylen eller fenylen-C^-C4-alkenylen, B betyr karboksy» (C^-C4)-alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-(C^-C4)-alkylkarbamoyl, hydroksymetyl, hydroksykarbamoyl, 5-tetrazolyl eller formyl,
eller farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel V
hvori X betyr hydrogen, alkallmetall eller trl-laverealkyl-silyl, Rj, R2, R3 og Pyr har den angitte betydning, kondenseres med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel IV
hvori A og B har ovennevnte betydning, eller b) en forbindelse med formel VII
hvori Pyr, R-^, R2, R3, A og B har ovennevnte betydning, ringsluttes eller c) en forbindelse med formel VIII
hvori Pyr, R^, R2, R3, A og B har den angitte betydning, cykliseres, eller d) i en forbindelse med formel Ia
hvori A, Pyr, R^, Rg og R3 har ovennevnte betydning, og C er en fra en gruppe B forskjellig, til gruppen B overførbar gruppe, omdannes gruppen C til B, eventuelt under forlengelse av kjeden A innen dens definisjon,
og hvis ønsket eller nødvendig, beskyttes en forstyrrende reaksjonsdyktig gruppe i alle disse fremgangsmåter forbigående, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller, hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt eller et dannet salt til
den fri forbindelse eller til et annet farmasøytisk akseptabelt salt.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av l-(7-karbok-syheptyl)-3-metyl-2-(3-pyridyl)-indol eller et salt herav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av l-(5-karbok-sypentyl )-5-klor-3-metyl-2-( 3-pyridyl )-indol eller et salt herav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32301881A | 1981-11-19 | 1981-11-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO823869L NO823869L (no) | 1983-05-20 |
NO159929B true NO159929B (no) | 1988-11-14 |
NO159929C NO159929C (no) | 1989-02-22 |
Family
ID=23257445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO823869A NO159929C (no) | 1981-11-19 | 1982-11-18 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0080154B1 (no) |
JP (1) | JPS5892677A (no) |
KR (1) | KR880002010B1 (no) |
AR (3) | AR241428A1 (no) |
AT (1) | ATE15196T1 (no) |
AU (1) | AU564233B2 (no) |
CA (1) | CA1197249A (no) |
DD (1) | DD204924A5 (no) |
DE (1) | DE3265892D1 (no) |
DK (1) | DK169104B1 (no) |
ES (4) | ES517439A0 (no) |
FI (1) | FI75344C (no) |
GB (1) | GB2111050B (no) |
GR (1) | GR77035B (no) |
HU (1) | HU190425B (no) |
IE (1) | IE54156B1 (no) |
IL (1) | IL67284A (no) |
NO (1) | NO159929C (no) |
NZ (1) | NZ202551A (no) |
PH (1) | PH19212A (no) |
PT (1) | PT75870B (no) |
ZA (1) | ZA828505B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
US4675332A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
US4609733A (en) * | 1984-12-27 | 1986-09-02 | Ciba-Geigy Corporation | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles |
GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
GB9319100D0 (en) * | 1993-09-15 | 1993-11-03 | Pfizer Ltd | 3-(3-pyridinyl)h-indoles |
CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
US6828344B1 (en) * | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB0307891D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
AR072297A1 (es) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
BR112020011668A2 (pt) * | 2017-12-15 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de éter de indol substituído |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468894A (en) * | 1966-11-29 | 1969-09-23 | Geigy Chem Corp | Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives |
DE2909779A1 (de) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-11-12 GB GB08232457A patent/GB2111050B/en not_active Expired
- 1982-11-16 EP EP82110582A patent/EP0080154B1/de not_active Expired
- 1982-11-16 DE DE8282110582T patent/DE3265892D1/de not_active Expired
- 1982-11-16 AT AT82110582T patent/ATE15196T1/de active
- 1982-11-17 DD DD82244959A patent/DD204924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 IL IL67284A patent/IL67284A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 ES ES517439A patent/ES517439A0/es active Granted
- 1982-11-17 CA CA000415716A patent/CA1197249A/en not_active Expired
- 1982-11-17 FI FI823938A patent/FI75344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 PH PH28151A patent/PH19212A/en unknown
- 1982-11-17 GR GR69837A patent/GR77035B/el unknown
- 1982-11-18 NZ NZ202551A patent/NZ202551A/xx unknown
- 1982-11-18 ZA ZA828505A patent/ZA828505B/xx unknown
- 1982-11-18 DK DK514182A patent/DK169104B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 IE IE2749/82A patent/IE54156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 PT PT75870A patent/PT75870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 AU AU90675/82A patent/AU564233B2/en not_active Ceased
- 1982-11-18 NO NO823869A patent/NO159929C/no unknown
- 1982-11-18 HU HU823704A patent/HU190425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 KR KR8205232A patent/KR880002010B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 AR AR82291366A patent/AR241428A1/es active
- 1982-11-19 JP JP57203514A patent/JPS5892677A/ja active Granted
-
1984
- 1984-02-28 ES ES530127A patent/ES8608508A1/es not_active Expired
- 1984-02-28 ES ES530126A patent/ES530126A0/es active Granted
- 1984-02-28 ES ES530128A patent/ES8602750A1/es not_active Expired
- 1984-11-07 AR AR84298532A patent/AR243519A1/es active
- 1984-11-07 AR AR84298531A patent/AR243177A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92196C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi | |
EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
NO159929B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler. | |
US4478842A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
US4588732A (en) | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors | |
US4444775A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines | |
EP0107618B1 (en) | N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles | |
FI75569B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner. | |
US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
US4511573A (en) | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles | |
US4539410A (en) | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles | |
US4460777A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
US4251663A (en) | Thiosubstituted pyridines |