JPS6130516A - 粘膜付着製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、粘膜付着用製剤に関し、さらに詳しくいえば
、接着剤としてアルギン酸のエステルを用いた改良され
た粘膜接着性を有し、水分による膨潤の少ない粘膜付着
用製剤に関する。

発明の技術的背景 薬物の投与経路として経口（錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤など）、注射（皮肉、皮下、筋肉、静脈などに対
する注射剤）、皮膚（軟こう剤、クリーム剤、パップ剤
、テープ剤など）１口腔体孔（トローチ剤、舌下錠剤、
全開、点鼻剤など）があるが、最近、持続的な吸収を目
的とした全身剤の経皮投与が盛んに研究されている。

しかしながら、皮膚の基本機能は、外界からの異物の侵
入を防ぐことであるため、これにさからって経皮吸収さ
せることには限度があり、使用する薬剤は、少量で薬効
を示し、経口投与の場合には副作用が強いものか、肝臓
で代謝を受は経口投与が効果的でないものに限定されて
いる。また、皮膚障害も大きな問題になっている。そこ
で、粘膜、特に適用の容易な口腔粘膜を利用して効果的
な薬剤投与を行なうことを試みた。

従来技術 従来１口腔を用いた製剤としては歯肉などの麻酔に用い
る局所麻酔剤含有軟こう剤、アフタの治療剤としてのコ
ルチコステロイド含有軟こう剤、貼布剤、全身剤として
狭心症の発作時に使用するニトログリセリン舌下錠など
があるが、軟こう剤は唾液と共に流れ出して必要以外の
部位に影響を与える欠点があり、舌下錠は作用は速かで
あるが、効果の持続性がない欠点があった。これらの理
由のひとつは、口腔粘膜など常に唾液などで濡れている
部位への適当な接着剤がなかったことによる。

、従来、口腔粘膜接着剤としては、種々の接着剤が知ら
れている。たとえば、特開昭５６−１００７１４号公報
には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポ
リアクリル酸の塩などが示されている。また、特開昭５
８−２１３７０９号公報には、ポリビニルアルコール、
ゼラチン、寒天、でんぷん、キサンタンガム、アラビア
ゴム、トラガントガム、カラヤゴム、エコーガム、ロー
カストビーンガム、ア、ルギン酸す゛トリウム、ペクチ
ン、セル、ローズ誘導体、メチルビニルエステル、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カゼイ
ン、アルブミン、キチン、ポリアクリル酸ナトリウムな
どが示されている。またさらに特開昭５８−５９９１０
号公報には、セルローズ誘導体、アクリル酸重合体また
は共重合体またはその塩、ポリビニルアルコール、ポリ
アルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、アルギン酸またはその塩、トラ
ガントガムなどの多糖類またはその誘導体、ゼラチン、
コラーゲンまたはこれらをコハク酸、無水フタル酸など
で変性したものなどが示されている。しかし゛ながら、
これらの接着剤には、一長一短があり、現在まで満足な
粘膜適用接着剤は得られて４．１ない。たとえば、接着
性が充分でなかったり、接着性は良好でも水分による膨
潤が大で、その膨潤力のため剥がれてしまうなどの問題
があった。

発明の目的 本発明の目的は、優れた粘膜接着性を有し、水分による
膨潤変形の少ない接着剤を用いた粘膜付着用製剤を提供
することである。

発明の構成 本発明は、基材上にアルギン酸のエステルおよび薬剤を
含有する粘膜接着性接着剤層を有する粘膜付着用製剤で
ある。

本発明の構成要素について以下に詳しく説明する。

（粘膜接着剤の支持体） 本発明に用いる支持体としては、コラーゲン、紙、不織
布、布、ポリエチレンフィルム、ポリプロ°ピレンフィ
ルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフ
ィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ナイロ
ンフィルム、ポリウレタンフィルム、発泡体およびこれ
らの積層物が用゛いられる。

（接−着剤） 本発明において基材上の粘膜接着性層には、接着剤とし
てアルギン酸のエステルが用い゛られる。

望ましくはアルギン酸のエステルとしては、アルギン酸
の炭素数４〜２０の高級脂肪族アルコールエステルが用
いられ、例えば、アルギン酸ｎ−ブチル、アルギン酸ｎ
−オクチル、アルギン酸ｎ−ドデシル、アルギン酸ｎ−
オクタデシルなどが用いられる。

接着剤層の厚さは特に定める必要はないが、一般的にい
えば５〜６０μｍの厚さとすることができ、さらに１０
〜４０μｍの厚さが好ましい。

（薬　剤） この発明で用いる薬剤はアルギン酸エステルに溶解又は
分散して粘膜から吸収させることができるものであり、
たとえば、コルチコステロイド類。

麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗菌性物質、抗真菌剤、鎮痛
消炎剤、角質軟化剤、ビタミン剤、降圧剤、抗生物質、
中枢神経作用剤、血管拡張剤、鎮静剤、鎮けい剤、性ホ
ルモン剤、抗糖尿剤などがある。

これらの薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし
投与効果を得るための適量が選択される。

具体的な例を挙げると、コルチコステロイド類としては
、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコ
ルチゾン、デキサメタシン、フルオシノロンアセトニド
、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメクタゾン、フル
ドロキシコルチド、フルオシノニドなどが挙げられる。

麻酔剤として、ペンシカイン、リドカイン、アミノ安息
香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが
、抗菌性物質としては塩化ベンザルコニウム、ニトロフ
ラゾンなどが、抗真菌剤としてはナイスクチン、ウンデ
シレン酸などが、鎮痛消炎剤としてはサリチル酸メチル
、インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム、フル
ルビプロフェンなどが挙げられる。

また角質軟化剤としてサリチル酸、ビタミンＡなどを挙
げることができる。さらに全身佐薬としてのレセルピン
、クロニジンなどの降圧剤、エリスロマイシン、クロラ
ムフェニコール、セファレキシン、テトラサイクリン、
ペニシリンなどの抗生物質、パルピッレート、ジアゼム
パム、ニトラゼパム、クロルプロマジンなどの中枢神経
作用剤、ニトログリセリン、イソソルバイトナイトレー
トなどの血管拡張剤などが挙げられる。

（その他の添加剤） 本発明において、特に薬剤が接着剤フィルムに対して溶
解性が充分でないとき１０重量％程度のイソプロピルミ
リステート、イソプロビルラル−トなどの粘膜吸収促進
剤を必要に応じて加えてもよい。

（製造方法） 本発明の付着製剤を製造する方法を以下に述べる。

薬剤が水溶性であるときには、アルギン酸アルキルエス
テルと薬剤とを水に溶解し、こうして得られた溶液を基
材上に塗布し、水を蒸発させて完成品とする。

薬剤が水に難溶性であるときには、イソプロピルミリス
テート、イソプロビルラル−トなどに薬剤を溶解して、
これをアルギン酸アルキルエステルの水溶液中に乳化、
分散させ、こうして得られた懸濁液を基材上に塗布し、
水を蒸発させて完成品とする。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれによって何ら制限されるものではない
。

実施例１ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−オクチルブロマイド２１
ｇをテトラヒドロフラン２００ｇ中に加え、オートクレ
ーブ中で９０℃に８時間加熱した。

冷却後、反応物を約１０００ｍΩのｎ−ヘキサン中に投
入し、沈殿を洗浄し、濾過、乾燥し、アルギン酸ｎ−オ
クチル３０ｇを得た。次に、得られたアルギン酸ｎ−オ
クチルＬｏｇを１００ｇの水に溶解し、非イオン系界面
活性剤としてツイン８０を０．１ｇ加えさらに塩酸リド
カイン４％水溶液を１０ｇ加え良く攪拌した。この溶液
を厚さ１００μｍのポリウレタンフィルムの上に、乾燥
後の塗布量が２０　ｇ　／　ｒｒ？になるように塗布し
、凍結乾燥した。本品を直径１．１３ｃｍの角型に打抜
き、アルミパックに保存した。

本品１枚（１ｄ）中に塩酸リドカイン０．０８ｍ１ｇを
含有する。

本品のプラセボ（塩酸リドカインを含有せず）を歯ぐき
に貼布するとき、極めて良好な接着をしめし、３日間は
自然に剥れることはなかった。また、本品を歯ぐきに貼
布したところ麻ひ感をしめし、剥すまで（約１時間）継
続した。

実施例２ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−ドデシルブロマイド２７
．５ｇをトルエン２００ｇ中に加え、窒素気流中で１０
０℃で８時間攪拌した。反応後冷却し、内容物を約１０
００＋ａＱのｎ−ヘキサン中に投　　　　　・入し、沈
殿を洗浄し、濾過乾燥し、アルギン酸ｎ−ドデシル３４
ｇを得た。

次に得られたアルギン酸ｎ−ドデシルｌｏｇを１００ｇ
の水に溶解し、ツイン８０を０．１ｇ加えジクロフェナ
ックナトリウム０．５ｇを加え良く攪拌し溶解した。厚
さ２００μｍのポリエチレン発泡体に厚さ１０μ閣のポ
リエチレンテレフタレートフィルムをラミネートした積
層物のポリエチレンテレフタレート面にこの溶液を乾燥
後の塗布量２０ｇ／ｎｆになるように塗布し、凍結乾燥
した。

本品を直径１．．１３ｃｍの円型に打抜きアルミニウム
バックして保存した。

本品１枚（ｌａ＆）中にジクロフェナックナトリウムを
０．１ｍｇ含有する。

本品のプラセボ（ジクロフェナックナトリウムを含有せ
ず）を歯ぐきに貼布したところ、極めて良好な接着をし
めし、３日間は自然に剥れることはなかった。また、水
晶を歯痛を発症している歯の歯ぐきに貼布したところ、
貼布中はよく歯痛を抑制した。

実施例３ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−オクタデシルブロマイド
３６ｇをトルエン２００ｇ中に加え、窒素気流中で１０
０℃で８時間攪拌した。反応後、内容物を約１０００ａ
ｋ１のｎ−ヘキサン中に投入し、沈殿を洗浄し、濾過、
乾燥し、アルギンｎ−オクタデシル３６ｇを得た。

次に、得られたアルギン酸ｎ−オクタデシル１゜ｇを水
１００ｗｆｉに溶解し、さらに、ツイン８゜を０．１ｇ
加え、ベクロメタゾンジプロピオネートを０．０４ｇ含
有するイソプロピルミリステート１ｇを加えて攪拌して
分散させた。本溶液を乾燥後の塗布量が４４ｇ／ｒｒｒ
になるようにポリウレタン発泡体のスキン形成面上に塗
布し、凍結乾燥し、真程１．１３ｃｍの円型に打抜いて
アルミバックに保存した。水晶１枚（ｌｔｉ）中にベク
ロメタゾンジプロビオネートを８μｇ含有する。

水晶のプラセボ（ベクロメタゾンジプロピオネートを含
有せず）は口腔粘膜に良く接着し、３日間は自然に剥れ
ることがなかった。

また、水晶を２時間歯ぐきに接着し、剥したところ、貼
布部にコルチコステロイドによる貧血斑による蒼白化現
象が観察された。

比較例１ 実施例１と同様な方法でヒドロキシプロピルセルロース
を用いて薬剤を含有しない１００μｍのポリウレタンを
支持体とする粘膜接着フィルム片（接着フィルム塗布量
２０ｇ／ｒｒｒ）を作成した。

水晶を同様に歯ぐきに貼布したところ、３０分程で端部
の粘膜接着フィルムが膨潤し始め、数時間で厚さが数１
０倍に膨潤した王冠状となり２４時間以内に自然脱離し
た。

発明の効果 本発明による口腔粘膜付着用製剤は、口腔粘膜表面に対
する接着性が優れて、長時間貼布しても自然に剥れるこ
とがなく、薬剤の担持性も良いため、徐放性粘膜吸収製
剤の基剤として優れている。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 基材上にアルギン酸のエステルおよび薬剤を含有する粘
   膜接着性接着剤層を有する粘膜付着用製剤。