JP2000502666A

JP2000502666A - 外皮用エストラジオール／プロゲストゲン剤およびその製造方法

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Publication number: JP2000502666A
Application number: JP09523315A
Authority: JP
Inventors: コルデスギュンター; サントロアントニノ; セトニカールイヴォ
Original assignee: ロッタリサーチビー．ブイ．
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-03-07
Also published as: WO1997023227A1; DE69617732D1; EP0868187A1; CA2239010A1; EP0868187B1; ATE209918T1; AU1377197A; DE19548332A1; US6153216A; DE69617732T2; AU709286B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、皮膚を通じてエストラジオールとプロゲストゲン剤を放出するための外皮用パッチおよびその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】外皮用エストラジオール／プロゲストゲン剤およびその製造方法序論本発明は、ホルモン代償療法のためにエストラジオールおよびプロゲストゲンを出す外皮用パッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈ）に関する。背景の情報女性は、平均年齢４５−５２で、***の停止で終わる卵巣機能の漸減およひ性ホルモンの内分泌の漸減がある。この状態は、閉経と呼ばれ、多くの不快な症状、たとえば、顔面潮紅、汗、不眠、膣乾燥および抑うつと関係する。長期的には、エストロゲン不足は、皮膚の一般的な栄養不良、毛髪の喪失、尿性器の萎縮と機能不全、オステオポローシスを生じる骨格からの加速した骨の喪失および冠動脈疾患の発生の急激な増加につながる。これらの全ての悪い結果は、エストロゲン剤による適当な代償療法により、すなわち、「ホルモン代償療法（ＨＲＴ）」により戻すことができる。いくつかの種類のエストロゲンが、ＨＲＴに使用されていて、たとえば、共役エキンエストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｅｑｕｉｎｅｅｓｔｒｏｇｅｎ）、エストラジオール、エストロンなどがあり、最も効能のある生理学的エストロゲンホルモンであるエストラジオールが、好ましい。エストラジオールは、非経口的な経路でまたは経口的な経路により投与できる。経口投与にはいくつかの問題があり、その理由は、エストラジオールが水に殆ど不溶であることと、その生物学的利用能が乏しく、活性物質の生薬配合と物理的性質とに大いに依存するからである。したがって、生物学的利用能は、同じ披検者でも非常に変化しやすい。さらに、エストラジオールは、腸内および肝臓内で強い第１パス作用（ｆｉｒｓｔｐａｓｓｅｆｆｅｃｔ）を受けて、いくつかの代謝産物を生じる。これらの代謝産物は、エストロゲンの有効性の大いなる損失をもたらし、かつ癌の危険の増加を含むいくつかの悪影響を残す。さらに、経口投与は、ホルモン血液レベル（ｈｏｒｍｏｎａｌｂｌｏｏｄｌｅｖｅｌ）の非常に大きく非生理的な変動を起こさせ、披検者をエストロゲン物質の不必要な負荷の下におくことになる。理想的な投与経路は、エスラジオールの生理学的な分泌に最も近い理由から、静脈内のゆっくりした注入であろう。この投与は、明らかに実際的でない。静脈内のゆっくりした注入と同様な薬物動態学的パターンが、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与により得られ、その理由は、この経路によれば、肝臓を迂回し、エストラジオールは、血液循環に直接供給されるからである。さらに、エストラジオールの経皮的な放出は、経口的投与で特徴的な毎日の大きな変動を伴わず、卵巣から生理学的に起こるものと同じようにかなり一定である。経皮的投与用の最も便利な投与形態は、「外皮用パッチ」である：すなわち、欧州薬局法によれば、一種またはそれ以上の有効成分を含む様々な大きさの「柔軟な製薬製剤」である。それらは、皮膚の関門を通ったのち系統的な血液循環へと有効成分を送るように、傷のない皮膚に適用することを意図している。様々な形式の外皮用パッチが過去に開発された。エストラジオール用に使用された初めのものは、アルコールゲル溶液にエストラジオールを含む液体貯留パッチ（ｌｉｑｕｉｄｒｅｓｅｒｖｏｉｒｐａｔｃｈ）（米国特許第４，３７９，４５４号）である。皮膚へのエストラジオールの拡散は、速度制限膜により調節される。この種のパッチは、吸収強化剤の働きをも有した、エタノールを代表とするエストラジオールの可溶化剤の存在を必要としている。この種のパッチからは、エストラジオールは、初めの１−２日で急速に放出され、その後、もっとゆっくりと放出される。したがって、このパッチの３−４日の適用の期間の血液中のエストラジオール濃度は、一定ではない。さらに、アルコールの存在は、何人かの患者に皮膚の刺激を生じる。これらの理由から、液体貯留形式のパッチは、新世代の固体マトリックスパッチ（この場合、エストラジオールは、皮膚に直接接着する接着性マトリックス中に入れられている）によりどんどんと置き代えられている。完全な子宮を持った女性では、エストラジオール代償療法は、子宮内膜癌となり得る子宮内膜の肥大をしばしば生じる。この危険を阻止するため、完全な子宮を持った女性のエストロゲン療法は、プロゲストゲン剤の投与により、断続的に対抗させて、子宮内膜粘膜の月経様の分割（ｃｌｅａｖａｇｅ）と再生とを起こさせねばならない。通常、プロゲストゲンの対抗は、プロゲストゲン、たとえば、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ダイドロゲステロン、ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）などを１０−１４日間経口経路により投与することにより得られる。明らかに、エストラジオールとプロゲストゲンとを含む外皮用パッチは、経口プロゲストゲン投与を組み合わせた経皮的エストロゲン投与よりもより実際的であろう。しかしながら、外皮用パッチにプロゲストゲンを入れることは、いくつかの障害に突き当たり、先ず、プロゲストゲンの比較的高い投与量は、効果的な対抗（ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎ）を有することを必要とした。たいていの場合、高い投与量は、外皮用パッチでは入れる（ｖｅｈｉｃｌｅ）ことができない。さらなる障害は、たいていのプロゲストゲンの不安定性と僅溶解性とである。発明の説明本発明は、有効なＨＲＴに適当な投与量でエストラジオールとプロゲストゲンとを出す外皮用パッチを記載するものである。外皮用パッチは、有効成分およびマトリックスの接着剤を透過させない支持箔、エストラジオールとプロゲストゲンとを含む接着性マトリックスの層およびパッチの皮膚への適用直前に剥がす剥離ライナーから形成される。皮膚による良好な許容性を確保するために吸収強化剤を避けた。それにもかわらず、驚くべきことに、特別に配合した接着性マトリックス中の有効成分の物理的な状態のために、エストラジオールとプロゲストゲンとの良好な経皮的放出（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｒｅｌｅａｓｅ）が得られた。固体マトリックス形式のパッチは、簡単な構造を有し、製造が比較的に簡単である。しかしながら、様々な問題を解決させるために、その開発は、いくつかの発明の段階（ｉｎｖｅｎｔｉｖｅｓｔｅｐｓ）を必要とする。いくつかの問題、たとえば、化学的な不安定性および結晶化は、有効成分に関係している。他の問題は、いくつかの要件に従わなくてはならない接着性マトリックスに関係していて、その例として、軽い圧力で皮膚に接着するように良好な粘着性を有すること、パッチからの移動（ｃｒｅｅｐｉｎｇ）を避けるための良好な固有凝集性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｏｈｅｓｉｏｎ）、皮膚から容易な除去を可能とせねばならないこと、除去するときに支持箔に固着するが皮膚には残留物を残してはならないことである。これらの前提条件が、本発明で達成された。本発明は、女性のホルモン代償療法のための外皮用パッチに関し、特に、エストロゲン剤としてエストラジオールおよびプロゲストゲン剤としてノルエチステロンアセテート（ＮＥＴＡ）を放出する外皮用パッチに関する。様々なプロゲストゲンの内で、ＮＥＴＡを選択した：その理由は、ａ）ＮＥＴＡが、低投与量で有効であり、したがって、限定されただけの量の有効成分を入れることのできる外皮用パッチでの配合に適するからである；ｂ）ノルアンドロステロン誘導体であるＮＥＴＡは、メドロキシプロゲステロンまたはプロゲステロンのようなプレグネン誘導体中で不在であるいくつかの追加の効果たとえば***への効果を有するからである。本発明の目的は、全体的な可能な適用期間、すなわち、３−７日間の間、ＮＥＴＡおよびエストラジオールのかなり一定した量を放出できる外皮用パッチを達成することであった。第２の目的は、非常に簡単な構造を持った外皮用パッチを達成することであった。この目的のために、「モノリチック（ｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）」形のマトリックスパッチを開発した：ここで、マトリックスは、感圧接着剤でかつ有効成分の貯留体（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）である。第３の目的は、良好な皮膚との適合性を有していて、それゆえ吸収強化剤なしの外皮用パッチを達成することであった。第４の目的は、皮膚への容易な適用および予定の適用期間の終わりにおける皮膚からのパッチの容易で完全な除去を達成するため、最適な粘着性と、付着性と、凝集性とを持った接着剤ベースを配合することであった。さらに、マトリックスの凝集性は、保存中接着性マトリックスの移動を避けるように適当であらねばならなかった。驚くべきことに、これらの複雑な目的が、次の２つの層からなる外皮用パッチにより達成でることが見いだされた：すなわち、薬剤を含まない支持層と、有効成分も含んだ最適に架橋させたアクリル接着剤からなる層とである。保管中の接着性マトリックスを保護するために、剥離ライナーをマトリックスに適用した：この剥離ライナーは、皮膚へのパッチの適用の直前に除去しなけらばならない。本発明に従う支持層すなわち支持箔は、厚さ１０−５０μｍ（好ましくは、１３−２５μｍ）の閉塞性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）材料、たとえば、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニルまたは好ましくは、ポリエステル材料であってよい。これは、有効成分に対しまた接着性マトリックスの成分に対して不透過性であらねばならない。さらに、マトリックスへの支持箔の接着は、パッチの除去の際、接着性マトリックスが、皮膚上への残留物なしで支持箔上に付いたままとなるようであらねばならない。この目的のために、支持箔は、マトリックス側でラッカーを塗布した。適当なラッカーは、とりわけ、エポキシ樹脂、ポリアミノアミド樹脂および沈降炭酸カルシウムからなるものであった。感圧接着性マトリックスは、アクリレート共重合体を含む酢酸ビニルからなる群から選択した。マトリックスは、また、外皮用パッチの薬剤貯留体でもあるので、吸収強化剤の助けなしで皮膚へのまた皮膚を通る拡散を良好とするようなエストラジオールおよびＮＥＴＡが物理的な状態となる組成物を見いだすために、幾つかの発明の段階が必要であった。吸収強化剤は、細胞の層の崩壊により、したがって、皮膚の損傷により、皮膚の角質層の透過性を増すことにより働くので、吸収強化剤はマトリックスの配合で故意に避けたのである。加えて、吸収強化剤は、また、皮膚を通じて吸収されるので、全身的な悪影響を持ち得るのである。さらに、吸収強化剤の存在下で有効成分の吸収は、吸収強化剤の濃度に関連し、それが、強化剤自身の吸収に起因して時間と共に変わり、有効成分の一定しない吸収を起こす。酢酸ビニルアクリレート共重合体中のモノマーを以下に示す。ａ）濃度５０−８５％、好ましくは６１−７５％、特に６５−７１％の２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）。ｂ）濃度３．５％−６．５％、好ましくは４．５−５．５％のヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）。ｃ）濃度１６−３５％、好ましくは２４−２８％の酢酸ビニル（ＶＡ）。ｄ）濃度０．３％以下、好ましくは０．１−０．２％のグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）。これらの少量のＧＭＡは、共重合体の凝集を驚くべきことに向上させ、したがって、移動を最小限とした。共重合体マトリックスの凝集−付着性は、架橋剤たとえばアルミニウムアセチルアセトネート（ＡｌＡｃ）を最終マトリックス中濃度０．４−０．７％、好ましくは０．５−０．６％で添加することにより向上した。この複合接着性マトリックスでは、エスラジオールおよびＮＥＴＡは、驚くほどの高濃度で組み込むことができた、たとえば、エストラジオールでは、０．６ −１．８％、好ましくは１．０−１．４％、特に１．２−１．４％、ＮＥＴＡでは、４．０−１０．０％、好ましくは７．０−９．５％、特に７．０−９．０％、好ましくは８．０−９．０％の高濃度で組み込むことができた。これらの濃度で、エストラジオールとＮＥＴＡは、共重合体マトリックス中で過飽和固溶体であり、これは、吸収強化剤の不在下でも皮膚を通る強制拡散に必要な熱力学的活性を有効成分に与える状態である。しかしながら、接着性マトリックスのこのベースは、有効成分の安定性について問題を持っている。実際、安定性試験は、この配合では、有効成分が保存中に結晶を形成する傾向があることを示した。驚くべきことに、オクチルドデカノールの少量の添加、すなわち１．３−３．５％、特に１．３−３．２％（好ましくは１．８−２．７％、特に２．０−２．５％）の添加が、長期の保存の後ですら有効成分の過飽和溶液からの結晶化を防ぐことができることが判った。以前に記載されなかったかつ／または解決されなかったもう１つの問題は、室温でも保存中ＮＥＴＡが化学的に不安定であることであり、１年で５％以下の分解生成物を生じることである。驚くべきことに、ＮＥＡＴの化学的不安定さは、マトリックスから水分を排除することにより防ぐことができることが見いだされた。このことは、たとえば、乾燥空気流れの下でパッチを製造することにより達成できた。ＮＥＴＡの安定性は、また、パッチを最終容器に入れ、たとえばサッシェに入れ、適当な乾燥剤たとえばシリカゲル、硫酸ナトリウムあるいは硫酸カルシウムを用いて向上できた。さらに、驚くべきことに、ＮＥＴＡの安定性が、製造工程中でエストラジオールとＮＥＴＡとをメチルエチルケトン／エタノールの２：１−４：１（重量/重量（ｗ／ｗ））混合物、好ましくは２．５：１−３．５：１（ｗ／ｗ）混合物に溶解させることにより向上できることが見いだされた。保存中のマトリックスを保護するために使用される剥離ライナーは、有効成分を透過してはならずまた感圧接着剤を透過してはならず、薬物入りのマトリックスを少しも除去しないで使用前にパッチのマトリックスから容易に取れねばならい。本発明では、いくつかの種類のシリコーンを施した（ｓｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ）シート材料が適当であることが判った、その例は、ポリエチレン、紙、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンまたはポリエステルあるいはこれらの材料の組合せであった。剥離ライナーの最適な厚さは、８０−３００μｍ、好ましくは８０− ２００μｍであった。容易な除去を可能とさせるのには、剥離ライナーは、適当な剛直性を有さなければならない。剥離ライナーには、引き取りタグを切り込んでパッチからの剥離ライナーの取り外しを便するようにした。薬物入りの複合箔から、円形、楕円形または他の形状の断片を、有効成分の所望の放出速度に応じて２０−１００ｃｍ²の面積で打ち抜いた。得られる完成したパッチは、水分不透過性の材料からなるサッシェにより代表される容器に個々に密封した：水分不透過性の材料の例は、アルミニウム、紙、ポリエチレンまたはポリ塩化ビニルからなる複合箔であり、内面には適当な塗料を施してサッシェの壁にパッチが付着するのを防ぐようにした。乾燥環境を維持するために（ＮＥＴＡの分解を防ぐため）、サッシェの密封は、低い水分の環境の中で行わなければならなかった。さらなる用心として、乾燥剤たとえばシリカゲル、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウムをサッシェに入れて、適当な用心として乾燥剤によりパッチが汚染されることを防いでもよい。実施例本発明に従い得られるエストラジオールとＮＥＴＡとを出す外皮用パッチの製造を以下の実施例により説明する。実施例１（参考製造手順）有効成分を有する接着剤混合物１．接着剤混合物は、５７１２ｇの２−エチルヘキシルアクリレート、２１８４ｇの酢酸ビニル、４２０ｇの２−ヒドロキシエチルアクリレートおよび１２．６ｇのグリシジルメタクリレートのラジカル重合により得た共重合体を８．４ｋｇの酢酸エチルに溶解させて得る。２．１２５ｇのエストラジオール、８３２．５ｇのＮＥＴＡ、２１６．３ｇのオクチルドデカノールおよび５２．５ｇのアルミニウムアセチルアセトネートを、４．７５ｋｇのメチルエチルケトン中に溶解させるかあるいは微細に懸濁させる。この溶液を攪拌しながら、上記のようにして得た共重合体の溶液に加える ° ３．この混合物を、均質となるまで攪拌する。酢酸エチルエステルとメチルケトン（６３：２７ｗ／ｗ）を加えて、固形分４２．３％とする。薬物入り複合箔の準備４．有効成分を含む接着剤混合物をシリコーン塗布紙からなるまたはシリコーン塗布ポリエステルからなる箔に塗り、３５−８５℃の温度で乾燥して、乾燥重量として９６±５％ｇ／ｍ²の重さがあり、乾燥マトリックス１ｍ²当たりエストラジオール１．２５ｇとＮＥＴＡ８．３５ｇとを含むマトリックスのフィルムを得る。蒸発は、真空により促進させてもよい。５．エポキシ樹脂、ポリアミノアミド樹脂および沈降炭酸カルシウムからなるラッカーをマトリックス部位に塗布した厚み１７−２５μｍの支持箔すなわちポリエステル箔を、マトリックスに張りつけて、外皮用パッチのための薬物入り複合箔を最終的に形成させる。外皮用パッチの打ち抜き６．面積４０ｃｍ²を有し、それぞれエストラジオール５±０．５ｍｇとＮＥＴＡ３３±３．３ｍｇとを含有する円形、楕円形または他の形状のパッチを、薬物入り複合箔から打ち抜き最終的な外皮用パッチを形成させる。パッチに求められるエストラジオールとＮＥＴＡの放出速度に応じて、他の面積、たとえば２０ −１００ｃｍ²を有するパッチを打ち抜くこともできる。最終容器への密封７．パッチは、たとえばＳｕｒｌｙｎ^R、アルミニウム、ポリエチレンおよび紙からなるシートでつくられた水と湿度とを透過しない多層箔のサッシャに個々に密封する。実施例２（中間ライナーを用いた製造）有効成分を有する接着剤混合物実施例１の段階１−３のように行う。薬物入り複合箔の準備４．有効成分を含む接着剤混合物をシリコーン塗布紙からなるまたはシリコーン塗布ポリエステルからなる箔に塗り、３５−８５℃の温度で乾燥して、乾燥重量として９６±５％ｇ／ｍ²の重さがあり、乾燥マトリックス１ｍ²当たりエストラジオール１．２５ｇとＮＥＴＡ８．３２ｇとを含むマトリックスのフィルムを得る。このものは、外皮用パッチの製造に必要な中間ライナーである。５．５０−２００μｍの厚さのシリコーン塗布紙またはシリコーン塗布ポリエステルをマトリックスに張りつけてから、中間ライナーを剥がす。同じ工程で、支持箔すなわちラッカーを塗布したポリエステル箔（厚み１５−２５μｍ）をマトリックスに張りつけて外皮用パッチのための薬物入り複合箔を形成させる。パッチの打ち抜き６．面積４０ｃｍ²を有し、それぞれエストラジオール５±０．５ｍｇとＮＥＴＡ３３±３．３ｍｇとを含有する円形または楕円形のパッチを、薬物入り複合箔から打ち抜き最終的な外皮用パッチを形成させる。エストラジオールとＮＥＴＡの所望の放出速度に応じて、他のパッチ面積を打ち抜くこともできる。最終容器への密封実施例１の段階７のように行う。実施例３（乾燥空気の下での製造）有効成分を有する接着剤混合物実施例１の段階１−３のように行う。薬物入り複合箔の準備４．有効成分を含む接着剤混合物をシリコーン塗布紙からなるまたはシリコーン塗布ポリエステルからなる箔に塗る。溶剤を、温度６０−９０℃で加熱した乾燥空気流の下で蒸発させる。５．厚さ１７−２５μｍの支持箔すなわちポリエステル箔を、溶剤の蒸発の完了後すぐ、マトリックスに直接張りつける。この工程により、マトリックスは、周囲空気（これは、著しい水分を含み、ＮＥＴＡの化学的な不安定性を起こさせ得る）と接触しない。パッチの打ち抜き実施例１の段階６のように行う。最終容器への密封実施例１の段階７のように行う。実施例４（メチルエチルケトン／エタノール混合物中への有効成分の溶解）有効成分を有する接着剤混合物１．接着混合物は、５７１２ｇの２−エチルヘキシルアクリレート、２１８４ｇの酢酸ビニル、４２０ｇの２−ヒドロキシエチルアクリレートおよび１２．６ｇのグリシジルメタクリレートのラジカル重合により得た共重合体を８．４ｋｇの酢酸エチルに溶解させて得る。２．１２５ｇのエストラジオール、８３２．５ｇのＮＥＴＡ、２１６．３ｇのオクチルドデカノールおよび５２．５ｇのアルミニウムアセチルアセトネートを、メチルエチルケトンとエタノールとの混合物（２：１−４：ｌｗ／ｗ）４．７５ｋｇ中に溶解させるかあるいは微細に懸濁させる。この溶液を攪拌しながら、上記のようにして得た共重合体の溶液に加える。３．この混合物を、均質となるまで攪拌する。酢酸エチルエステルとメチルエチルケトン（６３：２７ｗ／ｗ）を加えて、固形分４２．３％とする。薬物入り複合箔の準備実施例１または実施例２あるいは好ましくは実施例３の段階４と５のように行う。外皮用パッチの打ち抜き実施例１の段階６のように行う。最終容器への密封実施例１の段階７のように行う。実施例５（乾燥剤と共にサッシェに密封）有効成分を有する接着剤混合物薬物入り複合箔の準備パッチの打ち抜き実施例１−４または好ましくは実施例５の段階１−６のように行う。最終容器への密封７．パッチを、実施例１に記載した組成を有する水分を通さない多層箔からなるサッシェに個々に密封する。サッシェには、乾燥剤、たとえばシリカゲル、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムあるいは他の乾燥剤を密封するが、乾燥剤による外皮用パッチの汚染を避けるようにする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１２月１７日（１９９７．１２．１７）【補正内容】請求の範囲１．皮膚を通してエストラジオールとノルエチステロンアセテート（ＮＥＴＡ）とを放出するための、外側支持箔と、マトリックスと、保護ライナーとからなる外皮用パッチにおいて、支持箔が薬剤に対して不透過性であり、そして有効成分を溶解または分散させてある感圧接着性共重合体によりつくられたマトリックスを支持していて、マトリックスは、パッチの皮膚への適用直前に除去されねばならない保護剥離ライナーにより被覆されていて、エストラジオールとＮＥＴＡとが過飽和固溶体中に存在してることを特徴とする外皮用パッチ。２．支持箔が、有効成分に対して不透過性でありかつ接着性共重合体に対して不透過性である材料の箔、好ましくはポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよび／またはポリ塩化ビニルの材料からなる群から選択された材料の箔からなり、さらに／または支持箔のマトリックスに面する表面にラッカーが塗布されていて、好ましくは、エポキシ樹脂、ポリアミノアミド樹脂および沈降炭酸カルシウムからなるラッカーが塗布されていて、さらに／または支持箔が、１０−５０μｍ、好ましくは１３−２５μｍの厚みを有し、１種または２種以上の感圧接着性共重合体が、所望により０．５％以下の他の物質の存在下で、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、酢酸ビニルおよびグリシジルメタクリレートのラジカル共重合により得られていることを特徴とする請求項１記載の外皮用パッチ。３．マトリックスに基づいてｗ／ｗで計算して、約５０−８５％（好ましくは、６１−７５％、特に６５−７１％）の濃度の２−エチルヘキシルアクリレート、約３．５−６．５％（好ましくは４．５−５．５％）の濃度のヒドロキシエチルアクリレート、約１６−３５％（好ましくは２４−２８％）の濃度の酢酸ビニルおよび０．３％以下（好ましくは０．１−０．２％）の濃度のグリシジルメタクリレートのラジカル共重合により得た感圧接着剤を特徴とする請求項１−２のいずれかに記載の外皮用パッチ。４．架橋剤物質、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートを特に約０．４−０．７％（好ましくは０．５−０．６％）の量で含んでなる接着性マトリックスを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の外皮用パッチ。５．オクチルドデカノールを約１．３−３．５％、好ましくは１．３−３．２％（特に１．８−２．７％、とりわけ２．０−２．５％）の量で好ましくは含んでなる接着性マトリックスを特徴とする請求項１−４のいずれかに記載の外皮用パッチ。６．約０．６−１．８％、好ましくは１．０−１．４％、特に１．２−１．４％（接着性マトリックス中のｗ／ｗ）のエストラジオール含有量を特徴とする請求項１−５のいずれかに記載の外皮用パッチ。７．約４．０−１０．０％、好ましくは７．０−９．５％、特に７．０−９．０％、とりわけ８．０−９．０％（マトリックス中のｗ／ｗ）のノルエチステロン含有量を特徴とする請求項１−６のいずれかに記載の外皮用パッチ。８．外皮用パッチの安定性および／または性能を向上させるのに適当な２％のマトリックス中の濃度以下の他の物質の含有量を特徴とする請求項１−７のいづれかに記載の外皮用パット。９．パッチが、紙、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリ塩化ビニルからなる、好ましくは片側または両側にシリコーンを塗布した箔からできていて、さらに／または８０−３００μｍ、好ましくは８０−２００μｍの厚さを有し、さらに／または引き取りタグを有する除去可能な保護ライナー（剥離ライナー）を含んでなることを特徴とする請求項１−８のいずれかに記載の外皮用パッチ。１０．円形または楕円形でさらに／または有効成分の所望の放出速度に従い表面２０−３００ｃｍ²、好ましくは２０−１００ｃｍ²を特徴とする請求項１−９のいずれかに記載の外皮用パッチ。１１．外皮用パッチが、水分不透過性の箔、好ましくは多層箔からなり、好ましくはアルミニウム、紙、ポリエチレンまたはポリ塩化ビニル、特にＳｕｒｌｙｎ^Rのシートからなるサッシェ中に密封されていることを特徴とする請求項１− １０のいずれかに記載の外皮用パッチ。１２．外皮用パッチが、乾燥剤、特にシリカゲル、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウムと共にサッシェ中に密封されていることを特徴とする請求項１１記載の外皮用パッチ。１３．請求項１−１２のいずれかに記載の外皮用パッチの製造方法において、次の各処置：感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、剥離ライナーとなる箔に塗布する；溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させてから、次に、支持箔となる箔で被覆する；または感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、紙またはポリエステルから好ましくはなる中間ライナー上に、好ましくはシリコーンを塗布した紙またはポリエステルから好ましくはなる中間ライナー上に塗布する；溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させる；剥離ライナーとなる箔を、中間ライナーにより支持されたマトリックス上に張りつける；マトリックスを中間ライナーから剥離ライナーへと移し、そして支持箔となる箔を、剥離ライナーにより支持されたマトリックス上に張りつける；または感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、支持箔となる箔上に塗布する：溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させる；そして剥離ライナーを支持箔により支持されたマトリックス上に張りつける各処置を特徴とする製造方法。１４．溶剤を、乾燥空気の下で、好ましくは温度３５−９０℃で蒸発させることを特徴とする請求項１３記載の方法。１５．該方法が、乾燥空気の流れの下で行われることを特徴とする請求項１３または１４記載の方法。１６．次の各処置：有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤、オクチルドデカノールおよび架橋物質、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートを、２：１ −４：１、好ましくは２．５：１−３．５：１（ｗ／ｗ）の割合のメチルエチルケトン／エタノール混合物中またはメチルエチルケトン中に溶解または懸濁させる；得られる溶液または懸濁物を、好ましくは攪拌下で、酢酸エチルに含むようにした感圧接着性共重合体の溶液または懸濁物と混合する；そして得られる混合物を請求項１３に従う箔上に塗布する；処置を特徴とする請求項１３−１５のいずれかに記載の方法。１７．得られるパッチを、水分不透過性の箔、好ましくは多層箔、特にアルミニウム、紙、ポリエチレンまたはポリ塩化ビニル、好ましくはＳｕｒｌｙｎ^Rのシートからなる箔のサッシェの中に密封することを特徴とする請求項１３−１６のいずれかに記載の方法。１８．パッチを、乾燥剤、特にシリカゲル、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウムと共にサッシェ中に密封することを特徴とする請求項１７記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イヴォセトニカールイタリア国，アイ―20052 モンザ，ヴィアヴァロサディソプラ，７

Claims

【特許請求の範囲】１．皮膚を通してエストラジオールとプロゲストゲン剤とを放出するための、外側支持箔と、マトリックスと、保護ライナーとからなる外皮用パッチにおいて、支持箔が薬剤に対して不透過性であり、そして有効成分を溶解または分散させてある感圧接着性共重合体によりつくられたマトリックスを支持していて、マトリックスは、パッチの皮膚への適用直前に除去されねばならない保護剥離ライナーにより被覆されていることを特徴とする外皮用パッチ。２．支持箔が、有効成分に対して不透過性でありかつ接着性共重合体に対して不透過性である材料の箔、好ましくはポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよび／またはポリ塩化ビニルの材料からなる群から選択された材料の箔からなり、さらに／または支持箔のマトリックスに面する表面にラッカーが塗布されていて、好ましくは、エポキシ樹脂、ポリアミノアミド樹脂および沈降炭酸カルシウムからなるラッカーが塗布されていて、さらに／または支持箔が、１０−５０μｍ、好ましくは１３−２５μｍの厚みを有することを特徴とする請求項１記載の外皮用パッチ。３．マトリックスが、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、酢酸ビニルおよびグリシジルメタクリレートのラジカル共重合を、所望により０．５％以下の他の物質の存在下で、得た１種または２種以上の感圧接着性共重合体からなることを特徴とする請求項１または２記載の外皮用パッチ ° ４．マトリックスに基づいてｗ／ｗで計算して、約５０−８５％（好ましくは、６１−７５％、特に６５−７１％）の濃度の２−エチルヘキシルアクリレート、約３．５−６．５％（好ましくは４．５−５．５％）の濃度のヒドロキシエチルアクリレート、約１６−３５％（好ましくは２４−２８％）の濃度の酢酸ビニルおよび０．３％以下（好ましくは０．１−０．２％）の濃度のグリシジルメタクリレートのラジカル共重合により得た感圧接着剤を特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の外皮用パッチ。５．架橋剤物質、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートを特に約０．４−０．７％（好ましくは０．５−０．６％）の量で含んでなる接着性マトリックスを特徴とする請求項１−４のいずれかに記載の外皮用パッチ。６．オクチルドデカノールを約１．３−３．５％、好ましくは１．３−３．２％（特に１．８−２．７％、とりわけ２．０−２．５％）の量で好ましくは含んでなる接着性マトリックスを特徴とする請求項１−５のいずれかに記載の外皮用パッチ。７．約０．６−１．８％、好ましくは１．０−１．４％、特に１．２−１．４％（接着性マトリックス中のｗ／ｗ）のエストラジオール含有量を特徴とする請求項１−６のいずれかに記載の外皮用パッチ。８．約４．０−１０．０％、好ましくは７．０−９．５％、特に７．０−９．０％、とりわけ８．０−９．０％（マトリックス中のｗ／ｗ）のノルエチステロン含有量を特徴とする請求項１−７のいずれかに記載の外皮用パッチ。９．外皮用パッチの安定性および／または性能を向上させるのに適当な２％のマトリックス中の濃度以下の他の物質の含有量を特徴とする請求項１−８のいづれかに記載の外皮用パット。１０．パッチが、紙、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリ塩化ビニルからなる、好ましくは片側または両側にシリコーンを塗布した箔からできていて、さらに／または８０−３００μｍ、好ましくは８０−２００μｍの厚さを有し、さらに／または引き取りタグを有する除去可能な保護ライナー（剥離ライナー）を含んでなることを特徴とする請求項１−９のいずれかに記載の外皮用パッチ。１１．円形または楕円形でさらに／または有効成分の所望の放出速度に従い表面２０−３００ｃｍ²、好ましくは２０−１００ｃｍ²を特徴とする請求項１−１０のいずれかに記載の外皮用パッチ。１２．外皮用パッチが、水分不透過性の箔、好ましくは多層箔からなり、好ましくはアルミニウム、紙、ポリエチレンまたはポリ塩化ビニル、特にＳｕｒｌｙｎ^Rのシートからなるサッシェ中に密封されていることを特徴とする請求項１− １１のいずれかに記載の外皮用パッチ。１３．外皮用パッチが、乾燥剤、特にシリカゲル、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウムと共にサッシェ中に密封されていることを特徴とする請求項１２記載の外皮用パッチ。１４．請求項１−１３のいずれかに記載の外皮用パッチの製造方法において、次の各処置：感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、剥離ライナーとなる箔に塗布する；溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させてから、次に、支持箔となる箔で被覆する；または感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、紙またはポリエステルから好ましくはなる中間ライナー上に、好ましくはシリコーンを塗布した紙またはポリエステルから好ましくはなる中間ライナー上に塗布する；溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させる；剥離ライナーとなる箔を、中間ライナーにより支持されたマトリックス上に張りっける；マトリックスを中間ライナーから剥離ライナーへと移し、そして支持箔となる箔を、剥離ライナーにより支持されたマトリックス上に張りつける；または感圧共重合体および有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤からなる溶液を、支持箔となる箔上に塗布する：溶剤を、好ましくは温度３５−９０℃、特に好ましくは３５−８５℃で、大気圧または減圧下で蒸発させる；そして剥離ライナーを支持箔により支持されたマトリックス上に張りつける各処置を特徴とする製造方法。１５．溶剤を、乾燥空気の下で、好ましくは温度３５−９０℃で蒸発させることを特徴とする請求項１４記載の方法。１６．該方法が、乾燥空気の流れの下で行われることを特徴とする請求項１４または１５記載の方法。１７．次の各処置：有効成分としてのエストラジオールおよびプロゲストゲン剤、オクチルドデカノールおよび架橋物質、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートを、２：１ −４：１、好ましくは２．５：１−３．５：１（ｗ／ｗ）の割合のメチルエチルケトン／エタノール混合物中またはメチルエチルケトン中に溶解または懸濁させる；得られる溶液または懸濁物を、好ましくは攪拌下で、酢酸エチル中に含むようにした感圧接着性共重合体の溶液または懸濁物と混合する；そして得られる混合物を請求項１４に従う箔上に塗布する；処置を特徴とする請求項１４−１６のいずれかに記載の方法。１８．得られるパッチを、水分不透過性の箔、好ましくは多層箔、特にアルミニウム、紙、ポリエチレンまたはポリ塩化ビニル、好ましくはＳｕｒｌｙｎ^Rのシートからなる箔のサッシェの中に密封することを特徴とする請求項１４−１７のいずれかに記載の方法。１９．パッチを、乾燥剤、特にシリカゲル、硫酸ナトリウムまたは硫酸カルシウムと共にサッシェ中に密封することを特徴とする請求項１８記載の方法。