JPS6130516A - Mucosa adhesive pharmaceutical - Google Patents

Abstract

PURPOSE:The titled pharmaceutical, having a mucosa-bonding adhesive layer containing an alginic acid ester and a chemical on a base material, and improved adhesive property to mucosa of the oral cavity and good supporting property of the chemical without natural peeling, and excellent for a base of a sustained release mucosa absorption pharmaceutical. CONSTITUTION:A mucosa adhesive pharmaceutical obtained by dissolving an ester of alginic acid, preferably a 4-20C higher aliphatic alcohol ester of alginic acid, e.g. n-butyl alginate or n-octyl alginate, and a chemical, e.g. corticosteroid, anesthetic agent or antihistaminic agent, in water, and applying the resultant solution onto a base material. The pharmaceutical is characterized in that the alginic acid ester is used as an adhesive in the mucosa adhesive layer on the base material. The alginic acid ester is an adhesive having improved mucosa bonding property with little swelling deformation by moisture.

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、粘膜付着用製剤に関し、さらに詳しくいえば
、接着剤としてアルギン酸のエステルを用いた改良され
た粘膜接着性を有し、水分による膨潤の少ない粘膜付着
用製剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Technical Field of the Invention The present invention relates to a preparation for mucoadhesion, and more particularly, to a preparation for mucoadhesion, which has improved mucoadhesive properties using an ester of alginic acid as an adhesive and is less swollen by moisture. This invention relates to preparations for mucoadhesion.

発明の技術的背景 薬物の投与経路として経口（錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤など）、注射（皮肉、皮下、筋肉、静脈などに対
する注射剤）、皮膚（軟こう剤、クリーム剤、パップ剤
、テープ剤など）１口腔体孔（トローチ剤、舌下錠剤、
全開、点鼻剤など）があるが、最近、持続的な吸収を目
的とした全身剤の経皮投与が盛んに研究されている。Technical background of the invention Oral administration (tablets, powders, capsules,
granules, etc.), injections (injectables for skin, subcutaneous, muscular, intravenous, etc.), skin (ointments, creams, poultices, tapes, etc.), oral cavity (lozenges, sublingual tablets,
However, recently, transdermal administration of systemic agents for the purpose of sustained absorption has been actively studied.

しかしながら、皮膚の基本機能は、外界からの異物の侵
入を防ぐことであるため、これにさからって経皮吸収さ
せることには限度があり、使用する薬剤は、少量で薬効
を示し、経口投与の場合には副作用が強いものか、肝臓
で代謝を受は経口投与が効果的でないものに限定されて
いる。また、皮膚障害も大きな問題になっている。そこ
で、粘膜、特に適用の容易な口腔粘膜を利用して効果的
な薬剤投与を行なうことを試みた。However, since the basic function of the skin is to prevent foreign substances from entering from the outside world, there are limits to how they can be absorbed through the skin. In the case of administration, it is limited to those with strong side effects or those that are metabolized by the liver and for which oral administration is not effective. In addition, skin disorders have become a major problem. Therefore, we attempted to effectively administer drugs using mucous membranes, especially oral mucosa, which is easy to apply.

従来技術 従来１口腔を用いた製剤としては歯肉などの麻酔に用い
る局所麻酔剤含有軟こう剤、アフタの治療剤としてのコ
ルチコステロイド含有軟こう剤、貼布剤、全身剤として
狭心症の発作時に使用するニトログリセリン舌下錠など
があるが、軟こう剤は唾液と共に流れ出して必要以外の
部位に影響を与える欠点があり、舌下錠は作用は速かで
あるが、効果の持続性がない欠点があった。これらの理
由のひとつは、口腔粘膜など常に唾液などで濡れている
部位への適当な接着剤がなかったことによる。Conventional technology Conventional 1 Oral preparations include local anesthetic-containing ointments for anesthesia of the gums, corticosteroid-containing ointments as a treatment for aphthae, patches, and systemic agents for use during attacks of angina pectoris. There are sublingual nitroglycerin tablets that can be used, but ointments have the disadvantage of flowing out with saliva and affecting areas other than those needed, and sublingual tablets have a quick action, but the disadvantage is that the effect is not long-lasting. was there. One of the reasons for this is that there is no suitable adhesive for areas that are constantly wet with saliva, such as the oral mucosa.

、従来、口腔粘膜接着剤としては、種々の接着剤が知ら
れている。たとえば、特開昭５６−１００７１４号公報
には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポ
リアクリル酸の塩などが示されている。また、特開昭５
８−２１３７０９号公報には、ポリビニルアルコール、
ゼラチン、寒天、でんぷん、キサンタンガム、アラビア
ゴム、トラガントガム、カラヤゴム、エコーガム、ロー
カストビーンガム、ア、ルギン酸す゛トリウム、ペクチ
ン、セル、ローズ誘導体、メチルビニルエステル、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カゼイ
ン、アルブミン、キチン、ポリアクリル酸ナトリウムな
どが示されている。またさらに特開昭５８−５９９１０
号公報には、セルローズ誘導体、アクリル酸重合体また
は共重合体またはその塩、ポリビニルアルコール、ポリ
アルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、アルギン酸またはその塩、トラ
ガントガムなどの多糖類またはその誘導体、ゼラチン、
コラーゲンまたはこれらをコハク酸、無水フタル酸など
で変性したものなどが示されている。しかし゛ながら、
これらの接着剤には、一長一短があり、現在まで満足な
粘膜適用接着剤は得られて４．１ない。たとえば、接着
性が充分でなかったり、接着性は良好でも水分による膨
潤が大で、その膨潤力のため剥がれてしまうなどの問題
があった。Conventionally, various adhesives have been known as oral mucosal adhesives. For example, JP-A-56-100714 discloses cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, and salts of polyacrylic acid. Also, JP-A-5
No. 8-213709 discloses polyvinyl alcohol,
Gelatin, agar, starch, xanthan gum, gum arabic, gum tragacanth, gum karaya, echo gum, locust bean gum, sodium alginate, pectin, cell, rose derivative, methyl vinyl ester, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, casein, albumin, Chitin, sodium polyacrylate, etc. are shown. Furthermore, JP-A-58-59910
The publication describes cellulose derivatives, acrylic acid polymers or copolymers or salts thereof, polyvinyl alcohol, polyalkylene glycols, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl starch, alginic acid or salts thereof, polysaccharides such as gum tragacanth or derivatives thereof, gelatin,
Collagen or those modified with succinic acid, phthalic anhydride, etc. are shown. However,
These adhesives have advantages and disadvantages, and to date no satisfactory adhesive for mucosa has been obtained. For example, there have been problems such as insufficient adhesion, or even if adhesiveness is good, swelling due to moisture is large and the swelling force causes the adhesive to peel off.

発明の目的 本発明の目的は、優れた粘膜接着性を有し、水分による
膨潤変形の少ない接着剤を用いた粘膜付着用製剤を提供
することである。OBJECTS OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a preparation for mucoadhesion using an adhesive that has excellent mucoadhesive properties and is less susceptible to swelling and deformation due to moisture.

発明の構成 本発明は、基材上にアルギン酸のエステルおよび薬剤を
含有する粘膜接着性接着剤層を有する粘膜付着用製剤で
ある。Structure of the Invention The present invention is a mucoadhesive preparation having a mucoadhesive adhesive layer containing an alginic acid ester and a drug on a base material.

本発明の構成要素について以下に詳しく説明する。The components of the present invention will be explained in detail below.

（粘膜接着剤の支持体） 本発明に用いる支持体としては、コラーゲン、紙、不織
布、布、ポリエチレンフィルム、ポリプロ°ピレンフィ
ルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフ
ィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ナイロ
ンフィルム、ポリウレタンフィルム、発泡体およびこれ
らの積層物が用゛いられる。(Support for mucosal adhesive) Supports used in the present invention include collagen, paper, nonwoven fabric, cloth, polyethylene film, polypropylene film, polyvinyl chloride film, polyvinylidene chloride film, polyethylene terephthalate film, nylon film, Polyurethane films, foams and laminates thereof are used.

（接−着剤） 本発明において基材上の粘膜接着性層には、接着剤とし
てアルギン酸のエステルが用い゛られる。(Adhesive) In the present invention, an alginic acid ester is used as an adhesive for the mucoadhesive layer on the substrate.

望ましくはアルギン酸のエステルとしては、アルギン酸
の炭素数４〜２０の高級脂肪族アルコールエステルが用
いられ、例えば、アルギン酸ｎ−ブチル、アルギン酸ｎ
−オクチル、アルギン酸ｎ−ドデシル、アルギン酸ｎ−
オクタデシルなどが用いられる。Preferably, as the alginic acid ester, a higher aliphatic alcohol ester having 4 to 20 carbon atoms of alginic acid is used, such as n-butyl alginate, n-alginate
-octyl, n-dodecyl alginate, n-alginate
Octadecyl etc. are used.

接着剤層の厚さは特に定める必要はないが、一般的にい
えば５〜６０μｍの厚さとすることができ、さらに１０
〜４０μｍの厚さが好ましい。The thickness of the adhesive layer does not need to be specifically determined, but generally speaking, it can be set to a thickness of 5 to 60 μm, and further 10 to 60 μm.
A thickness of ~40 μm is preferred.

（薬　剤） この発明で用いる薬剤はアルギン酸エステルに溶解又は
分散して粘膜から吸収させることができるものであり、
たとえば、コルチコステロイド類。(Drug) The drug used in this invention can be dissolved or dispersed in alginate and absorbed through the mucous membrane.
For example, corticosteroids.

麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗菌性物質、抗真菌剤、鎮痛
消炎剤、角質軟化剤、ビタミン剤、降圧剤、抗生物質、
中枢神経作用剤、血管拡張剤、鎮静剤、鎮けい剤、性ホ
ルモン剤、抗糖尿剤などがある。Anesthetics, antihistamines, antibacterial substances, antifungal agents, analgesic anti-inflammatory agents, keratin emollients, vitamins, antihypertensive agents, antibiotics,
These include central nervous system agents, vasodilators, sedatives, antispasmodics, sex hormones, and antidiabetic agents.

これらの薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし
投与効果を得るための適量が選択される。The appropriate amount of these drugs is selected to obtain the desired treatment or administration effect depending on the type of drug.

具体的な例を挙げると、コルチコステロイド類としては
、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコ
ルチゾン、デキサメタシン、フルオシノロンアセトニド
、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメクタゾン、フル
ドロキシコルチド、フルオシノニドなどが挙げられる。To give specific examples, examples of corticosteroids include prednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate, dexamethacin, fluocinolone acetonide, betamethasone, beclometazone propionate, fludroxycortide, fluocinonide, and the like.

麻酔剤として、ペンシカイン、リドカイン、アミノ安息
香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが
、抗菌性物質としては塩化ベンザルコニウム、ニトロフ
ラゾンなどが、抗真菌剤としてはナイスクチン、ウンデ
シレン酸などが、鎮痛消炎剤としてはサリチル酸メチル
、インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム、フル
ルビプロフェンなどが挙げられる。Anesthetics include pensicaine, lidocaine, and ethyl aminobenzoate; antihistamines include diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate; antibacterial agents include benzalkonium chloride and nitrofurazone; and antifungal agents include Nicecutin. , undecylenic acid, etc., and analgesic anti-inflammatory agents include methyl salicylate, indomethacin, diclofenac sodium, flurbiprofen, etc.

また角質軟化剤としてサリチル酸、ビタミンＡなどを挙
げることができる。さらに全身佐薬としてのレセルピン
、クロニジンなどの降圧剤、エリスロマイシン、クロラ
ムフェニコール、セファレキシン、テトラサイクリン、
ペニシリンなどの抗生物質、パルピッレート、ジアゼム
パム、ニトラゼパム、クロルプロマジンなどの中枢神経
作用剤、ニトログリセリン、イソソルバイトナイトレー
トなどの血管拡張剤などが挙げられる。In addition, examples of keratin softeners include salicylic acid and vitamin A. In addition, antihypertensive agents such as reserpine and clonidine as systemic adjuvants, erythromycin, chloramphenicol, cephalexin, tetracycline,
Examples include antibiotics such as penicillin, central nervous system agents such as palpyrate, diazempam, nitrazepam, and chlorpromazine, and vasodilators such as nitroglycerin and isosorbite nitrate.

（その他の添加剤） 本発明において、特に薬剤が接着剤フィルムに対して溶
解性が充分でないとき１０重量％程度のイソプロピルミ
リステート、イソプロビルラル−トなどの粘膜吸収促進
剤を必要に応じて加えてもよい。(Other additives) In the present invention, especially when the drug is not sufficiently soluble in the adhesive film, about 10% by weight of a mucosal absorption enhancer such as isopropyl myristate or isoprobilalate may be added as necessary. May be added.

（製造方法） 本発明の付着製剤を製造する方法を以下に述べる。(Production method) A method for producing the adhesive preparation of the present invention will be described below.

薬剤が水溶性であるときには、アルギン酸アルキルエス
テルと薬剤とを水に溶解し、こうして得られた溶液を基
材上に塗布し、水を蒸発させて完成品とする。When the drug is water-soluble, the alginate alkyl ester and the drug are dissolved in water, the resulting solution is applied onto the substrate, and the water is evaporated to form the finished product.

薬剤が水に難溶性であるときには、イソプロピルミリス
テート、イソプロビルラル−トなどに薬剤を溶解して、
これをアルギン酸アルキルエステルの水溶液中に乳化、
分散させ、こうして得られた懸濁液を基材上に塗布し、
水を蒸発させて完成品とする。When the drug is poorly soluble in water, it can be dissolved in isopropyl myristate, isoprobilalate, etc.
This is emulsified in an aqueous solution of alginate alkyl ester.
disperse and apply the suspension thus obtained on a substrate,
The water is evaporated to form the finished product.

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれによって何ら制限されるものではない
。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto.

実施例１ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−オクチルブロマイド２１
ｇをテトラヒドロフラン２００ｇ中に加え、オートクレ
ーブ中で９０℃に８時間加熱した。Example 1 Sodium alginate 20g, n-octyl bromide 21
g was added to 200 g of tetrahydrofuran, and the mixture was heated to 90° C. for 8 hours in an autoclave.

冷却後、反応物を約１０００ｍΩのｎ−ヘキサン中に投
入し、沈殿を洗浄し、濾過、乾燥し、アルギン酸ｎ−オ
クチル３０ｇを得た。次に、得られたアルギン酸ｎ−オ
クチルＬｏｇを１００ｇの水に溶解し、非イオン系界面
活性剤としてツイン８０を０．１ｇ加えさらに塩酸リド
カイン４％水溶液を１０ｇ加え良く攪拌した。この溶液
を厚さ１００μｍのポリウレタンフィルムの上に、乾燥
後の塗布量が２０　ｇ　／　ｒｒ？になるように塗布し
、凍結乾燥した。本品を直径１．１３ｃｍの角型に打抜
き、アルミパックに保存した。After cooling, the reaction product was poured into n-hexane of about 1000 mΩ, and the precipitate was washed, filtered, and dried to obtain 30 g of n-octyl alginate. Next, the obtained n-octyl alginate Log was dissolved in 100 g of water, 0.1 g of Twin 80 was added as a nonionic surfactant, and 10 g of a 4% aqueous solution of lidocaine hydrochloride was added and stirred well. This solution was applied onto a polyurethane film with a thickness of 100 μm, and the coating amount after drying was 20 g/rr? It was applied and freeze-dried. This product was punched into a square shape with a diameter of 1.13 cm and stored in an aluminum pack.

本品１枚（１ｄ）中に塩酸リドカイン０．０８ｍ１ｇを
含有する。One sheet (1d) of this product contains 0.08ml/g of lidocaine hydrochloride.

本品のプラセボ（塩酸リドカインを含有せず）を歯ぐき
に貼布するとき、極めて良好な接着をしめし、３日間は
自然に剥れることはなかった。また、本品を歯ぐきに貼
布したところ麻ひ感をしめし、剥すまで（約１時間）継
続した。When the placebo of this product (not containing lidocaine hydrochloride) was applied to the gums, it showed extremely good adhesion and did not peel off naturally for 3 days. Additionally, when this product was applied to the gums, a feeling of numbness was felt, which lasted for approximately 1 hour until removed.

実施例２ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−ドデシルブロマイド２７
．５ｇをトルエン２００ｇ中に加え、窒素気流中で１０
０℃で８時間攪拌した。反応後冷却し、内容物を約１０
００＋ａＱのｎ−ヘキサン中に投　　　　　・入し、沈
殿を洗浄し、濾過乾燥し、アルギン酸ｎ−ドデシル３４
ｇを得た。Example 2 Sodium alginate 20g, n-dodecyl bromide 27
．． 5g was added to 200g of toluene, and 10g was added to 200g of toluene.
The mixture was stirred at 0°C for 8 hours. After the reaction, cool and reduce the contents to about 10
Pour into n-hexane of 00+aQ, wash the precipitate, filter and dry, and add n-dodecyl alginate 34
I got g.

次に得られたアルギン酸ｎ−ドデシルｌｏｇを１００ｇ
の水に溶解し、ツイン８０を０．１ｇ加えジクロフェナ
ックナトリウム０．５ｇを加え良く攪拌し溶解した。厚
さ２００μｍのポリエチレン発泡体に厚さ１０μ閣のポ
リエチレンテレフタレートフィルムをラミネートした積
層物のポリエチレンテレフタレート面にこの溶液を乾燥
後の塗布量２０ｇ／ｎｆになるように塗布し、凍結乾燥
した。Next, 100g of the obtained n-dodecyl alginate log
0.1 g of Twin 80 and 0.5 g of diclofenac sodium were added and stirred well to dissolve. This solution was applied to the polyethylene terephthalate surface of a laminate in which a 10 μm thick polyethylene terephthalate film was laminated to a 200 μm thick polyethylene foam at a dry coating weight of 20 g/nf, and freeze-dried.

本品を直径１．．１３ｃｍの円型に打抜きアルミニウム
バックして保存した。This product has a diameter of 1. ．． A 13 cm circular shape was punched out and stored in an aluminum bag.

本品１枚（ｌａ＆）中にジクロフェナックナトリウムを
０．１ｍｇ含有する。One sheet of this product (la&) contains 0.1 mg of diclofenac sodium.

本品のプラセボ（ジクロフェナックナトリウムを含有せ
ず）を歯ぐきに貼布したところ、極めて良好な接着をし
めし、３日間は自然に剥れることはなかった。また、水
晶を歯痛を発症している歯の歯ぐきに貼布したところ、
貼布中はよく歯痛を抑制した。When a placebo of this product (not containing diclofenac sodium) was applied to the gums, it showed extremely good adhesion and did not peel off naturally for three days. In addition, when crystals were applied to the gums of teeth suffering from toothache,
The toothache was well suppressed during application.

実施例３ アルギン酸ソーダ２０ｇ、ｎ−オクタデシルブロマイド
３６ｇをトルエン２００ｇ中に加え、窒素気流中で１０
０℃で８時間攪拌した。反応後、内容物を約１０００ａ
ｋ１のｎ−ヘキサン中に投入し、沈殿を洗浄し、濾過、
乾燥し、アルギンｎ−オクタデシル３６ｇを得た。Example 3 20 g of sodium alginate and 36 g of n-octadecyl bromide were added to 200 g of toluene, and the mixture was heated for 10 g in a nitrogen stream.
The mixture was stirred at 0°C for 8 hours. After the reaction, the contents were reduced to about 1000a
k1 into n-hexane, wash the precipitate, filter,
It was dried to obtain 36 g of n-octadecyl algin.

次に、得られたアルギン酸ｎ−オクタデシル１゜ｇを水
１００ｗｆｉに溶解し、さらに、ツイン８゜を０．１ｇ
加え、ベクロメタゾンジプロピオネートを０．０４ｇ含
有するイソプロピルミリステート１ｇを加えて攪拌して
分散させた。本溶液を乾燥後の塗布量が４４ｇ／ｒｒｒ
になるようにポリウレタン発泡体のスキン形成面上に塗
布し、凍結乾燥し、真程１．１３ｃｍの円型に打抜いて
アルミバックに保存した。水晶１枚（ｌｔｉ）中にベク
ロメタゾンジプロビオネートを８μｇ含有する。Next, 1°g of the obtained n-octadecyl alginate was dissolved in 100wfi of water, and further 0.1g of Twin 8° was dissolved.
In addition, 1 g of isopropyl myristate containing 0.04 g of beclomethasone dipropionate was added and dispersed by stirring. The coating amount after drying this solution is 44g/rrr
It was applied onto the skin-forming surface of the polyurethane foam so as to have the following properties, freeze-dried, punched into a circular shape with a diameter of 1.13 cm, and stored in an aluminum bag. One crystal (lti) contains 8 μg of beclomethasone diprobionate.

水晶のプラセボ（ベクロメタゾンジプロピオネートを含
有せず）は口腔粘膜に良く接着し、３日間は自然に剥れ
ることがなかった。The crystal placebo (not containing beclomethasone dipropionate) adhered well to the oral mucosa and did not peel off spontaneously for 3 days.

また、水晶を２時間歯ぐきに接着し、剥したところ、貼
布部にコルチコステロイドによる貧血斑による蒼白化現
象が観察された。Furthermore, when the crystal was adhered to the gums for 2 hours and then removed, pallor due to anemic spots caused by the corticosteroid was observed on the applied area.

比較例１ 実施例１と同様な方法でヒドロキシプロピルセルロース
を用いて薬剤を含有しない１００μｍのポリウレタンを
支持体とする粘膜接着フィルム片（接着フィルム塗布量
２０ｇ／ｒｒｒ）を作成した。Comparative Example 1 A mucoadhesive film piece (adhesive film coating amount: 20 g/rrr) was prepared using hydroxypropylcellulose in the same manner as in Example 1 and using a drug-free 100 μm polyurethane support.

水晶を同様に歯ぐきに貼布したところ、３０分程で端部
の粘膜接着フィルムが膨潤し始め、数時間で厚さが数１
０倍に膨潤した王冠状となり２４時間以内に自然脱離し
た。When the crystal was applied to the gums in the same way, the mucoadhesive film at the edge began to swell in about 30 minutes, and within a few hours the thickness had increased to several 1.
It became crown-shaped and swollen to 0 times its original size and spontaneously detached within 24 hours.

発明の効果 本発明による口腔粘膜付着用製剤は、口腔粘膜表面に対
する接着性が優れて、長時間貼布しても自然に剥れるこ
とがなく、薬剤の担持性も良いため、徐放性粘膜吸収製
剤の基剤として優れている。Effects of the Invention The preparation for oral mucosa adhesion according to the present invention has excellent adhesion to the surface of the oral mucosa, does not peel off naturally even after long-term application, and has good drug retention properties, so it can be used as a sustained-release mucosal agent. Excellent as a base for absorption preparations.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 基材上にアルギン酸のエステルおよび薬剤を含有する粘
膜接着性接着剤層を有する粘膜付着用製剤。A mucoadhesive preparation having a mucoadhesive adhesive layer containing an alginic acid ester and a drug on a base material.