JPS6118754A - ベンゼンスルホンアミド類およびその改良 - Google Patents
ベンゼンスルホンアミド類およびその改良Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
多数の化学薬品および洗練された多くの薬vJ療法の改
良にもかかわらす、癌患者および癌による死者は依然と
して増加し続けている。特に薬物併用療法の分野で多く
の進歩があったが、新生物および白血病の新しくかつよ
り良い治療法の必要性は減少しない。これは、手術不可
能または転移性の充実性腫瘍(たとえば、種々の肺癌)
の分野で特に明らかである。
良にもかかわらす、癌患者および癌による死者は依然と
して増加し続けている。特に薬物併用療法の分野で多く
の進歩があったが、新生物および白血病の新しくかつよ
り良い治療法の必要性は減少しない。これは、手術不可
能または転移性の充実性腫瘍(たとえば、種々の肺癌)
の分野で特に明らかである。
特に有用であるためには、新しい化学療法剤は、広い活
性スペクトルおよび大きい治療指数を持ち、化学的に安
定で他の薬剤と併用できるものであるべきである。加え
て、経口的に活性な新しい薬剤は、初期の治療および後
続の維持治療が簡単で、しかも患者に不便または痛みが
ないので特に有用である。
性スペクトルおよび大きい治療指数を持ち、化学的に安
定で他の薬剤と併用できるものであるべきである。加え
て、経口的に活性な新しい薬剤は、初期の治療および後
続の維持治療が簡単で、しかも患者に不便または痛みが
ないので特に有用である。
本発明者らは、充実性腫瘍の治療に有用なスルホニル尿
素類を発見した。この化合物は経口的に活性で、比較的
無毒であり、優れた治療指数を有する。この化合物およ
びその医薬製剤のいくつかは新規なものである。
素類を発見した。この化合物は経口的に活性で、比較的
無毒であり、優れた治療指数を有する。この化合物およ
びその医薬製剤のいくつかは新規なものである。
本発明(こ用いられるスルホニル尿素のあるモノは、当
業者周知である。■−(4−フルオロ−14−クロロ、
4−ブロモ、および4−メチル−フェニル)−3−Cフ
ェニル−および(4−クロロ−14−フロモー、および
4−メチル−フェニル−)スルホニル1尿素は、ケミカ
ル アブストラクツ(Chemical Abstra
cts ) 71 : 11457 W(i969)、
ホランドら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・アンド
・ファーマンニーティカル・ケミストリー(J、 Me
d、 Pharrn、 Chem、 )、 3 (i
)、99(i961)、ガンジーら、アルッナイミッテ
ルーフオルソユンク(Arzneim、−Forscl
〕)、21.96 B (i,971)、ラシャコバラ
ンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J。
業者周知である。■−(4−フルオロ−14−クロロ、
4−ブロモ、および4−メチル−フェニル)−3−Cフ
ェニル−および(4−クロロ−14−フロモー、および
4−メチル−フェニル−)スルホニル1尿素は、ケミカ
ル アブストラクツ(Chemical Abstra
cts ) 71 : 11457 W(i969)、
ホランドら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・アンド
・ファーマンニーティカル・ケミストリー(J、 Me
d、 Pharrn、 Chem、 )、 3 (i
)、99(i961)、ガンジーら、アルッナイミッテ
ルーフオルソユンク(Arzneim、−Forscl
〕)、21.96 B (i,971)、ラシャコバラ
ンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J。
Org、 Chem、 )、30.3369(i965
)、およびベーターセン、ケミッンエ・ベリヒテ(Ch
em。
)、およびベーターセン、ケミッンエ・ベリヒテ(Ch
em。
Ber、)、83.551 (i950)に開示されて
いる。通例、これらの化合物には経口的に血糖低■作用
かあると開示されている。加えて、多少の抗真菌性も認
められ、その化合物はカルボジイミド類としても製造さ
れでいる。ホランドの著書にモ1− (3−1−リフル
オロメチルフェニル〕−3−(4−メチルフェニルスル
ホニル)尿素の製法が開示されているが、その化合物は
血糖低下作用を欠くと記載されている。この構造の化合
物の総説は、クルザー、ケミカル・レビューズ(Che
m。
いる。通例、これらの化合物には経口的に血糖低■作用
かあると開示されている。加えて、多少の抗真菌性も認
められ、その化合物はカルボジイミド類としても製造さ
れでいる。ホランドの著書にモ1− (3−1−リフル
オロメチルフェニル〕−3−(4−メチルフェニルスル
ホニル)尿素の製法が開示されているが、その化合物は
血糖低下作用を欠くと記載されている。この構造の化合
物の総説は、クルザー、ケミカル・レビューズ(Che
m。
Rev、 )、50.1 (i952)に開示されてい
る制ガン作用は、上記のどの著書にも開示または推定さ
れていない。
る制ガン作用は、上記のどの著書にも開示または推定さ
れていない。
本発明は第一に、一般式(T):
す
1式中、】支、およびR3は、それぞれ独立して水素、
’1−03アルキル基、ハロケン、トリフルオロメチル
基、またはC]C3アルコキン基; I(2は、ハロケン、メチル基、またはトリフルオロメ
チル基; R4は、水素、ハロケン、メチル基、またはトリフルオ
ロメチル基を表わす。〕 で示される化合物を鴫乳類に投与することによる、咄乳
類の癌または白血病の治療方法を提供するものである。
’1−03アルキル基、ハロケン、トリフルオロメチル
基、またはC]C3アルコキン基; I(2は、ハロケン、メチル基、またはトリフルオロメ
チル基; R4は、水素、ハロケン、メチル基、またはトリフルオ
ロメチル基を表わす。〕 で示される化合物を鴫乳類に投与することによる、咄乳
類の癌または白血病の治療方法を提供するものである。
本発明は第二に、一般式(I)で示される化合物を活性
成分としで含有し、一種またはそれ以上の薬学的(こ許
容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬を提供す
るものである (ただし、 (A、 ) I’<、が塩素、水素またはメチル基であ
り R3か水素の場合、P−2は (i)I(4が水素ならば、ハロケンではな(:(+:
>g4が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく
、そして (B ) R1か臭素であり、I(3が水素の場合、R
4が水素ならばR2はメチル基ではない八 本発明は第三に、一般式(i)で示される化合物を提供
するものである (ただし、 (A ) R]が塩素、水素またはメチル基であり、R
3が水素の場合誂。は (+ ) R4が水素ならば、ハロケンではなく;(i
1)R4が塩素ならば、塩素ではなく÷(Iii)R4
が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく、そし
て (B)艮1が臭素であり、P−3か水素の場合、艮。が
水素ならば艮2はメチル基ではない)。この化合物群は
新規である。
成分としで含有し、一種またはそれ以上の薬学的(こ許
容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬を提供す
るものである (ただし、 (A、 ) I’<、が塩素、水素またはメチル基であ
り R3か水素の場合、P−2は (i)I(4が水素ならば、ハロケンではな(:(+:
>g4が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく
、そして (B ) R1か臭素であり、I(3が水素の場合、R
4が水素ならばR2はメチル基ではない八 本発明は第三に、一般式(i)で示される化合物を提供
するものである (ただし、 (A ) R]が塩素、水素またはメチル基であり、R
3が水素の場合誂。は (+ ) R4が水素ならば、ハロケンではなく;(i
1)R4が塩素ならば、塩素ではなく÷(Iii)R4
が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく、そし
て (B)艮1が臭素であり、P−3か水素の場合、艮。が
水素ならば艮2はメチル基ではない)。この化合物群は
新規である。
一般式(I)で示される新規化合物のある一群の化合物
は、一般式(II): 〔式中、R1、R3およびR4は、前記の通りである。
は、一般式(II): 〔式中、R1、R3およびR4は、前記の通りである。
〕で示される。
加えて、本発明は、新規化合物、N−([(4−クロロ
フェニル)アミノ〕カルホニル)−3−メチルベンゼン
スルホンアミド(化合物(III) a )をも提供す
るものである。該化合物は、感受性新生物の治療におい
て、一般式(I)で示される化合吻中最も活性な化合物
の1つであり(R1−R4−水素;R3−メチル基;R
2−塩素)、血糖低下作用はほとんどない。
フェニル)アミノ〕カルホニル)−3−メチルベンゼン
スルホンアミド(化合物(III) a )をも提供す
るものである。該化合物は、感受性新生物の治療におい
て、一般式(I)で示される化合吻中最も活性な化合物
の1つであり(R1−R4−水素;R3−メチル基;R
2−塩素)、血糖低下作用はほとんどない。
本発明の医薬の内、重要なものは、一般式(l[)〔式
中、klおよびに3は上記の通りであり、k2aおよび
R4aはそれぞれ互いに独立して塩素またはフッ素であ
る。〕 で示される化合物、適当な医薬担体、希釈剤または賦形
剤から成る医薬である。該医薬は、咄乳類の、感受性新
生物の治療に有用である。
中、klおよびに3は上記の通りであり、k2aおよび
R4aはそれぞれ互いに独立して塩素またはフッ素であ
る。〕 で示される化合物、適当な医薬担体、希釈剤または賦形
剤から成る医薬である。該医薬は、咄乳類の、感受性新
生物の治療に有用である。
「ハロケン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
さす。「C1−63アルキル基」とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびイソプロピル基をさす。「CI
C3アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキン基、
プロポキン基およびイソプロポキン基をさす。
さす。「C1−63アルキル基」とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびイソプロピル基をさす。「CI
C3アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキン基、
プロポキン基およびイソプロポキン基をさす。
本発明方法において使用される好ましい化合例は、一般
式(I)に於いて、 a) R3および艮。が、独立して塩素、フッ素、メチ
ル基または水素、 b) Riが水素、ハロゲン(特に塩素) 、C1(:
3アルキル基(特にメチル基またはエチル基)、または
CI C3アルコキソ基(特にメトキン基)であり、c
) R2かハロケン(特に塩素またはフッ素)、または
トリフルオロメチル基である化合物群である。
式(I)に於いて、 a) R3および艮。が、独立して塩素、フッ素、メチ
ル基または水素、 b) Riが水素、ハロゲン(特に塩素) 、C1(:
3アルキル基(特にメチル基またはエチル基)、または
CI C3アルコキソ基(特にメトキン基)であり、c
) R2かハロケン(特に塩素またはフッ素)、または
トリフルオロメチル基である化合物群である。
本発明において使用される特に好ましい化合物は、一般
式(i■)および(Jll)aで示される化合物である
。Riかメチル基またはメトキシ基である一般式(I)
で示される化合物も特に好ましい。最も好ましい化合物
は、4−メチル−N−([(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミン〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド
、4−メトキン−N−([(4−一トリフルオ゛ロメチ
ルフェニル)アミン〕カルボニル)ペンセンスルホンア
ミド、N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボ
ニル)−4−メチルペンセンスルホンアミド、および特
にN−([(4−クロロフェニル)アー、/〕カルボニ
ル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物(]
l1)a)である。
式(i■)および(Jll)aで示される化合物である
。Riかメチル基またはメトキシ基である一般式(I)
で示される化合物も特に好ましい。最も好ましい化合物
は、4−メチル−N−([(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミン〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド
、4−メトキン−N−([(4−一トリフルオ゛ロメチ
ルフェニル)アミン〕カルボニル)ペンセンスルホンア
ミド、N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボ
ニル)−4−メチルペンセンスルホンアミド、および特
にN−([(4−クロロフェニル)アー、/〕カルボニ
ル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物(]
l1)a)である。
一般式(I)で示される化合物は通常、上に記載したN
−(C(置換したフェニル)アミノコカルボニル)ペン
センスルホンアミド類の誘導体と[7て命名する。また
は、該化合物は、1−(置換したフェニル)−3−(要
ずれは置換したフェニルスルホニル)尿素類としても命
名される。
−(C(置換したフェニル)アミノコカルボニル)ペン
センスルホンアミド類の誘導体と[7て命名する。また
は、該化合物は、1−(置換したフェニル)−3−(要
ずれは置換したフェニルスルホニル)尿素類としても命
名される。
一般式(I)の化合物は、文献に記載の種々の方法によ
って合成される。この合成法は通例、クルサー(Kur
zer ) 、ケミカル・レビューズ(Chem。
って合成される。この合成法は通例、クルサー(Kur
zer ) 、ケミカル・レビューズ(Chem。
Rev、) 、 50 、 1 、 (i952
) (主R:4〜19頁)に開示されている。
) (主R:4〜19頁)に開示されている。
一般式(i)の化合物は、一般式:
で示される化合物と、一般式:
で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる 〔式中、XおよびYは異なる基であり、それぞれ−NH
2または−NCOであってよい。〕。
ができる 〔式中、XおよびYは異なる基であり、それぞれ−NH
2または−NCOであってよい。〕。
一般式(I)の化合物の好ましい製法は、一般式(■〕
: で示されるイソンアン酸スルホニルと、一般式(): て示されるアニリン類の反応である 〔式中、kl、R2、R3およびに4は前記の通りであ
る。〕。
: で示されるイソンアン酸スルホニルと、一般式(): て示されるアニリン類の反応である 〔式中、kl、R2、R3およびに4は前記の通りであ
る。〕。
化合物(IV )と(Vlの反応は、通例2種の反応物
質を同モル使用して行なうが、他のモル比でも実施し得
る。ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、または好ましくは塩
化メチレンのような、非−プロトン性非反応性溶媒中で
反応を行なうのが最も良い。反応は、約0℃から反応混
合物の沸点(通常100℃以ド)までの温度で行なうこ
とができる。好ましい温度範囲、約20〜30℃で、反
応は激しい発熱を伴い、通常1時間以内に完了する。こ
うして得た生成物を濾過し、要すればクロマトグラフィ
ーまたは結晶化のような当業者に知られている種々の方
法で精製してもよい。
質を同モル使用して行なうが、他のモル比でも実施し得
る。ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、または好ましくは塩
化メチレンのような、非−プロトン性非反応性溶媒中で
反応を行なうのが最も良い。反応は、約0℃から反応混
合物の沸点(通常100℃以ド)までの温度で行なうこ
とができる。好ましい温度範囲、約20〜30℃で、反
応は激しい発熱を伴い、通常1時間以内に完了する。こ
うして得た生成物を濾過し、要すればクロマトグラフィ
ーまたは結晶化のような当業者に知られている種々の方
法で精製してもよい。
あるいは、一般式(■):
ハ
で示される適切に置換したスルホンアミドを、一般式(
■): で示されるインンアン酸と反応させて一般式(I)の化
合物を合成し得る。
■): で示されるインンアン酸と反応させて一般式(I)の化
合物を合成し得る。
この反応は、通常テトラヒドロフランまたはアセトンの
ような水と混和できる非反応性有機溶媒中で行なう。通
常、化合物(■)を当モルまたはやや過剰に使用するか
、他のモル比でも実施し得る。加えて、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのような塩基の水溶液を使用す
る。通常、使用する塩基の量は化合物(VI)とほぼ等
モルである。反応は、約O℃から反応混合籾の沸点(通
常100℃以下)までの温度で行なうことができる。
ような水と混和できる非反応性有機溶媒中で行なう。通
常、化合物(■)を当モルまたはやや過剰に使用するか
、他のモル比でも実施し得る。加えて、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのような塩基の水溶液を使用す
る。通常、使用する塩基の量は化合物(VI)とほぼ等
モルである。反応は、約O℃から反応混合籾の沸点(通
常100℃以下)までの温度で行なうことができる。
好ましい温度範囲、約20〜30℃で、反応は通常約3
日以内で完了する。
日以内で完了する。
中間体(’IV )、(V)、(VI)および(■)、
および他の合成法に必要な中間体は、市販のものから入
手可能であるか、文献に記載されているか、または従来
技術による方法で合成し得る。
および他の合成法に必要な中間体は、市販のものから入
手可能であるか、文献に記載されているか、または従来
技術による方法で合成し得る。
以下の実施例で、本発明の化合物の合成法をさらに詳し
く説明する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲
を制限することを意図するものではない。
く説明する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲
を制限することを意図するものではない。
実施例1
4−メチル−N−(((4−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミノコカルボニル)ベンゼンスル4−アミンペン
シトリフルオライドs、ogの塩化メチレン(i0ml
)溶液を、P−トルエンスルホニルイソシアネート9.
85.9の塩化メチレン(75me )溶液に撹拌しな
がら加えた。混合物はかなり発熱し、重い白色沈殿を形
成した。さらに環部メチレン100 mlを加えた。反
応混合物をさら(こ15分間撹拌し、沈殿を命過して、
表題の化合物15.0.pを白色固体として得た。この
化合物の少量をジエチルエーテルから結晶化させたとこ
ろ、融点194〜197℃の4−メチル−N−([(4
−トリフルオロメチルフェニル)アミノ〕カルホニル)
ベンゼンスルホンアミドを得り。
ル)アミノコカルボニル)ベンゼンスル4−アミンペン
シトリフルオライドs、ogの塩化メチレン(i0ml
)溶液を、P−トルエンスルホニルイソシアネート9.
85.9の塩化メチレン(75me )溶液に撹拌しな
がら加えた。混合物はかなり発熱し、重い白色沈殿を形
成した。さらに環部メチレン100 mlを加えた。反
応混合物をさら(こ15分間撹拌し、沈殿を命過して、
表題の化合物15.0.pを白色固体として得た。この
化合物の少量をジエチルエーテルから結晶化させたとこ
ろ、融点194〜197℃の4−メチル−N−([(4
−トリフルオロメチルフェニル)アミノ〕カルホニル)
ベンゼンスルホンアミドを得り。
元素分析値(C1,H13F3N2S03):計算値:
C,50,25;I(,3,66;N、7.82実測
値: C,50,02;H,3,6,3;N、7.79
実施例1の′@成法に従って、適当なペンセンスルホニ
ルイソシアネートおよびアニリン類から、す、下の化合
物を合成した。収率は、モル%で表わす。
C,50,25;I(,3,66;N、7.82実測
値: C,50,02;H,3,6,3;N、7.79
実施例1の′@成法に従って、適当なペンセンスルホニ
ルイソシアネートおよびアニリン類から、す、下の化合
物を合成した。収率は、モル%で表わす。
実施例2
N−([(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)
−4−メチルペンセンスルホンアミド、収率87%、m
、p、174−176℃。
−4−メチルペンセンスルホンアミド、収率87%、m
、p、174−176℃。
元素分析値(C□4H13CIN203S);計算値:
C,51,7?、H,4,03,N、8.63実測値
: C,5190;H,4,08;N、8.67実施例
3 4−メトキン−N−(、[(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミノコカルボニル)ペンセンスルホンアミド
、収率58.9%、m、p、 188−189°c。
C,51,7?、H,4,03,N、8.63実測値
: C,5190;H,4,08;N、8.67実施例
3 4−メトキン−N−(、[(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミノコカルボニル)ペンセンスルホンアミド
、収率58.9%、m、p、 188−189°c。
元素分析値(C工s Hi3F3 N204 S )
:計算値: C,48,13;’f−1.3.50−N
、 7.48実測値: C,48,38;H,3,6
1、N、7.53実施例4 N’−([(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン
〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率68゜7
%、m、P、195−196℃0元素分析値(0□4H
1□F3N203S):計算値: C,48,84、)
1,3.22 iN、8.14実測値: C,49,0
9、i(,3,28、N、8.22実施例5 4−メチル−N−(C’(4−メチルフェニル)アミノ
コカルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率84.9
%、m、P、148−149℃。
:計算値: C,48,13;’f−1.3.50−N
、 7.48実測値: C,48,38;H,3,6
1、N、7.53実施例4 N’−([(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン
〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率68゜7
%、m、P、195−196℃0元素分析値(0□4H
1□F3N203S):計算値: C,48,84、)
1,3.22 iN、8.14実測値: C,49,0
9、i(,3,28、N、8.22実施例5 4−メチル−N−(C’(4−メチルフェニル)アミノ
コカルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率84.9
%、m、P、148−149℃。
元素分析値(C1,H□6N203S):計算値: C
,59,19iH,5,30;N、9.20実測値:
C,59,00;I(,5,21;N、8.96実施例
6 4−ブロモ−N−(C(4−ブロモフェニル)Tミノ〕
カルボニル)ベンゼンスルポンアミド、収率68.0%
、m、p、213−215℃(分解)。
,59,19iH,5,30;N、9.20実測値:
C,59,00;I(,5,21;N、8.96実施例
6 4−ブロモ−N−(C(4−ブロモフェニル)Tミノ〕
カルボニル)ベンゼンスルポンアミド、収率68.0%
、m、p、213−215℃(分解)。
元素分析値(C13■」1oBr2N203S):計算
値: C,35,97,H,2,32;N、6.45実
測値: C,36,21;H,2,33ζN 、 6.
48実施例7 N−(((4−フルオロフェニル)アミノコカルボニル
)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、収率99%、
m、p、172−173°c。
値: C,35,97,H,2,32;N、6.45実
測値: C,36,21;H,2,33ζN 、 6.
48実施例7 N−(((4−フルオロフェニル)アミノコカルボニル
)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、収率99%、
m、p、172−173°c。
元素分析値(C、48□3FN203 S・工/2CH
2C1□)(塩化メチレン0.5モルとの溶媒化 合物) 計算値: C,49,65;H,4,02iN、7.9
9;S、9.14 実測値: C,49,84、H,3,97;N、8.2
6プS、8.97 実施例8 l−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メチルベンゼ
ンスルホニル)尿素、収率88%、m、P。
2C1□)(塩化メチレン0.5モルとの溶媒化 合物) 計算値: C,49,65;H,4,02iN、7.9
9;S、9.14 実測値: C,49,84、H,3,97;N、8.2
6プS、8.97 実施例8 l−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メチルベンゼ
ンスルホニル)尿素、収率88%、m、P。
188−189℃。
元素分析値(C,H,BrN203S ) :計算値:
C,45,54;H,3,55;N、759iS、8
.68 実測値: C,45,30;H,3,62;N、7.4
9;S、8.74 実施例9 N−(((4−クロロフェニル)アミノ〕カルホニル)
−4−メチルベンセンスルポンアミド、収率72%、・
m、P、、163−165℃。
C,45,54;H,3,55;N、759iS、8
.68 実測値: C,45,30;H,3,62;N、7.4
9;S、8.74 実施例9 N−(((4−クロロフェニル)アミノ〕カルホニル)
−4−メチルベンセンスルポンアミド、収率72%、・
m、P、、163−165℃。
元素分析値(C□4H13CIN204s):計算値:
C,49,34,H,3,85,N、8.22゜S、
9.41;、CI、10.40実測値: C,49
,06;H,3,75,N、8.16声S、 9.1
8iC1,10,36 実施例1O N−(((4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
ヘンセンスルホンアミド、e率76%、m、p、180
−181°c。
C,49,34,H,3,85,N、8.22゜S、
9.41;、CI、10.40実測値: C,49
,06;H,3,75,N、8.16声S、 9.1
8iC1,10,36 実施例1O N−(((4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
ヘンセンスルホンアミド、e率76%、m、p、180
−181°c。
元素分析値(C工、■]□、ClN203S):計算値
: C,50,25;I(,3,57;N、9.01;
S 、10.32 ;C1、11,41実測値: C,
50,05iH,3,6(iiN、8.92 。
: C,50,25;I(,3,57;N、9.01;
S 、10.32 ;C1、11,41実測値: C,
50,05iH,3,6(iiN、8.92 。
S 、10.13 icI 、11.21実施例11
1−(4−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニ
ルスルホニル) 尿L 収率41.3%、m、p、18
0 183℃。
ルスルホニル) 尿L 収率41.3%、m、p、18
0 183℃。
元素分析値(C□3H工。cl。N2o3s〕:計算値
: C,45,23;f(,2,92−N 、 8.1
2実測値: C,44=95;H,2,82;N、8.
02実施例12 N−(i:(4−ヨードフェニル)アミノコカルボニル
)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、収率87%、
m、p、197℃(分解)。
: C,45,23;f(,2,92−N 、 8.1
2実測値: C,44=95;H,2,82;N、8.
02実施例12 N−(i:(4−ヨードフェニル)アミノコカルボニル
)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、収率87%、
m、p、197℃(分解)。
元素分析値(C14H03■N203S):計算値:
C,40,04;I(,3,15;N、6.73;S、
7.70;I、30.49 実測値: C,40,22iH,3,21;N、6.4
9 ;s 、 7.47 ;I 、30.70実施例
13 N−([(4−−ブロモフェニル)アミノコカルボニル
)ペンセンスルホンアミド、収率77%、m、p、19
1−192℃。
C,40,04;I(,3,15;N、6.73;S、
7.70;I、30.49 実測値: C,40,22iH,3,21;N、6.4
9 ;s 、 7.47 ;I 、30.70実施例
13 N−([(4−−ブロモフェニル)アミノコカルボニル
)ペンセンスルホンアミド、収率77%、m、p、19
1−192℃。
元素分析値(C,H1□BrN203S):計算値:
C,43,96,H,3,12;N、7.89゜S、9
.03 実測値: C,43,76iH,2,90iN、7.7
:3;S、8.69 実施例14 4−クロ”−N−([(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミ/〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収
率82.4%、 m、p、 197−198.5℃。
C,43,96,H,3,12;N、7.89゜S、9
.03 実測値: C,43,76iH,2,90iN、7.7
:3;S、8.69 実施例14 4−クロ”−N−([(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミ/〕カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収
率82.4%、 m、p、 197−198.5℃。
元素分析値(C14H10CI F3 N2O3S )
:計算値: C,44,40;H,2,66:N、7
.40S、8.47 実測値: C,44,23、H,2,47、N、7.2
8S、8.31 実施例15 N−M(3,4−ジクロロフェニル)アミノコカルボニ
ル)−4−メチルベンセンスルポンアミド、収率88.
4−%、m、p、199−2oO’C8元素分析値(C
□4H□2C12N203S〕:計算値: C,46,
81;f(,3,37;N、7.80 iS 、 8.
93 実測値: C,46,7(iiH,3,61;N、7.
59纂S、8.65 実施例16 4−10ロー1l−(i,(4−フルオロフェニル)7
ミ/3カルボニル)ベンゼンスルホンアミド、収率98
%、m、P、201−202℃。
:計算値: C,44,40;H,2,66:N、7
.40S、8.47 実測値: C,44,23、H,2,47、N、7.2
8S、8.31 実施例15 N−M(3,4−ジクロロフェニル)アミノコカルボニ
ル)−4−メチルベンセンスルポンアミド、収率88.
4−%、m、p、199−2oO’C8元素分析値(C
□4H□2C12N203S〕:計算値: C,46,
81;f(,3,37;N、7.80 iS 、 8.
93 実測値: C,46,7(iiH,3,61;N、7.
59纂S、8.65 実施例16 4−10ロー1l−(i,(4−フルオロフェニル)7
ミ/3カルボニル)ベンゼンスルホンアミド、収率98
%、m、P、201−202℃。
元素分析値(C□3H工。C1l”N203S ) :
計算値:c、47.soζI(,3,07iN、8.5
2実測値: C,47,31;H,3,13,N、8.
33実施例17 N−(((4−ブロモフェニル)アミノコカルボニル)
−4−メトキシベンゼンスルホンアミド4−メトキンベ
ンゼンスルホンアミド9.97fiのアセトン(54m
l )溶液(ど、IN−水酸化ナトリウム溶液54mJ
を加えた。4−ブロモフェニルイソシアネート11.5
5,7のアセトン(50ml )溶液を撹拌しながら加
えた。室温で3日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液
番こIN−塩酸55mA’を加えて微細な白色沈殿吻を
得た。水200ゴを加え、濾過して所望の表題化合物の
固体18.85.Fを得た。
計算値:c、47.soζI(,3,07iN、8.5
2実測値: C,47,31;H,3,13,N、8.
33実施例17 N−(((4−ブロモフェニル)アミノコカルボニル)
−4−メトキシベンゼンスルホンアミド4−メトキンベ
ンゼンスルホンアミド9.97fiのアセトン(54m
l )溶液(ど、IN−水酸化ナトリウム溶液54mJ
を加えた。4−ブロモフェニルイソシアネート11.5
5,7のアセトン(50ml )溶液を撹拌しながら加
えた。室温で3日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液
番こIN−塩酸55mA’を加えて微細な白色沈殿吻を
得た。水200ゴを加え、濾過して所望の表題化合物の
固体18.85.Fを得た。
元素分析値(C□4H□3BTN204S):計算値:
C,43,65;H,3,40;N、7.27;s、
B、32 実測値: C,43,52i1−1.3.54iN、7
.32iS 、 8.31 実施例17の合成法に従い、適当なスルホンアミドおよ
び相当するイソシアネートから下記の化合物を合成した
。
C,43,65;H,3,40;N、7.27;s、
B、32 実測値: C,43,52i1−1.3.54iN、7
.32iS 、 8.31 実施例17の合成法に従い、適当なスルホンアミドおよ
び相当するイソシアネートから下記の化合物を合成した
。
実施例18
3.4−ジクロロ−N−(((4−)リフルオロメチル
フェニル)アミン〕カルボニル)ベンゼンスルホンアミ
ド、収率86%。
フェニル)アミン〕カルボニル)ベンゼンスルホンアミ
ド、収率86%。
元素分析値(C□4H9C12F3N203S):計算
値: C,40,70iH,2,20iN、6.78i
S、7.76 実測値: C,40,70、H,2,36;N、6.6
1 iS、7.62 実施例1つ 3−トリフルオロメチル−N−(((4−トリフルオロ
メチルフェニル)アミノコカルボニル)ベンゼンスルホ
ンアミド、収率89.5%0元累分析値(C□5H1o
F6N203S):計算値: C,43,70iH,2
,44;N、6.79 ;S、7.78 実測値: C,43,80;H,2,18;N、6.9
2逼S、8.04 実施例2O N−([(3,4−ジクロロフェニル)アミノコカルボ
ニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例1の合成法に従って、ベンゼンスルホニルイソシ
アネートおよび3,4−ジクロロアニリンから合成した
表題化合物の収率は83.5%、m 、 p 。
値: C,40,70iH,2,20iN、6.78i
S、7.76 実測値: C,40,70、H,2,36;N、6.6
1 iS、7.62 実施例1つ 3−トリフルオロメチル−N−(((4−トリフルオロ
メチルフェニル)アミノコカルボニル)ベンゼンスルホ
ンアミド、収率89.5%0元累分析値(C□5H1o
F6N203S):計算値: C,43,70iH,2
,44;N、6.79 ;S、7.78 実測値: C,43,80;H,2,18;N、6.9
2逼S、8.04 実施例2O N−([(3,4−ジクロロフェニル)アミノコカルボ
ニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例1の合成法に従って、ベンゼンスルホニルイソシ
アネートおよび3,4−ジクロロアニリンから合成した
表題化合物の収率は83.5%、m 、 p 。
194−195℃であった。
元素分析値(C工3H1゜Cl2N203S):計算値
: C,45,23;)(,2,92,N、8.12i
S、9.29 実測値: C,45,04;H,3,07;N、7.8
2;S、9.34 実施例21〜31 実施例17の合成法に従って、適当なスルホンアミドお
よび相当するイソシアネートから下記の化合物を合成し
た。
: C,45,23;)(,2,92,N、8.12i
S、9.29 実測値: C,45,04;H,3,07;N、7.8
2;S、9.34 実施例21〜31 実施例17の合成法に従って、適当なスルホンアミドお
よび相当するイソシアネートから下記の化合物を合成し
た。
実施例21
3.4−ジクロロ−N−(((4−クロロフェニル)ア
ミノコカルボニル)ベンゼンスルホンアミド、収率82
%、m、p、183−184℃。
ミノコカルボニル)ベンゼンスルホンアミド、収率82
%、m、p、183−184℃。
元素分析値(C□3H9CI 3N203S ) :計
算値: C,41,13iH,2,39iN、7.38
iS、8.45 実測値: C,40,85;H,2,52、N、?、1
4 。
算値: C,41,13iH,2,39iN、7.38
iS、8.45 実測値: C,40,85;H,2,52、N、?、1
4 。
S、8.56
実施例22
3−り四ローN−(((4−クロロフェニル)アミノコ
カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率79%、m
、p、135℃。
カルボニル)ペンセンスルホンアミド、収率79%、m
、p、135℃。
元素分析値(C03■]、oC12N203S):計算
値: C,45,23;H,2,91N、8.12;S
、9.29 実測値コC,45,36;H,2,74;N、、8.1
6 ;S、9.51 実施例23 N−(((4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
−3−メチルベンゼンスルホンアミド、収率92,4%
、m、p、171−173℃。
値: C,45,23;H,2,91N、8.12;S
、9.29 実測値コC,45,36;H,2,74;N、、8.1
6 ;S、9.51 実施例23 N−(((4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
−3−メチルベンゼンスルホンアミド、収率92,4%
、m、p、171−173℃。
元素分析値(C14H13CIN203S):計算値:
C,51,77il(,4,03iN、8.63実測
値: C、51,53; tl 、 4.15 ; N
、 8.63実施例24 N−M(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)−
3−メトキンベンゼンスルホンアミド、収率91%、m
、p、152−154℃。
C,51,77il(,4,03iN、8.63実測
値: C、51,53; tl 、 4.15 ; N
、 8.63実施例24 N−M(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)−
3−メトキンベンゼンスルホンアミド、収率91%、m
、p、152−154℃。
元素分析値(C□4H工、C1N204S):計算値:
C,49,34,H,3,85,N、8.22逼S、
9.41 実測値: C,49,49;H,3,97、N、8.0
6 ;S、9.22 実施例25 N−([(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)
−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、収率82
.9%、m、p、149−151℃。
C,49,34,H,3,85,N、8.22逼S、
9.41 実測値: C,49,49;H,3,97、N、8.0
6 ;S、9.22 実施例25 N−([(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)
−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、収率82
.9%、m、p、149−151℃。
元素分析値(C15H□5CI N203S ) :計
算値: C,53,]、8;H,4,46;N、8.2
7;S、9.46 実測値: C,53,44iH,4,33;N、8.0
3;S、9.24 実施例26 N−M(4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)−
4−エチルベンゼンスルホンアミド、収率85.4L
m、p、176−177℃。
算値: C,53,]、8;H,4,46;N、8.2
7;S、9.46 実測値: C,53,44iH,4,33;N、8.0
3;S、9.24 実施例26 N−M(4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)−
4−エチルベンゼンスルホンアミド、収率85.4L
m、p、176−177℃。
元素分析値(C16H□7CIN203S):計算値:
C;、53.18 iH,4,46iN、8.27実
測値: C,53,04;H,4,56;N、8.13
実施例27 N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−エトキンベンゼンスルホンアミド、収率65%、
m、p、172−174℃。
C;、53.18 iH,4,46iN、8.27実
測値: C,53,04;H,4,56;N、8.13
実施例27 N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−エトキンベンゼンスルホンアミド、収率65%、
m、p、172−174℃。
元素分析値(C工、H工、ClN204S ) :計算
値: C,50,78iH,4,26iN、7.90石
S、9.04 実測値: C,50,75;H,4,23;N、7.8
6;S、9.06 実施例28 N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、収率67%。
値: C,50,78iH,4,26iN、7.90石
S、9.04 実測値: C,50,75;H,4,23;N、7.8
6;S、9.06 実施例28 N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、収率67%。
元素分析値(C□3H工。C1N204S):計算値:
C,47゜50;H,3,07;N、8.52;CI
、10.78 ;F、5.78 実測値: C,47,45;H,3,25;N、8.4
4 iCI、1102;F、606 実施例29 N−([(4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
−3,4−ジエチルベンセンスルホンアミド、収率87
%、m、p、108−111℃。
C,47゜50;H,3,07;N、8.52;CI
、10.78 ;F、5.78 実測値: C,47,45;H,3,25;N、8.4
4 iCI、1102;F、606 実施例29 N−([(4−クロロフェニル)アミン〕カルボニル)
−3,4−ジエチルベンセンスルホンアミド、収率87
%、m、p、108−111℃。
元素分析値(Ci 7H19CI N2O3S ) :
計算値: C,55,66;H,5,22;N、7.6
4゜S、8.74 実測値: C,55,69;H,5,13;、N、7.
70;S、8.57 実施例3O N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、収率79%、
m、p、125℃。
計算値: C,55,66;H,5,22;N、7.6
4゜S、8.74 実測値: C,55,69;H,5,13;、N、7.
70;S、8.57 実施例3O N−([(4−クロロフェニル)アミノコカルボニル)
−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、収率79%、
m、p、125℃。
元素分析値(C□6H工y CI N2O3S ) :
計算値: C,54,47、H,4,86、N、7.9
4 iS、9.09 実測値: C,54,7(iiH,5,00石N、7.
66iS、 9.34 実施例31 N−([(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)
−4−(i−メチルエチル)ベンゼンス′ルホンアミド
、収率89%、m、p、 175−178℃。
計算値: C,54,47、H,4,86、N、7.9
4 iS、9.09 実測値: C,54,7(iiH,5,00石N、7.
66iS、 9.34 実施例31 N−([(4−10ロフエニル)アミノコカルボニル)
−4−(i−メチルエチル)ベンゼンス′ルホンアミド
、収率89%、m、p、 175−178℃。
元素分析値(C16H□7CIN203S):計算値:
C,54,47:H,4,86BN、7.94:S、
9.09 実測値: C,54,,23;H,4,75、N、7.
86 iS、8.85 実施例32 4−クロロ−N−(((3,4−ジクロロフェニル)ア
ミノコカルボニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例1の合成法に従って、4−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアネート5.04,17ト3.4−ジクロロ
アニリン3.85,9を反応させ、表題化合物8.06
.Fを得た。m、p、195−196℃。
C,54,47:H,4,86BN、7.94:S、
9.09 実測値: C,54,,23;H,4,75、N、7.
86 iS、8.85 実施例32 4−クロロ−N−(((3,4−ジクロロフェニル)ア
ミノコカルボニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例1の合成法に従って、4−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアネート5.04,17ト3.4−ジクロロ
アニリン3.85,9を反応させ、表題化合物8.06
.Fを得た。m、p、195−196℃。
元素分析値(C23H9C13N203S):計算値:
C,41,13iH,2,39;I’J、7.38;
S、8.45 実測値: C,40,92;H,2,60;N、7.1
2;S、8.32 実施例33 N−(〔(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノコ
カルボニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド 4−ブロモ−3−メチルアニリン5.58pのトルエン
(20ml )および塩化メチレン(5ml ) 溶液
ヲ1.p hルエンスルホニルイソソアネ−) 5゜
91gのトルエン(50mg )および塩化メチレン(
i0M6’)溶液に、窒素雰囲気中で加えた。この混合
物を1晩撹拌し、濾過して表題化合物9,191を得た
。m、p、178−1800C元素分析値(C15H1
5BrN203S):計算値: C,47,01;H,
3,95iN、7.31 is、 s、37 実測値: C,46,92;H,4,04iN 、 7
.39 。
C,41,13iH,2,39;I’J、7.38;
S、8.45 実測値: C,40,92;H,2,60;N、7.1
2;S、8.32 実施例33 N−(〔(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アミノコ
カルボニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド 4−ブロモ−3−メチルアニリン5.58pのトルエン
(20ml )および塩化メチレン(5ml ) 溶液
ヲ1.p hルエンスルホニルイソソアネ−) 5゜
91gのトルエン(50mg )および塩化メチレン(
i0M6’)溶液に、窒素雰囲気中で加えた。この混合
物を1晩撹拌し、濾過して表題化合物9,191を得た
。m、p、178−1800C元素分析値(C15H1
5BrN203S):計算値: C,47,01;H,
3,95iN、7.31 is、 s、37 実測値: C,46,92;H,4,04iN 、 7
.39 。
S、8.54
化合物(■)は、生体内でマウスの抗移植癌作用を示し
た。該化合物は、経口または腹腔内投与により活性を示
す。該化合物は、種々の投与量で投与する試験系におい
て活性を示す。通例、適当な癌の移植後、8〜10日間
1日に1または2回、あるいは、1.5、および9日後
に該化合物を投与した。付加的な試験において、癌の移
植後数日後まで該化合物を投与しなかった場合でも活性
を示した。
た。該化合物は、経口または腹腔内投与により活性を示
す。該化合物は、種々の投与量で投与する試験系におい
て活性を示す。通例、適当な癌の移植後、8〜10日間
1日に1または2回、あるいは、1.5、および9日後
に該化合物を投与した。付加的な試験において、癌の移
植後数日後まで該化合物を投与しなかった場合でも活性
を示した。
化合物(I)の抗癌活性を証明するために、6C3HE
Dリンパ肉腫(ガードナー(Gardner )リンパ
肉腫(GLS)としても知られている)にかかった動物
で該化合物を試験した。第1表は、この癌にかかったマ
ウスにおける実験結果を示す。
Dリンパ肉腫(ガードナー(Gardner )リンパ
肉腫(GLS)としても知られている)にかかった動物
で該化合物を試験した。第1表は、この癌にかかったマ
ウスにおける実験結果を示す。
表中、第1欄は化合物の実施例番号、第2欄は投与方法
、第3欄は投与量または投与量範囲、および投与日数、
第4欄は癌増殖阻害率(lである。
、第3欄は投与量または投与量範囲、および投与日数、
第4欄は癌増殖阻害率(lである。
結果は、適当な対照群と共に行なった1種またはそれ以
上の試験をまとめたものである。
上の試験をまとめたものである。
第1表
米オスのC3Hマウスで試験した。
未来エマルフォア(emulpbor ) +こ入れて
投与。
投与。
移植の翌日から投与を開始した。注釈のあるもの以外は
、化合物を1日1回投与した。
、化合物を1日1回投与した。
さらに、特定の化合物(I)を別の試験系て試験した。
皮下移植した癌は、B−16黒腫(B16−sc)、ヨ
ソダ(Yoshida )ラット肉腫(Yoshida
)、X5563形質球骨肉肺(X5563)、M−5
卯巣癌、C3H乳癌(C31−()、結腸癌−26((
:6)、CA−755腺癌(C:A755)、P153
4Jリンパ性白血病(p 1534 J )、P388
リンパ性白血病(B38.8)、およびルイス(Lew
i s )肺癌(LL)である。これらの試験結果のま
とめを第2表に示す。
ソダ(Yoshida )ラット肉腫(Yoshida
)、X5563形質球骨肉肺(X5563)、M−5
卯巣癌、C3H乳癌(C31−()、結腸癌−26((
:6)、CA−755腺癌(C:A755)、P153
4Jリンパ性白血病(p 1534 J )、P388
リンパ性白血病(B38.8)、およびルイス(Lew
i s )肺癌(LL)である。これらの試験結果のま
とめを第2表に示す。
米エマルフォア(emulphor )に入れて投与。
注釈のあるもの以外は、移植した翌日から投与を始めた
。注釈のあるもの以外は、化合物を1日1回投与した。
。注釈のあるもの以外は、化合物を1日1回投与した。
未来生存時1aの延長パーセント
化合物(I)は抗新生物剤であり、本発明は、哨乳類の
感受性新生物および白血病の治療方法を提供する。治療
法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、ま
たは鼻内投与を含む種々の投与法(こより、医薬製剤と
して通常使用される化合物を投与することから成る。こ
れらの化合物が経口投与により有効であるということが
、特別な特徴である。このような医薬は、薬学分野で既
知の方法で調製される、少くとも一種の活性成分を含有
するものである。すなわち、本発明は、一般式(II)
の新規化合物に加えて、活性成分として式(II)、(
]■)、または(Ill ) aで示される化合物を薬
学的に許容し得る担体とともに含有する医薬を提供する
ものである。
感受性新生物および白血病の治療方法を提供する。治療
法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、ま
たは鼻内投与を含む種々の投与法(こより、医薬製剤と
して通常使用される化合物を投与することから成る。こ
れらの化合物が経口投与により有効であるということが
、特別な特徴である。このような医薬は、薬学分野で既
知の方法で調製される、少くとも一種の活性成分を含有
するものである。すなわち、本発明は、一般式(II)
の新規化合物に加えて、活性成分として式(II)、(
]■)、または(Ill ) aで示される化合物を薬
学的に許容し得る担体とともに含有する医薬を提供する
ものである。
一般式(J)の他の化合物を含有する医薬と同様、本発
明の医薬を調製するζこは、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、袋、紙
または他の容器でもよい担体内に封入する。担体を希釈
剤として使用する場合は、その担体は固体、半固形物ま
たは液体でもよく、活性成分の賦形剤または媒質として
作用する。従って医薬は、錠剤、火剤、散剤、ロゼンジ
、サソエ剤、カンエ剤、エリキシル剤、)蝕濁剤、乳剤
、水剤、ソロツブ剤、エアロゾル剤(媒質は固体または
液体)、活性成分をたとえば10重量%まで含有する軟
膏剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、坐剤、無菌注
射液および無菌粉剤でもよい。
明の医薬を調製するζこは、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、袋、紙
または他の容器でもよい担体内に封入する。担体を希釈
剤として使用する場合は、その担体は固体、半固形物ま
たは液体でもよく、活性成分の賦形剤または媒質として
作用する。従って医薬は、錠剤、火剤、散剤、ロゼンジ
、サソエ剤、カンエ剤、エリキシル剤、)蝕濁剤、乳剤
、水剤、ソロツブ剤、エアロゾル剤(媒質は固体または
液体)、活性成分をたとえば10重量%まで含有する軟
膏剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、坐剤、無菌注
射液および無菌粉剤でもよい。
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、乳糖、ブドウ
糖、白糖、ソルビトーノペマンニト−Jb。
糖、白糖、ソルビトーノペマンニト−Jb。
デンプン、アラビアゴム、リン酸カルンウム、アルギン
酸塩、トラガカント、セラチン、ケイ酸カルンウム、微
結晶セルし一ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、ノロラフ、メチルセルロース、メチルおよびプロピ
ルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。さらに製剤は、潤滑剤
、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味料または
着色料を含有してもよい。本発明の製剤は、患者に投与
後、活性成分を急速に、徐放的に、または遅延的に放出
するように、従来技術による方法を用いて調製してもよ
い。この医薬組成物は、好ましくは、約5〜約500〜
、より一般的(こは約25〜約300 IIIの活性成
分を含有する単位投与形に調製する。L単位投与形」と
は、ヒトおよび他の哺乳類のための単位投与量として適
している物理的に分離している単位を意味し、各単位は
、所望の治療効果を導くと推定される量の活性性分を適
当な薬物担体と共に含有している。
酸塩、トラガカント、セラチン、ケイ酸カルンウム、微
結晶セルし一ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、ノロラフ、メチルセルロース、メチルおよびプロピ
ルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。さらに製剤は、潤滑剤
、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味料または
着色料を含有してもよい。本発明の製剤は、患者に投与
後、活性成分を急速に、徐放的に、または遅延的に放出
するように、従来技術による方法を用いて調製してもよ
い。この医薬組成物は、好ましくは、約5〜約500〜
、より一般的(こは約25〜約300 IIIの活性成
分を含有する単位投与形に調製する。L単位投与形」と
は、ヒトおよび他の哺乳類のための単位投与量として適
している物理的に分離している単位を意味し、各単位は
、所望の治療効果を導くと推定される量の活性性分を適
当な薬物担体と共に含有している。
活性成分は、広い投与量範囲で有効である。たとえは、
1日当たりの投与量は、通例約0.5〜約120ON/
kq体重の範囲内におさまる。成人の治療においては、
1回に、または分割して約1〜lf’J50Q/kQの
範囲で投与するのが好ましい。しかし、化合物の実際に
投与される量は、治療するべき状況、投与する化合物の
選択、投与方法、個々の患者の年齢、体重および感受性
、および患者の症状の度合を含む関連性のある状況に照
らして、医者が決定するものであるので、前記の投与量
範囲は本発明の範囲の限定を意図するものではない。
1日当たりの投与量は、通例約0.5〜約120ON/
kq体重の範囲内におさまる。成人の治療においては、
1回に、または分割して約1〜lf’J50Q/kQの
範囲で投与するのが好ましい。しかし、化合物の実際に
投与される量は、治療するべき状況、投与する化合物の
選択、投与方法、個々の患者の年齢、体重および感受性
、および患者の症状の度合を含む関連性のある状況に照
らして、医者が決定するものであるので、前記の投与量
範囲は本発明の範囲の限定を意図するものではない。
以下の医薬実施例には、活性化合物として化合物(n)
、(II1)、および(i111)Hのいずれがを使用
する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲の限定
を意図するものではない。
、(II1)、および(i111)Hのいずれがを使用
する。実施例は単に説明であって、本発明の範囲の限定
を意図するものではない。
実施例34
4−メチル−N−(i:(4
一トリフルオロメチルフェ
ニル)アミノコカルボニル
)ベンセンスルホンアミド 250乾燥デンプン
200ステアリン酸マグネンウム
10を用いて、硬セラチンカプセル剤を調製
する。
200ステアリン酸マグネンウム
10を用いて、硬セラチンカプセル剤を調製
する。
上記の成分を混合し、46ONを硬ゼラチンカプセルに
充填する。。
充填する。。
実施例35
成分 用量(〜/錠)4−メ
トキン−N−(〔(4− トリフルオロメチルフェニル) アミノコカルボニル)ベンゼン スルホンアミド 250微結晶セル
ロース 400微粒子ソリカ
10ステアリン酸
5を用いて、錠剤を調製する。
トキン−N−(〔(4− トリフルオロメチルフェニル) アミノコカルボニル)ベンゼン スルホンアミド 250微結晶セル
ロース 400微粒子ソリカ
10ステアリン酸
5を用いて、錠剤を調製する。
」二記の成分を混合し、圧縮して重量665 lIQの
錠剤とする。
錠剤とする。
実施例36
成分 重量%4−クロロ
−N−([(3−クロロ −4−トリフルオロメチルフェニル )アミノコ−カルボニル)ベンセン スルホンアミド 0.25エタ
ノール 29.75プロペラ
ント22(クロロジフルオ ロメタン) 70.00を
含有するエアロゾル溶液を調製する。
−N−([(3−クロロ −4−トリフルオロメチルフェニル )アミノコ−カルボニル)ベンセン スルホンアミド 0.25エタ
ノール 29.75プロペラ
ント22(クロロジフルオ ロメタン) 70.00を
含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
22の1. $に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで、所望の量をステンレス鋼製容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。
22の1. $に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで、所望の量をステンレス鋼製容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。
次いでバルフ部分を容器にとりつける。
実施例37
N−([(3,4−ジクロロフェニル)アミン〕カルボ
ニル)−4−メチルベ ンゼンスルホンアミド 60 ■デン
プン 45 啼微結晶
セルロース 35■ポリビニルピロ
リドン(i0%水溶液)4mgデンプンクリコール酸ナ
トリウム 4.57+&ステアリン酸マク不ンウ
ム 0.51’lZタルク
1ツ全量
15011ダから、活性成分60〜を含有する
錠剤を調製する。
ニル)−4−メチルベ ンゼンスルホンアミド 60 ■デン
プン 45 啼微結晶
セルロース 35■ポリビニルピロ
リドン(i0%水溶液)4mgデンプンクリコール酸ナ
トリウム 4.57+&ステアリン酸マク不ンウ
ム 0.51’lZタルク
1ツ全量
15011ダから、活性成分60〜を含有する
錠剤を調製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースを45号メッンユ
U、S、ふるいで篩過し、十分に混合する。
U、S、ふるいで篩過し、十分に混合する。
混合した粉末にポリビニルピロリドンを混合し、14号
メツツユU、S 、ふるいて篩過する。生成した顆粒を
50〜60℃で乾燥し、18号メツンユU、S、ふるい
て押し出し造粒する。前もって60号メツシュU、S、
ふるいで篩過しておいたデンプンクリコール酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネンウムおよびタルクを顆粒に
加えて混合後、製錠機で圧縮し、重量150 N’Qの
錠剤とする。
メツツユU、S 、ふるいて篩過する。生成した顆粒を
50〜60℃で乾燥し、18号メツンユU、S、ふるい
て押し出し造粒する。前もって60号メツシュU、S、
ふるいで篩過しておいたデンプンクリコール酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネンウムおよびタルクを顆粒に
加えて混合後、製錠機で圧縮し、重量150 N’Qの
錠剤とする。
実施例38
成分 重量□−−−□
□□−−−−−−I―−−1−N−(〔(4−トリフル
オロメチルフ ェニル)アミン〕カルボニル)ベンセ ンスルホンアミド 80■デンプ
ン 59■微結晶セル
ロース 59〜ステアリン酸マグネ
ンウム 2〜全量
200 M9から、薬@80■を含有するカプ
セル剤を調製する。
□□−−−−−−I―−−1−N−(〔(4−トリフル
オロメチルフ ェニル)アミン〕カルボニル)ベンセ ンスルホンアミド 80■デンプ
ン 59■微結晶セル
ロース 59〜ステアリン酸マグネ
ンウム 2〜全量
200 M9から、薬@80■を含有するカプ
セル剤を調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グ不ソウムを混合し、45号メツンユU。
グ不ソウムを混合し、45号メツンユU。
S、ふるいで篩過して、200 〃79を硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
プセルに充填する。
実施例39
成分 重量4−クロロ−
N−(’((4−トリフ ルオロメチルフェニル)アミノコカ ルボニル)ペンセンスルホンアミド 225■飽和脂肪
酸グリセリド 全量2000Iff&とするから
、活性成分225■を含有する生薬とする。
N−(’((4−トリフ ルオロメチルフェニル)アミノコカ ルボニル)ペンセンスルホンアミド 225■飽和脂肪
酸グリセリド 全量2000Iff&とするから
、活性成分225■を含有する生薬とする。
活性成分を60号メツンユ(J、S、ふるいで篩過し、
必要最少限の加熱で前もって融解しておいた飽和脂肪酸
グリセリドと混和する。次いで、混合物を容量2gの坐
剤型に流し込み、冷却する。
必要最少限の加熱で前もって融解しておいた飽和脂肪酸
グリセリドと混和する。次いで、混合物を容量2gの坐
剤型に流し込み、冷却する。
実施例40
成分 重量4−メチル−
N−C〔(3,4−ジフ ルオロフェニル)アミノコカルボニ ル)ベンゼンスルホンアミド 50〜カルボキシ
メチルセルロースナトリ ウム 50 ■シロッ
プ 1.25d安息香酸
溶液 0.10m1香料
適量着色料
適量精製水
全量−lとするから、5 ml中に薬物50■を
含有する懸陶剤を調整する。
N−C〔(3,4−ジフ ルオロフェニル)アミノコカルボニ ル)ベンゼンスルホンアミド 50〜カルボキシ
メチルセルロースナトリ ウム 50 ■シロッ
プ 1.25d安息香酸
溶液 0.10m1香料
適量着色料
適量精製水
全量−lとするから、5 ml中に薬物50■を
含有する懸陶剤を調整する。
薬物を45メツシュU、S、 ふるいて篩過し、カル
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料
および着色料を水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いて十分量の水を加え、所望の量に製する。
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料
および着色料を水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いて十分量の水を加え、所望の量に製する。
実施例41
成分 重量N−(〔(4
−クロロフェニル)ア ミノコカルボニル)−3−メチルベ ンセンスルホンアミド 150Tngデ
ンプン 164■微結晶
セルロース 164〜ステアリン酸
マグネノウム 22 #I&全量
500■から、薬物150 m
f/を含有するカプセル剤を調製する。
−クロロフェニル)ア ミノコカルボニル)−3−メチルベ ンセンスルホンアミド 150Tngデ
ンプン 164■微結晶
セルロース 164〜ステアリン酸
マグネノウム 22 #I&全量
500■から、薬物150 m
f/を含有するカプセル剤を調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネノウムを混合し、45号メツンユU。
グネノウムを混合し、45号メツンユU。
S、ふるいで縮退して、500 mf/を硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
プセルに充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R_1およびR_3は、互いに独立して水素、
C_1−C_3アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、またはC_1−C_3アルコキシ基;R_2は
、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロメチル基; R_4は、水素、ハロゲン、メチル基、またはトリフル
オロメチル基を表わす。〕 で示される化合物を活性成分として含有する、癌または
白血病治療薬。 2、特許請求の範囲第1項に記載の一般式、( I )で
示される化合物を活性成分として含有し、一種またはそ
れ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
を含む医薬(ただし、 (A)R_1が塩素、水素またはメチル基であり、R_
3が水素の場合;R_2は (i)R_4が水素ならば、ハロゲンではなく;(ii
)R_4が水素またはメチル基ならば、メチル基ではな
く、そして (B)R_1が臭素およびR_3が水素の場合、R_4
が水素ならばR_2はメチル基ではない)。 3、活性成分が一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、R_1およびR_3は特許請求の範囲第1項に
記載の通りであり、R_2_aおよびR_4_aは互い
に独立して塩素またはフツ素である。〕 で示される化合物である特許請求の範囲第2項に記載の
医薬。 4、特許請求の範囲第1項に記載の一般式( I )で示
される化合物(ただし、 (A)R_1が塩素、水素またはメチル基であり、R_
3が水素の場合;R_2は (i)R_4が水素ならば、ハロゲンではなく;(ii
)R_4が塩素ならば、塩素ではなく;(iii)R_
4が水素またはメチル基ならば、メチル基ではなく、そ
して (B)R_1が臭素であり、R_3が水素の場合、R_
4が水素ならばR_2はメチル基ではない)。 5、一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1、R_3およびR_4は、特許請求の範
囲第1項に記載の通りである。〕 で示される特許請求の範囲第4項に記載の化合物。 6、N−(〔(4−クロロフエニル)アミノ〕カルボニ
ル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド。 7、4−メチル−N−(〔(4−トリフルオロメチルフ
エニル)アミノ〕カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
。 8、4−メトキシ−N−(〔(4−トリフルオロメチル
フエニル)アミノ〕カルボニル)ベンゼンスルホンアミ
ド。 9、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させることからなる特許請求の
範囲第4〜8項のいずれかに記載の一般式( I )の化
合物の合成法 〔式中、XおよびYは異なる基であり、それぞれ−NH
_2または−NCOであつてもよい。〕
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62528084A | 1984-06-27 | 1984-06-27 | |
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JPH0714881B2 JPH0714881B2 (ja) | 1995-02-22 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP60141458A Expired - Lifetime JPH0714881B2 (ja) | 1984-06-27 | 1985-06-26 | ベンゼンスルホンアミド類およびその改良 |
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-
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