JP2005522495A - 新規な糖尿病イメージングプローブ - Google Patents

Abstract

本発明はフッ素化したまたは常磁性の抗糖尿病プローブ、およびそのプローブを診断のイメージングプロセスおよび生理機能を決めるための他のイメージングプロセスに使用する方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は新規なイメージングプローブおよび前記プローブを診断のイメージングプロセスおよび生理的な機能を決定する他のイメージングプロセスに使用する方法に関する。

発明の背景
糖尿病は巨大な比率の壊滅的な自己免疫性疾患である。それはグルコ−スの代謝不全によって特徴づけられ、とりわけ糖尿病患者の血液グルコ−スレベルの上昇に至る（高血糖症）。糖尿病はタイプ１、すなわち、患者のβ−細胞が膵腺においてインシュリンを産生するのをやめる場合に発生するインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、タイプ２、すなわち、インシュリン代謝の弱った患者およびβ−細胞の機能不全の患者に起こるインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分類される。ＮＩＤＤＭは通常進行するのに数１０年かかり、順次高インシュリン血症、トリグリセリド濃度の上昇、高濃度血液グルコ−スおよび最後に末期のβ−細胞の機能麻痺へとすすみ、この段階ではインシュリンレベルは急激に低下し、通常患者へのインシュリン投与が必要となる。ＩＤＤＭの患者においては、β−細胞はリンパ球の浸透を含む自己免疫のプロセスによって選択的に破壊される。ＮＩＤＤＭの初期の段階においては、インシュリンをもっと多くとの需要に応えるべくβ−細胞の量は増加する。それからＮＩＤＤＭが進行するのにつれてβ−細胞の量の減少が起こる可能性がある。

ＩＤＤＭが進行する危険性のある人はある種のテクニックで見分けることができる。ＮＩＤＤＭの危険性のある人は家族履歴およびインシュリン抵抗性の測定で見分けることができる。しかし、β−細胞の量の自然な履歴、回転率および細胞寿命、言い換えると糖尿病の推移についてはあまり知られていない。これは膵臓の高度に不均一な性質、生検の困難さ、およびβ−細胞の量が少ないこと（器官の１〜２%にすぎない）に起因する。インシュリン分泌能力は測定できるが、それはβ−細胞の量をあまり反映していない。従って、（ｉ）糖尿病が始まる前に高い危険性のある人をモニタ−すること；（ｉｉ）糖尿病患者の病気の経過をモニタ−し、病気の正確なステ−ジを決めること；そして（ｉｉｉ）治療による効果をモニタ−すること、が可能になるような診断方法に対してはかなりのニ−ズがある。

ＩＤＤＭは膵臓移植によってうまく処置でき、研究者は今や健康で機能している単離した膵臓の膵島を患者に移植することにより、患者がインシュリンに依存しないで済むことを可能にしている。イメージングによってこれら移植片の位置、数、存続能力、成長および機能を確認すること、および免疫調節治療に対する応答を非侵襲的にモニタ−すること、には大きな臨床的ニ−ズが存在する。別の有望なＩＤＤＭ治療は単離してポリマ−でカプセル化した膵島の移植である。膵島移植後の初期の膵島機能障害がしばしば起こるが、その原因についてはまだほとんど分かっていない。ここでも、移植した膵島の周りの局部的な炎症を評価できる新たな診断技術があれば大いなる臨床的利点となるであろう。

タイプ１の糖尿病患者の治療法はインシュリンまたはインシュリン模倣物であるが、タイプ２の糖尿病患者の多くはβ−細胞の機能を刺激する薬剤または患者の組織のインシュリンに対する感受性を高める薬剤のいずれかで処置する。いくつかの分類の薬剤が糖尿病治療の為に入手できる。これらはインシュリンまたはインシュリン模倣物質および（ａ）メトフォルミンのようなビグアニド；（ｂ）レチノイド−Ｘ−レセプター（ＲＸＲ）、チアゾリジンジオン（グリタゾン）のようなペルオキシソ−ム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）作用薬およびＰＰＡＲ−γ作用薬、たとえばロシグリタゾンおよびトログリタゾン；（ｃ）グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トルブタミドおよびトルシクラミドのようなスルフォニルウレア（ＳＵ）；（ｄ）ナテグリニド、レパグリニドのようなアミノ酸および安息香酸誘導体；（ｅ）アカルボ−スのようなα−グルコシダ−ゼ阻害剤；（ｆ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤、たとえばロバスタチン、他のスタチン類、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、たとえばコレスチルアミン、（ｉｉｉ）ニコチン酸、（ｉｖ）ベンザフィブレ−トおよびゲムフィブロジルのような増殖活性化レセプターα作用薬、（ｖ）コレステロ−ル吸収阻害剤、たとえば、β−シトステロ−ルおよび（ｖｉ）アシルコエンザイムＡ；コレステロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ阻害剤、たとえばメリナミド；および（ｖｉｉ）プロブコ−ル、のようなコレステロ−ル低下剤、を含むインシュリンに対する感受性向上剤を含んでいる。

新しい抗糖尿病薬の開発を指向した努力は連続して行われているが、既知の治療剤に対して改善されたバイオアベイラビィリティ、および機能を示し、または好ましくない効果の程度を低減する物質の開発の大いなるニ−ズも存在する。インシュリンの放出または感受性のメカニズムおよびスルフォニルウレアレセプター（ＳＵＲ）に対するスルフォニルウレアのような、個々の分子レセプターに対する既知の抗糖尿病薬の結合メカニズムを解明するのを容易にすることのできる新しい診断薬に対するニ−ズもある。血糖低下作用を示すＳＵ剤は他の組織に比べて膵臓のβ−細胞中のＫ_ＡＴＰチャンネルに対してかなり高い選択性を示すということから、理想的な特異的なβ−細胞プローブの候補となっている。

スルフォニルウレアを放射性同位元素でラベルし（たとえば［^３Ｈ］グリベンクラミドはＤｕＰｏｎｔ／ＮＥＮ、ボストン、マサチューセッツ州から入手できる）、クロマトグラフ分析または質量分析を容易にするために、通常の誘導法によって変性を行った。たとえばＢｒａｓｅｌｔｏｎら（Ｂｒａｓｅｌｔｏｎ Ｗ．Ｅ．Ｊｒ，Ｂｒａｎｓｏｍｅ Ｅ．Ｄ．Ｊｒ，Ａｓｈｌｉｎｅ Ｈ．Ｃ．，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｔ．，Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｉ．Ｌ．，Ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ’−ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，４８ （９）：１３８６−９４，１９７６）を参照されたい。しかし、フッ素化残基、たとえば^１９Ｆプローブを有するスルフォニルウレアは報告されていない。

フルオロカ−ボン化合物およびその調合物は治療薬、診断薬および血液代替物として医学における多くの応用がある。フッ素はファンデルワ−ルス半径（１．２Ａ）が水素（１．３５Ａ）に似ているという特徴がある。従って水素をフッ素に置き換えてもあまり大きなコンホメーションの変化を引き起こさない。フッ素化すると脂肪親和性が増大し、多くの薬剤のバイオアベイラビィリティを高める。フッ素化した物質は生物学的に不活性なことが多く、一般的に薬剤の副作用を低減することが期待できる。炭素−フッ素の結合強度（ＣＨ_３Ｆ中では４６０ｋＪ／ｍｏｌ）は相当するＣ−Ｈ結合の結合強度より大きい。パ−フルオロカ−ボン（ＰＦＣ）は化学的および生物学に高度に不活性であり、単位体積あたりのガス（特に酸素、二酸化炭素および空気）の溶解能力がかなり大きい。ＰＦＣは３７℃で純酸素雰囲気で約５０体積％の酸素を溶解することができる。フルオロカ−ボン組成物は米国特許Ｎｏ．４，３６６，１６９に記載されているように傷の処置に使用することができる。フルオロカ−ボン調合物はたとえばコントラスト剤として診断の手順においても有用である。（Ｒｉｅｓｓ，Ｊ．Ｇ．，Ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ Ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃｓ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．ＵＳＡ，Ｃｈａｐ １４（１９９１）；Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ，６１：２２５−２３９，１９９１）．

核磁気共鳴（ＮＭＲ）の手法を用いれば患者の生化学情報、機能情報および生理的情報の評価が可能となる。組織水の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、散布および拡散をミリメートル以下の解像度で測定するために使用することができる。磁気共鳴スペクトルはプロトン、リン、フッ素、あるいは他の核を含有する組織の代謝産物の評価に応用してもよい。イメージングおよびスペクトル技術の組合せによりスペクトル的イメージング技術で代謝産物のプロトンのマッピングを０．２５ｃｍ^３という小さな解像度で行うことができる （Ｚａｋｉａｎ ＫＬ；Ｋｏｕｔｃｈｅｒ ＪＡ；Ｂａｌｌｏｎ Ｄ；Ｈｒｉｃａｋ Ｈ；Ｌｉｎｇ ＣＣ，Ｓｅｍｉｎ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ．；１１（１）：３−１５，２００１）。分子ＭＲイメージングには目標分子に結合するコントラスト剤を用いる。これにより特定のタイプの細胞あるいは小器官が「ライトアップ」される。分子イメージングは成長しつつある脈管組織に表れる特異な表面分子あるいは免疫システムの細胞に現れる特異な表面分子に基づいて血管新生あるいは炎症をモニターするのに使われてきた（Ｍ．Ｓｉｎｇｈ，Ｖ．Ｗａｌｕｃｈ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，４１，７−２０，２０００）。磁気共鳴血管造影法（ＭＲＡ）においてコントラスト剤は心臓血管の病気および関連する疾患を診断するために動脈および静脈をイメージングするのに使われている。

ＰＦＣは生体内のＭＲプローブとしての^１９Ｆの魅力的特徴の故に、^１９Ｆ−ＭＲＩの研究用に大きな関心を持たれてきた。^１９Ｆの感度は非常に高くてプロトンの感度に匹敵し（８３％）、また生物起源のフッ素に由来する背景^１９ＦＭＲシグナルはないか、あってもわずかである。従って、^１９ＦＭＲイメージはもっぱら外部から投与されたＰＦＣに由来するものであり、水（従って^１Ｈ背景信号）は生物組織に豊富に存在するので、このため^１Ｈ−ＭＲＩテクニックに比べてはっきりした優位性を示す。更に、観測されるシグナル強度は直接^１９Ｆスピン密度と関係しているので、^１９ＦＭＲＩによれば投与された^１９Ｆプローブの定量が可能となる。特に関心を持たれたのは非侵襲のイメージングへの応用におけるフッ素診断の価値である。無極性の酸素はスピン−格子緩和速度（Ｒ_１）およびケミカルシフトに関係した^１９Ｆ核に対する常磁性緩和効果を与える。この効果はＯ_２分圧（ＰＯ_２）に比例する。従って^１９ＦＮＭＲによれば細胞および他の生体の構造中の特定のフッ素化した化学種の酸素環境を探査することができる。

Ｎｏｔｈら（Ｎｏｔｈ Ｕ；Ｇｒｏｈｎ Ｐ；Ｊｏｒｋ Ａ；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ｕ；Ｈａａｓｅ Ａ；Ｌｕｔｚ，Ｊ，１９Ｆ−ＭＲＩ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｒｔｉａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ−ｌｏａｄｅｄ ａｌｇｉｎａｔｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅｓ，Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．４２（６）：１０３９−４７，１９９９）は、カプセルに入れた物質の存続能力および代謝活性を評価するためにパ−フルオロカ−ボン入りアルギネ−トのカプセルをＭＲＩの実験に用いた。移植部位におけるカプセル中のＰＯ２を生体内測定するために、ラットに移植したパ−フルオロカ−ボン入りアルギネ−トのカプセルの定量的^１９Ｆ−ＭＲＩを実行した。Ｆｒａｋｅｒらは最近パ−フルオロトリブチルアミンを用いて関連する方法を報告している（Ｃ．Ｆｒａｋｅｒ，Ｌ．Ｉｎｖａｅｒａｄｉ，Ｍ．Ｍａｒｅｓ−Ｇｕｉａ，Ｃ．Ｒｉｃｏｒｄｉ，ＰＣＴ ＷＯ００／４０２５２，２０００）。

広範囲にわたるフッ素化製品が市販されているにもかかわらず、大部分のＰＦＣは数多くの欠点を有する。診断目的で現在使用されている多くの市販ＰＦＣは、もともとは血液の代用のために選ばれた。これらの物理化学的特性［Ｊ．Ｇ．Ｒｅｉｓｓら、Ｂｉｏｍａｔ．Ａｒｔｉｆ．Ｃｅｌｌｓ Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ、１６、４２１〜４３０頁、１９８８年］は、したがって、特定の診断または他の生物医学的用途、特にＭＲＩ向けを目的としていない。これらのＰＦＣの分子特性は、高感度^１９Ｆ−ＭＲＩ研究に最適化されてはいない。これらのＴ_１緩和時間は比較的長く、Ｔ_２緩和時間は短く、厳しいＪ−変調効果および化学シフトアーチファクトは、それらのＭＲＩの有用性を著しく制限していることがある。それらが水不溶性であることはいくつかの点で有利な一方で、乳化剤の使用を必要とする。したがって、１，２−ビス−（パ−フルオロブチル）エタン（Ｆ−４４Ｅ（登録商標））、パ−フルオロヘキシルブロマイド、パ−フルオロオクチルブロマイド（Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（登録商標））、パ−フルオロメチルデカリン（ＰＭＤ）、パ−フルオロオクチルエタン、パ−フルオロトリプロピルアミン、ならびに血液代替品であるＦｌｕｏｓｏｌ（登録商標）およびＯｘｙｇｅｎｔ（登録商標）、レシチンまたはポリキサマー類のようなものがＰＦＣの水中の乳化物として使用されＰＦＣを分散し、乳化物を安定化する。しかし、界面活性剤はそれらを使うために余分の処理が必要であったり、それらのうちのあるものは不安定な可能性があり、化学的に不明確であり、または多分散であったり、あるいは望ましくない副作用を引き起こす可能性があるという点で問題がある。エマルジョンの使用は、ＰＦＣのフッ素含有率が実際に希釈され（多くの場合、５０％以上）、スペクトルおよびイメージング信号強度が減少し、よって診断上の利点を損なうという、さらなる不利益をもたらす。そのような希釈の影響は、腫瘍の酸素化研究において特に明らかであり、そこでは注入されたＰＦＣエマルジョンの〜１０％しか腫瘍に到達せず、時間のかかるＴ_１測定が必要となる。この希釈の効果は、利用可能なＰＦＣのフッ素共鳴の一部のみが診断上の価値を持つ場合に、さらに目立つ。１つの共鳴または近くにある共鳴の群を含む狭い化学シフト範囲のみを選択的に励起して厳しい化学シフトアーチファクトを回避する必要があるため、これはしばしば問題となる。例えば、Ｆ−４４Ｅは充分許容可能なスペクトル特性を有しフッ素含有率が高い（７４％）にもかかわらず、多くのＭＲＩ研究ではトリフルオロメチル共鳴を選択的に励起しており、Ｆ含有量の合計の３分の１しか表さず、乳化（９０％における）においてはさらに〜２２％に希釈される。同様に、ペルフルオロノナンを用いたＭＲＩにおいては、単一のトリフルオロメチル共鳴（７テスラにおける５０ｋＨｚのスペクトル幅の６つのフッ素）または複数のジフルオロメチレン共鳴（１３００ｋＨｚのスペクトル分散の１４のフッ素）の間で選択取得する（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｆｏｓｓｈｅｉｍ、ＫＡ Ｉｌ’ｙａｓｏｖ、Ｊ．Ｈｅｎｎｉｇ、Ａ．Ｂｊｏｒｎｅｒｕｄ、Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．、７（１２）、１１０７〜１５頁、２０００年を参照）。

理想的には、ＰＦＣイメージング剤は以下の特徴を併せ持つ必要がある。無毒性、生体適合性、化学的な純粋性および安定性、低蒸気圧、高フッ素含有率、妥当な価格、ならびに、商業的入手性。さらにこれらは、例えば１またはごく少ない周波数において共鳴する化学的に等価なフッ素の最大数、好適にはトリフルオロメチル基からのような、いくつかの^１９Ｆ−ＮＭＲの基準を満たす必要がある。他のスペクトル基準のいくつかは、他文献で詳述されている（Ｃ．Ｈ．Ｓｏｔａｋ、Ｐ．Ｓ．Ｈｅｅｓ、Ｈ．Ｎ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｈ．Ｈｕｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｋｒｅｓｐａｎ、Ｓ．Ｒａｙｎｏｌｄｓ、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．，２９，１８８〜１９５頁、１９９３年）。ＭＲＩにおいては、特定用途において磁気反応性の物質の量を制御でき、特別の用途において温度反応性およびｐＨ依存性のイメージング剤を用いることがさらに望ましい。これらは、腫瘍の一般的な高体温療法において用いられるＭＲＩベースの温度監視（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｆｏｓｓｈｅｉｍ、Ｋ．Ａ．Ｉｌ’ｙａｓｏｖ、Ｊ．Ｈｅｎｎｉｇ、Ａ．Ｂｊｏｒｎｅｒｕｄ、Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．、７（１２）、１１０７〜１５頁、２０００年を参照）、および、化学療法の有効性の監視（たとえば、Ｎ．Ｒｈａｇｕｎａｎｄ、Ｒ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｚａｇｕｌａｎ、Ｓ．Ｈ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｌｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７，１０４７〜１０５８頁、１９９９年；Ｉ．Ｆ Ｔａｎｎｏｃｋ、Ｄ．Ｒｏｔｉｎ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４９，４３７３〜４３８３頁、１９８９年を参照）のような用途を、それぞれ可能にした。さらに、水溶性であることは乳化剤を不要とするため、数多くの生物医学的条件におけるＰＦＣの機能性を促進する。

新規なフッ化ＭＲＩプローブの開発がされてきたが、それらはいずれも水溶性ではなく（例えば、ペルフルオロ−［１５］−クラウン−５エーテル）、それらのいくつかは市販されていない（例えば、ペルフルオロ−２，２，２’２’−テトラメチル−４，４’−ビス（１，３−ジオキサラン）−ＰＴＢＤ）。生物医学的用途に向けたより適当なＭＲＩプローブを発見するために、何千種もの市販フッ素製品から使用可能なＰＦＣ類を選別することに注目した試みは、存在しなかったと思われる。さらに、ＭＲＩ用途向けの関連ＰＦＣ類の構造活性関連性（ＳＡＲｓ）の確立を試みる研究もなかったようだ。現在までに試験された全てのＰＦＣ類は、分子量が１０００より小さく、一般的には４００〜６００Ｄａの間であったこともまた特筆するべきである。これは、血液代用剤としての特別な要求を一部反映しているが、高分子量またはポリマー性のフッ素薬剤は著しい線の広がりが予想されるため、^１９Ｆ−ＮＭＲでは検出不能であり、よって適切ではないと広く信じられていたことにも起因する。よって、上述のポリマーカプセル化ＰＦＣを除き、今まで重要な種類の素材が検討されることはなかった。

ガドリニウム（Ｇｄ^３＋）のような常時性イオン類は、その近傍の水プロトンのＴ_１を減少させ、それによってコントラストを高める。ガドリニウムは電子緩和時間が長く、そして磁気モーメントが大きいため、高効率のＴ_１摂動剤（ｐｅｒｔｕｒｂａｎｔ）である。錯化していないガドリニウムの毒性は非常に高いので、ガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＧｄＤＴＰＡ、Ｍ_ｗ５７０Ｄａ）、アルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Ｇａｄｏｍｅｒ−１７、Ｍｗ３５または６５ｋＤａ）のようなガドリニウムキレートプローブが、腫瘍ならびに他の疾病器官および組織のＭＲＩに広範囲に用いられてきた。いくつかの他の実験的なキレート剤もまた報告されており、例えば、二重標識剤、オリゴヌクレオチド誘導、デキストラン誘導ＧｄＤＴＰＡ、ならびにＴＡＴおよび他のペプチド誘導性のキレート剤が挙げられる。しかし、現在認可されているＭＲＩ造影剤は、例えばＧｄＤＴＰＡのように、組織特定性ではなく、正常組織のみ標的とするもののどちらでもなく、転移または新形成の診断への利用は制限されている。例えば、ＧｄＤＴＰＡを用いるＭＲＩ研究は、血管形成因子または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）とは関連しない。小さなＧｄＤＴＰＡキレートの緩和性が低いことを、Ｇｄ（ＤＴＰＡ）^（２−）と結合したポリマーを製造して克服する試みがなされている（例えば、Ｍ．Ｒ．Ａ．Ｄｕａｒｔｅ、Ｍ．Ｇ．Ｇｉｌ、Ｍ．Ｈ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｊ．Ａ．Ｃｏｌｅｔ、Ｊ．Ｍ．Ｅｌｓｔ、Ｌ．Ｖａｎｄｅｒ、Ｒ．Ｎ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｆ．Ｇ．Ｃ．Ｇｅｒａｌｄｅｓ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１７０〜１７７頁、２００１年を参照）。しかし、これらのポリマー結合体の緩和性は若干改良されただけであり、ラットの血液から非常に急速に失われ、ＭＲＩ向けの血液プールのコントラスト剤としての価値は限られたものである。

現在入手できるイメージング剤およびコントラスト剤で多くのことが達成できるとはいうものの、新規な診断薬剤、特に生物学的特異性を利用する診断薬、に対する未解決のニーズがまだある。インシュリンの製造および使用に含まれるレセプターを標的とするのに適した造影剤があれば、糖尿病の病気のプロセスおよび抗糖尿病薬の機能の理解がかなり進むであろう。イメージング技術および非侵襲で生体内でのβ−細胞の量の評価の為の診断薬の開発ができれば膵臓および膵島の移植の管理に、膵島の移植における病因の理解に、そしてタイプ１の糖尿病治療の調節の効果を評価するのに役立つであろう。選りすぐりの努力がそのような新しいプローブを開発することを目指してなされてきたが、これらの薬剤のより広い開発が、緊急に必要となっている。

発明の簡単な要約
本発明はイメージングプローブ、診断薬およびコントラスト薬として有用なフッ素化したおよび常磁性の抗糖尿病薬類似物（式Ｉ−ＸＶＩＩ）に関する。さらに、本発明は本発明の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を用いるイメージング方法に関する
本発明のフッ素化した常磁性の抗糖尿病薬類似物は下記一般式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を含む：

ここで
式１においては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ
式ＩＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ
式ＩＩＩにおいては：
Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ；Ｒ_８=Ｈ、Ｘ；Ｒ_９=Ｈ、Ｘ；Ｒ_１０=ＣＯ、ＣＨＦ、ＣＦ_２、ＣＮＸ、Ｘ；Ｒ_１１=Ｈ、Ｃ（Ｒ_７）_３、Ｘ

式ＩＶにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ
式Ｖにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ
式ＶＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ

式ＶＩＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ
式ＶＩＩＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ
式ＩＸにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ、（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＮＨＸ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ、ＯＸ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ

式Ｘにおいては：Ｒ_１=Ｘ；Ｒ_２=Ｃ_ｖＨ_ｋＦ_ｈ；Ｃ_ｖＨ_ｋＦ_ｈＯ_ｄ；Ｃ_６Ｈ_ｋＦ_ｈＲ_３；Ｒ_３=Ｘ
ここでｖは６−９、ｋは０−１１、ｈは１−１２、ｄは０−４である
式ＸＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ；Ｒ_８=ＯＨ、Ｘ
式ＸＩＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ；Ｒ_８=ＯＨ、Ｘ

式ＸＩＩＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ；Ｒ_８=Ｈ、Ｘ；Ｒ_９=Ｈ、Ｘ；Ｒ_１０=Ｈ、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸ；Ｒ_１１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_１２=ＯＨ、ＯＸ、Ｘ、ＮＨＸ
式ＸＩＶにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ；Ｒ_８=Ｈ、Ｘ；Ｒ_９=Ｈ、Ｘ；Ｒ_１０=Ｈ、Ｘ；Ｒ_１１=Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸ；Ｒ_１２=ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸ
式ＸＶにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ
式ＸＶＩにおいては：Ｒ_１=Ｈ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２；Ｒ_２=Ｈ、Ｘ；Ｒ_３=Ｈ、Ｘ；Ｒ_４=Ｈ、Ｘ；Ｒ_５=Ｈ、Ｘ；Ｒ_６=Ｈ、Ｘ；Ｒ_７=Ｈ、Ｘ

上記の式Ｉ−ＸＶＩにおいて：
Ｘ=フルオロアルキル、フルオロアリ−ル、フルオロアシル、パ−フルオロアルキル、パ−フルオロアリ−ル、パ−フルオロアシル、パ−フルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメ−ト、フルオロトリアジン、フルオロスルフォニルアルキル誘導体、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚ（ＣＦ_２）_２ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、ＯＣＨ_２Ｃ_ｘＦ_ｚ［Ｃ_ｘＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＨ_２（ＣＦ_２Ｏ）_ｘ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_２Ｃｌ、ＳＯ_２［ＣＦ_２］_ｘＣＦ_３、ＮＨＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｍ（ＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＣ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ）_ｍＣＦ_３、ＣＯＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｎＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ−ＣＦ（ＣＦ_３）−［ＣＦ（ＣＦ_３）ＣＦ_２Ｏ］_ｍＦ（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、Ｎ［Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ］_ｐ、Ｃ_ｘＨ_ｚＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ［Ｃ_ｐＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ルミネセントの残基、蛍光性の残基、フッ素化したルミネセントの残基またはフッ素化した蛍光性の残基であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１〜１５０の整数であり、ｍはより好ましくは１０〜１００、もっとも好ましくは１０〜５０である。またｘ、ｐ、ｙ、ｚはより好ましくは１０〜７５、更に好ましくは１０〜５０、もっとも好ましくは１０〜２０である。上の式においてアシルおよびアルキル残基は、Ｃ_ｋ（ｋは２〜１００、より好ましくは２〜５０、もっとも好ましくは２〜２０）の鎖を持った飽和または不飽和の脂肪族残基を含む脂肪親和性部分、およびベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族、およびヘテロ原子を含む芳香族を含むアリール部位を含む芳香族部位、を含んでいる。そして

式ＸＶＩＩにおいては：
Ｒ_１=ＸＯ、Ｘ、ＸＮＨ、Ｒ_４［Ｏ（ＣＨ_２）_２］_ｍＯ、ＹＭ；Ｔ=ＣＨ_２ＮＨ、ＣＯ_２、Ｏ、Ｓ_２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｘ、ＮＨＣＯＸ、Ｒ_４［Ｏ（ＣＨ_２）_２］_ｍＯ、ＣＨ_２ＣＯ（ＣＨ_２）_２；Ｒ_２=（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、Ｘ、ＮＨＸ；Ｒ_３=シクロヘキシル、アリ−ル、Ｘ、ＹＭ；Ｒ_４=Ｈ、ＯＨ、ＹＭ、Ｒ_１であり、
Ｍ=遷移金属またはランタニド列の任意の常磁性のイオンであり、ガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩおよびＩＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびユウロピウム（ＩＩＩ）；最も好ましくはガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、およびマンガン（ＩＩ）が含まれる。

Ｘ=フルオロアルキル、フルオロアリ−ル、フルオロアシル、パ−フルオロアルキル、パ−フルオロアリ−ル、パ−フルオロアシル、パ−フルオロポリマー、フルオロアミン、フルオロカルバメ−ト、フルオロトリアジン、フルオロスルフォニルアルキル誘導体、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ、ＣＦ_３ＣＯ_２、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚ（ＣＦ_２）_２ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、ＣＦ_２Ｃｌ、ＳＯ_２［ＣＦ_２］_ｘＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ_ｘＦ_ｚ［Ｃ_ｘＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＨ_２（ＣＦ_２Ｏ）_Ｘ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＣ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＮＨＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｍ（ＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ−ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｎＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ−ＣＦ（ＣＦ_３）−［ＣＦ（ＣＦ_３）ＣＦ_２Ｏ］_ｍＦ（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＦ_３ＳＯ_３、Ｎ［Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ］_ｐ、Ｃ_ｘＨ_ｚＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ［Ｃ_ｐＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ルミネセント残基、蛍光性残基、フッ素化したルミネセントの残基またはフッ素化した蛍光性の残基であり、ＹはＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１〜１５０であり、ｍはより好ましくは１０〜１００、もっとも好ましくは１０〜５０である。またｘ、ｐ、ｙ、ｚはより好ましくは１０〜７５、更に好ましくは１０〜５０、もっとも好ましくは１０〜２０である。ｎはより好ましくは１０〜１０，０００であり、さらに好ましくは１０〜１，０００であり、最も好ましくは１０〜２５０である。上式ＸＸにおいてアシルおよびアルキル残基は、Ｃ_ｋ（ｋは２〜１００、より好ましくは２〜５０、もっとも好ましくは２〜２０）の鎖を持った飽和または不飽和の脂肪族残基を含む脂肪親和性部分、およびベンジル、ビフェニル、フェニル多環式芳香族、およびヘテロ原子を含む芳香族をはじめとするアリール部位を含む芳香族部位を含んでいる。

Ｙは多座金属錯体残基であってたとえば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（ｐ−アミノアニリド）、５−アミノ−２−メトキシフェニル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、２−ｐ−アミノベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−アミノベンジル−ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−トベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−ト−ベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−ト−ベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリス（酢酸−ｔ−ブチルエステル）−１０−酢酸、ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス（メチレンフォスフォン酸、および１０−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸が含まれる。

本発明はまた糖尿病の病気のプロセス、抗糖尿病薬の機能の有無を決めるための新規なイメージング方法に関係する。そのようなイメージングプロセスはフッ素化したあるいは常磁性の抗糖尿病薬を患者に投与し、それから、患者をＭＲＩに供する。糖尿病の病気のプロセスに横たわるメカニズムと抗糖尿病薬の機能を決めるためにＭＲＩベースラインと比較してＭＲＩを解釈する。このプロセスは患者の病気の進行をモニターしたり、時間経過にわたっての抗糖尿病薬の薬理活性の持続をモニターするのに便利に使うことができる。

発明の詳細な説明
本発明を実施するに当たり、本発明の新規なフッ素化化合物はそれぞれのスタ−ト物質（抗糖尿病の薬剤、骨格または置換基）を下記のような通常のフッ素化化学を用いてフッ素残基で処理することによって得られる。常磁性の抗糖尿病の化合物は常磁性のイオンと、常磁性のイオンと塩または錯体を形成しうる抗糖尿病の薬剤とを反応させることによって得られる。

本発明の一つの実施形態は糖尿病患者の中での抗糖尿病薬剤の機能を診断する方法である。それは：
ａ．フッ素を含有する抗糖尿病薬物類似物または常磁性の抗糖尿病薬物類似物を患者に対して治療薬量投与し；
ｂ．患者を抗糖尿病薬物の活動部位である組織／器官のＭＲＩに供し；
ｃ．ＭＲＩイメ−ジから抗糖尿病薬の機能を評価すること
を含む。

本発明の別の実施形態は患者の糖尿病の進行をモニタ−する方法であり：
ａ．フッ素含有抗糖尿病薬物類似物または常磁性の含有抗糖尿病薬物類似物を患者に治療薬量投与し；
ｂ．経時的に患者を抗糖尿病薬物の活動部位である組織／器官のＭＲＩに供し；
ｃ．経時的にＭＲＩイメ−ジから糖尿病の進行を評価すること
を含む。

本発明の新しいフッ素化した抗糖尿病薬およびインシュリン分泌促進剤の調製に採用できる３つの一般的なアプロ−チが存在する：（１）抗糖尿病薬剤の合成に一般的に用いられるフッ素化されていない類似物の代わりにフッ素化した合成単位を採用することができる。（実施例５−１３）；（２）フッ素化試薬による抗糖尿病薬剤のフッ素化（実施例３および４で説明する）；および（３）官能性パ−フルオロポリマ−のようなポリフッ素化した残基を抗糖尿病薬剤につける（実施例２および２２で説明する）。上述のアプロ−チによれば広範なフッ素置換基の型および含有率（以下の実施例で説明するように５〜４０％またはそれ以上）の、変成した抗糖尿病薬剤およびその類似物の調製が可能になり、診断用途にも治療用途にもにあつらえることができる。より高いフッ素含有率は適当な合成戦略を選ぶことにより達成される。たとえば、構造式Ｘのスルフォニルウレア化合物（但しＲ_１がパ−フルオロオクタンであり、Ｒ_２がペンタフルオロフェニルである）が、以下の実施例の手順に従って、パ−フルオロオクタンスルフォニルハライドおよびペンタフルオロフェニルイソシアナ−ト前駆体を用いて調製され、はフッ素含有率が６０％以上である。最適のフッ素含有率は、それぞれの場合に、一つには感度に対する診断の要求によって、また生物学的または物理化学的性質（たとえば溶解度やレセプターとの結合能）を損なわない範囲で最大となる程度で決められる。当業者であれば容易にフッ素置換基の効果を決定するための通常の結合および溶解度の研究を行うことができるであろう。これらの考慮における重要なパラメータはフッ素置換のタイプおよびプローブの置換基上の位置であろう。一般的に好ましいＦのレベルは１０〜４０%、より好ましくは２０〜４０%である。

ここで述べるフッ素化残基と抗糖尿病薬剤との結合は多くのよく知られた反応で達成できる。その多くは一般的に結合化学に記述されている（総説としてたとえばＧ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；Ｓ．Ｓ．Ｗｏｎｇ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９３；Ｒ．Ｌ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９４；Ｃ．Ｆ．Ｍｅａｒｅｓ（編集），Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９３を参照されたい）

ここで述べる抗糖尿病薬の末端ヒドロキシル基はブロモアセチルクロライドと反応してブロモアセチルエステルを形成することができ、これはさらにアミン前駆体と反応して−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）結合を形成することができる。

末端水酸基はまた、１，１’−カルボニル−ビスイミダゾールと反応し、この中間物質はさらにアミノ前駆体と反応し、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−結合を形成することができる（Ｂａｒｔｌｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、２４３，３４２頁、１９７３年）。末端水酸基はまた、コハク酸無水物のような環状無水物と結合し半エステルを生成することができ、これは次に、従来のペプチド濃縮方法を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスホナート、または、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンのような式Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ−ＮＨ_２の前駆体と反応することができる（例えば、Ｍｅａｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ− Ｄａｙ、１９７１年を参照）。末端水酸基はまた、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルと結合し、エーテル結合を通じてポリマーに結合した末端エポキシド官能基を有する中間体を生成する。末端エポキシド官能基は次に、アミノまたはヒドロキシル前駆体と反応させられる（Ｐｉｔｈａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、９４、１１頁、１９７９年；ＥｌｌｉｎｇおよびＫｕｌａ、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１３ ３５４、１９９１年；ＳｔａｒｋおよびＨｏｌｍｂｅｒｇ、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．、３４、９４２頁、１９８９年）。

ヒドロキシル基をハロゲン化し、次に１，６−ヘキサンジアミンのようなアルカンジアミンと反応させる。得られる生成物を次に水酸化カリウムの存在下で二硫化炭素と反応させた後、プロプリオニルクロリドを加えてイソチオシアナートを生成し、これをアミノ前駆体と反応させ、−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−結合を形成する（例えば、Ｍｅａｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ、１９７１年を参照）。

ここで記述した抗糖尿病薬のカルボン酸基はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたは等価のカルボジイミドで活性化することができ、アミノまたはヒドロキシル基と反応して、それぞれアミドまたはエ−テルを形成する。酸無水物および酸塩化物は、アミン類およびアルコール類と同一の結合を作るであろう。アルコール類は、カルボニルジイミダゾールにより活性化することができ、続いてアミン類と結合し、ウレタン結合を形成する。アルキルハリド類は、アミンに転換されるか、アミン、ジアミン類、アルコール類、またはジオール類と反応する。ヒドロキシ基は酸化され、対応するアルデヒドまたはケトンを生成する。このアルデヒドまたはケトンは、次に末端アミノ基を有する前駆体と反応してイミンを生成することができ、これは、ホウ化水素ナトリウムまたはシアン化ホウ化水素ナトリウムにより還元され、２級アミンを生成する（Ｋａｂａｎｏｖら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、２２、１４１頁、１９９２年；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ＸＬＶＩＩ、Ｈｉｒｓ＆Ｔｉｍａｓｈｅｆｆ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７７年）。アミノ基末端を有する前駆体もまた、アルカノイック酸またはフッ化アルカノイック酸、好適にはそれらの活性化した誘導体、たとえば、酸塩化物または酸無水物と反応し、結合基−ＣＯＮＨ−を形成する。代替としては、アミノ前駆体をα−ω−ジイソシアノアルカンで処理し、ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_６ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−結合を形成することができる（Ｍｅａｎｓ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ、１９７１年を参照）。さらに、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＯ−のような非対称の結合は、例えばそれぞれ−ＮＨＣＯ−および−ＯＣＯＮＨ−のように、逆方向に存在してもよい。活性化されたカルボニル基の例としては、酸無水物、ケトン、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよび酸塩化物を挙げることができる。

常磁性の抗糖尿病薬剤類似物（たとえばＳＵ）の調製は知られている合成のアプローチにより、常磁性のポリマーでコートした超常磁性の酸化鉄粒子（ＳＰＩＯ）あるいは機能化した常磁性のイオンを含んだ大環状キレート残基、たとえば、ガドリニウムキレ−トのいずれかを適当なＳＵ類似物に付着させて達成することができる（実施例１３〜２１に説明したように）。
本発明の常磁性のスルフォニルウレア錯体は適度に活性化した金属錯体残基、たとえば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（ｐ−アミノアニリド）［ＤＯＴＡ−ｐ−ＮＨ_２−アニリド］、５−アミノ−２−メトキシフェニル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、２−ｐ−アミノベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−アミノベンジル−ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−トベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−ト−ベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−トベンジル−ジエチレントリアミンペンタ酢酸［ｐ−ＳＣＮ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ］、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリス（酢酸−ｔ−ブチルエステル）−１０−酢酸［ＤＯＴＡ−トリス（ｔ−ブチルエステル）］、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）ジ酸無水物、または文献に報告されている他の金属錯体残基、たとえば、スクアリン酸（ｓｑｕａｒｉｃ ａｉｄ）誘導体である、１０−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（ＡｉｍｅらのＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １０，１９２−１９９，１９９９）を用いることによって調製することができる。アミン官能性の錯体残基は適当なカルボキシル基を含んだ合成単位と縮合することができ、ＤＴＰＡジ酸無水物または１個のフリーカルボキシル基を持つ残基、たとえば、ＤＯＴＡ−トリス（ｔ−ブチルエステル）は容易に活性化して各種の求核試薬と反応することができる（たとえば、ｔｈｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ＤＯＴＡ ｔｏ ａｎ ａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ；Ｂｈｏｒａｄｅら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１，：３０１−３０５，２０００）．同様に、イソチオシアナ−トまたはイソシアナ−トの金属錯化誘導体、たとえばｐ−ＳＣＮ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ、は下記実施例２に示したようにスルフォニルウレアコアを調製するのに用いることができる。

このようにして得られた本発明のスルフォニルウレア結合体の合成物を所望の常磁性のスルフォニルウレア錯体を得るために化学量論量の常磁性のイオン、たとえば、Ｇｄ（ＯＡｃ）_３またはＤｙＣｌ_３を含む水性緩衝液で処理する。この錯体は溶媒の^１Ｈの緩和速度（１／Ｔ_１）のＮＭＲの測定によって好適にモニターできる。

本発明の新規な組成物を作るための適当にフッ素化した出発物質には以下のものが含まれる。しかしこれに限定されるものではない。無機のフッ素化剤、たとえばトリフルオロメチルハイポフルオライト、四フッ化硫黄またはフッ化カリウム、有機のフッ素化剤、たとえばＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ、フルオロアルキルカルボン酸、フルオロアルキルアルデヒド、フルオロアルキルカルボン酸の酸無水物、エステル、ケトン、および酸クロライド、たとえばモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロ−プロピオン酸、ヘプタフルオロ酪酸、ヘプタフルオロ酪酸無水物、ヘプタフルオロ酪酸クロライド、ノナフルオロペンタン酸、トリデカフルオロヘプタン酸、ペンタデカフルオロオクチル酸、ヘプタデカフルオロノナン酸、ノナデカフルオロデカン酸、パ−フルオロドデカン酸、パ−フルオロテトラデカン酸；フルオロアルカノ−ル、たとえば２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノ−ル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタ−デカフルオロ−１−オクタノ−ル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ヘプタ−デカフルオロ−１−ノナノ−ル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ノナデカ−フルオロ−１−デカノ−ル、クライトックス（Ｋｒｙｔｏｘ）およびゾニル（Ｚｏｎｙｌ）誘導体、フルオロアリ−ルエステル、フルオロアルキルアミン、フルオロアリ−ルアミン、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘンエイコサフルオロ−１−ウンデカノール；反応性末端基を含有するフッ素化ポリマー、フルオロアルキルハライド、たとえばパ−フルオロエチルヨーダイド、パ−フルオロプロピルヨーダイド、パ−フルオロヘキシルブロマイド、パ−フルオロヘプチルブロマイド、パ−フルオロオクチルブロマイド、パ−ヨーダイド、パ−フルオロオクチルヨーダイド、１，１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘプタデカフルオロ−１０−ヨードデカン、１，１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘプタデカフルオロ−１０−ヨードデカン、ポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α、ω−ビス（メチルカルボキシレート）、パ−フルオロポリオキシアルカンのジヒドロキシ−プロパノキシメチル誘導体、パ−フルオロポリオキシアルカンのヒドロキシポリエチレンオキシ誘導体および類縁体。適当な変性手順はいくつかのモノグラフに記載されている。（Ｊ．Ｊ．Ｃｌａｒｋ，Ｄ．Ｗａｌｌｓ．Ｔ．Ｗ．Ｂａｓｔｏｃｋ，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９６；Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ａ．Ｅ．Ｐａｖｌａｔｈ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ １９９５；Ｍ．Ｈｏｗｅ−Ｇｒａｎｔ編集，Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５；Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓａｒｙａ Ｐｒａｋａｓｈ，Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ編集．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２）。

本発明の方法に用いられる化合物は容易に入手できる出発物質、試薬および通常の合成の手順を用いて、以下の詳細な実施例に基づいて容易に調整することができる。通常の同業者に知られている追加の変法も可能である。以下の実施例で本発明の実施を説明するが、これらが本発明の範囲を限定するものであると解釈すべきではない。

実施例１
ジフルオログリメピリド（ｄｉｆｌｕｏｒｏ Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）
グリメピリドの乾燥トルエン溶液にＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（Ｃ_６Ｈ_４Ｆ_３ＮＯ_２Ｓ、６当量）を雰囲気温度で滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮してアセトンに加えた。得られた褐色の固体をエ−テルで洗浄し、乾燥して、シリカゲルによるクロマトグラフィ−の後３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２{４−［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル］フェニル］エチル］−２，２−ジフルオロ−１Ｈ−ピロ−ル−１−Ｎ−カルボキサミドを得た。
Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ 分子量：５１２．６１
計算値Ｃ、５６．２３；Ｈ、６．６９；Ｆ、７．４１；Ｎ、１０．９３；Ｓ、６．２６
実測値Ｃ、５６．０１；Ｈ、７．０５；Ｆ、７．１８；Ｎ、１０．７１；Ｓ、６．２３

実施例２
ポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トグリメピリド
グリメピリドの乾燥トルエン溶液にポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α、ω−ジイソシアナ−ト（Ｍｗ〜２，０００、０．２当量）を雰囲気温度で滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮して、アセトンに加えた。得られた白色固体をエ−テルで洗浄し、乾燥して、パ−フルオロポリマーでラベルされた３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２｛４−［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロ−ル−１−カルボキサミドを得た。
Ｃ_５３Ｈ_４８Ｆ_２４Ｎ_７Ｏ_１７Ｓ 分子量：１５４３．０１
計算値Ｃ、４１．２５；Ｈ、３．１４；Ｆ、２９．５５；Ｎ、６．３５；Ｓ、２．０８
実測値Ｃ、４０．９０；Ｈ、３．３４；Ｆ、２９．６７；Ｎ、６．２３；Ｓ、１．９８

実施例３
ヘプタフルオロブチリルメトフォルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）
メトフォルミンの乾燥トルエン溶液にゆっくり無水ヘプタフルオロ酪酸無水物（１．２当量）を加え、雰囲気温度で４時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、反応混合物をアセトンで沈殿させた。粗フッ素化メトフォルミンをシリカゲルでクロマトグラフし、Ｎ−ヘプタフルオロブチリルＮ，Ｎ’−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを得た。
Ｃ_８Ｈ_１０Ｆ_７Ｎ_５Ｏ 分子量：３２５．１９
計算値 Ｃ、２９．５５；Ｈ、３．１０；Ｆ、４０．９０；Ｎ、２１．５４
実測値 Ｃ、２９．３５；Ｈ、３．４２；Ｆ、４０．６５；Ｎ、２１．１８

実施例４
７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）クマリングリメピリド
グリメピリドのメチレンクロライド溶液に７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−クマリン（１．２当量）とナトリウムシアノボロハイドライド（７．２当量）を雰囲気温度で加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィ−によって３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２｛４−［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−［７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−クマリン］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドを得た。
Ｃ_３４Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ 分子量：７０５．７９
計算値Ｃ、５７．８６;Ｈ、６．００;Ｆ、８．０８;Ｎ、９．９２;Ｓ、４．５４
実測値Ｃ、５７．６１;Ｈ、６．０５;Ｆ、８．１８;Ｎ、９．７１;Ｓ、４．２３

実施例５
ヘプタフルオログリブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）類似物
ステップ１：４−カルボキシ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド
２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）のメチレンクロライド溶液に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォンアミド（１．０当量）を雰囲気温度で加え１６時間おいた。次いで反応生成物をシクロヘキシルイソシアナ−ト（１．１当量）および塩基（１．５Ｍ ＮａＯＨ）で１２時間処理し、所望の中間体Ａを提供した。
Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ分子量：５４５．５０
計算値Ｃ、５０．６４；Ｈ、４．２５；Ｆ、１３．９３；Ｎ、７．７０；Ｓ、５．８８
実測値Ｃ、５０．３２；Ｈ、４．３５；Ｆ、１３．５５；Ｎ、７．４１；Ｓ、５．７５

ステップ２：Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシル−アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド
ステップ１からの中間体Ａを２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．０当量）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）で１６時間処理し、シリカゲルによるクロマトグラフィ−によって目標生成物を得た。
Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_５Ｓ 分子量：６２６．５４
計算値Ｃ、４７．９２；Ｈ、４．０２；Ｆ、２１．２３；Ｎ、８．９４；Ｓ、５．１２
実測値Ｃ、４７．６５；Ｈ、３．７８；Ｆ、２１．１１；Ｎ、８．７６；Ｓ、５．０２

実施例６
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−［２−（４−〔〔〔（シクロヘキシルアミノ］カルボニル〕アミノ〕−スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミド
実施例５のステップ１で説明した方法で２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸の代わりにペンタフルオロ安息香酸を用いて所望のグリブリド類似物を提供した。
Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ 分子量：５１９．４９
計算値Ｃ、５０．８６；Ｈ、４．２７；Ｆ、１８．２９；Ｎ、８．０９；Ｓ、６．１７
実測値Ｃ、５０．６４；Ｈ、４．０５；Ｆ、１８．０５；Ｎ、７．６３；Ｓ、５．７８

実施例７
３、５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド
実施例５で説明した方法で２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸の代わりに３，５−ジ（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて所望のグリブリド類似物を提供した。
Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓ 分子量：５６５．５３
計算値Ｃ、５０．９７；Ｈ、４．４６；Ｆ、２０．１６；Ｎ、７．４３；Ｓ、５．６７
実測値Ｃ、５０．６８；Ｈ、４．１７；Ｆ、２０．００；Ｎ、７．２１；Ｓ、５．２７

実施例８
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−（４−［［［（２，３，４−トリフルオロフェニル］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミド
実施例５で説明した方法でシクロヘキシルイソシアナ−トの代わりに２，３，４−トリフルオロフェニルイソシアナ−トを用いて所望のグリブリド類似物を提供した。
Ｃ_２２Ｈ_１３Ｆ_８Ｎ_３Ｏ_４Ｓ 分子量：５６７．０５
計算値Ｃ、４６．５７；Ｈ、２．３１；Ｆ、２６．７９；Ｎ、７．４１；Ｓ、５．６５
実測値Ｃ、４６．１４；Ｈ、２．０５；Ｆ、２６．４６；Ｎ、７．１４；Ｓ、５．３５

実施例９
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−〔２−（４−〔〔〔（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル］カルボニル〕−アミノ〕スルフォニル）フェニル］エチル〕ベンズアミド
実施例８で説明した方法で２，３，４−トリフルオロフェニルイソシアナ−トの代わりにペンタフルオロフェニルイソシアナ−トを用いて所望のグリブリド類似物を提供した。
Ｃ_２２Ｈ_１１Ｆ_１０Ｎ_３Ｏ_４Ｓ 分子量：６０３．３９
計算値Ｃ、４３．７９；Ｈ、１．８４；Ｆ、３１．４９；Ｎ、６．９６；Ｓ、５．３１
実測値Ｃ、４３．４３；Ｈ、２．０２；Ｆ、３１．３３；Ｎ、６．６６；Ｓ、５．３６

実施例１０
ヘプタフルオロ蛍光性のスルフォニルウレア（グリブリド）類似物
実施例５の中間体ＡのＤＭＳＯ溶液を７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）クマリン（１．０当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）と１８時間処理し、シリカゲルによるクロマトグラフィ−の後、Ｎ−［７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）クマリン］カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミドを生成した。
Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_７Ｓ 分子量：７５８．６６
計算値Ｃ、５２．２４；Ｈ、３．８５；Ｆ、１７．５３；Ｎ、７．３８；Ｓ、４．２３
実測値Ｃ、５２．１２；Ｈ、３．５９；Ｆ、１７．３９；Ｎ、７．１２；Ｓ、４．１４

実施例１１
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−［［［（４−トリフルオロメチルフェニル］カルボニル］−アミノ］スルフォニル）−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミン
実施例５で説明した方法で、シクロヘキシルイソシアナ−トの代わりにα、α、α−トリフルオロ−ｐ−トリルイソシアナ−トを用いて行い、所望のグリブリド類似物を得た。
Ｃ_２３Ｈ_１５Ｆ_８Ｎ_３Ｏ_４Ｓ 分子量：５８１．４４
計算値Ｃ、４７．５１；Ｈ、２．６０；Ｆ、２６．１４；Ｎ、７．２３；Ｓ、５．５１
実測値Ｃ、４７．１９；Ｈ、２．５５；Ｆ、２６．２５；Ｎ、７．２１；Ｓ、５．３９

実施例１２
［１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ−６−２−４−ベンザチアジアジン−７−スルフォニル）］−１−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ−６−２−４−ベンザチアジアジン−７−スルフォンアミドのＤＭＳＯ溶液を３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナ−ト（１．１当量）および塩基（１．５ＭＮａＯＨ）と１２時間処理し、所望の生成物を提供した。
Ｃ_１７Ｈ_１１Ｆ_９Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２ 分子量：５８６．４１
計算値Ｃ、３４．８２；Ｈ、１．８９；Ｆ、２９．１６；Ｎ、９．５５；Ｓ、１０．９４
実測値Ｃ、３４．５４；Ｈ、１．５５；Ｆ、２９．１５；Ｎ、９．２９；Ｓ、１０．５６

実施例１３
Ｎ−［４−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸）−（ｐ−アミノ−アニリド）カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］−アミノ］−スルフォニル）］エチル］−２−メトキシベンズアミド
実施例５のステップ＃１で概説したようにして調製した、４−カルボキシ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミドのメチレンクロライド溶液に、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（ｐ−アミノアニリド）（１．１当量）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）を１６時間かけて雰囲気温度で加え、シリカゲルによるクロマトグラフィ−によって、所望のフッ素化ＤＯＴＡ生成物を得た。
Ｃ_４４Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１２Ｓ 分子量：１０１０．０２
計算値Ｃ、５２．３２；Ｈ、５．４９；Ｆ、７．５２；Ｎ、１２．４８；Ｓ、３．１７
実測値Ｃ、５２．１４；Ｈ、５．５５；Ｎ、１２．２９

実施例１４
Ｎ−［１−（ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸）カルボキサミド−］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシル−アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）エチル］−２−メトキシベンズアミド
４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォンアミドとシクロヘキシルイソシアナ−トから実施例５で説明したようにして得たスルフォニルウレアのメチレンクロライド溶液にジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）ジ無水物（１．０５当量）を１６時間かけて雰囲気温度で加え、シリカゲルによるクロマトグラフィ−の後所望のＤＴＰＡ生成物を得た。
Ｃ_２９Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_１２Ｓ 分子量：７０１．７７
計算値Ｃ、４９．６３；Ｈ、６．４６；Ｎ、１１．９８；Ｓ、４．５７
実測値Ｃ、４９．３４；Ｈ、６．２４；Ｎ、１１．４５

実施例１５
Ｎ−［２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）カルボキサミド−］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］−カルボニル］アミノ］スルフォニル）エチル］−２−ｐ−フェニルメチル（ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸）
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ安息香酸およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）のメチレンクロライド溶液に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォンアミド（１．０当量）を１６時間かけて雰囲気温度で加えた。反応生成物をｐ−イソチオシアナ−トベンジル−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（１．０５当量）および塩基（１．５ＭＮａＯＨ）と１２時間処理し、所望のＤＴＰＡ生成物を提供した。
Ｃ_３７Ｈ_４０Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_１４Ｓ 分子量：９１９．８０
計算値Ｃ、４８．３１；Ｈ、４．３８；Ｆ、１０．３３；Ｎ、９．１４；Ｓ、３．４９
実測値Ｃ、４８．１２；Ｈ、４．２２；Ｎ、９．０５

実施例１６〜２１
常磁性のスルフォニルウレア錯体
実施例１３−１５に記載したスルフォニルウレア結合体の調製物を水性緩衝液に溶かしたｐＨ６．５のものを、化学量論量のＧｄ（ＯＡｃ）_３またはＤｙＣｌ_３とともにそれぞれ４時間熟成し、ＨＰＬＣで精製するか、ｐＨを８に合わせ遠心分離して所望の常磁性のスルフォニルウレア錯体を得た。錯化は溶媒の^１Ｈ緩和速度（１／Ｔ_１）を測定することによってモニターした。

実施例２２
６−カルボキサミド−｛４−［１−アミド−［Ｎ，Ｎ−１，６−ヘキサンジアミン］−６−アミノ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］−ベンズアミド｝−ポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トプロピレングリコ−ルアルギネ−ト
ステップ１：ポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トプロピレングリコ−ルアルギネ−ト
プロピレングリコ−ルアルギネ−ト（Ｍｗ〜７００，０００Ｄａ）のメタノ−ル溶液をポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α，ω−ジイソシアナ−ト（Ｍｗ〜３，０００、０．６当量）で処理し、生成した粘凋なペ−ストを雰囲気温度で６時間攪拌した。反応混合物をアセトンで沈殿させ、アセトンで洗浄し、濾過し、透析し乾燥して、Ｆ２９．９９%のパ−フルオロポリマ−でラベルしたアルギネ−トを生成した。

ステップ２：６−カルボキサミド−｛４−［１−アミド−［Ｎ，Ｎ−１，６−ヘキサンジアミン］−６−アミド］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド｝−ポリテトラフルオロ−エチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トプロピレングリコ−ルアルギネ−ト
４−カルボキシ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ）−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド（ステップ１、実施例５）のアセトン溶液を１、３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．１当量）と１時間、次いで１，６−ヘキサンジアミン（１．１当量）と６時間処理した。前記物質をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、生成したアミノ化したグリブリド生成物をステップ１のパ−フルオロポリマーでラベルしたアルギネ−ト（１．１当量）とメタノ−ル水溶液中で１６時間縮合し、透析後Ｆ２１．４５%のポリマ−のフッ素化したグリブリドを得た。

ここでｍ+ｎ=１である。

本発明のフッ素変性抗糖尿病薬は親分子の作動メカニズムの研究のための診断ツールとして有用である。実施例で説明したように、本発明の方法によれば二重の機能を持った診断薬剤の調製が可能になる。従って、^１９Ｆまたは超常磁性の残基と蛍光性の部分を同時に抗糖尿病薬に導入すると、ＭＲＩにも蛍光法にも使える診断プローブが得られる。そのような二重機能の診断のプローブの例は本明細書に記載したフッ素部分と蛍光性の部分またはフッ素化した蛍光性の部分をともに含むような抗糖尿病化合物であり、たとえば４−トリフルオロメチル−７−アミノクマリン、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン（またはそのアセテートまたはブチレ−ト誘導体）、４−フルオロ−７−スルファミル−ベンゾフラザン、ある種のＢＯＤＩＰＹ染料、たとえばＮ−（４，４’−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）−メチルヨードアセトアミド、Ｎ−（４、４’−ジフルオロ−１，３，５，７−テトラメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２−イル）−ヨードアセトアミドおよび４、４’−ジフルオロ−５−フェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸、３−クロロ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−２［１Ｈ］−ピリジノン、６−カルボキシメチルチオ−２’，４’，５，７’−テトラブロモ−４，５，７−トリフルオロフルオレセイン（ＥｏｓｉｎＦ３Ｓ）、およびオレゴングリーン（ＯｒｅｇｏｎＧｒｅｅｎ）カルボン酸があげられる。これらはイメージング結果を蛍光顕微鏡からの結果と関連づけることのできる可能性を秘めた重要な二重機能のプローブである。たとえば、これらのプローブの一つでラベルしたスルフォニルウレアをβ−細胞に加えると、そのβ−細胞との結合を顕微鏡で確かめることができ、ＭＲＩイメージング法が結合事象と真に関連づけられることが分かる。そのようなことは蛍光なしには容易には成し遂げられない。

さらに、通常とは異なるフッ素置換のために、本発明のフッ素化した抗糖尿病はフッ素化していない類似物の挙動とは異なる優れた／劣った低血糖挙動を示す可能性がある。通常の当業者であれば通常の用量漸増法実験を行ってこれらのフッ素類似物の能力を調べ、それに従って正確に投与量を調整することができるであろう。
本発明の常磁性の抗糖尿病化合物は生体内でのＭＲイメージングおよび磁気共鳴血管造影のコントラスト向上剤として用いることができる。コントラスト剤は生理的緩衝液または他の生理的に許容される、当業者によく知られている媒体に溶かして経口、脈管内または腹腔内で投与される。投与量はＮＭＲイメージング装置の感度およびコントラスト薬剤組成物に依存する。高い常磁性の物質、たとえば、ガドリニウム（ＩＩＩ）、を含むコントラスト薬剤は一般的に低い磁気モーメントを持った常磁性の物質、たとえば、鉄（ＩＩＩ）を含むコントラスト薬剤よりも投与量が少なくて済む。一般的に、投与量は約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲となる。ひとつの実施形態では、生成物を標準の生理食塩水のような適当な注入媒体中に分散して分散液を形成し、その分散液を静脈内注射によって患者の脈管システムに導入する。粒子は脈管システムを通って標的器官に運ばれ、取り込まれる。次いで生理的な機能を決定するためにＭＲＩ走査が行われる。

静脈投与された場合は、本発明の常磁性化合物は、概して血液の不純物を浄化する機能を持つ器官、特に肝臓、脾臓およびリンパ節、および、そのような不純物を蓄積する傾向のある他の器官、特に骨および神経組織に優先的に吸収され、ある程度は肺にも吸収される。これらの器官および組織それぞれにおいて、食作用により網内細胞へ吸収され、ここで常磁性化合物は膜結合小胞内の各細胞に入る。そのような膜結合常磁性化合物は、塊状化したり凝集したりしない（凝集物は器官／組織から急速に代謝および排出される）ため、細胞内での半減期が長くなる。飲作用のような、他の吸収機構もまた可能である。また、肝臓（肝実質細胞）の他の細胞が常磁性化合物を吸収できる場合もあり得る。

ここで参照または引用した特許、特許出願、暫定的出願、および出版物は、すべての図面および表を含めて、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、参考のために添付する。
参考文献
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発明者 Ｋｕｈｉｍｅｙｅｒ；Ｒａｉｎｅｒ；Ｔｏｐｆｌ；Ｗｅｒｎｅｒ；Ｆｏｒｙ；Ｗｅｒｎｅｒ
譲受人 Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
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発明者 Ｐａｒｋｅｒ；Ｈｓｉｎｇ−Ｙｅｈ；Ｌａｕ；Ｗｉｌｌｉｅ；Ｒｏｓｅｎｌｉｎｄ； Ｅｒｉｋ Ｓ．
譲受人 Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ
６．米国特許５，７９８，４０６、１９９８年８月２５日、 Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ａｃｒｙｌｉｃ ａｎｄ ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ｌａｔｉｃｅｓ ａｎｄ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ， ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｈｅｍ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｃｏａｔｉｎｇｓ
発明者 Ｆｅｒｅｔ；Ｂｒｕｎｏ；Ｓａｒｒａｚｉｎ；Ｌａｕｒｅ；Ｖａｎｈｏｙｅ；Ｄｉｄｉｅｒ
譲受人 Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ Ｓ． Ａ
７． ＰＣＴ ＷＯ００／４０２５２，２０００年、 Ｈｅｔｅｒｏ−ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ
発明者 Ｃ．Ｆｒａｋｅｒ，Ｌ．Ｉｎｖａｅｒａｄｉ，Ｍ．Ｍａｒｅｓ−Ｇｕｉａ，Ｃ．Ｒｉｃｏｒｄｉ
譲受人 Ｂｉｏｍｍ，Ｉｎｃ．およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉａｍｉ

Claims (8)

1. 一般式Ｉ〜ＸＶＩＩから選ばれた構造を持つフッ素化した抗糖尿病化合物；
   

   

   

   ここで、
   式Ｉにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、
   式ＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、
   式ＩＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、Ｒ_８はＨ、Ｘを表し、Ｒ_９はＨ、Ｘを表し、Ｒ_１０はＣＯ、ＣＨＦ、ＣＦ_２、ＣＮＸ、Ｘを表し、Ｒ_１１はＨ、Ｃ（Ｒ_７）_３、Ｘを表し、
   式ＩＶにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、
   式Ｖにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、
   式ＶＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、
   式ＶＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、
   式ＶＩＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し；Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、
   式ＩＸにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘ、（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＮＨＸを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘ、ＯＸを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、
   式Ｘにおいては：
   Ｒ_１はＸを表し、Ｒ_２はＣ_ＶＨ_ｋＦ_ｈ、Ｃ_ＶＨ_ｋＦ_ｈＯ_ｄ、Ｃ_６Ｈ_ｋＦ_ｈＲ_３を表し、Ｒ_３はＸを表し、ここでｖは６〜９（両端の値を含む）、ｋは０〜１１（両端の値を含む）、ｈは１〜１２（両端の値を含む）、ｄは０〜４（両端の値を含む）であり、
   式ＸＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、Ｒ_８はＯＨ、Ｘを表し、
   式ＸＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、Ｒ_８はＯＨ、Ｘを表し、
   式ＸＩＩＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、Ｒ_８はＨ、Ｘを表し、Ｒ_９はＨ、Ｘを表し、Ｒ_１０はＨ、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸを表し、Ｒ_１１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_１２はＯＨ、ＯＸ、Ｘ、ＮＨＸを表し、
   式ＸＩＶにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘを表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、Ｒ_８はＨ、Ｘを表し、Ｒ_９はＨ、Ｘを表し、Ｒ_１０はＨ、Ｘを表し、Ｒ_１１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸを表し、Ｒ_１２はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、ＮＨＸ、ＣＨ_２ＮＨＸを表し、
   式ＸＶにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、
   式ＸＶＩにおいては：
   Ｒ_１はＨ、Ｘ、ＮＨ_２、ＮＨＸ、ＮＸ_２を表し、Ｒ_２はＨ、Ｘを表し、Ｒ_３はＨ、Ｘを表し、Ｒ_４はＨ、Ｘを表し、Ｒ_５はＨ、Ｘを表し、Ｒ_６はＨ、Ｘを表し、Ｒ_７はＨ、Ｘを表し、
   ここで上の式Ｉ〜ＸＶＩにおいて：
   Ｘ=フルオロアルキル、フルオロアリ−ル、フルオロアシル、パ−フルオロアルキル、パ−フルオロアリ−ル、パ−フルオロアシル、パ−フルオロポリマー、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚ（ＣＦ_２）_２ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、ＯＣＨ_２Ｃ_ｘＦ_ｚ［Ｃ_ｘＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＨ_２（ＣＦ_２Ｏ）_ｘ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｍ（ＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＣ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＯ−ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｎＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ−ＣＦ（ＣＦ_３）−［ＣＦ（ＣＦ_３）ＣＦ_２Ｏ］_ｍＦ（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、Ｎ［Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ］_ｐ、Ｃ_ｘＨ_ｚＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ［Ｃ_ｐＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ルミネセント残基、蛍光性残基、フッ素化したルミネセント残基、あるいはフッ素化した蛍光性残基であり、ｍ、ｘ、ｐ、ｙ、ｚは１〜１５０の整数（両端の値を含む）であり、
   式ＸＶＩＩにおいて：
   Ｒ_１はＸＯ、Ｘ、ＸＮＨ、Ｒ_４［Ｏ（ＣＨ_２）_２］_ｍＯ、ＹＭを表し、
   ＴはＣＨ_２ＮＨ、ＣＯ_２、Ｏ、Ｓ_２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｘ、ＮＨＣＯＸ、Ｒ_４［Ｏ（ＣＨ_２）_２］_ｍＯ、ＣＨ_２ＣＯ（ＣＨ_２）_２を表し、
   Ｒ_２は（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_６、Ｘ、ＮＨＸを表し、
   Ｒ_３はシクロヘキシル、アリ−ル、Ｘ、ＹＭを表し、
   Ｒ_４はＨ、ＯＨ、ＹＭ、Ｒ_１を表し、
   Ｍは遷移金属またはランタニドの任意の常磁性のイオンを表し、
   Ｘはフルオロアルキル、フルオロアリ−ル、フルオロアシル、パ−フルオロアルキル、パ−フルオロアリ−ル、パ−フルオロアシル、パ−フルオロポリマ−、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ、ＣＦ_３ＣＯ_２、Ｃ_ＸＦ_ｙＨ_ｚ、（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚ（ＣＦ_２）_２ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ、ＯＣＨ_２Ｃ_ｘＦ_ｚ［Ｃ_ｘＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＨ_２（ＣＦ_２Ｏ）_ｘ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＣ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＮＨＣ_ｘＦ_ｙＨ_ｚＯ_ｐ、ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｍ（ＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ−ＣＦ_２Ｏ［ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ］_ｎＣＦ_２ＯＣＦ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ−ＣＦ（ＣＦ_３）−［ＣＦ（ＣＦ_３）ＣＦ_２Ｏ］_ｍＦ（［ＣＨ_２］_ｍＯ）_ｘ（ＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｙ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｚＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ＣＦ_３ＳＯ_３、Ｎ［Ｃ_ｘＦ_ｙＨ_ｚ］_ｐ、Ｃ_ｘＨ_ｚＣＯ_２Ｃ_ｘＨ_ｚ（ＣＦ_２）_ｍＣＦ_３、ＣＯＣ_ｘＦ_ｙ［Ｃ_ｐＦ_ｚＯ］_ｍＦ、ルミネセント残基、蛍光性残基、フッ素化したルミネセント残基またはフッ素化した蛍光性残基を表し、ＹはＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３を表し、ｍ、ｐ、ｘ、ｙ、ｚは１〜１５０（両端の値を含む）を表し、ｎは１０〜１０，０００（両端の値を含む）であり、Ｙは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（ｐ−アミノアニリド）、５−アミノ−２−メトキシフェニル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、２−ｐ−アミノベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−アミノベンジル−ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−トベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−ト−ベンジルジエチレン−トリアミンペンタ酢酸、ｐ−イソチオシアナ−トベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリス（酢酸-ｔ−ブチルエステル）−１０−酢酸、ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス（メチレンフォスフォン酸）、および１０−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸からなる群から選択される多座配位金属錯体残基を表す。
2. 次のａ〜ｑからなる群から選ばれた請求項１のフッ素化した抗糖尿病化合物：
   ａ．次式の６−カルボキサミド−｛４−［１−アミド−［Ｎ，Ｎ−１，６−ヘキサンジアミン］−６−アミド］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル）−フェニル］エチル］−ベンズアミド｝−ポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トプロピレングリコ−ルアルギネ−ト；
   

   

   
   

   

   ｂ．次式のＮ−［２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）カルボキサミド−］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］−カルボニル］アミノ］スルフォニル）エチル］−２−ｐ−フェニルメチル（ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸）およびその常磁性の錯体
   

   

   ｃ．次式のＮ−［１−（ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸）カルボキサミド−］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシル−アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）エチル］−２−メトキシベンズアミドおよびその常磁性の錯体；
   

   

   ｄ．次式のＮ−［４−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸）−（ｐ−アミノ−アニリド）カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］−アミノ］−スルフォニル）］エチル］−２−メトキシベンズアミドおよびその常磁性の錯体；
   

   

   
   ｅ．次式の［１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１□−６−２−４−ベンザチアジアジン−７−スルフォニル）］−［３、５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
   

   

   ｆ．次式の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−［［［（４−トリフルオロメチルフェニル］カルボニル］−アミノ］スルフォニル）−４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミン；
   

   

   ｇ．次式のＮ−［７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）クマリン］−カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド；
   

   

   ｈ．次式の２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−（４−［［［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル］カルボニル］−アミノ］スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミド；
   

   

   ｉ．次式の２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−（４−［［［（２，３，４−トリフルオロフェニル］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミド；
   

   

   ｊ．次式の３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド；
   

   

   ｋ．次式の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）フェニル］エチル］ベンズアミド；
   

   

   ｌ．次式のＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルボキサミド−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−Ｎ−［２−（４−［［［（シクロヘキシル−アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド；
   

   

   ｍ．次式の４−カルボキシ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル−Ｎ−［［［（シクロヘキシルアミノ］カルボニル］アミノ］−スルフォニル）−フェニル］エチル］ベンズアミド；
   

   

   ｎ．次式の７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−クマリングリメピリド；
   

   

   ｏ．次式のヘプタフルオロブチリルメトフォルミン；
   

   

   ｐ．次式のポリテトラフルオロエチレンオキサイド−コ−ジフルオロメチレンオキサイド−α−トリルウレタン−ω−トリルイソシアナ−トグリメピリド；
   

   

   ｑ．次式のジフルオログリメピリド。
   

   
3. 常磁性のイオンＭがガドリニウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩおよびＩＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、銅（ＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびユウロピウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される請求項１記載のフッ素化抗糖尿病化合物。
4. 式ＸＸのアシルおよびアルキル残基が、ｋが２〜１００であるＣ_ｋ鎖を持った飽和および不飽和脂肪族残基を含む親脂肪性部位を含み、アリール部位がベンジル、ビフェニル、フェニル、多環式芳香族およびヘテロ原子含有芳香族からなる群から選択される芳香族部位を含有する、請求項１記載のフッ素化抗糖尿病化合物。
5. ｘ、ｐ、ｙ、ｚおよびｍがそれぞれ１０〜５０（両端の値を含む）の整数である請求項１記載のフッ素化抗糖尿病化合物。
6. ａ．請求項１記載のフッ素化抗糖尿病化合物を患者に投与すること；
   ｂ．その患者ＭＲＩの操作を施すこと、；および
   ｂ．そのＭＲＩの結果をその患者の以前のＭＲＩの結果または基準となるＭＲＩの結果と比較することによってその患者の糖尿病の病気の経過を評価すること
   を含む患者の糖尿病の病気の経過を評価する方法。
7. ａ．請求項１記載のフッ素化抗糖尿病化合物を患者に投与すること；
   ｂ．その患者ＭＲＩの操作を施すこと、；および
   ｃ．そのＭＲＩの結果をその患者の以前のＭＲＩの結果または基準となるＭＲＩの結果と比較することによって抗糖尿病化合物の機能を評価すること
   を含む抗糖尿病化合物の機能を評価する方法。
8. ａ．請求項１記載の含フッ素抗糖尿病化合物を患者に治療の量だけ投与すること；
   ｂ．経時的にその患者を抗糖尿病薬物の作用場所である組織／器官のＭＲＩに供すること；および
   ｃ．ＭＲＩイメ−ジを比較することによって、経時的に得られたＭＲＩイメ−ジから糖尿病の進行を評価すること
   を含む患者の糖尿病の進行をモニターする方法。