DE1240866B

DE1240866B - Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1240866B
Application number: DE1961C0024492
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Hermann Breuer; Dipl-Chem Dr Hans Hoehn
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1961-06-29
Filing date: 1961-06-29
Publication date: 1967-05-24

Description

DEUTSCHES WTWW^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT DeutscheKI.: 12p-2

Nummer: 1240 866

Aktenzeichen: C 24492IV d/12 ρ J 240 866 Anmeldetag: 29. Juni 1961 Auslegetag: 24. Mai 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

HoC

Verfahren zur Herstellung von
Indolin-6-sulfonylharnstoffen

H₂C

NH-CO—NH

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryl- oder AraIkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Nitro-4-(/?-halogenäthyl)-benzolsulfonamide in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel

R-NCO

in Gegenwart von Alkalihydroxyden umsetzt und die erhaltenen N - 3 - Nitro - 4 - (β - halogenäthyl) - benzolsulfonyl-harnstoffe entweder

a) in an sich bekannter Weise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator bei höchstens Raumtemperatur und Normaldruck hydriert und die erhaltenen N-3-Amino-4-(/i-halogenäthyl)-benzolsulfonyl-harnstoffe in wäßriger Lösung in Gegenwart säurebindender Mittel auf höhere Temperaturen erhitzt oder

b) in wäßrig-alkalischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.

Die 3 - Nitro - 4 - (ß - halogenäthyl) - benzolsulfonylharnstoffe können als Suspension der katalytischen Hydrierung unterworfen werden, da sie in den bei der katalytischen Hydrierung brauchbaren Lösungsmitteln schwer löslich sind. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere aliphatische Alkohole und deren Ester mit niederen Fettsäuren. Die Temperatur bei der Hydrierung darf Raumtemperatur nicht überschreiten, da sonst in ungünstig gelagerten Fällen bereits Halogenwasserstoff abgespalten wird, der zu Nebenreaktionen Anlaß gibt, wodurch die Ausbeute herabgesetzt werden kann. Vorteilhaft führt man die Hydrierung bei O bis 10 C durch. Die Hydrierung verläuft praktisch quantitativ. Die 3-Amino-4-(/i-halogenäthyl) - benzolsulfonyl - harnstoffe lassen sich leicht isolieren. Für die Weiterverarbeitung ist eine Isolierung und Reinigung dieser Verbindungenjedoch nicht erforderlich.

Zur Herstellung der Indolin-6-sulfonylharnstoffe werden die 3-Amino-4-(/i-halogenäthyl)-benzolsulfo-Anmelder:

Chemische Fabrik von Heyden
Aktiengesellschaft,
München 23, Leopoldstr. 4

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Hermann Breuer,
Dipl.-Chem. Dr. Hans Höhn, Regensburg

nyl-harnstoffe in verdünntem wäßrigem Alkali gelöst und die Lösung erwärmt. Durch Ansäuern gewinnt man die reinen Indolin-6-sulfonyl-harnstoffe.

Eine ähnliche Arbeitsweise, die zur Herstellung des Grundkörpers, nämlich des Indolins herangezogen worden ist, ist bereits bekannt (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 63 [1941], S. 1567). Nach dieser bekannten Arbeitsweise wird o-Nitrophenyläthylbromid mit Zinnchlorid zum o-Aminophenyläthylbromid reduziert, dieses isoliert und durch Erwärmen auf 150^: C unter HBr-Abspaltung der Ringschluß zum Indolin bewirkt. Es wurde jedoch festgestellt, daß eine praktisch brauchbare übertragung der beschriebenen Arbeitsweise auf die Herstellung substituierter Indoline nicht möglich ist. Erwärmt man N-[3-Amino-4-(p'-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff 30 Minuten auf 150^: C so erhält man eine bei 180 bis 185 C sich zersetzende Substanz. N-Indolin-6-sulfonyl-N'-butylharnstoff hat demgegenüber einen Schmelzpunkt von 121 bis 123^; C. Führt man" in einer Abwandlung des bekannten Verfahrens die Umsetzung 1 Stunde lang im auf 150^:C geheizten Bad durch, so erhält man ein bei 90 bis 98 C schmelzendes Produkt, aus dem keine schmelzpunktreine Verbindung isoliert werden kann. Verkürzt man die Reaktionszeit auf Stunde, so enthält das gewonnene Produkt noch erhebliche Mengen Ausgangsmaterial. Es zeigt sich somit, daß die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse nach der bekannten Arbeitsweise in auch nur einigermaßen befriedigender Ausbeute und annähernder Reinheit nicht möglich ist, während bei der verfahrensgemäßen Arbeitsweise die Produkte in ausgezeichneter Ausbeute und solcher Reinheit erhalten werden, daß eine weitere Reinigung nicht mehr erforderlich ist.

709 587/535

Claims

Die Verfahrenserzeugnisse sind Pharmazeutika. Sie zeigen bei der Ratte eine starke und langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung und sind daher zur Verwendung als Antidiabetika hervorragend geeignet.

Beispiel 1

31,2 g 3-Nitro-4-(p'-chloräthyl)-benzoIsulfonamid werden mit 60 cm³ 2 η-Natronlauge und 150 cm³ Aceton in Lösung gebracht. Zu der Lösung werden bei einer Reaktionstemperatur von 10 C innerhalb von 50 Minuten 20 g Cyclohexylisocyanat tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wird 3 Stunden stehengelassen. Dann verdünnt man mit Wasser auf800 cm³, destilliert das Aceton im Vakuum ab und filtriert. Aus dem Filtrat wird der N-[3-Nitro-4-(p'-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gefällt. Das Rohprodukt wird zur Reinigung mit I⁰Oigem Ammoniak in Lösung gebracht, die Lösung filtriert und erneut mit verdünnter Salzsäure gefällt. Man erhält 34,9 g N-[3-Nitro-4-(p'-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, der bei 157 bis 158 ^rC schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 161 bis 162"C.

Analog wird hergestellt: N-[3-Nitro-4-(/-'-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff. Schmelzpunkt 157 bis 158^: C

3,89 g N-[3-Nitro-4-(/i-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstofT(Schmelzpunkt 161 bis 162 C) werden in 110 cm³ 0,2normaler wäßriger Ammoniaklösung in Lösung gebracht und bei Raumtemperatur und Normaldruck der katalytischen Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator unterworfen. Nach 90 Minuten ist die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden. Die Lösung wird nach dem Abfiltrieren des Katalysators mit verdünnter Essigsäure angesäuert und der Niederschlag durch nochmaliges Umfällen gereinigt. Die Ausbeute beträgt 2,9 g N - (Indolin - 6 - sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei etwa 170 bis 175 C unter Zersetzung schmilzt.

aus 3-Nitro-4-(p'-chloräthyl)-benzolsulfonamid und ;-Methoxypropylisocyanat in Gegenwart von Natronlauge gemäß Beispiel 1, werden in Essigsäureäthylester der katalytischen Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel unterworfen. Das Rohprodukt wird nach der Entfernung des Lösungsmittels in 350 cm³ Natronlauge gelöst und die Lösung 1 Stunde in siedendem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen fallen 13 g N-Indolin-6-sulfonyl-N'-^-methoxypropyl-harnstoff aus; Schmelzpunkt 104 bis 107 X.

Beispiel 4

3,8 g N-[3-Nitro-4-(/^-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-phenylharnstoff, der analog Beispiel 1 aus 3-Nitro-4-(p ^>-chloräthyl)-benzolsulfonamid und Phenylisocyanat hergestellt worden ist, Schmelzpunkt 180 bis 182^:C, werden in IlOcm³ einer etwa 0,2normalen wäßrigen Ammoniaklösung gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck der katalytischen Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator unterworfen. Nach Beendigung der WasserstofTaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wobei der N-Indolin-6-sulfonyl-N'-phenylharnstoff ausfällt. Ausbeute 50°/o; Schmelzpunkt 255 bis 256⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2

20 g N-[3-Nitro-4-(/--chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff werden in 200 cm³ Essigsäureäthylester suspendiert und die Suspension mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoifaufnahme hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum bei etwa 20 C eingeengt. Der entstandene N-[3-Amino-4-(/i-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff kann aus Äthanol—Wasser umkristallisiert werden und hat einen Schmelzpunkt von 104 bis 105^: C Zur Weiterverarbeitung wird das Rohprodukt in 400 cm³ 0,5 η-Natronlauge gelöst und die Lösung 1 Stunde im siedenden Wasserbad erwärmt. Dann kühlt man ab und fällt mit verdünnter Essigsäure. Es werden 14,7 g N-(Indolin-6-sulfonyl)-N'-butylharnstoff erhalten, der bei 121 bis 123 C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 126 bis 128^: C

Beispiel 3

10 g (0,05 Mol) N-[3-Nitro-4-(p'-chloräthyl)-benzolsulfonyl]-N'-7-methoxypropyl-harnstoff, hergestellt

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

H₂C-

H₂C

SO₂ — NH — CO — NH — R

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Nitro-4-(p'-halogenäthyl)-benzolsulfonamide in an sich bekannter Weise mit Isocyanaten der allgemeinen Formel

R -NCO

in Gegenwart von Alkalihydroxyden umsetzt und die erhaltenen N-3-Nitro-4-(/i-halogenäthyl)-benzolsulfonyl-harnstoffe entweder

a) in an sich bekannter Weise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator bei höchstens Raumtemperatur und Normaldruck hydriert und die erhaltenen N-3-Amino-4-(p ^,-halogenäthyl)-benzoIsulfonyl-harnstoffe in wäßriger Lösung in Gegenwart säurebindender Mittel auf höhere Temperaturen erhitzt oder

b) in wäßrig-alkalischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschrift Nr. 2 907 692;
Journal of the American Chemical Society, Bd. 63 (1941), S. 1563 bis 1570.