JPH0714881B2 - ベンゼンスルホンアミド類およびその改良 - Google Patents

ベンゼンスルホンアミド類およびその改良

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JPH0714881B2
JPH0714881B2 JP60141458A JP14145885A JPH0714881B2 JP H0714881 B2 JPH0714881 B2 JP H0714881B2 JP 60141458 A JP60141458 A JP 60141458A JP 14145885 A JP14145885 A JP 14145885A JP H0714881 B2 JPH0714881 B2 JP H0714881B2
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    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Description

【発明の詳細な説明】 多数の化学薬品および洗練された多くの薬物療法の改良
にもかかわらず、癌患者および癌による死者は依然とし
て増加し続けている。特に薬物併用療法の分野で多くの
進歩があつたが、新生物および白血病の新しくかつより
良い治療法の必要性は減少しない。これは、手術不可能
または転移性の充実性腫瘍（たとえば、種々の肺癌）の
分野で特に明らかである。
特に有用であるためには、新しい化学療法剤は、広い活
性スペクトルおよび大きい治療指数を持ち、化学的に安
定で他の薬剤と併用できるものであるべきである。加え
て、経口的に活性な新しい薬剤は、初期の治療および後
続の維持治療が簡単で、しかも患者に不便または痛みが
ないので特に有用である。
本発明者らは、充実性腫瘍の治療に有用なスルホニル尿
素類を発見した。この化合物は経口的に活性で、比較的
無毒であり、優れた治療指数を有する。この化合物およ
びその医薬製剤のいくつかは新規なものである。
本発明に用いられるスルホニル尿素のあるものは、当業
者周知である。１−（４−フルオロ−、４−クロロ、４
−ブロモ、および４−メチル−フエニル）−３−〔フエ
ニル−および（４−クロロ−、４−ブロモ−、および４
−メチル−フエニル−）スルホニル〕尿素は、ケミカル
アブストラクツ（Chemical Abstracts）71:11457w（1
969）、ホランドら、ジヤーナル・オブ・メデイシナル
・アンド・フアーマシユーテイカル・ケミストリー（J.
Med.Pharm.Chem.）、３（１）、99（1961）、ガンジー
ら、アルツナイミツテル−フオルシユング（Arzneim.−
Forsch）、21、968（1971）、ラジヤゴパランら、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、30、3369（1965）、およびペーターセン、ケミ
ツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、83、551（1950）に開
示されている。通例、これらの化合物には経口的に血糖
低下作用があると開示されている。加えて、多少の抗真
菌性も認められ、その化合物はカルボジイミド類として
も製造されている。ホランドの著書にも１−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−３−（４−メチルフエニル
スルホニル）尿素の製法が開示されているが、その化合
物は血糖低下作用を欠くと記載されている。この構造の
化合物の総説は、クルザー、ケミカル・レビユーズ（Ch
em.Rev.）、50、１（1952）に開示されている。制ガン
作用は、上記のどの著書にも開示または推定されていな
い。
本発明は第一に、一般式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−C3
アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、または
C1−C3アルコキシ基； R2は、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロメチル
基； R4は、水素、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロ
メチル基を表わす。〕 で示される化合物を哺乳類に投与することによる、哺乳
類の癌または白血病の治療方法を提供するものである。
本発明は第二に、一般式（Ｉ）で示される化合物を活性
成分として含有し、一種またはそれ以上の薬学的に許容
し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬を提供する
ものである （ただし、 （Ａ）R1が塩素、水素またはメチル基であり、R3が水素
の場合；R2は （ｉ）R4が水素ならば、ハロゲンではなく； （ii）R4が水素またはメチル基ならば、メチル基で
はなく； （iii）R4が塩素ならば、塩素ではなく、そして （Ｂ）R1が臭素であり、R3が水素の場合、R4が水素なら
ばR2はメチル基ではない）。
本発明は第三に、一般式（Ｉ）で示される化合物を提供
するものである （ただし、 （Ａ）R1が塩素、水素またはメチル基であり、R3が水素
の場合；R2は （ｉ）R4が水素ならば、ハロゲンではなく； （ii）R4が塩素ならば、塩素ではなく； （iii）R4が水素またはメチル基ならば、メチル基
ではなく、そして （Ｂ）R1が臭素であり、R3が水素の場合、R4が水素なら
ばR2はメチル基ではない）。この化合物群は新規であ
る。
一般式（Ｉ）で示される新規化合物のある一群の化合物
は、一般式（II）： 〔式中、R1、R3およびR4は、前記の通りである。〕で示
される。
加えて、本発明は、新規化合物、Ｎ−（〔（４−クロロ
フエニル）アミノ〕カルボニル）−３−メチルベンゼン
スルホンアミド（化合物（III）ａ）をも提供するもの
である。該化合物は、感受性新生物の治療において、一
般式（Ｉ）で示される化合物中最も活性な化合物の１つ
であり（R1＝R4＝水素；R3＝メチル基；R2＝塩素）、血
糖低下作用はほとんどない。
本発明の医薬の内、重要なものは、一般式（III）： 〔式中、R1およびR3は上記の通りであり、R2aおよびR4a
はそれぞれ互いに独立して塩素またはフツ素である。〕 で示される化合物、適当な医薬担体、希釈剤または賦形
剤から成る医薬である。該医薬は、哺乳類の、感受性新
生物の治療に有用である。
「ハロゲン」とは、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素を
さす。「C1−C3アルキル基」とは、メチル基、エチル
基、プロピル基およびイソプロピル基をさす。「C1−C3
アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基およびイソプロポキシ基をさす。
本発明方法において使用される好ましい化合物は、一般
式（Ｉ）に於いて、 ａ）R3およびR4が、独立して塩素、フツ素、メチル基ま
たは水素、 ｂ）R1が水素、ハロゲン（特に塩素）、C1−C3アルキル
基（特にメチル基またはエチル基）、またはC1−C3アル
コキシ基（特にメトキシ基）であり、 ｃ）R2がハロゲン（特に塩素またはフツ素）、またはト
リフルオロメチル基である化合物群である。
本発明において使用される特に好ましい化合物は、一般
式（II）および（III）ａで示される化合物である。R1
がメチル基またはメトキシ基である一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物も特に好ましい。最も好ましい化合物は、４
−メチル−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、４
−メトキシ−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ
−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）−
４−メチルベンゼンスルホンアミド、および特にＮ−
（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）−３
−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物（III）ａ）
である。
一般式（Ｉ）で示される化合物は通常、上に記載したＮ
−（〔（置換したフエニル）アミノ〕カルボニル）ベン
ゼンスルホンアミド類の誘導体として命名する。また
は、該化合物は、１−（置換したフエニル）−３−（要
すれば置換したフエニルスルホニル）尿素類としても命
名される。
一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載の種々の方法によ
つて合成される。この合成法は通例、クルザー（Kurze
r）、ケミカル・レビユーズ（Chem.Rev.）、50、１、
（1952）（主に４〜19頁）に開示されている。
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式： で示される化合物と、一般式： で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる 〔式中、ＸおよびＹは異なる基であり、それぞれ−NH2
または−NCOであつてよい。〕。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい製法は、一般式（I
V）： で示されるイソシアン酸スルホニルと、一般式（Ｖ）： で示されるアニリン類の反応である 〔式中、R1、R2、R3およびR4は前記の通りである。〕。
化合物（IV）と（Ｖ）の反応は、通例２種の反応物質を
同モル使用して行なうが、他のモル比でも実施し得る。
ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、または好ましくは塩化メ
チレンのような、非−プロトン性非反応性溶媒中で反応
を行なうのが最も良い。反応は、約０℃から反応混合物
の沸点（通常100℃以下）までの温度で行なうことがで
きる。好ましい温度範囲、約20〜30℃で、反応は激しい
発熱を伴い、通常１時間以内に完了する。こうして得た
生成物を濾過し、要すればクロマトグラフイ−または結
晶化のような当業者に知られている種々の方法で精製し
てもよい。
あるいは、一般式（VI）： で示される適切に置換したスルホンアミドを、一般式
（VII）： で示されるイソシアン酸と反応させて一般式（Ｉ）の化
合物を合成し得る。
この反応は、通常テトラヒドロフランまたはアセトンの
ような水と混和できる非反応性有機溶媒中で行なう。通
常、化合物（VII）を当モルまたはやや過剰に使用する
が、他のモル比でも実施し得る。加えて、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのような塩基の水溶液を使用
する。通常、使用する塩基の量は化合物（VI）とほぼ等
モルである。反応は、約０℃から反応混合物の沸点（通
常100℃以下）までの温度で行なうことができる。好ま
しい温度範囲、約20〜30℃で、反応は通常約３日以内で
完了する。
中間体（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）、および
他の合成法に必要な中間体は、市販のものから入手可能
であるか、文献に記載されているか、または従来技術に
よる方法で合成し得る。
以下の実施例で、本発明の化合物の合成法をさらに詳し
く説明する。実施例は単に説明であつて、本発明の範囲
を制限することを意図するものではない。
実施例１ ４−メチル−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノベンゾトリフルオライド8.0gの塩化メチレン
（10ml）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルイソシアネー
ト9.85gの塩化メチレン（75ml）溶液に撹拌しながら加
えた。混合物はかなり発熱し、重い白色沈殿を形成し
た。さらに塩加メチレン100mlを加えた。反応混合物を
さらに15分間撹拌し、沈殿を濾過して、表題の化合物1
5.0gを白色固体として得た。この化合物の少量をジエチ
ルエーテルから結晶化させたところ、融点194〜197℃の
４−メチル−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミドを得
た。
元素分析値（C15H13F3N2SO3）： 計算値:C,50.25;H,3.66;N,7.82 実測値:C,50.02;H,3.63;N,7.79 実施例２〜16 実施例１の合成法に従つて、適当なベンゼンスルホニル
イソシアネートおよびアニリン類から、以下の化合物を
合成した。収率は、モル％で表わす。
実施例２ Ｎ（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）−
４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率87％、m.p.17
4−176℃。
元素分析値（C14H13ClN2O3S）： 計算値:C,51.77;H,4.03;N,8.63 実測値:C,51.90;H,4.08;N,8.67 実施例３ ４−メトキシ−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、
収率58.9％、m.p.188−189℃。
元素分析値（C15H13F3N2O4S）： 計算値:C,48.13;H,3.50;N,7.48 実測値:C,48.38;H,3.61;N,7.53 実施例４ Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニル）アミノ〕
カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率68.7％、m.
p.195−196℃。
元素分析値（C14H11F3N2O3S）： 計算値:C,48.84;H,3.22;N,8.14 実測値:C,49.09;H,3.28;N,8.22 実施例５ ４−メチル−Ｎ−（〔（４−メチルフエニル）アミノ〕
カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率84、９％、
m.p.148−149℃。
元素分析値（C15H16N2O3S）： 計算値:C,59.19;H,5.30;N,9.20 実測値:C,59.00;H,5.21;N,8.96 実施例６ ４−ブロモ−Ｎ−（〔（４−ブロモフエニル）アミノ〕
カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率68.0％、m.
p.213−215℃（分解）。
元素分析値（C13H10Br2N2O3S）： 計算値:C,35.97;H,2.32;N,6.45 実測値:C,36.21;H,2.33;N,6.48 実施例７ Ｎ−（〔（４−フルオロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率99％、
m.p.172−173℃。
元素分析値（C14H13FN2O3S・1/2CH2Cl2） （塩化メチレン0.5モルとの溶媒化 合物） 計算値:C,49.65;H,4.02;N,7.99; S, 9.14 実測値:C,49.84;H,3.97;N,8.26; S, 8.97 実施例８ １−（４−ブロモフエニル）−３−（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）尿素、収率88％、m.p.188−189℃。
元素分析値（C14H13BrN2O3S）： 計算値:C,45.54;H,3.55;N,7.59; S, 8.68 実測値:C,45.30;H,3.62;N,7.49; S, 8.74 実施例９ Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル−
４−メトキシベンゼンスルホンアミド、収率72％、m.p.
163−165℃。
元素分析値（C14H13ClN2O4S）： 計算値:C,49.34;H,3.85;N,8.22; S, 9.41;Cl,10.40 実測値:C,49.06;H,3.75;N,8.16; S, 9.18;Cl,10.36 実施例10 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
ベンゼンスルホンアミド、収率76％、m.p.180−181℃。
元素分析値（C13H11ClN2O3S）： 計算値:C,50.25;H,3.57;N,9.01; S,10.32;Cl,11.41 実測値:C,50.05;H,3.61;N,8.92; S,10.13;Cl,11.21 実施例11 １−（４−クロロフエニル）−３−（４−クロロフエニ
ルスルホニル）尿素、収率41.3％、m.p.180−183℃。
元素分析値（C13H10Cl2N2O3S）： 計算値:C,45.23;H,2.92;N,8.12 実測値:C,44.95;H,2.82;N,8.02 実施例12 Ｎ−（〔（４−ヨードフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率87％、m.p.
197℃（分解）。
元素分析値（C14H13IN2O3S）： 計算値:C,40.04;H,3.15;N,6.73; S, 7.70;I,30.49 実測値:C,40.22;H,3.21;N,6.49; S, 7.47;I,30.70 実施例13 Ｎ−（〔（４−ブロモフエニル）アミノ〕カルボニル）
ベンゼンスルホンアミド、収率77％、m.p.191−192℃。
元素分析値（C13H11BrN2O3S）： 計算値:C,43.96;H,3.12;N,7.89; S, 9.03 実測値:C,43.76;H,2.90;N,7.73; S, 8.69 実施例14 ４−クロロ−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収
率82.4％、m.p.197−198.5℃。
元素分析値（C14H10ClF3N2O3S）： 計算値:C,44.40;H,2.66;N,7.40 S, 8.47 実測値:C,44.23;H,2.47;N,7.28 S, 8.31 実施例15 Ｎ−（〔（3,4−ジクロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、収率88.4
％、m.p.199−200℃。
元素分析値（C14H12Cl2N2O3S）： 計算値:C,46.81;H,3.37;N,7.80; S, 8,93 実測値:C,46.71;H,3.61;N,7.59; S, 8,65 実施例16 ４−クロロ−Ｎ−（〔（４−フルオロフエニル）アミ
ノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率98％、
m.p.201−202℃。
元素分析値（C13H10ClFN2O3S）： 計算値:C,47.50;H,3.07;N,8.52 実測値:C,47.31;H,3.13;N,8.33 実施例17 Ｎ−（〔（４−ブロモフエニル）アミノ〕カルボニル−
４−メトキシベンゼンスルホンアミド ４−メトキシベンゼンスルホンアミド9.97gのアセトン
（54ml）溶液に、1N−水酸化ナトリウム溶液54mlを加え
た。４−ブロモフエニルイソシアネート11.55gのアセト
ン（50ml）溶液を撹拌しながら加えた。室温で３日間撹
拌後、反応混合物を濾過し、濾液に1N−塩酸55mlを加え
て微細な白色沈殿物を得た。水200mlを加え、濾過して
所望の表題化合物の固体18.85gを得た。
元素分析値（C14H13BrN2O4S）： 計算値:C,43.65;H,3.40;N,7.27; S,8.32 実測値:C,43.52;H,3.54;N,7.32; S,8.31 実施例18〜19 実施例17の合成法に従い、適当なスルホンアミドおよび
相当するイソシアネートから下記の化合物を合成した。
実施例18 3,4−ジクロロ−Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフ
エニル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミ
ド、収率86％。
元素分析値（C14H9Cl2F3N2O3S）： 計算値:C,40.70;H,2.20;N,6.78; S, 7.76 実測値:C,40.70;H,2.36;N,6.61; S, 7.62 実施例19 ３−トリフルオロメチル−Ｎ−（〔（４−トリフルオロ
メチルフエニル）アミノ〕カルボニル）ベンゼンスルホ
ンアミド、収率89.5％。
元素分析値（C15H10F6N2O3S）： 計算値:C,43.70;H,2.44;N,6.79; S, 7.78 実測値:C,43.80;H,2.18;N,6.92; S, 8.04 実施例20 Ｎ−（〔（3,4−ジクロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１の合成法に従つて、ベンゼンスルホニルイソシ
アネートおよび3,4−ジクロロアニリンから合成した表
題化合物の収率は83.5％、m.p.194−195℃であつた。
元素分析値（C13H10Cl2N2O3S）： 計算値:C,45.23;H,2.92;N,8.12; S, 9.29 実測値:C,45.04;H,3.07;N,7.82; S, 9.34 実施例21〜31 実施例17の合成法に従つて、適当なスルホンアミドおよ
び相当するイソシアネートから下記の化合物を合成し
た。
実施例21 3,4−ジクロロ−Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミ
ノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率82％、
m.p.183−184℃。
元素分析値（C13H9Cl3N2O3S）： 計算値:C,41.13;H,2.39;N,7.38; S, 8.45 実測値:C,40.85;H,2.52;N,7.14; S, 8.56 実施例22 ３−クロロ−Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕
カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、収率79％、m.p.
135℃。
元素分析値（C13H10Cl2N2O3S）： 計算値:C,45.23;H,2.92;N,8.12; S, 9.29 実測値:C,45.36;H,2.74;N,8.16; S, 9.51 実施例23 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル−
３−メチルベンゼンスルホンアミド、収率92.4％、m.p.
171−173℃。
元素分析値（C14H13ClN2O3S）： 計算値:C,51.77;H,4.03;N,8.63 実測値:C,51.53;H,4.15;N,8.63 実施例24 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−３−メトキシベンゼンスルホンアミド、収率91％、m.
p.152−154℃。
元素分析値（C14H13ClN2O4S）： 計算値:C,49.34;H,3.85;N,8.22; S, 9.41 実測値:C,49.49;H,3.97;N,8.06; S, 9.22 実施例25 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、収率82.9
％、m.p.149−151℃。
元素分析値（C15H15ClN2O3S）： 計算値:C,53.18;H,4.46;N,8.27; S, 9.46 実測値:C,53.44;H,4.33;N,8.03; S, 9.24 実施例26 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−エチルベンゼンスルホンアミド、収率85.4％、m.
p.176−177℃。
元素分析値（C15H15ClN2O3S）： 計算値:C,53.18;H,4.46;N,8.27 実測値:C,53.04;H,4.56;N,8.13 実施例27 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、収率65％、m.
p.172−174℃。
元素分析値（C15H15ClN2O4S）： 計算値:C,50.78;H,4.26;N,7.90; S, 9.04 実測値:C,50.75;H,4.23;N,7.86; S, 9.06 実施例28 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、収率67％。
元素分析値（C13H10ClFN2O3S）： 計算値:C,47.50;H,3.07;N,8.52; Cl,10.78;F,5.78 実測値:C,47.45;H,3.25;N,8.44; Cl,11.02;F,6.06 実施例29 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−3,4−ジエチルベンゼンスルホンアミド、収率87％、
m.p.108−111℃。
元素分析値（C17H19ClN2O3S）： 計算値:C,55.66;H,5.22;N,7.64; S, 8.74 実測値:C,55.69;H,5.13;N,7.70; S, 8.57 実施例30 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、収率79％、m.
p.125℃。
元素分析値（C16H17ClN2O3S）： 計算値:C,54.47;H,4.86;N,7.94; S, 9.09 実測値:C,54.71;H,5.00;N,7.66; S, 9.34 実施例31 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニル）
−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
収率89％、m.p.175−178℃。
元素分析値（C16H17ClN2O3S）： 計算値:C,54.47;H,4.86;N,7.94; S, 9.09 実測値:C,54.23;H,4.75;N,7.86; S, 8.85 実施例32 ４−クロロ−Ｎ−（〔（3,4−ジクロロフエニル）アミ
ノ〕カルボニル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１の合成法に従つて、４−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアネート5.04gと3,4−ジクロロアニリン3.85
gを反応させ、表題化合物8.06gを得た。m.p.195−196
℃。
元素分析値（C23H9Cl3N2O3S）： 計算値:C,41.13;H,2.39;N,7.38; S, 8.45 実測値:C,40.92;H,2.60;N,7.12; S, 8.32 実施例33 Ｎ−（〔（４−ブロモ−３−メチルフエニル）アミノ〕
カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド ４−ブロモ−３−メチルアニリン5.58gのトルエン（20m
l）および塩化メチレン（5ml）溶液を、ｐ−トルエンス
ルホニルイソシアネート5.91gのトルエン（50ml）およ
び塩化メチレン（10ml）溶液に、窒素雰囲気中で加え
た。この混合物を１晩撹拌し、濾過して表題化合物9.19
gを得た。m.p.178−180℃。
元素分析値（C15H15BrN2O3S）： 計算値:C,47.01;H,3.95;N,7.31; S, 8.37 実測値:C,46.92;H,4.04;N,7.39; S, 8.54 化合物（Ｉ）は、生体内でマウスの抗移植癌作用を示し
た。該化合物は、経口または腹腔内投与により活性を示
す。該化合物は、種々の投与量で投与する試験系におい
て活性を示す。通例、適当な癌の移植後、８〜10日間１
日に１または２回、あるいは、１、５、および９日後に
該化合物を投与した。付加的な試験において、癌の移植
後数日後まで該化合物を投与しなかつた場合でも活性を
示した。
化合物（Ｉ）の抗癌活性を証明するために、6C3HEDリン
パ肉腫（ガードナー（Gardner）リンパ肉腫（GLS）とし
ても知られている）にかかつた動物で該化合物を試験し
た。第１表は、この癌にかかつたマウスにおける実験結
果を示す。表中、第１欄は化合物の実施例番号、第２欄
は投与方法、第３欄は投与量または投与量範囲、および
投与日数、第４欄は癌増殖阻害率（％）である。結果
は、適当な対照群と共に行つた１種またはそれ以上の試
験をまとめたものである。
移植の翌日から投与を開始した。注釈のあるもの以外
は、化合物を１日１回投与した。
さらに、特定の化合物（Ｉ）を別の試験系で試験した。
皮下移植した癌は、Ｂ−16黒腫（B16−sc）、ヨシダ（Y
oshida）ラツト肉腫（Yoshida）、X5563形質球骨肉腫
（X5563）、Ｍ−５卵巣癌、C3H乳癌（C3H）、結腸癌−2
6（C6）、CA−755腺癌（CA755）、P1534Jリンパ性白血
病（P1534J）、P388リンパ性白血病（P388）、およびル
イス（Lewis）肺癌（LL）である。これらの試験結果の
まとめを第２表に示す。
化合物（Ｉ）は抗新生物剤であり、本発明は、哺乳類の
感受性新生物および白血病の治療方法を提供する。治療
法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、ま
たは鼻内投与を含む種々の投与法により、医薬製剤とし
て通常使用される化合物を投与することから成る。これ
らの化合物が経口投与により有効であるということが、
特別な特徴である。このような医薬は、薬学分野で既知
の方法で調製される、少くとも一種の活性成分を含有す
るものである。すなわち、本発明は、一般式（II）の新
規化合物に加えて、活性成分として式（II）（III）、
または（III）ａで示される化合物を薬学的に許容し得
る担体とともに含有する医薬を提供するものである。
一般式（Ｉ）の他の化合物を含有する医薬と同様、本発
明の医薬を調製するには、通常、活性成分を担体と混合
するか、担体で希釈するか、またはカプセル、袋、紙ま
たは他の容器でもよい担体内に封入する。担体を希釈剤
として使用する場合は、その担体は固体、半固形物また
は液体でもよく、活性成分の賦形剤または媒質として作
用する。従つて医薬は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、
サシエ剤、カシエ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水
剤、シロツプ剤、エアロゾル剤（媒質は固体または液
体）、活性成分をたとえば10重量％まで含有する軟膏
剤、軟カプセル剤または硬カプセル剤、坐剤、無菌注射
液および無菌粉剤でもよい。
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、乳糖、ブドウ
糖、白糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ア
ラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロツ
プ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキ
シ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび鉱油を含む。さらに製剤は、潤滑剤、湿潤剤、
乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味料または着色料を含
有してもよい。本発明の製剤は、患者に投与後、活性成
分を急速に、徐放的に、または遅延的に放出するよう
に、従来技術による方法を用いて調製してもよい。この
医薬組成物は、好ましくは、約５〜約500mg、より一般
的には約25〜約300mgの活性成分を含有する単位投与形
に調製する。「単位投与形」とは、ヒトおよび他の哺乳
類のための単位投与量として適している物理的に分離し
ている単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を導く
と推定される量の活性性分を適当な薬物担体と共に含有
している。
活性成分は、広い投与量範囲で有効である。たとえば、
１日当たりの投与量は、通例約0.5〜約1200mg/kg体重の
範囲内におさまる。成人の治療においては、１回に、ま
たは分割して約１〜約50mg/kgの範囲で投与するのが好
ましい。しかし、化合物の実際に投与される量は、治療
するべき状況、投与する化合物の選択、投与方法、個々
の患者の年齢、体重および感受性、および患者の症状の
度合を含む関連性のある状況に照らして、医者が決定す
るものであるので、前記の投与量範囲は本発明の範囲の
限定を意図するものではない。尚、一般式（Ｉ）の化合
物の毒性は低く、例えば実施例23に記載のＮ−（［４−
クロロフェニル）アミノ］カルボニル）−３−メチルベ
ンゼンスルホンアミドを31mg/kg、62mg/kg、125mg/kgお
よび250mg/kgの割合で、１群40匹（雄20匹、雌20匹）の
ラットに経口投与した所、14日目に250mg/kg投与群に於
いて雌一匹の死亡が観察されただけであった。従って、
本発明の化合物は、前記の通常の投与量（約１〜約50mg
/kg）では、十分安全な薬物であることがわかる。
以下の医薬実施例には、活性化合物として化合物（I
I）、（III）、および（III）ａのいずれかを使用す
る。実施例は単に説明であつて、本発明の範囲の限定を
意図するものではない。
実施例34 成分 用量（mg/カプセル） ４−メチル−Ｎ−（〔（４ −トリフルオロメチルフエ ニル）アミノ〕カルボニル ）ベンゼンスルホンアミド 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を調製する。
上記の成分を混合し、460mgを硬ゼラチンカプセルに充
填する。
実施例35 成分 用量（mg/錠） ４−メトキシ−Ｎ−（〔（４− トリフルオロメチルフエニル） アミノ〕カルボニル）ベンゼン スルホンアミド 250 微結晶セルロース 400 微粒子シリカ 10 ステアリン酸 ５ を用いて、錠剤を調製する。
上記の成分を混合し、圧縮して重量665mgの錠剤とす
る。
実施例36 成分 重量％ ４−クロロ−Ｎ−（〔（３−クロロ −４−トリフルオロメチルフエニル ）アミノ〕−カルボニル）ベンゼン スルホンアミド 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフルオ ロメタン） 70.00 を含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
22の１部に加え、−30℃に冷却して充填装置に移す。次
いで、所望の量をステンレス鋼製容器に入れ、残りのプ
ロペラントで希釈する。次いでバルブ部分を容器にとり
つける。
実施例37 成分 重量 Ｎ−（〔（3,4−ジクロロフエニル） アミノ〕カルボニル）−４−メチルベ ンゼンスルホンアミド 60 mg デンプン 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液） ４ mg デンプングリコール酸ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １ mg 全量 150 mg から、活性成分60mgを含有する錠剤を調製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースを45号メツシユU.
S.ふるいで篩過し、十分に混合する。混合した粉末にポ
リビニルピロリドンを混合し、14号メツシユU.S.ふるい
で篩過する。生成した顆粒を50〜60℃で乾燥し、18号メ
ツシユU.S.ふるいで押し出し造粒する。前もつて60号メ
ツシユU.S.ふるいで篩過しておいたデンプングリコール
酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加えて混合後、製錠機で圧縮し、重量150mgの
錠剤とする。
実施例38 成分 重量 Ｎ−（〔（４−トリフルオロメチルフ エニル）アミノ〕カルボニル〕ベンゼ ンスルホンアミド 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 全量 200mg から、薬物80mgを含有するカプセル剤を調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、45号メツシユU.S.ふるいで篩過し
て、200mgを硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例39 成分 重量 ４−クロロ−Ｎ−（〔（４−トリフ ルオロメチルフエニル）アミノ〕カ ルボニル）ベンゼンスルホンアミド 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 全量2000mgとする から、活性成分225mgを含有する坐薬とする。
活性成分を60号メツシユU.S.ふるいで篩過し、必要最少
限の加熱で前もつて融解しておいた飽和脂肪酸グリセリ
ドと混和する。次いで、混合物を容量2gの坐剤型に流し
込み、冷却する。
実施例40 成分 重量 ４−メチル−Ｎ−（〔（3,4−ジフ ルオロフエニル）アミノ〕カルボニ ル）ベンゼンスルホンアミド 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリ ウム 50 mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量5mlとする から、5ml中に薬物50mgを含有する懸濁剤を調整する。
薬物を45メツシユU.S.ふるいで篩過し、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよびシロツプと混合してなめ
らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および着色
料を水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで十分量
の水を加え、所望の量に製する。
実施例41 成分 重量 Ｎ−（〔（４−クロロフエニル）ア ミノ〕カルボニル）−３−メチルベ ンゼンスルホンアミド 150mg デンプン 164mg 微結晶セルロース 164mg ステアリン酸マグネシウム 22mg 全量 500mg から、薬物150mgを含有するカプセル剤を調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、45号メツシユU.S.ふるいで篩過し
て、500mgを硬ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブレント・ジエフリー・リーダー アメリカ合衆国インデイアナ46140、グリ ーンフイールド、ノース・ステイト・スト リート510番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1およびR3は、互いに独立して水素、C1−C3ア
    ルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、またはC1
    −C3アルコキシ基； R2は、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロメチル
    基； R4は、水素、ハロゲン、メチル基、またはトリフルオロ
    メチル基を表わす。］ で示される化合物を活性成分として含有する、癌または
    白血病治療薬。
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