JPH0479346B2

JPH0479346B2 -

Info

Publication number: JPH0479346B2
Application number: JP59267433A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Hayashi; Masao Yamamoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-12-20
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1992-12-15
Also published as: JPS61145173A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性なエポキシプロピオン酸誘導
体に関するものである。さらに詳しくは、医薬と
して有用な冠血管拡張剤・塩酸ジルチアゼムの出
発原料として重要な一般式（式中Ａは有機塩基の共役酸またはアルカリ
金属イオンを示す）で表わされる新規（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸塩の製造法に関する。

下式で示される化合物は、分子内に２つの不斉炭素を有することから理
論的には４種類の光学異性体が存在する。これら
のうち、（＋）−（2S，3S）体のみが強力な薬効を
有し、塩酸ジルチアゼムとして知られている。こ
のため塩酸ジルチアゼムを合成するにあたつて
は、欲する１種の光学異性体に誘導する方法、例
えば光学分割の操作が必要となる。従来、中間体
での光学分割は種々行なわれており、例えば特公
昭53−18038、特開昭57−136581、および特開昭
58−32872に記載されている。これらの方法はそ
の工程途中、あるいは最終工程において光学分割
がなされている。光学分割という手法を用いる以
上、一方の鏡像体が不必要な場合、ラセミ化等で
回収できないときはその半量が無駄になる。従つ
て合成中間体で光学分割するときは、一般に不斉
炭素が生ずる早期の段階で分割するのが経済的に
有利である。

しかしながら、塩酸ジルチアゼム合成の出発原
料と考えられる光学活性な（2R^*，3S^*）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸類の合成法は、これまでに報告されたこ
とはない。

また、出発物質として（±）−（2RS，3SR）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）
プロピオン酸が考えられるが、不安定なため、遊
離酸を単離し、光学分割の操作を行ない、さらに
次の工程に進むのは非常に困難である。

以上の観点から、安定な光学活性（−）−
（2R^*，3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸類を得ることは新規
で有用なことと考える。

本発明者らは、鋭意検討の結果、不安定な遊離
の（±）−（2RS，3SR）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸を経由
することなく、一般式（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる
（±）−（2RS，3SR）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸塩に光学
活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生成し
たジアステレオマー塩を溶媒に対する溶解度差を
利用して分離することにより一般式（式中A₁ は有機塩基の共役酸を示す）で表
わされる（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸塩
を高収率で得ることに成功した。

これをアルカリ金属のアルコキシ体あるいは水
酸化物で処理することにより、一般式（式中A₂はアルカリ金属を示す）で表わされ
る（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸塩を得る
ことができた。

以上の通り本発明者らは塩酸ジルチアゼムを得
るための新規で重要な出発原料である（−）−
（2R^*，3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸塩を全く新しく独創
的な、しかも工業的に有利な製造法で見出し、本
発明を完成するに至つた。

本発明をさらに詳細に説明する。

用いる（±）−（2RS，3SR）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸
のアルカリ金属塩（）は、そのエステル体
〔Ann.，583，110（1953）．〕からメタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒中、リチウム、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属のアル
コキシ体あるいは水酸化物を作用することにより
容易に得られる。これに等モル量の光学活性な有
機アミン類の鉱酸塩を適当な溶媒中で作用させ
る。光学活性な有機アミン類としてはα−メチル
ベンジルアミンおよびその類縁体、１−（１−ナ
フチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エ
チルアミン、エフエドリン、Ｎ置換エフエドリン
などがあげられる。反応に用いる溶媒は特に限定
されるものではないが、例えば水、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、エチレングリコール、
メチルセルソルブ、エチルセルソルブ、アセトニ
トリル、ジオキサン等の単独あるいはこれらの適
当な混合物が用いられ、好ましくはアセトニトリ
ル−水、アセトン−水、またはメチルセルソルブ
−水の混合溶媒がよい。反応温度は特に限定され
るものではないが、10°〜60℃、好ましくは20°〜
30℃がよい。反応は数分〜数時間で進行し、生成
する無機塩を過により除去し、液を冷却し
て、あるいは液を減圧下乾固し、適当な溶媒か
ら晶出させることにより難溶性ジアステレオマー
塩（）を得る。液の冷却温度は溶媒の種類に
より異なるが5°〜−30℃、好ましくは−10°〜−
20℃がよい。を水、メタノール、エタノール、
あるいはアルコール含有ベンゼン、もしくはトル
エン等の溶媒中に溶解し、アルカリ金属のアルコ
キシ体、あるいは水酸化物を作用することにより
一般式で表わされる化合物を得る。

以上を図式すると下記の通りとなる。

なお、本発明化合物（）は下式の通り，
を経由して塩酸ジルチアゼム合成における公知の
重要中間体（＋）−（2S，3S）−３−（２−アミノ
フエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸（）へと誘導でき
た。

（Ｒは低級アルキル基を示す）実施例 1. アセトニトリル108mlおよび水12mlの混合溶媒
によく粉砕した（±）−（2RS，3SR）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸カリウム塩11.61g（50.0mmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩8.51g（50.0mmol）を加え室温にて30分間は
げしく攪拌する。不溶物を別し液を−20℃に
て２時間冷却すると無色針状晶が析出するのでこ
れを過し、（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
〔以後（−）−１〜・（−）−２〜塩と略記する〕5.60
g
を得た。収率〔全塩の半量を100％として計算、
以下同じ〕71.0％。mp127.5−128.5℃ （分解）〔α〕²³ _D−120°（c1.02、メタノール）また先に別した不溶物をメタノールより洗浄
し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得られる固体をア
セトニトリルより洗浄して（−）−１〜・（−）−２〜
塩0.60g（7.6％）を得た。この塩は上記塩とIRが
一致した。mp126.5−127℃（分解）〔α〕²³ _D−117°
（c1.07、メタノール） IR（KBr）cm^-1；3440，3000〜2950，2700，
2520，2200，1630，1610，1565，1535，1510，
1410，1290，1250，880，765，700 ¹HNMR（CDCl₃／CD₃OD＝６／１）δ；1.62
（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，−CHCＨ＝₃） 3.35（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロ
トン） 3.73（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロ
トン） 3.80（ｓ，3H，−OCＨ＝₃） 4.36（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ＝CH₃） 6.8−7.2（ｍ，4H、芳香族プロトン） 7.2−7.5（ｍ，5H、芳香族プロトン）実施例 2. アセトニトリル43.2mlおよび水4.8mlの混合溶
媒によく粉砕した（±）−（2RS，3SR）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸カリウム塩4.65g（20.0mmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩3.40g（20.0mmol）を加え室温で30分間はげ
しく攪拌する。反応液を−20℃にて一夜冷却し、
析出した固体を過する。アセトニトリル4.8ml
で洗浄したのち、さらにこの固体をメタノールで
洗浄し、洗浄したメタノール溶液を減圧下濃縮乾
固する。乾固した固体をさらにアセトニトリル
4.8mlで洗浄し、（−）−１〜・（−）−２〜塩1.74gを
得
た。収率55.2％。mp126.5−127℃（分解）〔α〕²³ _D
−120°（c1.02、メタノール）実施例 3. アセトン18mlおよび水２mlの混合溶媒によく粉
砕した（±）−（2RS，3SR）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸カ
リウム塩1.0g（4.3mmol）および（−）−（Ｓ）−α
−メチルベンジルアミン・1/2硫酸塩0.73g
（4.3mmol）を加え、室温にて40分間はげしく攪
拌する。不溶物を別し、液を減圧下濃縮し、
半油状の結晶を得る。これに酢酸エチル６mlを加
え放置し、析出した結晶を取し、（−）−１〜・
（−）−２〜塩0.49gを得た。収率72.0％mp122−123
℃（分解）〔α〕²³ _D−110°（c0.322、メタノール）実施例 4. メチルセルソルブ200mlおよび水50mlの混合溶
媒によく粉砕した（±）−（2RS，3SR）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸カリウム塩11.6g（50.0mmol）および
（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・1/2硫
酸塩8.50g（50.0mmol）を加え、40℃にて15分間
攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、これにメタノ
ール80mlを加え析出した固体を別する。メタノ
ール溶液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル50mlを
加え放置する。析出した結晶を過し、（−）−
１〜・（−）−２〜塩3.70gを得た。収率47.2％mp121
−123℃（分解）〔α〕²³ _D−107°（c0.337、メタノー
ル）実施例 5. （−）−１〜・（−）−２〜塩4.41g（14.0mmol）を
乾
燥ベンゼン14mlに懸濁させ、これに室温で95％ナ
トリウムメトキシド0.80gの乾燥メタノール溶液
（14ml）を徐々に加える。室温で１時間攪拌後、
反応液を過しベンゼンで洗浄して（−）−
（2R^*，3S^*）−２，３−エポキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸ナトリウム塩2.68g
を得た。収率88.4％、mp約220℃（分解）〔α〕²³ _D
−158°（c0.697、アセトン：水＝1.0：1.0） IR（KBr）cm^-1；3040，3005，2950，2900，
2835，1605，1510，1435，1415，1245，1020，
890，830 1HNMR（（CD₃）₂CO：D₂Ｏ＝１：１；内部標
準DSS）δ；3.47（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz、エ
ポキシ環プロトン） 3.83（Ｓ，3H，−OCH₃） 3.95（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz、エポキシ環プロ
トン） 6.96（ｄ，2H，Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロト
ン） 7.31（ｄ，2H，Ｊ＝8.6Hz、芳香族プロト
ン）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる（±）−（2RS，3SR）−２，３−エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸塩に光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応
させ、生成したジアステレオマー塩を溶媒に対す
る溶解度を利用して分離することを特徴とする一
般式（式中A₁ は有機塩基の共役酸を示す）で表わされる（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸塩の製造法。２一般式（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる（±）−（2RS，3SR）−２，３−エ
ポキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸のアルカリ金属塩に光学活性な有機アミン類
の鉱酸塩を反応させ、生成したジアステレオマー
塩を溶媒に対する溶解度を利用して分離すること
により一般式（式中A₁ は有機塩基の共役酸を示す）で表わされる（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸塩となし、これを塩基により処理することを特
徴とする一般式（式中A₂はアルカリ金属を示す）で表わされる（−）−（2R^*，3S^*）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸塩の製造法。