JPS6112700A - Epoxy steroid, manufacture and medicinal composition - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２０−スピロオキサンの基本構造を有する新
規ステロイド化合物、即ち一般式（Ｉ）二以下余白 〔式中Ｒば低級アルカノイル基を表し、−Ａ、Ａ−はエ
チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の７α−アシ
ルチオ−９α、１２α−エポキシ−２０−スピロオキシ
−４−エン−３，２１−ジオン型のラクトンに関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a novel steroid compound having a basic structure of 20-spirooxane, that is, a novel steroid compound having the general formula (I), where R represents a lower alkanoyl group, -A, A- represent an ethylene group or a cyclopropylene group.

本発明は、更に該化合物の製造方法、該化合物を含む医
薬組成物及びその製造方法、並びに温血動物、特にヒト
における該化合物及び組成物の治療的用途に関する。The invention further relates to processes for the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions containing said compounds and processes for their preparation, and therapeutic uses of said compounds and compositions in warm-blooded animals, especially humans.

本発明による化合物は、好ましい生物学的性質を有する
点で優れている。これらは、特に、アルドステロンによ
って起こる過剰のナトリウム保有及びカリウム***を低
減することにより強ノ、なアルドステロン−拮抗作用を
示す。従って、これらの化合物はカリウム節約性利尿剤
として、電解質の不均衡によって起こる病気の治療、例
えば心不全、カリウム不足から起こる不整脈、肺性心、
肝硬変、腹水予防、糖尿病及び高血圧症の治療に重要な
用途を有する。The compounds according to the invention are distinguished by favorable biological properties. They exhibit strong aldosterone-antagonistic effects, particularly by reducing excess sodium retention and potassium excretion caused by aldosterone. Therefore, these compounds can be used as potassium-sparing diuretics in the treatment of diseases caused by electrolyte imbalances, such as heart failure, arrhythmias caused by potassium deficiency, cor pulmonale,
It has important uses in liver cirrhosis, ascites prevention, diabetes and hypertension treatment.

〔従来技術〕[Prior art]

アルドステロン拮抗作用を有するステロイドとしては、
特に２０−スピロオキザン誘導体〔例えば、フィーザー
（Ｆｉｅｓｅｒ）及びフィーザ一二ステロイヅ（Ｓｔｅ
ｒｏｉｄｓ）　　；　７０８頁（ラインホールド・パブ
リッシング・コーポレンション（ＲｅｉｎｈｏｌｄＰｕ
ｂｌ、　Ｃｏｒｐ、）　、ニューヨーク、１９５９年）
及び英国特許第１，０４１，５３４号明細書参照〕、特
に、治療に一般に使用されたスピロノラクトン（７α−
アセ、チルチオ−２０−スピロオキシ−４−エン−３゜
２１−ジオン〔メルク・インデクス（Ｍｅｒ（ｋｉｎｄ
ｅｘ　）　、第１０版、８６１０　；　１２５４頁；ア
メリカ合衆国ニューシャーシー州う−ウエイのメルク社
（Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、　）　　；　１９８３年
、参照〕が有用である。しかし、この種の従来使用され
た治療剤はすべて、通常の長期治療で、遅かれ早かれ障
害となる性特異性作用を常に有する点で著しい欠点を有
゛する。この場合、公知の抗アルドステロン製剤の抗男
性ホルモン作用に起因する障害は、特に好ましくない。Steroids with aldosterone antagonistic effects include:
In particular, 20-spirooxane derivatives [e.g. Fieser and Ste
roids) ; 708 pages (Reinhold Publishing Corporation (ReinholdPu
bl, Corp,), New York, 1959)
and GB 1,041,534], in particular spironolactone (7α-
ace, tilthio-20-spirooxy-4-ene-3゜21-dione [Mer(kind
Ex), 10th edition, 8610; p. 1254; Merck and Co., New York, New Jersey, USA; 1983] is useful. However, all conventionally used therapeutic agents of this type have a significant drawback in that they always have sex-specific effects that sooner or later become a hindrance in normal long-term treatment. In this case, disorders due to the antiandrogenic effects of known antialdosterone preparations are particularly undesirable.

〔発明の構成および効果〕　。[Structure and effects of the invention].

約５〜５０■７ｋｇの投与量範囲で生物学的に試験した
結果、スピロノラクトンの分子中に９α。Biological tests have shown that spironolactone contains 9α in the molecule at doses ranging from approximately 5 to 50 kg.

１１α−エポキシ基を導入すると、意外にも基本化合物
のアルドステロン拮抗作用を完全に有し、性ポルモンハ
ランスに対する不所望な副作用を有しない前記一般式（
１）の化合物が得られることが判った。例えば、７α−
アセチルチオ−９α、−１１α−エポキシ−２０−スピ
ロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンは、スピロノラ
クトンと同様に強いアルドステロン拮抗作用を有する（
副腎を摘出した雄ラットを用いるカガヮーテストで経口
投与）が、抗男性ホルモン作用は著しく高い投与量でも
、どの試験操作でも認められなかった。When a 11α-epoxy group is introduced, the compound of the general formula (
It was found that the compound 1) could be obtained. For example, 7α-
Acetylthio-9α,-11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3,21-dione has a strong aldosterone antagonistic effect similar to spironolactone (
(oral administration in the Kagawa test using adrenalectomized male rats), but no anti-androgen effects were observed in any of the test procedures, even at extremely high doses.

前記一般式（１）中の記号Ｒにおいて、低級アルカノイ
ル基はステロイド化学に常用の、特に直鎖の炭素原子数
１〜４個のアルカン酸、殊に酢酸から誘導される。In the symbol R in the general formula (1), the lower alkanoyl group is derived from a particularly straight-chain C1-C4 alkanoic acid commonly used in steroid chemistry, especially acetic acid.

記号−Ａ−Ａ−とじてのシクロプロピレン基は好ましく
はβ−配置である、即ち１５β、１６β−メチレン基を
形成する。The cyclopropylene group with the symbol -A-A- is preferably in the β-configuration, ie forms a 15β, 16β-methylene group.

化合物又は置換基の定義に関連して使用する用語「低級
」は、特に断らない限り、４個以下の炭素原子を含む化
合物又は置換基に関する。The term "lower" used in connection with the definition of a compound or substituent, unless otherwise specified, relates to a compound or substituent containing four or fewer carbon atoms.

一般式（１）の好ましい化合物は、例えば７α−アセチ
ルチオ−９α、１１α−エポキシ−２０〜スピロオキシ
−４−エン−３，２１−ジオン及びその１５β、１６β
−メチレン類縁体である。Preferred compounds of general formula (1) include, for example, 7α-acetylthio-9α, 11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3,21-dione and its 15β, 16β
- It is a methylene analog.

冒頭に記載した一般式（１）の化合物ｄ、自体公知のＭ
僚友法、例えば、下記のようムこして製造することがで
きる： 以下余白 ａ）一般式（■）： 〔式中−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する６、
７−不飽和９α、１１α−エポキシ化合物における６、
７−二重結合に一般式（■）＝Ｒ−３Ｈ（Ｉ［［） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカンチオ酸を
付加させるが、又は 以７余白 ｂ）一般式（ＩＶ）　　：　　　　　　　　　　０〔式
中Ｒ及び−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する９
’（１１）−不飽和化合物の９（１１）−二重結合をエ
ポキシド化する。Compound d of general formula (1) described at the beginning, M known per se
For example, it can be produced by the following method: The following margin a) General formula (■): [In the formula -A-A- represents the above] corresponding 6,
6 in 7-unsaturated 9α,11α-epoxy compounds,
7- A lower alkanethioic acid of the general formula (■) = R-3H (I[[) [in the formula R represents the above] is added to the double bond, or a ): 9 corresponding to 0 [in the formula, R and -A-A- represent the above]
'The 9(11)-double bond of the (11)-unsaturated compound is epoxidized.

方法ａ）による付加反応ゆ自体公知の方法で行われる。The addition reaction according to method a) is carried out in a manner known per se.

例えば、溶剤、特に低級アルカノール、好ましくはメタ
ノール中で該当する一般式（Ｉｔ）の６．７−デヒドロ
化合物を小過剰の一般式（Ｉ［［）のチオカルボン酸（
低級アルカンチオ酸）と、場合により紫外線を照射しな
がら及び／又は酸触媒を使用して（例えば、有機スルホ
ン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはベンゼン
スルホン酸型の芳香族スルホン酸の存在で）加熱するの
が好ましい。反応は室温又はそれより少し高い温度で進
行するが、約り０℃〜約８０℃の温度が好ましい。従っ
て、低沸点溶剤、例えば特にメタノールの場合には、沸
ｉ温度で反応を実施するのが有利である。反応温度は約
９０〜１００′ｃを越えるべきでない。必要な反応時間
は、数時間に及んでもよいが、最適の結果を得るには最
少時間に保持すべきである。反応を特に、不活性ガス、
例えば窒素又はアルゴン下に実施するのが好ましい。代
表的方法では、冷却、場合により予め水を添加し及び／
又は過剰の溶剤を蒸発させた後、形成した生成物を反応
混合物から直接結晶させる。しかし、生成物を場合によ
り、常“法で、例えばクロマトグラフィーによって単離
又は精製することもできる。For example, the corresponding 6,7-dehydro compound of the general formula (It) in a solvent, in particular a lower alkanol, preferably methanol, is mixed with a small excess of a thiocarboxylic acid of the general formula (I[[)
lower alkanethioic acid) and optionally with UV irradiation and/or using an acid catalyst (e.g. in the presence of an organic sulfonic acid, such as an aromatic sulfonic acid of the p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid type). It is preferable to do so. The reaction proceeds at room temperature or slightly higher, with temperatures of about 0°C to about 80°C being preferred. Therefore, in the case of low-boiling solvents, such as especially methanol, it is advantageous to carry out the reaction at the boiling temperature. The reaction temperature should not exceed about 90-100'C. The required reaction time may extend to several hours, but should be kept to a minimum for optimal results. In particular, the reaction is carried out using an inert gas,
For example, it is preferred to carry out under nitrogen or argon. Typical methods include cooling, optionally adding water beforehand and/or
Alternatively, the product formed is crystallized directly from the reaction mixture after evaporation of excess solvent. However, the product can optionally also be isolated or purified in conventional manner, for example by chromatography.

これらの条件下での付加反応によって主として所望の７
α−異性体が生ずる。The addition reaction under these conditions primarily yields the desired 7
The α-isomer is formed.

前記方法の達成及び、特に好ましい結果は、不安定なエ
ポキシ環が試薬として使用するチオカルボン酸の酸性に
よって作用されることが予測されるので、°全く意外で
ある。The achievement of the process and the particularly favorable results are quite surprising since the labile epoxy ring is expected to be affected by the acidity of the thiocarboxylic acid used as reagent.

出発原料として使用する９α、１１α−エポキシ−２０
−スピロオキサ−４，６−ジニンー３゜２１−ジオンは
公知（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　６巻７３２〜７
３５頁（１９６３年）参照〕であり、１５，１（、−位
にメチレン基を有する類似の出発原料は自体公知の類似
方法で得られる。一般式（Ｉ［ｌ）の出発原料も公知で
あるか、又は公知方法で得られる。9α,11α-epoxy-20 used as starting material
- Spirooxa-4,6-dinine-3°21-dione is known (J, Med, Chem, Vol. 6, 732-7
35 (1963)], similar starting materials having a methylene group at the 15,1(,-position) can be obtained by similar methods known per se. Starting materials of the general formula (I[l) are also known. or obtained by known methods.

本発明による一般式（１）の化合物は、対応する９（１
１）−不飽和化合物、即ち前記の一般式％式％ −４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジオン中の９（
１１）−二重結合をエポキシド化することによって方法
ｂ）によっても得ることができる。The compound of general formula (1) according to the present invention has the corresponding 9(1
1)-unsaturated compounds, i.e. 9(
11) - can also be obtained by method b) by epoxidizing the double bond.

９（１１）−二重結合のエポキシド化は、自体公知の方
法で、一般式（ＩＶ）の出発原料を、好ましくはニトリ
ル、例えばトリクロロアセトニトリルの存在で過酸化物
系酸化剤、例えば過酸化水素で処理するか、又は過酸素
酸、好ましくは有機過酸素酸、例えば脂肪族過酸素酸、
例えば特に過ギ酸若しくは過酢酸、又は好ましくは芳香
族過酸素酸で処理することによって行う。芳香族過酸素
酸のうち、過安息香酸若しくは置換過安息香酸、例えば
ｍ−りじ口過安息香酸、ｐ−二（・口過安息香酸又はモ
ノペルオキシフタル酸（過フタル酸）を使゛用するのが
有利である。反応を特ムこ不活性打機溶剤、例えばアル
カン、例えばペンタン、ヘキサン若しくはヘプタン、ハ
ロゲン化低騨アルカン、例えば特に塩化メチレン、クロ
ロホルム若しくはＬ　　２−ジクロロエタン、又は開鎖
若しくは環状エーテル、例えば特にジエチルエーテル、
ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの
好適な混合物中で実施する。反応温度は、一般に反応試
薬の自然分解がエポキシド化反応より早く進行する温度
を越えるべきではなく、特に室温又は好ましくは゛約−
２０°Ｃ〜室温、特に−１０℃〜＋１０°Ｃで操作する
。The epoxidation of the 9(11)-double bond is carried out in a manner known per se by treating the starting material of the general formula (IV) with a peroxide-based oxidizing agent, for example hydrogen peroxide, preferably in the presence of a nitrile, for example trichloroacetonitrile. or a peroxyacid, preferably an organic peroxyacid, such as an aliphatic peroxyacid,
This is carried out, for example, in particular by treatment with performic acid or peracetic acid, or preferably with aromatic peroxyacids. Among aromatic peroxyacids, perbenzoic acid or substituted perbenzoic acids, such as m-di-perbenzoic acid, p-di-perbenzoic acid or monoperoxyphthalic acid (perphthalic acid), are used. It is advantageous to carry out the reaction in a special inert solvent such as an alkane such as pentane, hexane or heptane, a halogenated lower alkane such as especially methylene chloride, chloroform or L2-dichloroethane, or an open-chain or cyclic ethers, such as especially diethyl ether,
It is carried out in dioxane or tetrahydrofuran, or a suitable mixture thereof. The reaction temperature should generally not exceed the temperature at which spontaneous decomposition of the reaction reagents proceeds faster than the epoxidation reaction, especially at room temperature or preferably at about -
It is operated from 20°C to room temperature, in particular from -10°C to +10°C.

−Ｃ式（ＩＶ）の出発原料は、公知でなければ、自体公
知の類似方法、例えば２０−スピロオキサ−４，６，９
（１１）−トリエン−３，２１−ジオン〔自体公知、Ｊ
、　ｌ’ｔｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　６環７３２〜７３５
頁（１９６３年ン参照〕への低級アルカンチオ酸の前記
付加と同様にして製造することができ、また、１５．１
６−メチレン化合物の場合には自体公知の方法で得られ
る。-C Starting materials of formula (IV), if not known, can be prepared by analogous methods known per se, for example 20-spirooxa-4,6,9
(11)-triene-3,21-dione [known per se, J
, l'ted, Chem, 6 rings 732-735
(see 1963) and can be prepared analogously to the above-mentioned addition of lower alkanethioic acids to 15.1
In the case of a 6-methylene compound, it can be obtained by a method known per se.

一般式（１）の化合物を含む本発明の医薬製剤は、特に
種々の型のアルドステロン過剰症の治療に使用すること
ができる。これらは、有効量の有効成分を単独で又は医
薬に許容しうる無機又は有機の固体又は液体賦形剤及び
必要に応じて他の薬学的又は治療的に有用な物質と混合
して含み、特に腸管内、例えば経口若しくは直腸内投与
、又は腸管外投与に適当である。Pharmaceutical formulations of the invention containing compounds of general formula (1) can be used in particular for the treatment of various types of hyperaldosteronism. These contain an effective amount of the active ingredient alone or in admixture with pharmaceutically acceptable inorganic or organic solid or liquid excipients and optionally other pharmaceutically or therapeutically useful substances, in particular Suitable for intraintestinal administration, eg oral or rectal administration, or parenteral administration.

特に断らない限り、以下の説明において使用する「有効
成分」の概念は、初めに定義したような一般式（１）の
化合物を意味するものとする。Unless otherwise specified, the concept of "active ingredient" used in the following description shall mean the compound of general formula (1) as defined at the beginning.

本発明は、特に有効に分として一般式（１、）の本発明
の化合物の少なくとも１種を、滅菌及び／又は等張水溶
液の形又は少なくとも１種の固体若しくは半固体賦形剤
との混合物として、含む医薬組成物に関する。The invention particularly advantageously provides at least one compound of the invention of general formula (1) in the form of a sterile and/or isotonic aqueous solution or in a mixture with at least one solid or semi-solid excipient. , a pharmaceutical composition comprising:

本発明は更に、薬剤、特に、少なくとも１種の本発明の
化合物を単独で又は１種以上の賦形剤、−特に固体の形
の賦形剤と混合して含んでいる投与単位の形の薬剤に関
する。The present invention further provides medicaments, in particular in the form of dosage units, containing at least one compound of the invention alone or in admixture with one or more excipients - especially excipients in solid form. Regarding drugs.

本発明は、特に、錠剤（トローチ剤、顆粒及び軟質トロ
ーチ剤を含めて）、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、アンプ
ル剤、乾式バイアル剤又は坐剤の形の、前記有効成分を
単独で又は１種以上の賦形剤と混合して含む薬剤に関す
る。The invention particularly relates to the use of the active ingredients alone or in the form of tablets (including troches, granules and soft lozenges), dragees, capsules, pills, ampoules, dry vials or suppositories. This invention relates to a drug that is mixed with more than one type of excipient.

本発明の医薬組成物及び薬剤の特別な形としては、本発
明による一般式（Ｉ）のアルドステロン−拮抗化合物（
この関係で、成分Ａと示す）の他に、更に電解質に対し
て非特異性の利尿成分Ｂを含むものが挙げられる。A special form of the pharmaceutical compositions and medicaments of the invention includes aldosterone-antagonistic compounds of general formula (I) according to the invention (
In this connection, in addition to component A), examples include those containing diuretic component B, which is non-specific for electrolytes.

電解質の***に関して非特異性である、このような利尿
成分Ｂとしては、組織に対する腎性及び腎性性作用によ
って利尿を向上させる従来の「典型的Ｊ利尿剤又はその
混合物、特番こ尿細管での再吸収に対して抑制作用を有
する物質、例えば塩類利尿剤若しくはエタクリン酸及び
その類縁体が該当する。この種の適当な利尿剤の詳細な
総括は、例えば米国特許第４，２６１，９８５号明細書
に記載されている。電解質−非特異性成分Ｂとして特に
適当なものは、べ、ンゾチアジアジン誘導体、例えばチ
アジド類及びヒドロチアジド類、更にヘンゼンスルホン
酸アミド、フェノキシ酢酸、ベンゾフラン−２−カル７
ン酸及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン
酸である。電解質非特異性成分Ｂは、ただ１種の有効成
分又は数種の有効成分の有利な組合せから成っていてよ
く、この場合有効成分は前記物質群の若干のものであっ
てよい。成分Ｂとしては、下記の従来の利尿剤が特に該
当する：１−オキソー３−（３−スルファミル−４−ク
ロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン、６−
クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−Ｌ　　
２，４−ベンゾチアジアジン１．　１〜ジオキシド、３
−シクロペンチルメチル−６＝クロロ−７−スルファミ
ル−３，４−ジヒドロ−１．２．４−ヘンジチアジアジ
ン１．１−ジオキシド、４−（２−メチレンブチリル）
−２，，１−ジクロロフェノキシ酢酸、４−テノイル−
２，３−ジクロロフェノキシ酢酸、（１−オキソ−２−
メチル−２−フェニル−６，７−ジクロロ−５−インダ
ニル第２°−シ）−酢酸、２−クロロ−４−フルフリル
アミノ−５−カルボキシベンゼンスルホンアミド、２−
フェノキシ−３−ブチル゛アミノー５−カルポキシヘン
ゼンスルホンアミド及び２−フェノキシ−３−（１−（
１−ピロリル）−プロピルツー５−カルボキシベンゼン
スルホンアミド。Such diuretic component B, which is non-specific with respect to the excretion of electrolytes, includes conventional "typical J diuretics or mixtures thereof, which improve diuresis through renal and renal effects on tissues, Substances which have an inhibitory effect on the reabsorption of , such as salt diuretics or ethacrynic acid and their analogues, are relevant.A detailed overview of suitable diuretics of this type can be found, for example, in US Pat. No. 4,261,985. Particularly suitable as electrolyte-non-specific component B are benzothiadiazine derivatives, such as thiazides and hydrothiazides, as well as hensensulfonic acid amide, phenoxyacetic acid, benzofuran-2-carboxylate. 7
acid and 2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylic acid. The non-electrolyte-specific component B may consist of only one active ingredient or an advantageous combination of several active ingredients, in which case the active ingredient may be one or more of the abovementioned groups of substances. As component B, the following conventional diuretics are particularly suitable: 1-oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindoline, 6-
Chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-L
2,4-Benzothiadiazine 1. 1-dioxide, 3
-cyclopentylmethyl-6=chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1.2.4-hendithiadiazine 1.1-dioxide, 4-(2-methylenebutyryl)
-2,,1-dichlorophenoxyacetic acid, 4-thenoyl-
2,3-dichlorophenoxyacetic acid, (1-oxo-2-
Methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyl 2°-cy)-acetic acid, 2-chloro-4-furfurylamino-5-carboxybenzenesulfonamide, 2-
Phenoxy-3-butylamino-5-carpoxyhenzenesulfonamide and 2-phenoxy-3-(1-(
1-pyrrolyl)-propyl-5-carboxybenzenesulfonamide.

この種の本発明による医薬組成物及び医薬において、そ
の都度の平均有効投与量に対する成分Ａ：酸成分の比は
、約４：１〜約１：４、好ましくは約３：２〜約２：３
である。特定の成分の平均有効投与量は公知であるか又
は公知の薬理試験法によって簡単に確認しうる値である
から、前記の範囲内で両成分の適当な割合を各患者にそ
の特定の症状、一般的健康状態、個々の応答性及び年齢
並びにその性別に応じて処方することは当業者には容易
に可能である。In such pharmaceutical compositions and medicaments according to the invention, the ratio of component A:acid component to the respective average effective dose is from about 4:1 to about 1:4, preferably from about 3:2 to about 2: 3
It is. Since the average effective dosage of a particular ingredient is known or can be easily determined by known pharmacological testing methods, appropriate proportions of both ingredients within the above ranges may be administered to each patient depending on his or her specific symptoms. It is readily possible for a person skilled in the art to prescribe according to the general state of health, individual responsiveness and age as well as his gender.

例えば、この種の複合製剤は投与単位当たり、成分Ａと
して一般式（１）の化合物１５〜１５０　ｍｇ、特に２
０〜１００■及び成分Ｂとして２−クロロ−５−［３−
ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドール−３−イル〕
−ヘンゼンスルホンアミド若しくは４−（２−メチレン
ブチリル’）　−２：　　３’−ジクロロフェノキシ酢
酸１０〜１００■、特に２５〜５０■、６−クロロ−７
−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベン
ゾチアジアジン１．１−ジオキシド若しくは２−クロロ
−４−フルフリルアミノ−５−カルボキシベンゼンスル
ホンアミド５〜５０■、特に１２〜２５■、２−フェノ
キシ−３−（３−（，１−ピロリル）−プロピルツー５
−カルボキシベンゼンスルホンアミド２〜２０■、特に
５〜１０■、３−シクロペンチルメチル−６−クロロ−
７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベ
ンゾチアジアジン１，１−ジオキシド若しくは２−フェ
ノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキシベンゼンス
ルホンアミド０．１〜１．　Ｏｗｚ、特に０．２５〜０
．５■、４−テノイル−２，３−ジクロロフェノキシ酸
ｆｉ１００〜４００　ｍｇ、特に２００■、及びラセミ
体（１−オキソ−２−メチル−２−フェニル−６，７−
ジクロロ−５−インダニルオキシ）−酢酸５〜２５■、
特に１０■、又はその半量のこの酸の左旋性形を含む。For example, a combination preparation of this type may contain 15 to 150 mg of a compound of general formula (1) as component A, especially 2
0 to 100■ and as component B 2-chloro-5-[3-
Hydroxy-1-oxo-isoindol-3-yl]
-Hensensulfonamide or 4-(2-methylenebutyryl')-2: 3'-dichlorophenoxyacetic acid 10 to 100 ■, especially 25 to 50 ■, 6-chloro-7
-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide or 2-chloro-4-furfurylamino-5-carboxybenzenesulfonamide 5 to 50, especially 12 to 25 ■,2-phenoxy-3-(3-(,1-pyrrolyl)-propyl25)
-carboxybenzenesulfonamide 2-20, especially 5-10, 3-cyclopentylmethyl-6-chloro-
7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide or 2-phenoxy-3-butylamino-5-carboxybenzenesulfonamide 0.1-1. Owz, especially 0.25-0
．． 5 ■, 4-Thenoyl-2,3-dichlorophenoxy acid fi 100-400 mg, especially 200 mg, and the racemic form (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-
dichloro-5-indanyloxy)-acetic acid 5-25■,
In particular, it contains 10 μm, or half that amount of the levorotatory form of this acid.

中程度の症廣の場合に浮腫を治療するには、例えば、前
記の好適な投与量の上限の範囲にある重′　　量で有効
成分を含む投与単位を一日１〜３回投与する。本態性高
血圧症の中程度の症例は、例えば有効成分含有量が特％
好ましいとして挙げた量の下限の範囲内にある投与単位
１〜３単位で治療する。For the treatment of edema in cases of moderate severity, dosage units containing the active ingredient in weight amounts falling within the upper limits of the preferred dosages mentioned above are administered, for example, from 1 to 3 times a day. For moderate cases of essential hypertension, for example, the active ingredient content may be
Treatment is carried out with 1 to 3 dosage units falling within the lower limits of the amounts listed as preferred.

用語「薬剤」は、薬品投与に適当な、均一な組成物の小
分けされた部分を表すために使用する。The term "drug" is used to refer to aliquoted portions of a homogeneous composition suitable for drug administration.

用語「投与単位の形の薬剤」は、本明細書においては、
薬品投与に適当であり、それぞれ本発明によるを効成分
の特定量（約０．０５〜約２、好ましくは約０．１〜約
１倍の一日の投与量に相当する）を含む均一な組成物の
小分けされた部分を表すために使用する。The term "medicament in dosage unit form" as used herein means
The homogeneous compositions are suitable for pharmaceutical administration and each contain a specified amount of the active ingredient according to the invention (corresponding to about 0.05 to about 2, preferably about 0.1 to about 1 times the daily dose). Used to represent a subdivided portion of a composition.

錠剖、糖衣錠、カプセル痢及び丸剤を製造するため医薬
組成物（例えば顆粒）に使用する賦形剤は、例えば下記
のものである： ａ）希釈剤、例えば澱粉、糖類（例えば乳糖、ブドウ糖
及び蔗９０Ｍ）、マンニット、ツル′−ビット及びシリ
カ、 ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸及びその塩（例えばア
ルギン酸ナトリウム）、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン、 Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、 ｄ）崩壊剤、−例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウム、 ｅ）有効成分の吸収を緩徐にするための遅延剤、例えば
パラフィン、 ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、 ｇ）表面活性剤、例えばセチルアルコール及びグリセリ
ンモノステアレート、 ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、１）流
動調節剤及び滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体ポリエチレ
ングリコール。Excipients used in pharmaceutical compositions (e.g. granules) for preparing tablets, dragees, capsules and pills are, for example: a) diluents, e.g. starch, sugars (e.g. lactose, glucose); b) binders such as carboxymethyl cellulose and other cellulose derivatives, alginic acid and its salts (e.g. sodium alginate), gelatin and polyvinylpyrrolidone; C) wetting agents, e.g. glycerin; d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; e) retardants, such as paraffin, to slow the absorption of the active ingredient; f) absorption enhancers, such as quaternary ammonium compounds; g) ) surfactants, such as cetyl alcohol and glycerin monostearate; h) adsorbents, such as kaolin and bentonite; 1) rheological agents and lubricants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate and solid polyethylene glycols.

これら及び類似の賦形剤又は助剤を前記の数種の目的に
使用することもできる。These and similar excipients or auxiliaries can also be used for several of the purposes mentioned above.

本発明による前記の医薬組成物を含む錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤及び火剤に、常用の被膜及び被覆材料を設ける
ことができ、それに必要に応じて色素又は顔料を、例え
ば同定又は識別の目的で添加することができる。この被
膜は、有効成分の放出を遅延することのできる組成を有
していてもよい。この目的で、例えば、ロウ及びセルロ
ース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフクレートが適当
である。The tablets, dragees, capsules and gun powders containing the abovementioned pharmaceutical compositions according to the invention can be provided with customary coatings and coating materials and optionally with dyes or pigments, for example for identification or identification purposes. Can be added. This coating may have a composition that makes it possible to delay the release of the active ingredient. For this purpose, for example, waxes and cellulose preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose fucrate are suitable.

この組成物をマイクロカプセルの形で投与することもで
きる。The composition can also be administered in the form of microcapsules.

本発明による医薬組成物は有効成分を好ましくは約０．
１〜約９９．５重量％、特に約１〜約９０重量％含む。The pharmaceutical composition according to the invention preferably contains about 0.0% of the active ingredient.
1 to about 99.5% by weight, especially about 1 to about 90% by weight.

体重７５ｋｇの溢血動物に対する一般式（ｒ）の有効成
分の推奨される一日の投与量は、約３０〜３００■、好
ましくは５０〜１５０■である。しかし、これは種、年
齢及び個々の応答性に応じてこの範囲を著しく越えるか
、又はその範囲・より低くてもよい。The recommended daily dosage of the active ingredient of general formula (r) for a bleeding animal weighing 75 kg is approximately 30 to 300 μ, preferably 50 to 150 μ. However, this may be significantly above or below this range depending on the species, age and individual responsiveness.

零発“明による前記の医薬組成物、製剤、薬剤及び投与
単位の形の薬剤は、製薬工業において自体公知の常用の
製造方法、例えば、常用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け
、溶解及び凍結乾燥法によって製造され、その際必要に
応じて無菌条件下に操作するか、又は中間生成物若しく
は完成生成物を滅菌する。The above-mentioned pharmaceutical compositions, formulations, medicaments and medicaments in the form of dosage units according to the invention can be prepared by conventional manufacturing methods known per se in the pharmaceutical industry, such as conventional mixing, granulation, tabletting, sugar-coating, dissolving. and freeze-drying, optionally operating under aseptic conditions or sterilizing the intermediate or finished product.

本発明は、更に、ヒト及び他の溢血動物における種々の
型のアルドステロン過剰症の治療のため一般式Ｎ）の化
合物を使用すること及び少なくとも１種の有効成分の有
効量を単独で又は１種以上の賦形剤と一緒に又は薬剤の
形で投与することを特徴とする治療方法に関する。この
場合、本発明による有効成分は、腸管内、例えば直腸内
若しくは殊に経口投与するか、又は腸管外、例えば特に
静脈内に投与する。本発明による治療方法の特別な実施
は、アルドステロン拮抗性ステロイド−成分ＡＬ−して
本発明による一般式（１）の化合物及び電解質***に関
して非特異性の利尿成分（成分Ｂ）・を別々に同時に又
は混合して、特に対応する医薬組成物又は薬剤の形で投
与することを特徴とする。The invention further provides the use of compounds of general formula N) for the treatment of various types of hyperaldosteronism in humans and other hyperemic animals and the use of an effective amount of at least one active ingredient, alone or in combination. The present invention relates to a therapeutic method characterized in that it is administered together with the above excipients or in the form of a drug. In this case, the active ingredient according to the invention is administered either enterally, for example rectally or especially orally, or parenterally, for example intravenously. A special implementation of the method of treatment according to the invention involves separately and simultaneously the aldosterone antagonistic steroid - component AL - the compound of general formula (1) according to the invention and the diuretic component (component B), which is non-specific with respect to electrolyte excretion. or in admixture, in particular for administration in the form of corresponding pharmaceutical compositions or medicaments.

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではない。温度はメタノール２７
５　ｍｌ及びチオ酢酸１１ｍ１中の９α。Next, the present invention will be described in detail based on Examples, but the present invention is not limited thereto. The temperature is methanol 27
9α in 5 ml and 11 ml of thioacetic acid.

１１α−エポキシ−２０−スピロオキサ−４，６−レニ
ン−３，２１−ジオン６．５ｇの溶液を還流下にアルゴ
ンガス下に３．５時間煮沸し、大気圧で溶剤を蒸発させ
ることによって約１／３に濃縮し、冷却する。混合物か
ら結晶させた反応生成物を吸引ヂ遇し、母液の濃縮によ
って得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理する。ヘキサン／アセトン（３：　１）の混合物で溶
離すると、更に均一な所望の生成物が生じる。得られた
７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ−２〇−
スピロオキシ−４−エン−３，，２１−ジオンを塩化メ
チレン／メタノールから結晶させる。融点？２４℃（焼
結）〜２４２℃（分解）。By boiling a solution of 6.5 g of 11α-epoxy-20-spirooxa-4,6-renine-3,21-dione at reflux under argon gas for 3.5 hours and evaporating the solvent at atmospheric pressure, about 1 Concentrate to 1/3 and cool. The reaction product which has crystallized from the mixture is sucked off and the residue obtained by concentration of the mother liquor is chromatographed on silica gel. Elution with a mixture of hexane/acetone (3:1) yields a more homogeneous desired product. The obtained 7α-acetylthio-9α,11α-epoxy-20-
Spirooxy-4-ene-3,,21-dione is crystallized from methylene chloride/methanol. Melting point? 24°C (sintering) to 242°C (decomposition).

目的物質を単離する別法を下記のように実施することも
できる。前記の方法で得られる充分に反応した反応混合
物をまだ熱いうちに水１０ｍ１で希釈し、溜液１９０　
ｍｌが得られるまで、アルゴン下に大気圧で濃縮する。Alternative methods of isolating the substance of interest can also be carried out as described below. The fully reacted reaction mixture obtained in the above manner was diluted while still hot with 10 ml of water to a volume of 190 ml of distilled liquid.
Concentrate at atmospheric pressure under argon until ml is obtained.

冷却後に晶出する生成物を前記の方法で処理する。The product which crystallizes out after cooling is treated in the manner described above.

同様の方法でチオ酢酸をチオプロピオン酸又はチオ酪酸
で代え、下記の化合物を得ることができる： ａ）７α−プロピオニルチオ−９α、１１α−エポキシ
−２０−スピロオキシ−４−エン−３゜２１−ジオン（
無定形）又は、 ｂ）７α−ブチリルチオ−９α、１１α−エボキシー２
０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン（無定
形）。In a similar manner, replacing thioacetic acid with thiopropionic acid or thiobutyric acid, the following compounds can be obtained: a) 7α-propionylthio-9α,11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3°21- Zeon (
amorphous) or b) 7α-butyrylthio-9α,11α-eboxy 2
0-spirooxy-4-ene-3,21-dione (amorphous).

（＋１１２ 例１ムこ記載したのと同様の方法で、９α、１１代−エ
ポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキ
サ−４，６−ジエン−３，２１−ジオンをメタノール中
でチオ酢酸と反応させ、方法ｂ）により更に処理し、融
点２６８℃（焼結）〜２９２℃（分解）の７α−アセチ
ルチオ−９α。(+112 In a similar manner to that described in Example 1, 9α, 11-epoxy-15β, 16β-methylene-20-spirooxa-4,6-diene-3,21-dione was combined with thioacetic acid in methanol. Reacted and further processed according to method b), 7α-acetylthio-9α, melting point 268°C (sintered) to 292°C (decomposed).

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンが得られる
。11α-epoxy-15β, 16β-methylene-20-
Spirooxy-4-ene-3,21-dione is obtained.

出発原料として使用した９α、１１α−エポキシ−１５
β、１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，６−
ジエン−３，２１−ジオンは、下記の方法で製造するこ
とができる： ａ）ピリジン１５０　ｍｌ及び酢酸無水物１５０ｇ中の
１７α、　　２０　ｉ　２０’、　　２’ｌ−ビスメチ
レンジオキシプレグン−５−エン−３β、１１β−ジオ
ール２０ｇの溶液を１時間加熱還流する。冷却した反応
溶液を氷片３０００　ｇ上へ、攪拌しながら注ぎ、氷が
解けるまで、更に攪拌する。沈澱を吸引デ過し、空気で
乾燥する。粗製３β、１１β−ジアセトキシ−１７α、
２０；２０，２１−ビスーメチレンジオキシプレグン−
５−エンを精製することなく更に処理する。9α,11α-epoxy-15 used as starting material
β,16β-methylene-20-spirooxa-4,6-
Diene-3,21-dione can be prepared in the following way: a) 17α, 20 i 20', 2'l-bismethylenedioxypregn-5 in 150 ml of pyridine and 150 g of acetic anhydride. A solution of 20 g of -ene-3β,11β-diol is heated under reflux for 1 hour. Pour the cooled reaction solution onto 3000 g of ice chips while stirring, and stir further until the ice melts. Filter the precipitate with suction and dry with air. crude 3β, 11β-diacetoxy-17α,
20;20,21-bis-methylenedioxypregn-
The 5-ene is further processed without purification.

ｂ）空気乾燥した３、１１−ジアセテート２０．３ｇを
氷水で外部冷却しながら攪拌下に少しずつ、イソプロピ
ルアルコール１００１、尿素４８ｇ及び水９．６ｍｌか
らなる溶液中にガス状弗化水素１４１ｇを約Ｏ℃で導入
することによって予め調製した溶液７１ｍ１に添加する
。b) 20.3 g of air-dried 3,11-diacetate are added, while externally cooling with ice water and stirring, little by little into a solution consisting of 1001 isopropyl alcohol, 48 g of urea and 9.6 ml of water, 141 g of gaseous hydrogen fluoride. Add to 71 ml of solution previously prepared by introducing at approx. 0°C.

反応混合物を氷水で冷却しながら１時間攪拌し、水１０
１０ｌ５中の亜硫酸ナトリウム１４２ｇの水***液中に
注意深く注ぎ、２０分攪拌する。混合物を酢酸エチルで
抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希
水酸化すＩ−ＩＪウム溶液及び再び希塩化ナトリウム溶
液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発濃
縮する。残渣を１００倍重量のシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理する。The reaction mixture was stirred for 1 hour while cooling with ice water, and then diluted with 10 ml of water.
Pour carefully into a water-cooled solution of 142 g of sodium sulfite in 10 l5 and stir for 20 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed successively with saturated sodium chloride solution, water-cooled dilute hydrochloric acid, water-cooled dilute sodium hydroxide solution and again dilute sodium chloride solution, dried and concentrated by evaporation under a water pump vacuum. The residue is chromatographed on 100 times the weight of silica gel.

塩化メチレン−アセトン（９５：５）の混合物で溶離す
ることによって均一なフラクションが得られ、これを一
度、溶解させ、塩化メチレン／メタノール／エーテルか
ら再結晶した後、融点２３１〜２３３℃の３β、１１β
−ジアセトキシ＝１７α。Elution with a mixture of methylene chloride-acetone (95:5) gives homogeneous fractions which, once dissolved and recrystallized from methylene chloride/methanol/ether, give 3β, mp 231-233°C. 11β
-Diacetoxy=17α.

２１−ジヒドロキシブレダン−５−エン−２０−オンを
得る。21-dihydroxybredan-5-en-20-one is obtained.

Ｃ）ジオキサン２０７　ｍｌ中の直前に挙げた化合物１
３．８　ｇの溶液に微細存粉末状二酸化マンガン６９ｇ
を加え、還流下に３時間煮沸する。室温に冷却した後゛
、固体分を吸引　過により除去し、クロロボルムで充分
洗浄する。　液を蒸発濃縮し、塩化メチレンに溶かし、
１０倍重量の中性酸化アルミニウムで　遇する。溶剤を
蒸発させると、結晶３β、１１β−ジアセトキシアンド
ロスト−５−エン−１７−オンが得られ、この物質は、
塩化メチレン／石油エーテルから１回、再結晶させると
、１７７〜１７９°Ｃで融解する。C) Compound 1 just mentioned in 207 ml of dioxane
69 g of powdered manganese dioxide present in a solution of 3.8 g
and boil under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the solids are removed by suction filtration and thoroughly washed with chloroborm. Evaporate the liquid, dissolve in methylene chloride,
Treat with 10 times the weight of neutral aluminum oxide. Evaporation of the solvent gives crystalline 3β,11β-diacetoxyandrost-5-en-17-one, which is
After one recrystallization from methylene chloride/petroleum ether, it melts at 177-179°C.

ｄ）ヘンゼン４５０　ｍｌ及びエチレングリコール７．
５ｍＩ中の３β、１１β−ジアセトキシ−アンドロスト
−５−エン−１７−オン７．５ｇ及びｐ−）ルエンスル
ホン酸１５０■の混合物を水分離器を付けて還流下に１
６時間煮沸する。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、
直ちに水冷飽和塩化ナトリウム溶液２２５　ｍｌで洗浄
する。有機相を乾燥した後、水流ポンプの真空下に蒸発
濃縮し、油性３．β、１１β−ジアセトキシーＩ７，１
７−ニチレンジオキシアンドロストー５−エンを次の工
程に精製することなく使用する。d) 450 ml of Hensen and ethylene glycol7.
A mixture of 7.5 g of 3β,11β-diacetoxy-androst-5-en-17-one and 150 μl of p-)luenesulfonic acid in 5 ml was refluxed with a water separator for 1 hour.
Boil for 6 hours. After cooling, the solution was diluted with ethyl acetate and
Wash immediately with 225 ml of water-cooled saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase, it is evaporated under a water pump vacuum and the oily 3. β,11β-diacetoxy I7,1
7-Nythylenedioxyandrost-5-ene is used in the next step without purification.

ｅ）テトラヒドロフラン９５ｍ１中のリチウムアル。e) Lithium Al in 95 ml of tetrahydrofuran.

′ミニラムヒドリド２．３５ｇの攪拌懸濁液に、５〜１
０℃の内温でテトラヒドロフラン１４（ｌ　ｍｌ中の３
β、１１β−ジアセトキシ−１７，１７−ニチレンジオ
キシアンドロストー５−エン４．７ｇのン容液を滴加し
、テトラヒドロフラン９ｍｌで洗浄し、混合物を還流下
に１２時間煮沸する。反応混合物を最高５℃の内温で、
テトラヒドロフラン９ｍｌと酢酸エチル１４ｍ１との混
合物及び引き続きテトラヒドロフラン９ｍｌと水１４ｍ
１との混合物を注意深く滴加することによって分解し、
無水硫酸ナトリラム７０ｇを添加した後、混合物を冷却
することなく更に３０分攪拌する。固体を珪藻上上で吸
引濾過（テトラヒドロフランで洗浄）することによって
除去し、ラア液を水流ポンプの真空下に濃縮する。無定
形残渣を５０倍重量のシリカゲルでクロマトグラフィー
処理する。塩化メチレン／アセトン（９３ニア）の混合
物で溶離し、溶剤を蒸発させることによって、均一な１
．７．１７−ニチレンジオキシアンドロストー５−エン
−３β、１１β−ジオールが得られ、これは塩化メチレ
ン／エーテルから一回、溶解及び再結晶した後、１２３
〜１２５°Ｃで融解する。'To a stirred suspension of 2.35 g of miniram hydride, add 5 to 1
Tetrahydrofuran 14 (l 3 in ml) at an internal temperature of 0 °C
A solution of 4.7 g of β,11β-diacetoxy-17,17-nitylendioxyandrost-5-ene is added dropwise, washed with 9 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is boiled under reflux for 12 hours. The reaction mixture was heated to an internal temperature of up to 5°C.
A mixture of 9 ml of tetrahydrofuran and 14 ml of ethyl acetate followed by 9 ml of tetrahydrofuran and 14 ml of water.
decomposed by carefully adding dropwise a mixture of 1 and
After adding 70 g of anhydrous sodium sulfate, the mixture is stirred for a further 30 minutes without cooling. The solids are removed by suction filtration over diatoms (washing with tetrahydrofuran) and the Raa liquid is concentrated under a water pump vacuum. The amorphous residue is chromatographed on 50 times the weight of silica gel. A homogeneous 1
．． 7.17-Nythylenedioxyandrost-5-ene-3β,11β-diol was obtained, which after dissolution and recrystallization once from methylene chloride/ether, 123
Melts at ~125°C.

ｆ）テトラヒドロフラン１０２　ｍｌ中の１７．１７−
ニチレンジオキシーアンドロストー５−エン−３β、１
１β−ジオール１６．８ｇの溶液にピリ゛ジンヒドロプ
ロミドペルプロミド３６．３ｇを加え、全体を室温で１
ｇ時間攪拌する。混合物に沃化ナトリウム２６．９ｇを
加え、更に３０分攪拌する。水５０．４ｍｌ中のチオｇ
Ｍナトリウム３６．３ｇの溶液及びピリジン１００　ｍ
ｌを順次混合物に加え、室温で更に２時間攪拌する。反
応混合物を水１００　ｍｌで希釈し、水流ポンプの真空
下に約４５℃で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、飽
和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希水酸化す）
　ＩＪウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。水流ポンプの真
空中で溶剤を溜去することによって、粗製１６α−ブロ
モ−１７，１７−ニチレンジオキシアンドロストー５−
エン−３β、１１β−ジオールの無定形残渣が生じる。f) 17.17- in 102 ml of tetrahydrofuran
Nitylenedioxy-androstol-5-ene-3β,1
36.3 g of pyridine hydropromide perpromide was added to a solution of 16.8 g of 1β-diol, and the whole was heated to 1 β-diol at room temperature.
Stir for g hours. Add 26.9 g of sodium iodide to the mixture and stir for an additional 30 minutes. Thio g in 50.4 ml of water
A solution of 36.3 g of sodium M and 100 m of pyridine
1 are added one after another to the mixture and stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 100 ml of water and concentrated under water pump vacuum at about 45°C. The residue was taken up in ethyl acetate and dissolved in saturated sodium chloride solution, water-cooled dilute hydrochloric acid, and water-cooled dilute hydroxide).
Wash successively with IJum solution and again with saturated sodium chloride solution and dry over sodium sulfate. The crude 16α-bromo-17,17-nitylendioxyandrostol 5-
An amorphous residue of ene-3β,11β-diol is formed.

得られた粗製生成物 （１３ｇ）をジメチルスルホキシド１４３ｍ１に熔かし
、４５°Ｃで３０分経過するうちに攪拌しながらジメチ
ルスルホキシド、３ｍｌ中のカリウムｔｅｒ　ｔ　−ブ
トキシド７ｇの混合物を加え、５０℃セ浴温）で２０時
間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液約１３００ｍｌで希釈し、酢酸エチルに取る。The crude product obtained (13 g) was dissolved in 143 ml of dimethyl sulfoxide and, over the course of 30 minutes at 45°C, a mixture of 7 g of potassium tert-butoxide in 3 ml of dimethyl sulfoxide was added with stirring and the mixture was heated to 50°C. Stir for 20 hours at a bath temperature). The mixture is cooled to room temperature, diluted with approximately 1300 ml of saturated ammonium chloride solution and taken up in ethyl acetate.

有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で３回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。水流ポンプの真空下に溶剤
を溜去すると、更に処理するのに適切な純度の無定形１
７．１７−ニチレンジオキシアンドロスター５．１５−
ジエン−３β、１１β−ジオールが得られる。The organic phase is saturated (chlorinated), washed three times with IJum solution and dried over sodium sulfate. Distillation of the solvent under the vacuum of a water jet pump results in an amorphous 1 of suitable purity for further processing.
7.17-Nethylene dioxyandroster 5.15-
Diene-3β,11β-diol is obtained.

ｇ）アセトン４０ｍ１中の１７．１７−ニチレンジオギ
シアンドロスター５．１５−ジエン−３β。g) 17.17-Nethylene dioxiandrostar 5.15-diene-3β in 40 ml of acetone.

１１β−ジオール８００■の溶液に水１０ｍ１中のｐ−
トルエンスルボン酸１００■の溶液４ｍｌを加え、全体
を室温で６時間攪拌する。水４０ｎｒ＋で希釈した後、
アセトンを水流ポンプの真空下に溜去し、油性残渣をク
ロロホルムに取り、水冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。有機溶剤を蒸発させる゛と、無定形３β、１
１β−ジヒドロキシ−アンドロスタ−５，］］５−ジエ
ンー１７−オが得られ、これは更に精製することなく、
次の工程に使用することができる。A solution of 800 μl of p-11β-diol in 10 ml of water
4 ml of a solution of 100 μl of toluenesulfonic acid is added and the whole is stirred at room temperature for 6 hours. After diluting with water 40nr+,
The acetone is distilled off under a water jet vacuum and the oily residue is taken up in chloroform and washed with water-cooled saturated sodium bicarbonate solution. When the organic solvent is evaporated, amorphous 3β,1
1β-dihydroxy-androsta-5,]]5-diene-17-o is obtained, which can be purified without further purification.
It can be used in the next step.

ｈ）ジメチルスルホキシド（６４ｍｌ）に窒素雰囲気下
に５５〜６０％ノに素化ナトリウム（鉱油懸濁液として
）　１．５２ｇ及びトリメチルスルホキソニウムヨーシ
ト７．５７ｇを加え、全体をまず室温で３０分、次いで
、３４〜４０℃の外部温度で更に３０分攪拌する６混合
物を室温に冷却し、３β、１１β−ジヒドロキシアンド
ロスタ−５，１５−ジエン−１７−オン８ｇを添加し、
ジメチルスルホキシド２６ｍ１で洗浄する。反応混合物
を室温で３時間攪拌し、水冷飽和塩化ナトリウム溶液１
β上に注ぎ、少量のメチルアルコール及び水で洗浄し、
希塩酸で酸性にし、３０分攪拌する。析出する油を酢酸
エチルに取り、有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液、
水冷希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化す・トリ
ウム溶液で順次洗浄する。乾燥後、溶剤を水流ポンプの
真空下に蒸発させ、生ずる無定形３β。h) To dimethyl sulfoxide (64 ml) under a nitrogen atmosphere were added 1.52 g of 55-60% sodium dichloride (as a suspension in mineral oil) and 7.57 g of trimethyl sulfoxonium iosite, and the whole was first boiled at room temperature for 30 min. 6 minutes, then stir for a further 30 minutes at an external temperature of 34-40 °C. 6. Cool the mixture to room temperature and add 8 g of 3β,11β-dihydroxyandrosta-5,15-dien-17-one;
Wash with 26 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then diluted with water-cooled saturated sodium chloride solution.
Pour onto β, wash with a small amount of methyl alcohol and water,
Acidify with dilute hydrochloric acid and stir for 30 minutes. Take the precipitated oil in ethyl acetate and saturated the organic phase with chloride) IJum solution,
Wash sequentially with water-cooled dilute sodium hydroxide solution and again with saturated thorium chloride solution. After drying, the solvent is evaporated under the vacuum of a water pump, resulting in amorphous 3β.

１１β−ジヒドロキシ−１５β、１６β−メチレンアン
ドロスト−５−エン−１７−オンを精製することなく引
き籟きアセチル化する。11β-dihydroxy-15β, 16β-methyleneandrost-5-en-17-one is distilled and acetylated without purification.

ｉ）ピリジン３９．５ｍｌ及び酢酸無水物３９．５ｍｌ
中の３β、１１β−ジヒドロキシ−１５β、１６β−メ
チレンアンドロスト−５−エン−１７−オン７．９ｇの
溶液を室温で５時間放置し、氷水８００　ｍｌで希釈し
、１時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を
順次、飽和塩化ナトリ”ラム溶液、氷冷希塩酸、−氷冷
希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。i) 39.5 ml pyridine and 39.5 ml acetic anhydride
A solution of 7.9 g of 3β, 11β-dihydroxy-15β, 16β-methyleneandrost-5-en-17-one was left at room temperature for 5 hours, diluted with 800 ml of ice water, left for 1 hour, and then diluted with acetic acid. Extract with ethyl. The organic phase is washed successively with saturated sodium chloride rum solution, ice-cold dilute hydrochloric acid, ice-cold dilute sodium hydroxide solution and again saturated sodium chloride solution, dried and concentrated under a water pump vacuum.

粗製生成物を３０倍重量のシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理し、塩化メチレン／アセトン（９８：　２＞の
混合物でン容離すると、３β−アセトキシ−１１β−ヒ
ドロキシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスト−５
−エン−１７−オンが得られ、これは塩化メチレン／エ
ーテル／石油エーテルから一回、溶解及び再結晶させた
後、２０９〜２１１℃で融解する。The crude product was chromatographed on 30 times the weight of silica gel and eluted with a mixture of methylene chloride/acetone (98:2) to give 3β-acetoxy-11β-hydroxy-15β,16β-methyleneandrost-5.
-en-17-one is obtained, which melts at 209 DEG -211 DEG C. after one dissolution and recrystallization from methylene chloride/ether/petroleum ether.

ｊ）ジメチルボルムアミド１０．５ｍｌ及びγ−コリジ
ン３．５ｍｌ中の３β−アセトキシ−１１β−ヒドロキ
シ−１５β、１６β−メチレン−アンドロスト−５−エ
ン−１フーオン１．７５ｇの溶液にメタンスルホン酸ク
ロリド中の５重量％二酸化硫黄の溶液２．６ｍｌを加え
、全体を２０分攪拌し、その際内温を約４５℃に上昇さ
せる。混合物を生じた沈澱と一緒に、氷水１７．５ｍｌ
上に攪拌しながら注ぎ、更に１０分攪拌を続ける。析出
する油を酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、
水冷希塩酸、水冷希水酸化す）　ＩＪウム溶液及び再び
飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発さ
せた後、薄層クロマトグラフィーで均一な３β−アセト
キシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスタ−５，９
（１１）−ジエン−１７−オンが生じ、これを精製する
ことなく更に処理する。j) Methanesulfonic acid chloride in a solution of 1.75 g of 3β-acetoxy-11β-hydroxy-15β,16β-methylene-androst-5-ene-1-fuon in 10.5 ml of dimethylbormamide and 3.5 ml of γ-collidine. 2.6 ml of a 5% by weight solution of sulfur dioxide in the solution are added and the whole is stirred for 20 minutes, during which time the internal temperature rises to approximately 45°C. Add 17.5 ml of ice water to the mixture along with the resulting precipitate.
Pour on top while stirring and continue stirring for an additional 10 minutes. The precipitated oil was taken up in ethyl acetate, and saturated sodium chloride solution,
Wash sequentially with water-cooled dilute hydrochloric acid, water-cooled dilute hydroxide solution, and again with saturated sodium chloride solution. After evaporation of the solvent, homogeneous 3β-acetoxy-15β,16β-methyleneandrosta-5,9 was obtained by thin layer chromatography.
The (11)-dien-17-one is formed and is processed further without purification.

ｋ）テトラヒドロフラン１２７゜５耐中の３β−アセト
キシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスタ−５，９
（１１）−ジエン−１７−オン５．２ｇの溶液に氷水で
冷却しながらリチウム線（長さ約５ｆｉの小片＞１．７
８ｇを加え、テトラヒドロフラン１２．７５　ｍｌ中の
β−クロロプロピオンアルデヒドの環状エチレンアセタ
ール〔２−（３−クロロプロピル）’１．３−ジオキソ
ラン）　１２．７５　ｍｌの溶液を１０分かけて滴加し
、次いで全体を氷で冷却しながら１時間、室温で１６時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル３３０　ｍｌを加
え、４５分攪拌し、更に酢酸エチルで希釈し、飽和塩化
ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希水酸化ナトリウム
溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾
燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。油性の粗製生成
物をトルエン／酢酸エチル（９０：１０）の混合物に溶
かし、１０倍の重量のシリカゲルでア過する。プ液から
溶剤を蒸発した後、無定形の物質４．８４ｇが生ずる。k) 3β-acetoxy-15β,16β-methyleneandrosta-5,9 in tetrahydrofuran 127°5
A solution of 5.2 g of (11)-dien-17-one was cooled with ice water and a small piece of lithium wire (about 5 fi in length > 1.7
8 g and a solution of 12.75 ml of cyclic ethylene acetal of β-chloropropionaldehyde [2-(3-chloropropyl)'1,3-dioxolane) in 12.75 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 10 minutes. , and then the whole is stirred for 1 hour while cooling with ice and for 16 hours at room temperature. Add 330 ml of ethyl acetate to the reaction mixture, stir for 45 minutes, further dilute with ethyl acetate, wash sequentially with saturated sodium chloride solution, water-cooled dilute hydrochloric acid, water-cooled dilute sodium hydroxide solution, and again saturated sodium chloride solution, and dry. Concentrate under water pump vacuum. The oily crude product is dissolved in a mixture of toluene/ethyl acetate (90:10) and filtered through 10 times the weight of silica gel. After evaporation of the solvent from the liquid, 4.84 g of amorphous material are obtained.

これをクロロホルム３６３　ｍｌに溶かｋ、酸性酸化ア
ルミニウム （活性段階１）２４２ｇを加え、還流温度で２ｇ時間攪
拌し、更に、クロロホルム３６３　ｍｌで希釈シ、更に
５分攪拌し、冷却する。混合物を珪藻土上で吸引ザ過し
、フィルターケーキをクロロホルムで洗浄し、ｆ液を水
流ポンプの真空下に濃縮する。Dissolve this in 363 ml of chloroform, add 242 g of acidic aluminum oxide (activation stage 1), stir at reflux temperature for 2 g, dilute with 363 ml of chloroform, stir for another 5 minutes, and cool. The mixture is filtered with suction over diatomaceous earth, the filter cake is washed with chloroform and the liquid f is concentrated under a water jet vacuum.

得られた粗製２１−カルボアルデヒド（４ｇ）を塩化メ
チレン２０ｍ１及びアセトン８０…１に溶かし、５℃で
５分の間に８Ｎクロム（Ｖｌ）−硫酸溶液８ｍｌを加え
、氷で冷却しながら４５分攪拌する。混合物を氷で冷却
した水８０ｍ１で希釈し、冷却せずに１０分攪拌し、塩
化メチレンで抽出する。有機相を水冷飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥する。水流ポンプの真空下に溶
剤を溜去することによって、結晶性の粗製生成物が得ら
れ、これを塩化）、チレン中の溶液として５倍重量の中
性酸化ナルミニラムでプ過する。主フラクションから溶
剤を溜去することによって得られる結晶を、塩化メチレ
ン／エーテルから一回、溶解及び再結晶した後、融点２
４１〜２４３℃の３β−アセトキシ−Ｉ５β、１６β−
メチレン−２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエ
ン−２１−オンが生ずる。The obtained crude 21-carbaldehyde (4 g) was dissolved in 20 ml of methylene chloride and 80 ml of acetone, and 8 ml of 8N chromium (Vl)-sulfuric acid solution was added at 5°C for 5 minutes, followed by cooling for 45 minutes with ice. Stir. The mixture is diluted with 80 ml of ice-cooled water, stirred for 10 minutes without cooling and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water-cold saturated sodium bicarbonate solution and dried. By distilling off the solvent under a water jet vacuum, a crystalline crude product is obtained, which is filtered as a solution in tyrene over 5 times the weight of neutral oxidized sodium chloride. After dissolving and recrystallizing the crystals obtained by distilling off the solvent from the main fraction once from methylene chloride/ether, the melting point was 2.
3β-acetoxy-I5β, 16β- at 41-243°C
Methylene-20-spirooxa-5,9(11)-dien-21-one is produced.

■）クロロホルム２６．６ｍｌ及びメチルアルコール１
９０　ｍｌ中の３β−アセトキシ−１５β、１６′β−
メチレン−２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエ
ン−２１・−オン１．９ｇの懸濁液にＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液１９ＮＩを添加する。混合物を室温で１時間攪
拌し、水１９０　ｍｌで希釈し、クロロホルム及びクロ
ロホルムとメタノールの（９０：１０）混合物でそれぞ
れ１回ずつ抽出する。合した有機相を乾燥後、水流ポン
プの真空下に濃縮し、結晶性の粗製生成物を塩化メチレ
ン／エーテル／石油エーテルから１回再結晶させる。得
られた３β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−
２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエン−２１−
オンは２４４〜２４６℃で融解する。■) 26.6 ml of chloroform and 1 ml of methyl alcohol
3β-acetoxy-15β,16′β- in 90 ml
19 NI of IN sodium hydroxide solution is added to a suspension of 1.9 g of methylene-20-spirooxa-5,9(11)-dien-21.-one. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, diluted with 190 ml of water and extracted once each with chloroform and a (90:10) mixture of chloroform and methanol. After drying, the combined organic phases are concentrated under a water jet vacuum and the crystalline crude product is recrystallized once from methylene chloride/ether/petroleum ether. The obtained 3β-hydroxy-15β, 16β-methylene-
20-spirooxa-5,9(11)-diene-21-
On melts at 244-246°C.

ｍ）トルエン２０ｍ１及びシクロヘキサノン３ｍｌ中の
３β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−５，９（１１）−ジエン−２１−オン４
００■の懸濁液から常圧で溶剤４’ｍ　１を溜去する。m) 3β-hydroxy-15β,16β-methylene-20- in 20 ml toluene and 3 ml cyclohexanone
Spirooxa-5,9(11)-dien-21-one 4
4'ml of solvent was distilled off from the suspension of 0.00cm at normal pressure.

約８０℃の内温に冷却し、アルミニウムイソプロポキシ
ド４８０■を加え、全体を還流下に２時間撹拌する。溶
液を室温に冷却し、トルエン０．８ｍｌ中の酢酸０．４
ｍｌの溶液を加え、毎回５ｍｌの水を用いて４゛回、全
体を水流ポンプの真空下に蒸発乾個する。油性残渣をク
ロロホルムに取り、水冷希塩酸、水、氷冷水酸化ナトリ
ウム溶液及び再び水で順次洗浄し、有機相を乾燥し、水
流ポンプの真空下に蒸発させる。無定形の粗製生成物を
５０倍重量のシリカゲルに施し、塩化メチレン／アセト
ン（９８：　２）の混合物でクロマトグラフィー処理す
る。塩化メチレン／エーテル／石油エーテルから一回、
溶解及び再結晶した後、生ずる１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４−，９（１１）−ジエン−
３，２１−ジオンは、１７２〜１７４℃で融解する。After cooling to an internal temperature of about 80° C., 480 μl of aluminum isopropoxide are added and the whole is stirred under reflux for 2 hours. Cool the solution to room temperature and add 0.4 mL of acetic acid in 0.8 mL of toluene.
ml of solution are added and the whole is evaporated to dryness under water pump vacuum 4 times using 5 ml of water each time. The oily residue is taken up in chloroform and washed successively with water-cold dilute hydrochloric acid, water, ice-cold sodium hydroxide solution and again water, the organic phase is dried and evaporated under a water jet vacuum. The amorphous crude product is applied to 50 times the weight of silica gel and chromatographed with a mixture of methylene chloride/acetone (98:2). Once from methylene chloride/ether/petroleum ether,
After dissolution and recrystallization, the resulting 15β,16β-methylene-20-spirooxa-4-,9(11)-diene-
3,21-dione melts at 172-174°C.

方法Ａ： Ａｎ）ジオキサン１６．３５ｍ１及びオルトギ酸トリメ
チルエステル６．５４ｍ１中の１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３
，２１−ジオン３．２７ｇの溶液をジオキサン１０ｍ１
及びエチルアルコール２１中のｐ−１−ルエンスルホン
酸９００　ｍｇの溶液０．６５４　ｍｌと混合し、全体
を室温で４時間攪拌し、水冷０．２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液４３０　ｍｌ中に攪拌しながら注ぎ、１５分激しく
攪拌する。沈澱物を吸引〃過し、水で洗浄し、吸引　過
器上で乾燥する。得られた粗製３−エトキシ−１５β、
１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−３，５，９（
１１）−トリエン−２１−オンをアセトン１０５　ｍｌ
に溶かし、水８．８４ｍ１中の酢酸ナトリウム（３水和
物）１．１３ｇの溶液及び−５℃に冷却しなからＮ−ブ
ロモアセトアミド１．５５ｇ及び酢酸１．１３ｍ１で順
次処理する。混合物を約−３℃の内温で３０分、その後
、冷却せずに更に１５分攪拌し、水１７．７＋＋１中の
沃化カリウム０．８８ｇの溶液及び水１７．７ｍｌ中の
チオ硫酸ナトリウム５．５８ｇの溶液を順次加え、混合
物を更に５分攪拌し、次いで水８Ｂｍｌで希釈する。混
合物をクロロホルムで抽出し、有機相を水冷飽和炭酸水
素ナトリーウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮
することによって得られる無定形の残渣をジメチルポル
ムアミド７８ｍ１に溶かし、炭酸リチウム３．８９ｇ及
び臭化リチウム３．８９　ｇを加え、全体を１００℃で
３時間攪拌する。混合物を冷却し、攪拌しながら氷水７
５０　ｍｌ上に注ぎ、沈澱を吸引ザ退し、水で洗浄する
。フィルターケーキをクロロホルムに溶解し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発乾個する。Method A: An) 15β,16β-methylene-20-spirooxa-4,9(11)-diene-3 in 16.35 ml dioxane and 6.54 ml orthoformic acid trimethyl ester
A solution of 3.27 g of ,21-dione was added to 10 ml of dioxane.
and 0.654 ml of a solution of 900 mg of p-1-luenesulfonic acid in 21 ml of ethyl alcohol, the whole was stirred at room temperature for 4 hours and poured with stirring into 430 ml of water-cooled 0.2N sodium hydroxide solution. , stir vigorously for 15 minutes. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried on a suction rack. The obtained crude 3-ethoxy-15β,
16β-methylene-20-spirooxa-3,5,9(
11) -Trien-21-one in 105 ml of acetone
A solution of 1.13 g of sodium acetate (trihydrate) in 8.84 ml of water and, while cooling to -5 DEG C., is treated successively with 1.55 g of N-bromoacetamide and 1.13 ml of acetic acid. The mixture was stirred for 30 minutes at an internal temperature of about -3 DEG C., then for a further 15 minutes without cooling, and a solution of 0.88 g of potassium iodide in 17.7++ 1 of water and 5 of sodium thiosulfate in 17.7 ml of water was added. .58 g of solution are added one after another, the mixture is stirred for a further 5 minutes and then diluted with 8 Bml of water. The mixture is extracted with chloroform and the organic phase is washed with water-cooled saturated sodium bicarbonate solution. The amorphous residue obtained by drying and concentrating the organic phase is dissolved in 78 ml of dimethylpolamide, 3.89 g of lithium carbonate and 3.89 g of lithium bromide are added, and the whole is stirred at 100° C. for 3 hours. Cool the mixture and add 7 ml of ice water while stirring.
Pour onto 50 ml, aspirate the precipitate and wash with water. The filter cake is dissolved in chloroform, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under a water jet vacuum.

生ずる残渣を塩化メチレンに溶かし、中性酸化アルミニ
ウム（活性■）のカラムに通してｒ過し、同じ溶剤で溶
離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加すると、所望
の１５β。The resulting residue is dissolved in methylene chloride and filtered through a column of neutral aluminum oxide (active 1), eluting with the same solvent. Concentration of the eluent and addition of ether yields the desired 15β.

１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，６゜９（
１１）−トリエン−３，２１−ジオンが無定形で沈澱す
る。生成物は薄層クロマトグラフィーにより均一であり
、更に処理するのに適当である。16β-methylene-20-spirooxa-4,6゜9(
11)-Triene-3,21-dione precipitates in an amorphous form. The product is homogeneous by thin layer chromatography and suitable for further processing.

ＡＯ）９０％ｍ−クロロ過安息香酸７５■を塩化メチレ
ン２ｍｌ中の１５β、１６β−メチレン−２０−スピロ
オキサ−４，６，９（１１）　−）ジエン−３，２１−
ジオン１００■の溶液に添加し、全体を約４”ｃで１８
時間、次に室温で３時間放置する。塩化メチレンで希釈
した後、混合物を１０％沃化カリウム溶液、１０％チオ
硫酸ナトリウム溶液、水冷飽和重炭酸ナトリウム溶液及
び水で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発
濃縮する。無定形の粗製生成物をシリカゲルのカラムで
クロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチル（
３：　２）の混合物で溶離すると、融点２５８℃（焼結
）〜２７６℃（分解）の所望の９α。AO) 75 μm of 90% m-chloroperbenzoic acid in 2 ml of methylene chloride 15β,16β-methylene-20-spirooxa-4,6,9(11)-)diene-3,21-
Add to a solution of 100 μl of dione, and heat the whole at about 4”c for 18
time, then leave at room temperature for 3 hours. After dilution with methylene chloride, the mixture is washed successively with 10% potassium iodide solution, 10% sodium thiosulfate solution, water-cooled saturated sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated by evaporation under a water pump vacuum. The crude amorphous product is chromatographed on a column of silica gel. Hexane/ethyl acetate (
3: The desired 9α with a melting point of 258° C. (sintered) to 276° C. (decomposed) when eluted with the mixture of 2).

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−４，６−ジエン−３，２１−ジオンが得
られる。11α-epoxy-15β, 16β-methylene-20-
Spirooxa-4,6-diene-3,21-dione is obtained.

１床旦 Ｂｎ）ｍ−クロロ過安息香酸４００■を塩化メチレン８
ｍｌ中の１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキ
サ−４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジオン４１５
■の溶液に添加し、全体を室温で８０分撹拌する。反応
混合物を操作工程Ａｏ）と同様にして処理し、粗製生成
物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理する
。ヘキサン／酢酸エチル（１：１、ｖ　／　ｖ　）で溶
離すると、クロマトグラフィーにより均一な９α、１１
α−エポキシ−１５β、１６・β−メチレン−２０−ス
ピロオキサ−４−ジエン−３，２１−ジオンが生じ、こ
れは塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶さ
せた後、２６４〜２６６℃で融解する。1 bed Bn) 400 μm of m-chloroperbenzoic acid to 8 μm of methylene chloride
15β,16β-methylene-20-spirooxa-4,9(11)-diene-3,21-dione in ml
Add to the solution (2) and stir the whole thing at room temperature for 80 minutes. The reaction mixture is worked up analogously to operating step Ao) and the crude product is chromatographed on a column of silica gel. When eluted with hexane/ethyl acetate (1:1, v/v), chromatographically homogeneous 9α, 11
α-Epoxy-15β,16·β-methylene-20-spirooxa-4-diene-3,21-dione is formed, which after crystallization from methylene chloride/diisopropyl ether melts at 264-266°C.

Ｂｏ）２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツベンゾキノ
ン２３０■を塩化メチレン０．２ｍｌ中の最後に挙げた
化合物３１０■の溶液及びジオキサン中の乾燥塩化水素
ガスの０．２Ｎ溶液２．１ｍｌに添加し、全体を室温で
４５分攪拌する。反応混合物を中性酸化アルミニウムに
より濾過し、吸着剤を塩化メチレンで洗浄する。溶剤を
溜去した後、所望の９α。Bo) 2.3-Dichloro-5,6-dicyazbenzoquinone 230 ml of a solution of 310 ml of the last-named compound in 0.2 ml of methylene chloride and 2.1 ml of a 0.2N solution of dry hydrogen chloride gas in dioxane. and the whole is stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture is filtered through neutral aluminum oxide and the adsorbent is washed with methylene chloride. After distilling off the solvent, the desired 9α.

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−４，６−レニン−３，２１−ジオンが得
られ、これは方法人の生成物と同一であり、溶解し、塩
化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた
後、２５４℃（焼結）〜２７５℃（分解）で融解する。11α-epoxy-15β, 16β-methylene-20-
Spirooxa-4,6-renine-3,21-dione is obtained, which is identical to the product of the process and after dissolving and recrystallizing from methylene chloride/diisopropyl ether at 254 °C (sintering). Melts at ~275°C (decomposition).

開ｌ ジクロロメタン１０ｍｊ中の７α−アセチルチオ−２０
−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３，２１−
ジオン４１４■及、びｍ−クロロ過安息香酸３２０■の
溶液を５℃で１６時間放置する。ジクロロメタン／エー
テル（’１：３）の混合物で希釈した後、反応溶液を水
、希沃化カリウム水溶液、希チオ硫酸ナトリウム水溶液
及び再び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（６０ｇ＞でクロ
マトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチル（２：
１）を用いて、未反応の出発原料を含む初潮に続いて流
出するフラクションは、常用の後処理（例１参照）の後
、所望の７α−アセチルチオ−９α。7α-acetylthio-20 in 10 mj dichloromethane
-spirooxa-4,9(11)-diene-3,21-
A solution of 414 ml of dione and 320 ml of m-chloroperbenzoic acid is allowed to stand at 5°C for 16 hours. After dilution with a mixture of dichloromethane/ether ('1:3), the reaction solution was washed successively with water, dilute aqueous potassium iodide solution, dilute aqueous sodium thiosulfate solution and again water, dried over sodium sulfate,
Concentrate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (>60 g) with hexane/ethyl acetate (2:
1), the fraction effluent following menarche containing unreacted starting materials is converted to the desired 7α-acetylthio-9α after conventional work-up (see Example 1).

１１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３
，２１−ジオン（例１の生成物と同一）を生じる。11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3
,21-dione (identical to the product of Example 1).

貫土 約５０■の有効成分、例えば７α−アセチルチオ−９α
、１１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−
３，２１−ジオンを含む錠剤を、下記のようにして製造
する： 昶ｙ穣しり１支ゑ韮迩し− 極めて微細に粉砕した有効成分　　５０．０ｇ粉末状砂
糖（蔗糖）　　　　　　　　　７９．０ｇアラビアゴム
　　　　　　　　　　　４．７５　ｇソルビット　　　
　　　　　　　　　　３．７５８タルク　　　　　　　
　　　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　４．９ｇ鉱油　　　　　　　　　　　　　　　
０．１ｇ力ルポキシメチルセルロ・−ス（Ｎａ夷）　５
．０−工１、、；０．０ｇ 袈盈上 有効成分を粉末状砂糖及びアラビアゴムと混合し、篩過
し、約３５％のソルビット水溶液を用いて造粒する。顆
粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過し、残りの助剤（タル
ク、ステアリン酸マグネシウＪい鉱油及びカルボギシメ
チルセルロースのナトリウム塩）と均密に混合する。混
合物を常法で圧縮して１５０■の錠剤を形成する。Approximately 50 cm of active ingredients such as 7α-acetylthio-9α
, 11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-
Tablets containing 3,21-dione are prepared as follows: 50.0 g powdered sugar (sucrose) 79.0 g gum arabic - very finely ground active ingredient 4.75 g sorbitol
3.758 talc
2.5g magnesium stearate
4.9g mineral oil
0.1g Lupoxymethylcellulose (Na) 5
．． 0-Process 1, ; 0.0g The active ingredient on the sage is mixed with powdered sugar and gum arabic, sieved, and granulated using about 35% aqueous sorbitol solution. The granules are passed through a sieve, dried, sieved again and mixed intimately with the remaining auxiliaries (talc, magnesium stearate, mineral oil and sodium salt of carboxymethyl cellulose). The mixture is conventionally compressed to form 150 square tablets.

班） 約５０■の有効成分（例えば例２からの７α−アセチル
チオ−９α、１１α−エポキシ−１５β。about 50 μ of active ingredient (e.g. 7α-acetylthio-9α, 11α-epoxy-15β from Example 2).

１６β−メチレン−２０−スピロオキシ−４−エン−３
，２１−ジオンを含む糖衣錠は、下記のようにして製造
する： 蓋羞ｔ」ｌ膿但え上 超微粉有効成分　　　　　　　　　　５０．０■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　９０．０■燐酸三カルシ
ウム　　　　　　　　１０　’０．０■ポリクニルピロ
リドンに２５　　　　１５．０■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　２．０■カルボキシメチルセルロース
ナトリウム３３、　Ｏｔｗｔ ２９０、　Ｏ■ 糖衣錠！−５０，０００個の製゛１ 超微粉有効成分２．５　ｋｇ、トウモロコシ澱粉４．５
瞳゛及び燐酸三カルシウム５　ｋｇを含む混合物を蒸留
水５　ｋｇ中のＯ，’　７５　ｋｇのポリビニルピロリ
ドンに２５の溶液を用いて流動床法で造粒する。４５−
’Ｃで乾燥し、メッシュ幅１龍の篩を通して圧縮した顆
粒にステアリン酸マグネシウム０．１　ｋｇ及びナトリ
ウムカルホキシラチル澱粉１．６５ｋｇを加え、混合物
を圧縮して２９０■の中高の錠剤を形成する。16β-methylene-20-spirooxy-4-ene-3
, 21-dione is manufactured as follows: Ultrafine powder active ingredient 50.0 ■ Corn starch 90.0 ■ Tricalcium phosphate 10 '0.0 ■ Poly Cnylpyrrolidone 25 15.0 ■ Magnesium stearate 2.0 ■ Sodium carboxymethyl cellulose 33, Otwt 290, O ■ Sugar-coated tablet! - 50,000 pieces 1 Ultrafine powder active ingredient 2.5 kg, corn starch 4.5
A mixture containing 5 kg of tricalcium phosphate and 5 kg of tricalcium phosphate is granulated using a fluidized bed method using a solution of 25 in 75 kg of polyvinylpyrrolidone in 5 kg of distilled water. 45-
0.1 kg of magnesium stearate and 1.65 kg of sodium carboxylatyl starch were added to the granules dried at C and compressed through a mesh width 1 dragon sieve, and the mixture was compressed to form medium-high tablets of 290 cm. do.

糖衣錠６．６　ｋｇの製造 直径４５ｃｍのコーチング容器中で、糖衣錠核６ｋｇを
、予め１．５％ポリビニルピロリドンに２５及び１％ポ
リエチレングリコール６０００を溶解させ、２０％タル
クを懸濁した糖シロップ（糖２重量部及び蒸留水１重量
部）で３６０■の重量になるまで、少しずつ被覆し、そ
の際、途中で約６０℃の温風で乾燥を行う。糖シロップ
（＄１！２部及び水１部）を４００■の最終重量になる
まで少しずつ施す。最後に、糖衣錠にトリクロロエチレ
ン中の２％カルナウバロウの溶液で光沢のあるコーチン
グを施す。Production of 6.6 kg of dragee-coated tablets In a coating container with a diameter of 45 cm, 6 kg of dragee-coated tablet cores were mixed with sugar syrup (sugar syrup) in which 25 and 1% polyethylene glycol 6000 were previously dissolved in 1.5% polyvinylpyrrolidone and 20% talc was suspended. 2 parts by weight of distilled water and 1 part by weight of distilled water) until the weight is 360 cm, and drying is carried out with warm air at about 60° C. midway through the coating. Sugar syrup ($1.2 parts and 1 part water) is applied in portions to a final weight of 400 cm. Finally, the dragees are given a glossy coating with a solution of 2% carnauba wax in trichlorethylene.

開立 ５０■の有効成分（例４又は５参照）を含む軟質ゼラチ
ンカプセルは、下記のようにして得られる： 軟質ゼラチンカプセルの組成： 超微粉有効成分　　　　　　　　　　５０．０■大豆レ
シチン　　　　　　　　　　　　１．５■ミツロウ　　
　　　　　　　　　　　　　２，５曙植物油　　　　　
　　　　　　　　１１０．０■部分的に水素添加した植
物油　　　　５４．０■２１８．０ｍｇ ゼーチンカプセル１００，０００　　のＵ出超微粉有効
成分５．０　ｋｇを、大豆レシチン０，１５蹟、ミツロ
ウ０．２５　ｋｇ、部分的に水素添加した植物油５．４
　ｋｇ及び植物油１１ｋｇを融解して調製した混合物中
に懸濁し、パンチング操作後、ゼラチンカプセル中に導
入する。ゼラチンコーチングは約７１％のゼラチン、約
２８％のグリセリン（８５％）及び約１％の二酸化チタ
ン及び０．３％のｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエス
テルから成る。Soft gelatin capsules containing 50 ■ active ingredients (see Examples 4 or 5) are obtained as follows: Composition of soft gelatin capsules: Ultrafine active ingredient 50.0 ■ Soybean lecithin 1.5 ■ Beeswax
2.5 Akebono vegetable oil
110.0 ■ Partially hydrogenated vegetable oil 54.0 ■ 218.0 mg Zetin capsules 100,000 U-extracted ultrafine powder active ingredient 5.0 kg, soybean lecithin 0.15 kg, beeswax 0.25 kg, Partially hydrogenated vegetable oil 5.4
kg and 11 kg of vegetable oil are suspended in a mixture prepared by melting and introduced into gelatin capsules after a punching operation. The gelatin coating consists of about 71% gelatin, about 28% glycerin (85%) and about 1% titanium dioxide and 0.3% p-hydroxybenzoic acid propyl ester.

カプセルの寸法は４ミニム（楕円形）である。The dimensions of the capsule are 4 minims (oval).

鼾 １００■の有効成分（例４又は５参照）を含むフィルム
被覆糖衣錠を、下記のようにして製造する：フィルム波
４Ｆ衣多“支の組　： 超微粉有効成分　　　　　　　　　１００．０■ポリエ
チレングリコール６０００　　５２．、Ｏ■ココロイド
シリカ　　　　　　　　　　５．０■ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　３．　Ｏｒｖ：１６０．０■ 核１０，０００個の製造 超微粉有効成分１．０　ｋｇをポリエチレングリコール
０．５２ｋｇ　（コロイド状シリカ〔比表面積２００　
ｎ（／ｇ３０．０５ｋｇを添加して製造）を含む融液と
混合し、冷却後、メソシュ幅１ｆｌの篩を通して圧縮す
る。Film-coated sugar-coated tablets containing 100% of the active ingredient (see Examples 4 or 5) are prepared as follows: Film wave 4F coating: Ultra-fine active ingredient 100.0% polyethylene glycol 6000 52 ., O ■ Cocolloidal silica 5.0 ■ Stearic acid
3. Orv: 160.0■ Production of 10,000 nuclei 1.0 kg of ultrafine powder active ingredient and 0.52 kg of polyethylene glycol (colloidal silica [specific surface area 200
The mixture is mixed with a melt containing n (produced by adding 30.05 kg/g), cooled, and compressed through a sieve with a mesh width of 1 fl.

予め篩過した粉末状ステアリン酸０．０３ｋｇを顆粒中
に混入し、混合物を圧縮し、１６０■の僅かに中高の錠
剤を形成する。0.03 kg of pre-sieved powdered stearic acid is mixed into the granules and the mixture is compressed to form 160 square slightly medium-height tablets.

′　　フィルム　イ　　　ｔ−３０，ＯＯＯのビ告３５
°Ｃの温風が供給される直径４５印のコーチング容器中
で、核４．８　ｋｇに、２％のタルクが懸濁されている
蒸留水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液
（粘度６ｃＰ、２％水溶液）を連続的に、各校が５■の
ランカーで被覆されるまでスプレーする。' Film I t-30, OOO's notice 35
In a coating vessel of diameter 45 marks, supplied with warm air at ) continuously until each school is coated with 5 lunkers.

肛 約５０■の成分Ａ及び約２５■の成分Ｂを含む錠剤を下
記のようにして製造する： Ｒ剋鬼■底上 超微粉成分Ａ’　　　　　　　　　　　５０．０■超微
粉成分Ｂ　　　　　　　　　　　　２５．　Ｏ■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　５０．０■コロイド状シ
リカ　　　　　　　　　　５．０■ゼラチン　　　　　
　　　　　　　　　５．０■徹品性セルロース　　　　
　　　　　７５．０■ナトリウムカルボキシメチル澱粉
　　２０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
１．５■２、３１．５■ 錠１１００．０００個の製造 超微粉成分Ａ　５　ｋｇ、超微粉成分Ｂ　２．５　ｋｇ
及びトウモロコシ澱粉５．０　ｋｇをコロイド状シリカ
０．５　ｋｇと混合し、混合物を蒸留水（３０℃＞　５
．０　ｋ＋ｒ中のゼラチン０．−５ｋｇの溶液で処理し
て湿った塊を形成する。この塊をメソシュ幅３ｕの篩に
通し、４５°Ｃで乾燥する（流動床乾燥器）。乾燥顆粒
をメソシュ幅Ｑ、　８ｕ＋の篩に通して圧縮し、予め篩
過した微品性セルロース７、５　ｋｇ及びナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉２．　Ｏｋｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム０．１５ｋｇの混合物と混合し、圧縮して２３
１．５■の錠剤を形成する。Tablets containing about 50 cm of component A and about 25 cm of component B are prepared as follows: 50.0 cm of ultrafine powder component A' on the bottom 25. O ■ Corn starch 50.0 ■ Colloidal silica 5.0 ■ Gelatin
5.0■ High quality cellulose
75.0 ■ Sodium carboxymethyl starch 20.0 ■ Magnesium stearate
1.5■2, 31.5■ Manufacture of 1100,000 tablets Ultrafine powder component A 5 kg, ultrafine powder component B 2.5 kg
and 5.0 kg of corn starch were mixed with 0.5 kg of colloidal silica and the mixture was soaked in distilled water (30 °C > 5
．． 0 Gelatin in k+r 0. - Treat with 5 kg of solution to form a wet mass. The mass is passed through a sieve with a mesh width of 3 u and dried at 45° C. (fluidized bed dryer). The dried granules were compressed through a mesh width Q, 8u+ sieve, and 7.5 kg of previously sieved fine cellulose and sodium carboxymethyl starch were added. and 0.15 kg of magnesium stearate and compressed to 23
Form a 1.5-inch tablet.

成分Ａとしては、例えば７α−アセチルチオ−９α、１
１α〜エポキシ−２０−スピロオキサ−４−エン−３，
２１−ジオン、成分Ｂとしては、６−クロロ−７−スル
ファミル−３，４−ジヒドロ７１．２．４−ヘンジチア
ジアジン１，１−ジオキシドを使用する。As component A, for example, 7α-acetylthio-9α,1
1α~epoxy-20-spirooxa-4-ene-3,
As the 21-dione, component B, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro71.2.4-hendithiadiazine 1,1-dioxide is used.

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる； ２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−オキソイソイ
ンドール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド若しく
は４〜（２−メチレンブチリル）−２，３−ジクロロ−
フェノキシ酢酸（それぞれ５０■）、６−クロロ−７−
スルファミル−３゜４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾ
チアジアジン１．１−ジオキシド（２５■）、２−フェ
ノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキシベンゼンス
ルホンアミド（０，５■）、（１−オキソ−２−メチル
−２−フェニル−６，７−ジクロロ−インダニル−５−
オキシ）−酢酸（ラセミ化合物として２０■、左旋性形
・としてｌＯ■）、又は３−シクロペンチルメチル−６
−クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，
２，４−ベンゾチアジアジン１．１−ジオキシド（０，
５■）。In a similar manner, it is also possible to use corresponding amounts of the following active ingredients as component B: 2-chloro-5-(3-hydroxy-1-oxoisoindol-3-yl)-benzenesulfonamide or 4 ~(2-methylenebutyryl)-2,3-dichloro-
Phenoxyacetic acid (50 μ each), 6-chloro-7-
Sulfamyl-3゜4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide (25■), 2-phenoxy-3-butylamino-5-carboxybenzenesulfonamide (0,5■), (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-indanyl-5-
oxy)-acetic acid (20 μ as racemic compound, 1 O μ as levorotatory form), or 3-cyclopentylmethyl-6
-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,
2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide (0,
5■).

斑工 成分Ａ５０■及び成分Ｂ　１２．５■を含む軟質ゼラチ
ンカプセルを下記のようにして得る：（以下余白） 軟質ゼラチンカプセルの　成： 超微粉成分Ａ　　　　　　　　　　　５０．θ■超微粉
成分Ｂ　　　　　　　　　　　　１２．５■大豆レシチ
ン　　　　　　　　　　　　１，５■ミツロウ　　　　
　　　　　　　　　　　２．５■植物油　　　　　　　
　　　　　　１００．０■部分的に水素添加された植物
油　　　５４．０■２２０、５■ 大′ゼラチンカプセル 重量比で４；１の成分Ａ及びＢ（超微粉）の均一な混合
物６．２５ｋｇを、同量の賦形剤を使用して例５に記載
した方法で処理する。A soft gelatin capsule containing 50 cm of Madarako component A and 12.5 cm of component B is obtained as follows: (The following is a margin) Composition of the soft gelatin capsule: Ultrafine powder component A 50. θ■Ultrafine powder ingredient B 12.5■Soybean lecithin 1.5■Beeswax
2.5 ■ Vegetable oil
100.0 ■ Partially hydrogenated vegetable oil 54.0 ■ 220,5 ■ Large gelatin capsule 6.25 kg of a homogeneous mixture of components A and B (ultrafine powder) in a weight ratio of 4:1, in equal amounts The procedure is as described in Example 5 using the following excipients:

成分Ａとして、例８に挙げたステロイド有効成分、成分
Ｂとして６−クロロ−７〜スルファミル−３．４−ジヒ
ドロ−１．２．４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキ
シドを使用する。As component A, the steroid active ingredient listed in Example 8 is used, and as component B, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1.2.4-benzothiadiazine 1,1-dioxide is used.

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる： ３−シクロペンチルメチル−６−クロロ−７−スルファ
ミル−３，４−ジヒドロ−１，、２．４−ベンゾチアジ
アジン１，１−ジオキシド（０．２５■）、４−チェニ
ル−２．３−ジクロロフェノキシ酢酸（１２５■）、２
−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−オキソイソイン
ドール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２５■
）又は２−クロロ−４−フルフリルアミノ−５−カルボ
キシベンゼンスルホンアミド（１５■）。In a similar manner, it is also possible to use corresponding amounts of the following active ingredients as component B: 3-cyclopentylmethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,,2,4-benzo Thiadiazine 1,1-dioxide (0.25■), 4-chenyl-2,3-dichlorophenoxyacetic acid (125■), 2
-Chloro-5-(3-hydroxy-1-oxoisoindol-3-yl)-benzenesulfonamide (25
) or 2-chloro-4-furfurylamino-5-carboxybenzenesulfonamide (15■).

例１０ 成分Ａ１００ｍｇ及び成分ＢＩＯ■を含むフィルム　　
・被覆糖衣錠を下記のようにして製造する：フィルム被
覆糖衣錠核の組成： 超微粉有効成分Ａ　　　　　　　　　１００．０■超微
粉有効成分８　　　　　　　　　　１０．０■ポリエチ
レングリコール６０００　　　５２．０■コロイド状シ
リカ　　　　　　　　　　　５．０■ステアリンｉ＆３
．　０　ｍｇ １７０、０■ １０、０００　　の１゛１ 重量比で１０：１の超微粉有効成分Ａ及びＢの均一な混
合物１．　１　ｋｇを、ポリエチレングリコール０．５
２ｋｇ　（コロイド状シリカ〔比表面積２００　Ｉ＋（
７ｇ〕０．０５ｋｇを添加して製造）を含む融液と混合
し、冷却後、メソシュ幅ＩＮの篩を通して圧縮する。予
め篩過した粉末状ステアリン酸０．０３ｋｇを顆粒中に
１人し、生ずる混合物を圧縮成形して１７０■の僅かに
中高の錠剤を形成する。Example 10 Film containing 100 mg of component A and component BIO■
・Coated sugar-coated tablets are manufactured as follows: Composition of film-coated sugar-coated tablet core: Ultrafine active ingredient A 100.0 ■ Ultrafine active ingredient 8 10.0 ■ Polyethylene glycol 6000 52.0 ■ Colloidal silica 5.0 ■Stearin i&3
．． 0 mg 170,0■ 10,000 of 1゛1 A homogeneous mixture of ultrafine active ingredients A and B in a weight ratio of 10:11. 1 kg, polyethylene glycol 0.5
2kg (Colloidal silica [Specific surface area 200 I+ (
7 g] (manufactured by adding 0.05 kg), and after cooling, it is compressed through a sieve with a mesh width IN. 0.03 kg of pre-sieved powdered stearic acid is placed in the granules and the resulting mixture is compression molded to form 170 square slightly medium-height tablets.

２Ｊルム被覆糖衣錠３０，０００個の製造３５℃の温風
が供給される直径４５ｃｍのコーチング容器中で、核５
．１　ｋｇに、２％のタルクが懸濁されている蒸留水中
のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液（粘度６
ｃＰ、２％水溶液）を連続的に、各校が５■のラッカー
で被覆されるまでスプレーする。Production of 30,000 2J Lum-coated dragee tablets In a coating container with a diameter of 45 cm supplied with hot air at 35°C, the core 5
．． 1 kg of a solution of hydroxypropyl methylcellulose (viscosity 6) in distilled water in which 2% of talc is suspended.
cP, 2% aqueous solution) continuously until each coat is coated with 5 inches of lacquer.

成分Ａとして例８によるステロイド有効成分、成分Ｂと
して２−フェノキシ−３−（３−（１−ピロリル）−プ
ロピルシー５−カルボキシヘンゼンスルホンアミドを使
用する。As component A the steroid active ingredient according to Example 8 is used and as component B 2-phenoxy-3-(3-(1-pyrrolyl)-propylcy-5-carboxyhenzenesulfonamide).

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる： ６−クロロー７−スルファミルー３，４−ジヒドロ−１
，２，４−ヘンヅチアジアジン】、１−ジオキシド（２
５■）、２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１＝−オ
キソイソインドール−３−イル）−ヘンゼンスルホンア
ミド（５０ｍｇ）　、４−　（２−メチレンブチリル）
−２，３−ジクロロフェノキシ酢酸（５０■）、２−ク
ロロ−４−フルフリルアミノ−５−カルポキシヘンゼン
スルボンアミド（２０■）、２−フェノキシ−４−ブチ
ルアミノ−５−カルホキシベンゼンスルホンアミド（０
，５■又は３−シクロペンチルメチル−６−り、ロロー
７−スルファミルー３．４−ジヒドロ−１゜２．４−ヘ
ンジチアジアジン１．１−ジオキツド（０，５ｍｇ）。In a similar manner, it is also possible to use corresponding amounts of the following active ingredients as component B: 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1
, 2,4-henzuthiadiazine], 1-dioxide (2
5), 2-chloro-5-(3-hydroxy-1=-oxoisoindol-3-yl)-henzensulfonamide (50 mg), 4-(2-methylenebutyryl)
-2,3-dichlorophenoxyacetic acid (50■), 2-chloro-4-furfurylamino-5-carpoxyhenzenesulfonamide (20■), 2-phenoxy-4-butylamino-5-carboxy Benzene sulfonamide (0
,5■ or 3-cyclopentylmethyl-6-dihydro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1.2.4-hendithiadiazine 1.1-dioxide (0.5 mg).

タロー１− 成分Ａとして７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポ
キシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオ
ン４０ｍｇ及び成分Ｂとして６−クロロ−７−スルファ
ミル−３，４−ジヒドロ−１゜２．４−ヘンジチアジア
ジン１．１−ジオキツド１０■を含む糖衣錠 捜衣鎗傅凪底工 追上 成分Ａ　　　　　　　　　　　　　　　４０■乳抛　　
　　　　　　　　　　　　　　１６０ｎｖステアリルア
ルコール　　　　　　　　７７ｍｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　２０■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　３■００ｍｇ 保［ラッカーコーチング： ６−クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１
，２，４−ヘンジチアシアジン１，１−ジオキシド　　
　　　　　　　１０■才１ｋ、タルク、着色剤　　　　
　　　　　１９０■結合剤　　　　　　　　　　　　　
　　　ａｍ−５００■ 鼠遺 ステロイド成分及び乳糖をステアリルアルコール溶融液
及び濃ポリビニルピロリドン溶液で造粒し、乾燥する。Tallow 1 - 40 mg of 7α-acetylthio-9α, 11α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3,21-dione as component A and 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1° as component B Sugar-coated tablet containing 2.4-henjithiadiazine 1.1-dioxide 10 ■ 40 ■ Lactate
160nv Stearyl alcohol 77mg Polyvinylpyrrolidone 20■Magnesium stearate 3■00mg Preservation [Lacquer coating: 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1
,2,4-hendithiasiazine 1,1-dioxide
10■ years old 1k, talc, coloring agent
190■Binding agent
am-500■ A rat steroid component and lactose are granulated with a stearyl alcohol melt and a concentrated polyvinylpyrrolidone solution and dried.

生ずる塊を篩過し、圧縮して、重さ３００■の圧縮成形
体を形成する。これを保護ラッカ一層で被覆し、次いで
、利尿成分Ｂを溶解した着色糖シロップで約５００■の
最終重量まで被覆する。The resulting mass is sieved and compacted to form a compression molding weighing 300 cm. This is coated with one layer of protective lacquer and then with a colored sugar syrup in which diuretic component B is dissolved to a final weight of approximately 500 cm.

燃上１ 成分Ａとして約５０■の７α−アセチルチオ−９α５１
１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３，
２１−ジオン及び成分Ｂとして４−−テ／イル−２，３
−ジクロロフェノキシ酢酸１２５■を含むゼラチンカプ
セルを下記のようにして製造する。Negami 1 Approximately 50 μ of 7α-acetylthio-9α51 as component A
1α-epoxy-20-spirooxy-4-ene-3,
21-dione and 4-te/yl-2,3 as component B
- Gelatin capsules containing 125 μl of dichlorophenoxyacetic acid are prepared as follows.

乾式カプセルの組成： 成分Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５０．０■４−
テノイル−２，３−ジクロロ− フェノキシ酢酸　　　　　　　　　１２５．０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１２４．０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１．０■３００．０■ 監Ａオフ’　＋　／ｌ二廷」匣」」９１遣極めて微細に
粉砕した７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ
−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン０
．５０　ｋ＋ｒを４−テノイル−２，３−ジクロロフェ
ノキシ酢酸１．２５ｋｇと均密に混合し、必要に応じて
粉砕する。この混合物に極めて微細に粉砕した乳糖１．
２４ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０１ｋｇを
添加し、次いで篩過し、−均質化する。粉末を篩過し、
その３５０　ｍｇずつをゼラチンカプセルに乾式で導入
する。Composition of dry capsule: Component A 50.0■4-
Thenoyl-2,3-dichloro-phenoxyacetic acid 125.0 ■Lactose
124.0 ■ Magnesium stearate 1.0 ■ 300.0 ■ Super finely ground 7α-acetylthio-9α, 11α-epoxy-20-spirooxy-4 -ene-3,21-dione 0
．． 50 k+r is intimately mixed with 1.25 kg of 4-thenoyl-2,3-dichlorophenoxyacetic acid and ground as required. Add 1. very finely ground lactose to this mixture.
24 kg and 0.01 kg of magnesium stearate are added, then sieved and -homogenized. Sift the powder,
350 mg portions thereof are introduced dry into gelatin capsules.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−はエチレ
ン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１α−
エポキシステロイド。 ２、Ｒがアセチル基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３、７α−アクチルチオ−９α、１１α−エポキシ−２
０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ−１
５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキシ−４−エ
ン−３，２１−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５、利尿剤として使用する特許請求の範囲第１項〜第４
項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−Ａ−はエ
チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１
α−エポキシステロイドを製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する６，
７−不飽和９α、１１α−エポキシ化合物における６，
７−二重結合に一般式（III）：Ｒ−ＳＨ（III） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカンチオ酸を
付加させるか、又は ｂ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ及び−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応す
る９（１１）−不飽和化合物の９（１１）−二重結合を
エポキシド化することを特徴とする９α、１１α−エポ
キシステロイドの製造方法。 ７、特許請求の範囲第２項〜第４項に記載した化合物を
製造する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−Ａ−はエ
チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１
α−エポキシステロイドを有効成分として含むことを特
徴とする医薬組成物。 ９、成分Ａと示す特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
れか１項によるアルドステロン拮抗化合物のほかに、電
解質に対して非特異性の利尿成分Ｂを含む特許請求の範
囲第８項記載の医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の有効成分少なくとも
１種の有効量を単独で又は１種以上の賦形剤と一緒に、
又は特許請求の範囲第８項記載の組成物の形で投与する
ことを特徴とする温血動物（ヒトを除く）におけるアル
ドステロン過剰症の治療方法。 １１、アルドステロン拮抗性ステロイド成分Ａとして特
許請求の範囲第１項に記載した一般式（ I ）の化合物
及び電解質***に関して非特異性の利尿成分（成分Ｂ）
を同時に又は一緒に、例えば特許請求の範囲第９項記載
の対応する医薬組成物の形で投与する特許請求の範囲第
１０項記載の治療方法。[Claims] 1. General formula (I): ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I) [In the formula, R represents a lower alkanoyl group, -A- represents an ethylene group or a cyclopropylene group ]9α, 11α−
Epoxy steroids. 2. The compound according to claim 1, wherein R is an acetyl group. 3,7α-actylthio-9α,11α-epoxy-2
The compound according to claim 1, which is 0-spirooxy-4-ene-3,21-dione. 4,7α-acetylthio-9α,11α-epoxy-1
The compound according to claim 1, which is 5β,16β-methylene-20-spirooxy-4-ene-3,21-dione. 5. Claims 1 to 4 for use as a diuretic
A compound according to any one of paragraphs. 6. General formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) 9α of [In the formula, R represents a lower alkanoyl group, and -A-A- represents an ethylene group or a cyclopropylene group], 11
In order to produce α-epoxy steroids, a) General formula (II): ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) [In the formula -A-A- represents the above] corresponding 6,
6, in 7-unsaturated 9α,11α-epoxy compounds
7-A lower alkanethioic acid of general formula (III): R-SH (III) [in the formula R represents the above] is added to the double bond, or b) general formula (IV): ▲ mathematical formula, There are chemical formulas, tables, etc.▼(IV) Epoxidation of the 9(11)-double bond of the corresponding 9(11)-unsaturated compound in [In the formula, R and -A-A- represent the above] A method for producing a 9α,11α-epoxy steroid. 7. A method according to claim 6 for producing the compounds described in claims 2 to 4. 8. General formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) 9α of [In the formula, R represents a lower alkanoyl group, and -A-A- represents an ethylene group or a cyclopropylene group], 11
A pharmaceutical composition comprising an α-epoxy steroid as an active ingredient. 9. In addition to the aldosterone antagonist compound according to any one of claims 1 to 4 indicated as component A, claim 8 contains a diuretic component B that is non-specific for electrolytes. Pharmaceutical compositions as described. 10. An effective amount of at least one active ingredient according to claim 1 alone or together with one or more excipients,
Or, a method for treating hyperaldosteroneism in warm-blooded animals (other than humans), which comprises administering the composition in the form of the composition according to claim 8. 11. Compound of general formula (I) described in claim 1 as aldosterone antagonistic steroid component A and a diuretic component non-specific with respect to electrolyte excretion (component B)
11. A method of treatment according to claim 10, in which the following are administered simultaneously or together, for example in the form of a corresponding pharmaceutical composition according to claim 9.