JPH0212480B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、20―スピロオキサンの基本構造を有
する新規ステロイド化合物、即ち 一般式
（）： 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、―Ａ―
Ａ―はエチレン基又はシクロプロピレン基を表
す〕の7α―アシルチオ―9α，11α―エポキシ―20
―スピロオキシ―４―エン―３，21―ジオン型の
ラクトンに関する。本発明は、更に該化合物の製
造方法、該化合物を含む医薬組成物及びその製造
方法、並びに温血動物、特にヒトにおける該化合
物及び組成物の治療的用途に関する。

本発明による化合物は、好ましい生物学的性質
を有する点で優れている。これらは、特に、アル
ドステロンによつて起こる過剰のナトリウム保有
及びカリウム***を低減することにより強力なア
ルドステロン―拮抗作用を示す。従つて、これら
の化合物はカリウム節約性利尿剤として、電解質
の不均衝によつて起こる病気の治療、例えば心不
全、カリウム不足から起こる不整脈、肺性心、肝
硬変、腹水予防、糖尿病及び高血圧症の治療に重
要な用途を有する。

〔従来技術〕

アルドステロン拮抗作用を有するステロイドと
しては、特に20―スピロオキサン誘導体〔例え
ば、フイーザー（Fieser）及びフイーザー：ステ
ロイヅ（Steroids）；708頁｛ラインホールド・パ
ブリツシング・コーポレンシヨン（Reinhold
Publ.Corp.）、ニユーヨーク、1959年｝及び英国
特許第1041534号明細書参照〕、特に、治療に一般
に使用されたスピロノラクトン（7α―アセチル
チオ―20―スピロオキシ―４―エン―３，21―ジ
オン〔メルク・インデクス（Merck index）、第
10版、8610；1254頁；アメリカ合衆国ニユージヤ
ージー州ラーウエイのメルク社（Merck and
Co.）；1983年、参照〕が有用である。しかし、こ
の種の従来使用された治療剤はすべて、通常の長
期治療で、遅かれ早かれ障害となる性特異性作用
を常に有する点で著しい欠点を有する。この場
合、公知の抗アルドステロン製剤の抗男性ホルモ
ン作用に起因する障害は、特に好ましくない。

〔発明の構成および効果〕

約５〜50mg／Kgの投与量範囲で生物学的に試験
した結果、スピロノラクトンの分子中に9α，11α
―エポキシ基を導入すると、意外にも基本化合物
のアルドステロン拮抗作用を完全に有し、性ホル
モンバランスに対する不所望な副作用を有しない
前記一般式（）の化合物が得られることが判つ
た。例えば、7α―アセチルチオ―9α，11α―エポ
キシ―20―スピロオキセ―４―エン―３，21―ジ
オンは、スピロノラクトンと同様に強いアルドス
テロン拮抗作用を有する（副腎を摘出した雄ラツ
トを用いるカガワ―テストで経口投与）が、抗男
性ホルモン作用は著しく高い投与量でも、どの試
験操作でも認められなかつた。

前記一般式（）中の記号Ｒにおいて、低級ア
ルカノイル基はステロイド化学に常用の、特に直
鎖の炭素原子数１〜４個のアルカン酸、殊に酢酸
から誘導される。

記号―Ａ―Ａ―としてのシクロプロピレン基は
好ましくはβ―配置である、即ち15β，16β―メ
チレン基を形成する。

化合物又は置換基の定義に関連して使用する用
語「低級」は、特に断らない限り、４個以下の炭
素原子を含む化合物又は置換基に関する。

一般式（）の好ましい化合物は、例えば7α
―アセチルチオ―9α，11α―エポキシ―20―スピ
ロオキセ―４―エン―３，21―ジオン及びびその
15β，16β―メチレン類縁体である。

冒頭に記載した一般式（）の化合物は、自体
公知の類似方法、例えば、下記のようにして製造
することができる： ａ 一般式（）： 〔式中―Ａ―Ａ―は前記のものを表す〕の対
応する６，７―不飽和9α，11α―エポキシ化合
物における６，７―二重結合に一般式（）： Ｒ―SH （） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカ
ンチオ酸を付加させるか、又は ｂ 一般式（）： 〔式中Ｒ及び―Ａ―Ａ―は前記のものを表
す〕の対応する９(11)―不飽和化合物の９(11)―二
重結合をエポキシド化する。

方法ａによる付加反応は自体公知の方法で行わ
れる。例えば、溶剤、特に低級アルカノール、好
ましくはメタノール中で該当する一般式（）の
６，７―デヒドロ化合物を小過剰の一般式（）
のチオカルボン酸（低級アルカンチオ酸）と、場
合により紫外線を照射しながら及び／又は酸触媒
を使用して（例えば、有機スルホン酸、例えばｐ
―トルエンスルホン酸若しくはベンゼンスルホン
酸型の芳香族スルホン酸の存在で）加熱するのが
好ましい。反応は室温又はそれより少し高い温度
で進行するが、約50℃〜約80℃の温度が好まし
い。従つて、低沸点溶剤、例えば特にメタノール
の場合には、沸騰温度で反応を実施するのが有利
である。反応温度は約90〜100℃を越えるべきで
ない。必要な反応時間は、数時間に及んでもよい
が、最適の結果を得るには最少時間に保持すべき
である。反応を特に、不活性ガス、例えば窒素又
はアルゴン下に実施するのが好ましい。代表的方
法では、冷却、場合により予め水を添加し及び／
又は過剰の溶剤を蒸発させた後、形成した生成物
を反応混合物から直接結晶させる。しかし、生成
物を場合により、常法で、例えばクロマトグラフ
イーによつて単離又は精製することもできる。こ
れらの条件下での付加反応によつて主として所望
の7α―異性体が生ずる。

前記方法の達成及び、特に好ましい結果は、不
安定なエポキシ環が試薬として使用するチオカル
ボン酸の酸性によつて作用されることが予測され
るので、全く意外である。

出発原料として使用する9α，11α―エポキシ―
20―スピロオキサ―４，６―ジエン―３，21―ジ
オンは公知（J.Med.Chem.6巻732〜735頁（1963
年）参照〕であり、15，16―位にメチレン基を有
する類似の出発原料は自体公知の類似方法で得ら
れる。一般式（）の出発原料も公知であるか、
又は公知方法で得られる。

本発明による一般式（）の化合物は、対応す
る９(11)―不飽和化合物、即ち前記の一般式（）
の7α―アシルチオ―20―スピロオキサ―４，９
(11)―ジエン―３，21―ジオン中の９(11)―二重結合
をエポキシド化することによつて方法ｂによつて
も得ることができる。

９(11)―二重結合のエポキシド化は、自体公知の
方法で、一般式（）の出発原料を、好ましくは
ニトリル、例えばトリクロロアセトニトリルの存
在で過酸化物系酸化剤、例えば過酸化水素で処理
するか、又は過酸素酸、好ましくは有機過酸素
酸、例えば脂肪族過酸素酸、例えば特に過ギ酸若
しくは過酢酸、又は好ましくは芳香族過酸素酸で
処理することによつて行う。芳香族過酸素酸のう
ち、過安息香酸若しくは置換過安息香酸、例えば
ｍ―クロロ過安息香酸、ｐ―ニトロ過安息香酸又
はモノペルオキシフタル酸（過フタル酸）を使用
するのが有利である。反応を特に不活性有機溶
剤、例えばアルカン、例えばペンタン、ヘキサン
若しくはヘプタン、ハロゲン化低級アルカン、例
えば特に塩化メチレン、クロロホルム若しくは
１，２―ジクロロエタン、又は開鎖若しくは環状
エーテル、例えば特にジエチルエーテル、ジオキ
サン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの
好適な混合物中で実施する。反応温度は、一般に
反応試薬の自然分解がエポキシド化反応より早く
進行する温度を越えるべきではなく、特に室温又
は好ましくは約−20℃〜室温、特に−10℃〜＋10
℃で操作する。

一般式（）の出発原料は、公知でなければ、
自体公知の類似方法、例えば20―スピロオキサ―
４，６，９(11)―トリエン―３，21―ジオン〔自体
公知、J.Med.Chem.6環732〜735頁（1963年）参
照〕への低級アルカンチオ酸の前記付加と同様に
して製造することができ、また、15，16―メチレ
ン化合物の場合には自体公知の方法で得られる。

一般式（）の化合物を含む本発明の医薬製剤
は、特に種々の型のアルドステロン過剰症の治療
に使用することができる。これらは、有効量の有
効成分を単独で又は医薬に許容しうる無機又は有
機の固体又は液体賦形剤及び必要に応じて他の薬
学的又は治療的に有用な物質と混合して含み、特
に腸管内、例えば経口若しくは直腸内投与、又は
腸管外投与に適当である。

特に断らない限り、以下の説明において使用す
る「有効成分」の概念は、初めに定義したような
一般式（）の化合物を意味するものとする。

本発明は、特に有効成分として一般式（）の
本発明の化合物の少なくとも１種を、滅菌及び／
又は等張水溶液の形又は少なくとも１種の固体若
しくは半固体賦形剤との混合物として含む医薬組
成物に関する。

本発明は更に、薬剤、特に、少なくとも１種の
本発明の化合物を単独で又は１種以上の賦形剤、
特に固体の形の賦形剤と混合して含んでいる投与
単位の形の薬剤に関する。

本発明は、特に、錠剤（トローチ剤、顆粒及び
軟質トローチ剤を含めて）、糖衣錠、カプセル剤、
丸剤、アンプル剤、乾式バイアル剤又は坐剤の形
の、前記有効成分を単独で又は１種以上の賦形剤
と混合して含む薬剤に関する。

本発明の医薬組成物及び薬剤の特別な形として
は、本発明による一般式（）のアルドステロン
―拮抗化合物（この関係で、成分Ａと示す）の他
に、更に電解質に対して非特異性の利尿成分Ｂを
含むものが挙げられる。

電解質の***に関して非特異性である、このよ
うな利尿成分Ｂとしては、組織に対する腎性及び
腎外性作用によつて利尿を向上させる従来の「典
型的」利尿剤又はその混合物、特に尿細管での再
吸収に対して抑制作用を有する物質、例えば塩類
利尿剤若しくはエタクリン酸及びその類縁体が該
当する。この種の適当な利尿剤の詳細な総括は、
例えば米国特許第4261985号明細書に記載されて
いる。電解質非特異性成分Ｂとして特に適当なも
のは、ベンゾチアジアジン誘導体、例えばチアジ
ド類及びヒドロチアジド類、更にベンゼンスルホ
ン酸アミド、フエノキシ酢酸、ベンゾフラン―２
―カルボン酸及び２，３―ジヒドロベンゾフラン
―２―カルボン酸である。電解質非特異性成分Ｂ
は、ただ１種の有効成分又は数種の有効成分の有
利な組合せから成つていてよく、この場合有効成
分は前記物質群の若干のものであつてよい。成分
Ｂとしては、下記の従来の利尿剤が特に該当す
る：１―オキソ―３―（３―スルフアミル―４―
クロロフエニル）―３―ヒドロキシイソインドリ
ン、６―クロロ―７―スルフアミル―３，４―ジ
ヒドロ―１，２，４―ベンゾチアジアジン１，１
―ジオキシド、３―シクロペンチルメチル―６―
クロロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒドロ―
１，２，４―ベンゾチアジアジン１，１―ジオキ
シド、４―（２―メチレンブチリル）―２，３―
ジクロロフエノキシ酢酸、４―テノイル―２，３
―ジクロロフエノキシ酢酸、（１―オキソ―２―
メチル―２―フエニル―６，７―ジクロロ―５―
インダニルオキシ）―酢酸、２―クロロ―４―フ
ルフリルアミノ―５―カルボキシベンゼンスルホ
ンアミド、２―フエノキシ―３―ブチルアミノ―
５―カルボキシベンゼンスルホンアミド及び２―
フエノキシ―３―〔３―（１―ピロリル）―プロ
ピル〕―５―カルボキシベンゼンスルホンアミ
ド。

この種の本発明による医薬組成物及び医薬にお
いて、その都度の平均有効投与量に対する成分
Ａ：成分Ｂの比は、約４：１〜約１：４、好まし
くは約３：２〜約２：３である。特定の成分の平
均有効投与量は公知であるか又は公知の薬理試験
法によつて簡単に確認しうる値であるから、前記
の範囲内で両成分の適当な割合を各患者にその特
定の症状、一般的健康状態、個々の応答性及び年
齢並びにその性別に応じて処方することは当業者
には容易に可能である。

例えば、この種の複合製剤は投与単位当たり、
成分Ａとして一般式（）の化合物15〜150mg、
特に20〜100mg及び成分Ｂとして２―クロロ―５
―〔３―ヒドロキシ―１―オキソ―イソインドー
ル―３―イル〕―ベンゼンスルホンアミド若しく
は４―（２―メチレンブチリル）―２，３―ジク
ロロフエノキシ酢酸10〜100mg、特に25〜50mg、
６―クロロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒド
ロ―１，２，４―ベンゾチアジアジン１，１―ジ
オキシド若しくは２―クロロ―４―フルフリルア
ミノ―５―カルボキシベンゼンスルホンアミド５
〜50mg、特に12〜25mg、２―フエノキシ―３―
〔３―（１―ピロリル）―プロピル〕―５―カル
ボキシベンゼンスルホンアミド２〜20mg、特に５
〜10mg、３―シクロペンチルメチル―６―クロロ
―７―スルフアミル―３，４―ジヒドロ―１，
２，４―ベンゾチアジアジン１，１―ジオキシド
若しくは２―フエノキシ―３―ブチルアミノ―５
―カルボキシベンゼンスルホンアミド0.1〜1.0
mg、特に0.25〜0.5mg、４―テノイル―２，３―
ジクロロフエノキシ酢酸100〜400mg、特に200mg、
及びラセミ体（１―オキソ―２―メチル―２―フ
エニル―６，７―ジクロロ―５―インダニルオキ
シ）―酢酸５〜25mg、特に10mg、又はその半量の
この酸の左旋性形を含む。

中程度の症度の場合に浮腫を治療するには、例
えば、前記の好適な投与量の上限の範にある重量
で有効成分を含む投与単位を一日１〜３回投与す
る。本態性高血圧症の中程度の症例は、例えば有
効成分含有量が特に好ましいとして挙げた量の下
限の範囲内にある投与単位１〜３単位で治療す
る。

用語「薬剤」は、薬品投与に適当な、均一な組
成物の小分けされた部分を表すために使用する。
用語「投与単位の形の薬剤」は、本明細書におい
ては、薬品投与に適当であり、それぞれ本発明に
よる有効成分の特定量（約0.05〜約２、好ましく
は約0.1〜約１倍の一日の投与量に相当する）を
含む均一な組成物の小分けされた部分を表すため
に使用する。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤及び丸剤を製造する
ため医薬組成物（例えば顆粒）に使用する賦形剤
は、例えば下記のものである： ａ 希釈剤、例えば澱粉、糖類（例えば乳糖、ブ
ドウ糖及蔗糖）、マンニツト、ソルビツト及び
シリカ、 ｂ 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース
及び他のセルロース誘導体、アルギン酸及びそ
の塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、ゼラチ
ン及びポリビニルピロリドン、 ｃ 湿潤剤、例えばグリセリン、 ｄ 崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重
炭酸ナトリウム、 ｅ 有効成分の吸収を緩徐にするための遅延剤、
例えばパラフイン、 ｆ 吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、 ｇ 表面活性剤、例えばセチルアルコール及びグ
リセリンモノステアレート、 ｈ 吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、 ｉ 流動調節剤及び滑沢剤、例えばタルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム及び固体ポリエチレングリコール。

これら及び類似の賦形剤又は助剤を前記の数種
の目的に使用することもできる。

本発明による前記の医薬組成物を含む錠剤、糖
衣錠、カプセル剤及び丸剤に、常用の被膜及び被
覆材料を設けることができ、それに必要に応じて
色素又は顔料を、例えば同定又は識別の目的で添
加することができる。この被膜は、有効成分の放
出を遅延することのできる組成を有していてもよ
い。この目的で、例えば、ロウ及びセルロース製
剤、例えばアセチルセルロースフタレート、又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
が適当である。

この組成物をマイクロカプセルの形で投与する
こともできる。

本発明による医薬組成物は有効成分を好ましく
は約0.1〜約99.5重量％、特に約１〜約90重量％
含む。

体重75Kgの温血動物に対する一般式（）の有
効成分の推奨される一日の投与量は、約30〜300
mg、好ましくは50〜150mgである。しかし、これ
は種、年齢及び個々の応答性に応じてこの範囲を
著しく越えるか、又はその範囲より低くてもよ
い。

本発明による前記の医薬組成物、製剤、薬剤及
び投与単位の形の薬剤は、製薬工業において自体
公知の常用の製造方法、例えば、常用の混合、造
粒、打錠、糖衣掛け、溶解及び凍結乾燥法によつ
て製造され、その際必要に応じて無菌条件下に操
作するか、又は中間生成物若しくは完成生成物を
滅菌する。

本発明は、更に、ヒト及び他の温血動物におけ
る種々の型のアルドステロン過剰症の治療のため
一般式（）の化合物を使用すること及び少なく
とも１種の有効成分の有効量を単独で又は１種以
上の賦形剤と一緒に又は薬剤の形で投与すること
を特徴とする治療方法に関する。この場合、本発
明による有効成分は、腸管内、例えば直腸内若し
くは殊に経口投与するか、又は腸管外、例えば特
に静脈内に投与する。本発明による治療方法の特
別な実施は、アルドステロン拮抗性ステロイド―
成分Ａとして本発明による一般式（）の化合物
及び電解質***に関して非特異性の利尿成分（成
分Ｂ）を別々に同時に又は混合して、特に対応す
る医薬組成物又は薬剤の形で投与することを特徴
とする。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、
本発明はこれに限定されるものではない。温度は
摂氏で示す。融点は、補正してない。

（実施例） 例 １ メタノール275ml及びチオ酢酸11ml中の9α，
11α―エポキシ―20―スピロオキサ―４，６―ジ
エン―３，21―ジオン6.5ｇの溶液を還流下にア
ルゴンガス下に3.5時間煮沸し、大気圧で溶剤を
蒸発させることによつて約1/3に濃縮し、冷却す
る。混合物から結晶させた反応生成物を吸引過
し、母液の濃縮によつて得られる残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフイー処理する。ヘキサン／ア
セトン（３：１）の混合物で溶離すると、更に均
一な所望の生成物が生じる。得られた7α―アセ
チルチオ―9α，11α―エポキシ―20―スピロオキ
セ―４―エン―３，21―ジオンを塩化メチレン／
メタノールから結晶させる。融点224℃（焼結）
〜242℃（分解）。

目的物質を単離する別法を下記のように実施す
ることもできる。前記の方法で得られる充分に反
応した反応混合物をまだ熱いうちに水10mlで希釈
し、溜液190mlが得られるまで、アルゴン下に大
気圧で濃縮する。冷却後に晶出する生成物を前記
の方法で処理する。

同様の方法でチオ酢酸をチオプロピオン酸又は
チオ酪酸で代え、下記の化合物を得ることができ
る： ａ 7α―プロピオニルチオ―9α，11α―エポキシ
―20―スピロオキセ―４―エン―３，21―ジオ
ン（無定形）又は、 ｂ 7α―ブチリルチオ―9α，11α―エポキシ―20
―スピロオキセ―４―エン―３，21―ジオン
（無定形）。

例 ２ 例１に記載したのと同様の方法で、9α，11α―
エポキシ―15β，16β―メチレン―20―スピロオ
キサ―４，６―ジエン―３，21―ジエンをメタノ
ール中でチオ酢酸と反応させ、方法ｂにより更に
処理し、融点268℃（焼結）〜292℃（分解）の
7α―アセチルチオ―9α，11α―エポキシ―15β，
16β―メチレン―20―スピロオキセ―４―エン―
３，21―ジオンが得られる。

出発原料として使用した9α，11α―エポキシ―
15β，16β―メチレン―20―スピロオキサ―４，
６―ジエン―３，21―ジエンは、下記の方法で製
造することができる： ａ ピリジン150ml及び酢酸無水物150ｇ中の
17α，20；20，21―ビスメチレンジオキシプレ
グン―５―エン―3β，11β―ジオール20ｇの溶
液を１時間加熱還流する。冷却した反応溶液を
氷片3000ｇ上へ、撹拌しながら注ぎ、氷が解け
るまで、更に撹拌する。沈澱を吸引過し、空
気で乾燥する。粗製3β，11β―ジアセトキシ―
17α，20；20，21―ビス―メチレンジオキシプ
レグン―５―エンを精製することなく更に処理
する。

ｂ 空気乾燥した３，11―ジアセテート20.3ｇを
氷水で外部冷却しながら撹拌下に少しずつ、イ
ソプロピルアルコール100ml、尿素48ｇ及び水
9.6mlからなる溶液中にガス状弗化水素141ｇを
約０℃で導入することによつて予め調製した溶
液71mlに添加する。

反応混合物を氷水で冷却しながら１時間撹拌
し、水1015ml中の亜硫酸ナトリウム142ｇの氷
***液中に注意深く注ぎ、20分撹拌する。混合
物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム
溶液、氷冷希塩酸、氷冷希水酸化ナトリウム溶
液及び再び希塩化ナトリウム溶液で順次洗浄
し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発濃縮す
る。残渣を100倍重量のシリカゲルでクロマト
グラフイー処理する。塩化メチレン―アセトン
（95：５）の混合物で溶離することによつて均
一なフラクシヨンが得られ、これを一度、溶解
させ、塩化メチレン／メタノール／エーテルか
ら再結晶した後、融点231〜233℃の3β，11β―
ジアセトキシ―17α，21―ジヒドロキシプレグ
ン―５―エン―20―オンを得る。

ｃ ジオキサン207ml中の直前に挙げた化合物
13.8ｇの溶液に微細な粉末状二酸化マンガン69
ｇを加え、還流下に３時間煮沸する。室温に冷
却した後、固体分を吸引 過により除去し、ク
ロロホルムで充分洗浄する。液を蒸発濃縮し、
塩化メチレンに溶かし、10倍重量の中性酸化ア
ルミニウムで 過する。溶剤を蒸発させると、
結晶3β，11β―ジアセトキシアンドロスト―５
―エン―17―オンが得られ、この物質は、塩化
メチレン／石油エーテルから１回、再結晶させ
ると、177〜179℃で融解する。

ｄ ベンゼン450ml及びエチレングリコール7.5ml
中の3β，11β―ジアセトキシ―アンドロスト―
５―エン―17―オン7.5ｇ及びｐ―トルエンス
ルホン酸150mgの混合物を水分離器を付けて還
流下に16時間煮沸する。冷却後、溶液を酢酸エ
チルで希釈し、直ちに氷冷飽和塩化ナトリウム
溶液225mlで洗浄する。有機相を乾燥した後、
水流ポンプの真空下に蒸発濃縮し、油性3β，
11β―ジアセトキシ―17，17―エチレンジオキ
シアンドロスト―５―エンを次の工程に精製す
ることなく使用する。

ｅ テトラヒドロフラン95ml中のリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.35ｇの撹拌懸濁液に、５〜10
℃の内温でテトラヒドロフラン140ml中の3β，
11β―ジアセトキシ―17，17―エチレンジオキ
シアンドロスト―５―エン4.7ｇの溶液を滴加
し、テトラヒドロフラン９mlで洗浄し、混合物
を還流下に12時間煮沸する。反応混合物を最高
５℃の内温で、テトラヒドロフラン９mlと酢酸
エチル14mlとの混合物及び引き続きテトラヒド
ロフラン９mlと水14mlとの混合物を注意深く滴
加することによつて分解し、無水硫酸ナトリウ
ム70ｇを添加した後、混合物を冷却することな
く更に30分撹拌する。固体を珪藻土上で吸引
過（テトラヒドロフランで洗浄）することによ
つて除去し、液を水流ポンプの真空下に濃縮
する。無定形残渣を50倍重量のシリカゲルでク
ロマトグラフイー処理する。塩化メチレン／ア
セトン（93：７）の混合物で溶離し、溶剤を蒸
発させることによつて、均一な17，17―エチレ
ンジオキシアンドロスト―５―エン―3β，11β
―ジオールが得られ、これは塩化メチレン／エ
ーテルから一回、溶解及び再結晶した後、123
〜125℃で融解する。

ｆ テトラヒドロフラン102ml中の17，17―エチ
レンジオキシ―アンドロスト―５―エン―3β，
11β―ジオール16.8ｇの溶液にピリジンヒドロ
プロミドペルブロミド36.3ｇを加え、全体を室
温で１1/2時間撹拌する。混合物に沃化ナトリ
ウム26.9ｇを加え、更に30分撹拌する。水50.4
ml中のチオ硫酸ナトリウム36.3ｇの溶液及びピ
リジン100mlを順次混合物に加え、室温で更に
２時間撹拌する。反応混合物を水100mlで希釈
し、水流ポンプの真空下に約45℃で濃縮する。
残渣を酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム
溶液、氷冷希塩酸、氷冷希水酸化ナトリウム溶
液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。水流ポンプ
の真空中で溶剤を溜去することによつて、粗製
16α―ブロモ―17，17―エチレンジオキシアン
ドロスト―５―エン―3β，11β―ジオールの無
定形残渣が生じる。得られた粗製生成物。

（13ｇ）をジメチルスルホキシド143mlに溶
かし、45℃で30分経過するうちに撹拌しながら
ジメチルスルホキシド13ml中のカリウムtert―
ブトキシド７ｇの混合物を加え、50℃（浴温）
で20時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽
和塩化アンモニウム溶液約1300mlで希釈し、酢
酸エチルに取る。有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。水流ポンプの真空下に溶剤を溜去すると、
更に処理するのに適切な純度の無定形17，17―
エチレンジオキシアンドロスタ―５，15―ジエ
ン―3β，11β―ジオールが得られる。

ｇ アセトン40ml中の17，17―エチレンジオキシ
アンドロスタ―５，15―ジエン―3β，11β―ジ
オール800mgの溶液に水10ml中のｐ―トルエン
スルホン酸100mgの溶液４mlを加え、全体を室
温で６時間撹拌する。水40mlで希釈した後、ア
セトンを水流ポンプの真空下に溜去し、油性残
渣をクロロホルムに取り、氷冷飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄する。有機溶剤を蒸発させ
ると、無定形3β，11β―ジヒドロキシ―アンド
ロスタ―５，15―ジエン―17―オンが得られ、
これは更に精製することなく、次の工程に使用
することができる。

ｈ ジメチルスルホキシド（64ml）に窒素雰囲気
下に55〜60％水素化ナトリウム（鉱油懸濁液と
して）1.52ｇ及びトリメチルスルホキソニウム
ヨージド7.57ｇを加え、全体をまず室温で30
分、次いで、34〜40℃の外部温度で更に30分撹
拌する。混合物を室温に冷却し、3β，11β―ジ
ヒドロキシアンドロスタ―５，15―ジエン―17
―オン８ｇを添加し、ジメチルスルホキシド26
mlで洗浄する。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、氷冷飽和塩化ナトリウム溶液１上に注
ぎ、少量のメチルアルコール及び水で洗浄し、
希塩酸で酸性にし、30分撹拌する。析出する油
を酢酸エチルに取り、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液、氷冷希水酸化ナトリウム溶液及び再
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。乾
燥後、溶剤を水流ポンプの真空下に蒸発させ、
生ずる無定形3β，11β―ジヒドロキシ―15β，
16β―メチレンアンドロスト―５―エン―17―
オンを精製することなく引き続きアセチル化す
る。

ｉ ピリジン39.5ml及び酢酸無水物39.5ml中の
3β，11β―ジヒドロキシ―15β，16β―メチレン
アンドロスト―５―エン―17―オン7.9ｇの溶
液を室温で５時間放置し、氷水800mlで希釈し、
１時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有
機相を順次、飽和塩化ナトリウム溶液、氷冷希
塩酸、氷冷希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、水流
ポンプの真空下に濃縮する。粗製生成物を30倍
重量のシリカゲルでクロマトグラフイー処理
し、塩化メチレン／アセトン（98：２）の混合
物で溶離すると、3β―アセトキシ―11β―ヒド
ロキシ―15β，16β―メチレンアンドロスト―
５―エン―17―オンが得られ、これは塩化メチ
レン／エーテル／石油エーテルから一回、溶解
及び再結晶させた後、209〜211℃で融解する。

ｊ ジメチルホルムアミド10.5ml及びγ―コリジ
ン3.5ml中の3β―アセトキシ―11β―ヒドロキシ
―15β，16β―メチレン―アンドロスト―５―
エン―17―オン1.75ｇの溶液にメタンスルホン
酸クロリド中の５重量％二酸化硫黄の溶液2.6
mlを加え、全体を20分撹拌し、その際内温を約
45℃に上昇させる。混合物を生じた沈澱と一緒
に、氷水17.5ml上に撹拌しながら注ぎ、更に10
分撹拌を続ける。析出する油を酢酸エチルに取
り、飽和塩化ナトリウム溶液、氷冷希塩酸、氷
冷希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナ
トリウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発させ
た後、薄層クロマトグラフイーで均一な3β―
アセトキシ―15β，16β―メチレンアンドロス
タ―５，９(11)―ジエン―17―オンが生じ、これ
を精製することなく更に処理する。

ｋ テトラヒドロフラン127.5ml中の3β―アセト
キシ―15β，16β―メチレンアンドロスタ―５，
９(11)―ジエン―17―オン5.2ｇの溶液に氷水で
冷却しながらリチウム線（長さ約５mmの小片）
1.78ｇを加え、テトラヒドロフラン12.75ml中
のβ―クロロプロピオンアルデヒドの環状エチ
レンアセタール〔２―（３―クロロプロピル）
―１，３―ジオキソラン〕12.75mlの溶液を10
分かけて滴加し、次いで全体を氷で冷却しなが
ら１時間、室温で16時間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル330mlを加え、45分撹拌し、更に
酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶
液、氷冷希塩酸、氷冷希水酸化ナトリウム溶液
及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄
し、乾燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。
油性の粗製生成物をトルエン／酢酸エチル
（90：10）の混合物に溶かし、10倍の重量のシ
リカゲルで過する。液から溶剤を蒸発した
後、無定形の物質4.84ｇが生ずる。これをクロ
ロホルム363mlに溶かし、酸性酸化アルミニウ
ム。

（活性段階１）242ｇ加え、還流温度で２1/2
時間撹拌し、更に、クロロホルム363mlで希釈
し、更に５分撹拌し、冷却する。混合物を珪藻
土上で吸引過し、フイルターケーキをクロロ
ホルムで洗浄し、液を水流ポンプの真空下に
濃縮する。得られた粗製21―カルボアルデヒド
（４ｇ）を塩化メチレン20ml及びアセトン80ml
に溶かし、５℃で５分の間に8Nクロム（）
―硫酸溶液８mlを加え、氷で冷却しながら45分
撹拌する。混合物を氷で冷却した水80mlで希釈
し、冷却せずに10分撹拌し、塩化メチレンで抽
出する。有機相を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥する。水流ポンプの真空下に
溶剤を溜去することによつて、結晶性の粗製生
成物が得られ、これを塩化メチレン中の溶液と
して５倍重量の中性酸化アルミニウムで過す
る。主フラクシヨンから溶剤を溜去することに
よつて得られる結晶を、塩化メチレン／エーテ
ルから一回、溶解及び再結晶した後、融点241
〜243℃の3β―アセトキシ―15β，16β―メチレ
ン―20―スピロオキサ―５，９(11)―ジエン―21
―オンが生ずる。

ｌ クロロホルム26.6ml及びメチルアルコール
190ml中の3β―アセトキシ―15β，16β―メチレ
ン―20―スピロオキサ―５，９(11)―ジエン―21
―オン1.9ｇの懸濁液に1N水酸化ナトリウム溶
液19mlを添加する。混合物を室温で１時間撹拌
し、水190mlで希釈し、クロロホルム及びクロ
ロホルムとメタノールの（90：10）混合物でそ
れぞれ１回ずつ抽出する。合した有機相を乾燥
後、水流ポンプの真空下に濃縮し、結晶性の粗
製生成物を塩化メチレン／エーテル／石油エー
テルから１回再結晶させる。得られた3β―ヒ
ドロキシ―15β，16β―メチレン―20―スピロ
オキサ―５，９(11)―ジエン―21―オンは244〜
246℃で融解する。

ｍ トルエン20ml及びシクロヘキサノン３ml中の
3β―ヒドロキシ―15β，16β―メチレン―20―
スピロオキサ―５，９(11)―ジエン―21―オン
400mgの懸濁液から常圧で溶剤４mlを溜去する。
約80℃の内温に冷却し、アルミニウムイソプロ
ポキシド480mgを加え、全体を還流下に２時間
撹拌する。溶液を室温に冷却し、トルエン0.8
ml中の酢酸0.4mlの溶液を加え、毎回５mlの水
を用いて４回、全体を水流ポンプの真空下に蒸
発乾涸する。油性残渣をクロロホルムに取り、
氷冷希塩酸、水、氷冷水酸化ナトリウム溶液及
び再び水で順次洗浄し、有機相を乾燥し、水流
ポンプの真空下に蒸発させる。無定形の粗製生
成物を50倍重量のシリカゲルに施し、塩化メチ
レン／アセトン（98：２）の混合物でクロマト
グラフイー処理する。塩化メチレン／エーテ
ル／石油エーテルから一回、溶解及び再結晶し
た後、生ずる15β，16β―メチレン―20―スピ
ロオキサ―４，９(11)―ジエン―３，21―ジオン
は、172〜174℃で融解する。

方法 Ａ： An ジオキサン16.35ml及びオルトギ酸トリメチ
ルエステル6.54ml中の15β，16β―メチレン―20
―スピロオキサ―４，９(11)―ジエン―３，21―
ジオン3.27ｇの溶液をジオキサン10ml及びエチ
ルアルコール２ml中のｐ―トルエンスルホン酸
900mgの溶液0.654mlと混合し、全体を室温で４
時間撹拌し、氷冷0.2N水酸化ナトリウム溶液
430ml中に撹拌しながら注ぎ、15分激しく撹拌
する。沈澱物を吸引過し、水で洗浄し、吸引
過器上で乾燥する。得られた粗製３―エトキ
シ―15β，16β―メチレン―20―スピロオキサ
―３，５，９(11)―トリエン―21―オンをアセト
ン105mlに溶かし、水8.84ml中の酢酸ナトリウ
ム（３水和物）1.13ｇの溶液及び−５℃に冷却
しながらＮ―ブロモアセトアミド1.55ｇ及び酢
酸1.13mlで順次処理する。混合物を約−３℃の
内温で30分、その後、冷却せずに更に15分撹拌
し、水17.7ml中の沃化カリウム0.88ｇの溶液及
び水17.7ml中のチオ硫酸ナトリウム5.58ｇの溶
液を順次加え、混合物を更に５分撹拌し、次い
で水88mlで希釈する。混合物をクロロホルムで
抽出し、有機相を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮するこ
とによつて得られる無定形の残渣をジメチルホ
ルムアミド78mlに溶かし、炭酸リチウム3.89ｇ
及び臭化リチウム3.89ｇを加え、全体を100℃
で３時間撹拌する。混合物を冷却し、撹拌しな
がら氷水750ml上に注ぎ、沈澱を吸引過し、
水で洗浄する。フイルターケーキをクロロホル
ムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、水流ポ
ンプの真空下に蒸発乾涸する。生ずる残渣を塩
化メチレンに溶かし、中性酸化アルミニウム
（活性）のカラムに通して過し、同じ溶剤
で溶離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加
すると、所望の15β，16β―メチレン―20―ス
ピロオキサ―４，６，９(11)―トリエン―３，21
―ジオンが無定形で沈澱する。生成物は薄層ク
ロマトグラフイーにより均一であり、更に処理
するのに適当である。

Ao 90％ｍ―クロロ過安息香酸75mgを塩化メチ
レン２ml中の15β，16β―メチレン―20―スピ
ロオキサ―４，６，９(11)―トリエン―３，21―
ジオン100mgの溶液に添加し、全体を約４℃で
18時間、次に室温で３時間放置する。塩化メチ
レンで希釈した後、混合物を10％沃化カリウム
溶液、10％チオ硫酸ナトリウム溶液、氷冷飽和
重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、乾
燥し、水流ポンプの真空下に蒸発濃縮する。無
定形の粗製生成物をシリカゲルのカラムでクロ
マトグラフイー処理する。ヘキサン／酢酸エチ
ル（３：２）の混合物で溶離すると、融点258
℃（焼結）〜276℃（分解）の所望の9α，11α
―エポキシ―15β，16β―メチレン―20―スピ
ロオキサ―４，６―ジエン―３，21―ジオンが
得られる。

方法 Ｂ Bn ｍ―クロロ過安息香酸400mgを塩化メチレン
８ml中の15β，16β―メチレン―20―スピロオ
キサ―４，６，(11)―ジエン―３，21―ジオン
415mgの溶液に添加し、全体を室温で80分撹拌
する。反応混合物を操作工程Aoと同様にして
処理し、粗製生成物をシリカゲルのカラムでク
ロマトグラフイー処理する。ヘキサン／酢酸エ
チル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離すると、クロマ
トグラフイーにより均一な9α，11α―エポキシ
―15β，16β―メチレン―20―スピロオキサ―
４―ジエン―３，21―ジオンが生じ、これは塩
化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶
させた後、264〜266℃で融解する。

Bo ２，３―ジクロロ―５，６―ジシアノベン
ゾキノン230mgを塩化メチレン0.2ml中の最後に
挙げた化合物310mgの溶液及びジオキサン中の
乾燥塩化水素ガスの0.2N溶液2.1mlに添加し、
全体を室温で45分撹拌する。反応混合物を中性
酸化アルミニウムにより過し、吸着剤を塩化
メチレンで洗浄する。溶剤を溜去した後、所望
の9α，11α―エポキシ―15β，16β―メチレン―
20―スピロオキサ―４，６―ジエン―３，21―
ジオンが得られ、これは方法Ａの生成物と同一
であり、溶解し、塩化メチレン／ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶させた後、254℃（焼結）
〜275℃（分解）で融解する。

例 ３ ジクロロメタン10ml中の7α―アセチルチオ―
20―スピロオキサ―４，９(11)―ジエン―３，21―
ジオン414mg及びｍ―クロロ過安息香酸320mgの溶
液を５℃で16時間放置する。ジクロロメタン／エ
ーテル（１：３）の混合物で希釈した後、反応溶
液を水、希沃化カリウム水溶液、希チオ硫酸ナト
リウム水溶液及び再び水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をシ
リカゲル（60ｇ）でクロマトグラフイー処理す
る。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて、
未反応の出発原料を含む初溜に続いて流出するフ
ラクシヨンは、常用の後処理（例１参照）の後、
所望の7α―アセチルチオ―9α，11α―エポキシ―
20―スピロオキセ―４―エン―３，21―ジオン
（例１の生成物と同一）を生じる。

例 ４ 約50mgの有効成分、例えば7α―アセチルチオ
―9α，11α―エポキシ―20―スピロオキシ―４―
エン―３，21―ジオンを含む錠剤を、下記のよう
にして製造する： 1000錠に対する組成： 極めて微細に粉砕した有効成分 50.0ｇ 粉末状砂糖（蔗糖） 79.0ｇ アラビアゴム 4.75ｇ ソルビツト 3.75ｇ タルク 2.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 4.9ｇ 鉱油 0.1ｇ カルボキシメチルセルロース（Na塩） 5.0ｇ 150.0ｇ 製造： 有効成分を粉末状砂糖及びアラビアゴムと混合
し、篩過し、約35％のソルビツト水溶液を用いて
造粒する。顆粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過
し、残りの助剤（タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油及びカルボキシメチルセルロースのナ
トリウム塩）と均密に混合する。混合物を常法で
圧縮して150mgの錠剤を形成する。

例 ５ 約50mgの有効成分（例えば例２からの7α―ア
セチルチオ―9α，11α―エポキシ―15β，16β―メ
チレン―20―スピロオキシ―４―エン―３，21―
ジオンを含む糖衣錠は、下記のようにして製造す
る： 糖衣錠核の組成： 超微粉有効成分 50.0mg トウモロコシ澱粉 90.0mg 燐酸三カルシウム 100.0mg ポリビニルピロリドンK25 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 33.0mg 290.0mg 糖衣錠核50000個の製造 超微粉有効成分2.5Kg、トウモロコシ澱粉4.5Kg
及び燐酸三カルシウム５Kgを含む混合物を蒸留水
５Kg中の0.75KgのポリビニルピロリドンK25の溶
液を用いて流動床法で造粒する。45℃で乾燥し、
メツシユ幅１mmの篩を通して圧縮した顆粒にステ
アリン酸マグネシウム0.1Kg及びナトリウムカル
ボキシメチル澱粉1.65Kgを加え、混合物を圧縮し
て290mgの中高の錠剤を形成する。

糖衣錠6.6Kgの製造 直径45cmのコーチング容器中で、糖衣錠核６Kg
を、予め1.5％ポリビニルピロリドンK25及び１
％ポリエチレングリコール6000を溶解させ、20％
タルクを懸濁した糖シロツプ（糖２重量部及び蒸
留水１重量部）で360mgの重量になるまで、少し
ずつ被覆し、その際、途中で約60℃の温風で乾燥
を行う。糖シロツプ（糖２部及び水１部）を400
mgの最終重量になるまで少しずつ施す。最後に、
糖衣錠にトリクロロエチレン中の２％カルナウバ
ロウの溶液で光沢のあるコーチングを施す。

例 ６ 50mgの有効成分（例４又は５参照）を含む軟質
ゼラチンカプセルは、下記のようにして得られ
る： 軟質ゼラチンカプセルの組成： 超微粉有効成分 50.0mg 大豆レシチン 1.5mg ミツロウ 2.5mg 植物油 110.0mg 部分的に水素添加した植物油 54.0mg 218.0mg 軟質ゼラチンカプセル100000個の製造 超微粉有効成分5.0Kgを、大豆レシチン0.15Kg、
ミツロウ0.25Kg、部分的に水素添加した植物油
5.4Kg及び植物油11Kgを融解して調製した混合物
中に懸濁し、パンチング操作後、ゼラチンカプセ
ル中に導入する。ゼラチンコーチングは約71％の
ゼラチン、約28％のグリセリン（85％）及び約１
％の二酸化チタン及び0.3％のｐ―ヒドロキシ安
息香酸プロピルエステルから成る。カプセルの寸
法は４ミニム（楕円形）である。

例 ７ 100mgの有効成分（例４又は５参照）を含むフ
イルム被覆糖衣錠を、下記のようにして製造す
る： フイルム被覆糖衣錠核の組成： 超微粉有効成分 100.0mg ポリエチレングリコール6000 52.0mg コロイド状シリカ 5.0mg ステアリン酸 3.0mg 160.0mg 核10000個の製造 超微粉有効成分1.0Kgをポリエチレングリコー
ル0.52Kg（コロイド状シリカ〔比表面積200m²／
ｇ〕0.05Kgを添加して製造）を含む融液と混合
し、冷却後、メツシユ幅１mmの篩を通して圧縮す
る。予め篩過した粉末状ステアリン酸0.03Kgを顆
粒中に混入し、混合物を圧縮し、160mgの僅かに
中高の錠剤を形成する。

フイルム被覆糖衣錠30000個の製造 35℃の温風が供給される直径45cmのコーチング
容器中で、核4.8Kgに、２％のタルクが懸濁され
ている蒸留水中のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの溶液（粘度6cP、２％水溶液）を連続的
に、各核が５mgのラツカーで被覆されるまでスプ
レーする。

例 ８ 約50mgの成分Ａ及び約25mgの成分Ｂを含む錠剤
を下記のようにして製造する： 錠剤の組成： 超微粉成分Ａ 50.0mg 超微粉成分Ｂ 25.0mg トウモロコシ澱粉 50.0mg コロイド状シリカ 5.0mg ゼラチン 5.0mg 微晶性セルロース 75.0mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 231.5mg 錠剤100000個の製造 超微粉成分A5Kg、超微粉成分B2.5Kg及びトウ
モロコシ澱粉5.0Kgをコロイド状シリカ0.5Kgと混
合し、混合物を蒸留水（30℃）5.0Kg中のゼラチ
ン0.5Kgの溶液で処理して湿つた塊を形成する。
この塊をメツシユ幅３mmの篩に通し、45℃で乾燥
する（流動床乾燥器）。乾燥顆粒をメツシユ幅0.8
mmの篩に通して圧縮し、予め篩過した微晶性セル
ロース7.5Kg及びナトリウムカルボキシメチル澱
粉2.0Kg及びステアリン酸マグネシウム0.15Kgの
混合物と混合し、圧縮して231.5mgの錠剤を形成
する。

成分Ａとしては、例えば7α―アセチルチオ―
9α，11α―エポキシ―20―スピロオキサ―４―エ
ン―３，21―ジオン、成分Ｂとしては、６―クロ
ロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒドロ―１，
２，４―ベンゾチアジアジン１，１―ジオキシド
を使用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記
の有効成分を使用することもできる： ２―クロロ―５―（３―ヒドロキシ―１―オキ
ソイソインドール―３―イル）―ベンゼンスルホ
ンアミド若しくは４―（２―メチレンブチリル）
―２，３―ジクロロ―フエノキシ酢酸（それぞれ
50mg）、６―クロロ―７―スルフアミル―３，４
―ジヒドロ―１，２，４―ベンゾチアジアジン
１，１―ジオキシド（25mg）、２―フエノキシ―
３―ブチルアミノ―５―カルボキシベンゼンスル
ホンアミド（0.5mg）、（１―オキソ―２―メチル
―２―フエニル―６，７―ジクロロ―インダニル
―５―オキシ）―酢酸（ラセミ化合物として20
mg、左旋性形として10mg）、又は３―シクロペン
チルメチル―６―クロロ―７―スルフアミル―
３，４―ジヒドロ―１，２，４―ベンゾチアジア
ジン１，１―ジオキシド（0.5mg）。

例 ９ 成分A50mg及び成分B12.5mgを含む軟質ゼラチ
ンカプセルを下記のようにして得る： 軟質ゼラチンカプセルの組成： 超微粉成分Ａ 50.0mg 超微粉成分Ｂ 12.5mg 大豆レシチン 1.5mg ミツロウ 2.5mg 植物油 100.0mg 部分的に水素添加された植物油 54.0mg 220.5mg 軟質ゼラチンカプセル100000個の製造 重量比で４：１の成分Ａ及びＢ（超微粉）の均
一な混合物6.25Kgを、同量の賦形剤を使用して例
５に記載した方法で処理する。

成分Ａとして、例８に挙げたステロイド有効成
分、成分Ｂとして６―クロロ―７―スルフアミル
―３，４―ジヒドロ―１，２，４―ベンゾチアジ
アジン１，１―ジオキシドを使用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記
の有効成分を使用することもできる： ３―シクロペンチルメチル―６―クロロ―７―
スルフアミル―３，４―ジヒドロ―１，２，４―
ベンゾチアジアジン１，１―ジオキシド（0.25
mg）、４―チエニル―２，３―ジクロロフエノキ
シ酢酸（125mg）、２―クロロ―５―（３―ヒドロ
キシ―１―オキソイソインドール―３―イル）―
ベンゼンスルホンアミド（25mg）又は２―クロロ
―４―フルフリルアミノ―５―カルボキシベンゼ
ンスルホンアミド（15mg）。

例 10 成分A100mg及び成分B10mgを含むフイルム被
覆糖衣錠を下記のようにして製造する： フイルム被覆糖衣錠核の組成： 超微粉有効成分Ａ 100.0mg 超微粉有効成分Ｂ 10.0mg ポリエチレングリコール6000 52.0mg コロイド状シリカ 5.0mg ステアリン酸 3.0mg 170.0mg 核10000個の製造 重量比で10：１の超微粉有効成分Ａ及びＢの均
一な混合物1.1Kgを、ポリエチレングリコール
0.52Kg（コロイド状シリカ〔比表面積200m²／ｇ〕
0.05Kgを添加して製造〕を含む融液と混合し、冷
却後、メツシユ幅１mmの篩を通して圧縮する。予
め篩過した粉末状ステアリン酸0.03Kgを顆粒中に
混入し、生ずる混合物を圧縮成形して170mgの僅
かに中高の錠剤を形成する。

フイルム被覆糖衣錠30000個の製造 35℃の温風が供給される直径45cmのコーチング
容器中で、核5.1Kgに、２％のタルクが懸濁され
ている蒸留水中のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの溶液（粘度6cP、２％水溶液）を連続的
に、各核が５mgのラツカーで被覆されるまでスプ
レーする。

成分Ａとして例８によるステロイド有効成分、
成分Ｂとして２―フエノキシ―３―〔３―（１―
ピロリル）―プロピル〕―５―カルボキシベンゼ
ンスルホンアミドを使用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記
の有効成分を使用することもできる： ６―クロロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒ
ドロ―１，２，４―ベンゾチアジアジン１，１―
ジオキシド（25mg）、２―クロロ―５―（３―ヒ
ドロキシ―１―オキソイソインドール―３―イ
ル）―ベンゼンスルホンアミド（50mg）、４―
（２―メチレンブチリル）―２，３―ジクロロフ
エノキシ酢酸（50mg）、２―クロロ―４―フルフ
リルアミノ―５―カルボキシベンゼンスルホンア
ミド（20mg）、２―フエノキシ―４―ブチルアミ
ノ―５―カルボキシベンゼンスルホンアミド
（0.5mg又は３―シクロペンチルメチル―６―クロ
ロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒドロ―１，
２，４―ベンゾチアジアジン１，１―ジオキシド
（0.5mg）。

例 11 成分Ａとして7α―アセチルチオ―9α，11α―エ
ポキシ―20―スピロオキシ―４―エン―３，21―
ジオン40mg及び成分Ｂとして６―クロロ―７―ス
ルフアミル―３，４―ジヒドロ―１，２，４―ベ
ンゾチアジアジン１，１―ジオキシド10mgを含む
糖衣錠 糖衣錠の組成： 核： 成分Ａ 40mg 乳糖 160mg ステアリルアルコール 77mg ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 300mg 保護ラツカーコーチング： ６―クロロ―７―スルフアミル―３，４―ジヒ
ドロ―１，２，４―ベンゾチアジアジン１，１
―ジオキシド 10mg 糖、タルク、着色剤 190mg 結合剤 適量 500mg 製 造 ステロイド成分及び乳糖をステアリルアルコー
ル溶融液及び濃ポリビニルピロリドン溶液で造粒
し、乾燥する。生ずる塊を篩過し、圧縮して、重
さ300mgの圧縮成形体を形成する。これを保護ラ
ツカー層で被覆し、次いで、利尿成分Ｂを溶解し
て着色糖シロツプで約500mgの最終重量まで被覆
する。

例 12 成分Ａとして約50mgの7α―アセチルチオ―9α，
11α―エポキシ―20―スピロオキシ―４―エン―
３，21―ジオン及び成分Ｂとして４―テノイル―
２，３―ジクロロフエノキシ酢酸125mgを含むゼ
ラチンカプセルを下記のようにして製造する。

乾式カプセルの組成： 成分Ａ 50.0mg ４―テノイル―２，３―ジクロロ―フエノキシ
酢酸 125.0mg 乳糖 124.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg 乾式カプセル10000個の製造 極めて微細に粉砕した7α―アセチルチオ―9α，
11α―エポキシ―20―スピロオキシ―４―エン―
３，21―ジオン0.50Kgを４―テノイル―２，３―
ジクロロフエノキシ酢酸1.25Kgと均密に混合し、
必要に応じて粉砕する。この混合物に極めて微細
に粉砕した乳糖1.24Kg及びステアリン酸マグネシ
ウム0.01Kgを添加し、次いで篩過し、均質化す
る。粉末を篩過し、その350mgずつをゼラチンカ
プセルに乾式で導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、―Ａ―
   Ａ―はエチレン基又はシクロプロピレン基を表
   す〕の9α，11α―エポキシステロイド。 ２ Ｒがアセチル基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 7α―アセチルチオ―9α，11α―エポキシ―20
   ―スピロオキシ―４―エン―３，21―ジオンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 7α―アセチルチオ―9α，11α―エポキシ―
   15β，16β―メチレン―20―スピロオキシ―４―
   エン―３，21―ジオンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ 利尿剤として使用する特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６ 一般式（）： 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、―Ａ―
   Ａ―はエチレン基又はシクロプロピレン基を表
   す〕の9α，11α―エポキシステロイドを製造する
   ため、 ａ 一般式（）： 〔式中―Ａ―Ａ―は前記のものを表す〕の対
   応する６，７―不飽和9α，11α―エポキシ化合
   物における６，７―二重結合に一般式（）： Ｒ―SH （） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカ
   ンチオ酸を付加させるか、又は ｂ 一般式（）： 〔式中Ｒ及び―Ａ―Ａ―は前記のものを表
   す〕の対応する９(11)―不飽和化合物の９(11)―二
   重結合をエポキシド化することを特徴とする
   9α，11α―エポキシステロイドの製造方法。 ７ 特許請求の範囲第２項〜第４項に記載した化
   合物を製造する特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ８ 一般式（）： 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、―Ａ―
   Ａ―はエチレン基又はシクロプロピレン基を表
   す〕の9α，11α―エポキシステロイドを有効成分
   として含むことを特徴とする抗アンドロステロン
   製剤。 ９ 更に、電解質に対して非特異性の利尿成分を
   含む特許請求の範囲第８項記載の抗アンドロステ
   ロン製剤。