JPS62212398A - 3−デオキソ−10β−アルキニルステロイド類およびそれらの製造方法 - Google Patents
3−デオキソ−10β−アルキニルステロイド類およびそれらの製造方法Info
- Publication number
- JPS62212398A JPS62212398A JP62046926A JP4692687A JPS62212398A JP S62212398 A JPS62212398 A JP S62212398A JP 62046926 A JP62046926 A JP 62046926A JP 4692687 A JP4692687 A JP 4692687A JP S62212398 A JPS62212398 A JP S62212398A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- propynyl
- estr
- ene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 6-methyl-10β-(2-propynyl)estr-5 -en-17-one Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- OLYAEHZZXXLNQQ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OLYAEHZZXXLNQQ-QXUSFIETSA-N 0.000 claims 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 5
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100125371 Caenorhabditis elegans cil-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000624643 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000580039 Homo sapiens Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102100023330 M-phase inducer phosphatase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100091494 Mus musculus Rorc gene Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は5−チオキソ−10β−フルキニルステセイド
類、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。
類、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。
本発明は以下の式(1)
(式中
Rは水素、01〜04アルキルまたは)・ロゲンであシ
、 nは1または2であシ、 記号=は、(a)および(1))のうちの一方が二重結
合、そして他方が単結合であり、 ItlおよびR2のうちの一方は水素であシそして他方
は水素、 01〜C6アルキル、02〜C6アルケニル
、02〜C6アルキニルまたはハロゲンチするか、また
は(b)が単結合でR2が水素である場合、R1はまた
二価であってもよ< Ot〜06アルキリデンであるも
のとする)で表される化合物を提供するものである。
、 nは1または2であシ、 記号=は、(a)および(1))のうちの一方が二重結
合、そして他方が単結合であり、 ItlおよびR2のうちの一方は水素であシそして他方
は水素、 01〜C6アルキル、02〜C6アルケニル
、02〜C6アルキニルまたはハロゲンチするか、また
は(b)が単結合でR2が水素である場合、R1はまた
二価であってもよ< Ot〜06アルキリデンであるも
のとする)で表される化合物を提供するものである。
本明細書の式中、点線(1曲)はα−配置すなわち環の
XIL面の下にある置換基を示し、くさび形の線(−#
)はβ−配置すなわち環の平面の上にある置換基を示し
そして波線(−)は置換基がα−配置またはβ−配置ま
たは両者にあることができることを示している。従って
、式が波線結合を伴うt換基を有する場合、その式はα
−配置だけにまたはβ−配置だけに置換基を有する化合
物を表すことができるか、あるいはα−配置に置換基を
有する化合物とβ−配置に置換基を有する化合物との両
化合物の混合物を表すことができる。
XIL面の下にある置換基を示し、くさび形の線(−#
)はβ−配置すなわち環の平面の上にある置換基を示し
そして波線(−)は置換基がα−配置またはβ−配置ま
たは両者にあることができることを示している。従って
、式が波線結合を伴うt換基を有する場合、その式はα
−配置だけにまたはβ−配置だけに置換基を有する化合
物を表すことができるか、あるいはα−配置に置換基を
有する化合物とβ−配置に置換基を有する化合物との両
化合物の混合物を表すことができる。
本発明は、式T1+のすべての可能な異性体を個別およ
び混合物の両状態で包含するものである。
び混合物の両状態で包含するものである。
特K例えば本発明は(a)が二重結合であシそして(b
)が単結合である式(I)の化合物および(a)が単結
合であシそして(b)が二重結合である式(1)の異性
体化合物の両方を個別および混合物%に1:1混合物の
両状態で包含することを意図する。
)が単結合である式(I)の化合物および(a)が単結
合であシそして(b)が二重結合である式(1)の異性
体化合物の両方を個別および混合物%に1:1混合物の
両状態で包含することを意図する。
ここでの記載において区)が二重結合でありそして(b
)が単結合である化合物はまた4−二ン異−性体と称し
、一方(a)が単結合でありそして(b)が二重結合で
ある化合物はまた5−二ン異性体と称する。
)が単結合である化合物はまた4−二ン異−性体と称し
、一方(a)が単結合でありそして(b)が二重結合で
ある化合物はまた5−二ン異性体と称する。
本明細書中、アルキル基、アルケニル基オヨびアルキニ
ル基は分枝鎖または直鎮であることができる。
ル基は分枝鎖または直鎮であることができる。
C1〜04または01〜C6アルキル基はメチル、エチ
ル、n−プロピルまたは第三ブチルであるのが好ましい
。
ル、n−プロピルまたは第三ブチルであるのが好ましい
。
C2〜C6アルケニル基はc2〜04アルケニルが好ま
しく、特に例としてはビニル(oa2=oa−人アリk
(OH2−=OH−OH2−)、1−プo I =
ル(CJ−OH=CH−)、1−ブテニル(OH5−O
H2−OH=CH−)、2−ブテニル(OH5−OH=
CH−OH2−)tたは3−ブテニル(3Gり2−oa
2−) を挙げることができる。
しく、特に例としてはビニル(oa2=oa−人アリk
(OH2−=OH−OH2−)、1−プo I =
ル(CJ−OH=CH−)、1−ブテニル(OH5−O
H2−OH=CH−)、2−ブテニル(OH5−OH=
CH−OH2−)tたは3−ブテニル(3Gり2−oa
2−) を挙げることができる。
02〜C6アルキニル基は02〜C4アルキニルが好ま
しく、特に例としてはエチニル(OBm+−)または2
−プロピニル(OHMc−OH2−)を挙げることがで
きる。
しく、特に例としてはエチニル(OBm+−)または2
−プロピニル(OHMc−OH2−)を挙げることがで
きる。
ハロゲン原子は塩素、臭素または弗素が好ましい。
01〜C6アルキリデンは01〜C4アルキリデンが好
ましく、%に例としてはメチレン(−0H2)、工tリ
デン(±0)i−OH5)またはn−プロピリデン(O
H−OH2−OH5)を挙げることができる。
ましく、%に例としてはメチレン(−0H2)、工tリ
デン(±0)i−OH5)またはn−プロピリデン(O
H−OH2−OH5)を挙げることができる。
RがR1〜R4アルキルの場合にはメチルおよびエチル
が好ましいが、41にメチルが好適である。
が好ましいが、41にメチルが好適である。
Rがハロゲンの場合には臭素および弗素が好適である。
R1およびR2のうちの一方が01〜C6アルキルの場
合にはメチルおよびエチルが好ましいが、特にメチルが
好適である。
合にはメチルおよびエチルが好ましいが、特にメチルが
好適である。
R1およびR2のうちの一方が02−Cdアルケニルま
たは02〜C6アルキニルである場合にはそれぞれビニ
ルおよびエチニルが好ましい。
たは02〜C6アルキニルである場合にはそれぞれビニ
ルおよびエチニルが好ましい。
R1およ°びR2のうちの一方がハロゲンである場合、
それは弗素であるのが好ましい。
それは弗素であるのが好ましい。
R1が01〜C6アルキリデンである場合、それはメチ
レンであるのが好ましい。
レンであるのが好ましい。
前記式(1)においてRは水素またはハロゲン特に塩素
、臭素もしくは弗素であるのが好ましいし、R1および
R2のうちの一方は水素であシかつ他方は水素、01〜
q4アルキル特にメチルまたはハロゲン特に弗素である
のが好ましい。
、臭素もしくは弗素であるのが好ましいし、R1および
R2のうちの一方は水素であシかつ他方は水素、01〜
q4アルキル特にメチルまたはハロゲン特に弗素である
のが好ましい。
本発明化合物のうちでより好ましいものは、式中Rが水
素またはハロゲンでありsnが1であシ、記号==は(
a)および(b)のうちの一方が二重結合で、他方が単
結合であシそしてR1およびR2の両方が水素であるか
、または一方が水素であシ他方が01〜C4アルキルま
たはハロゲンである式(1)の化合物である。
素またはハロゲンでありsnが1であシ、記号==は(
a)および(b)のうちの一方が二重結合で、他方が単
結合であシそしてR1およびR2の両方が水素であるか
、または一方が水素であシ他方が01〜C4アルキルま
たはハロゲンである式(1)の化合物である。
上記の好ましい化合物群において、Rがハロゲンである
場合には臭素、塩素および弗素が好ましく、R1および
R2のうちの一方が01〜C4アルキルである場合には
メチルが好ましくそしてR1およびR2のうちの一方が
ハロゲンである場合には弗素が好ましい。
場合には臭素、塩素および弗素が好ましく、R1および
R2のうちの一方が01〜C4アルキルである場合には
メチルが好ましくそしてR1およびR2のうちの一方が
ハロゲンである場合には弗素が好ましい。
本発明の具体的な化合物の例としては以下のものがある
。
。
10β−(,2−フロビニル)ニストルー4−エン−1
7−オン、 10β−(2−プロピニル)ニストルー5−エン−17
−オン、 10β−(2−プロピニル)ニストルー4.5−エン−
17−オン(1:1混合6dllJ)、6a−メ5’−
#−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−エン−
17−オン、 6/J−1fルー10β−(2−プロピニル)ニストル
ー4−エン−17−オン、 7α−メ≠に一10β−(2−’ロビニル〕ニストルー
4−二ンー17−オン、 7β−)fk−10−一(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6−メチル−10β−(2−7’ロビニル)ニストルー
5−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−7’ロビニル)ニストル
ー5−エン−17−オン、 7β−メチル−10β−(2−7’ロビニル)エストル
ー5−エン−17−オン、 10β−(3−ブチニル)ニストルー4−エン−17−
オン、 10β−(5−ブロモ−2−7’ロビニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 10β−(3−7’ロモー2−7’l=1ヒニル)ニス
トルー5−エン−17−オン、 10β−(3−クロロ−2−/ロビニル)ニストルー4
−エン−17−オン、および 10β−(3−10ロー2−プロピニルコニストルー5
−エン−1フーオン。
7−オン、 10β−(2−プロピニル)ニストルー5−エン−17
−オン、 10β−(2−プロピニル)ニストルー4.5−エン−
17−オン(1:1混合6dllJ)、6a−メ5’−
#−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−エン−
17−オン、 6/J−1fルー10β−(2−プロピニル)ニストル
ー4−エン−17−オン、 7α−メ≠に一10β−(2−’ロビニル〕ニストルー
4−二ンー17−オン、 7β−)fk−10−一(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6−メチル−10β−(2−7’ロビニル)ニストルー
5−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−7’ロビニル)ニストル
ー5−エン−17−オン、 7β−メチル−10β−(2−7’ロビニル)エストル
ー5−エン−17−オン、 10β−(3−ブチニル)ニストルー4−エン−17−
オン、 10β−(5−ブロモ−2−7’ロビニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 10β−(3−7’ロモー2−7’l=1ヒニル)ニス
トルー5−エン−17−オン、 10β−(3−クロロ−2−/ロビニル)ニストルー4
−エン−17−オン、および 10β−(3−10ロー2−プロピニルコニストルー5
−エン−1フーオン。
本発明化合物は以下の方法により製造できる。
(式中R1、R2、nおよび記号=は前述の定義を有し
そしてR′は水素またはc1〜o4アルキルである)の
化合物を酸化してRが水素または01〜c4アルキルで
ある式(I)の対応する4−エンまたは5−エンまたは
その混合物を得るかまたはB)式(1) (式中R’、n、 R1およびR2は前述の定義を有し
そして2は遊離または保護オキソ基である)の化合物を
脱水して、R1が01〜C6アルキリデン以外である場
合にはRが水素または01判4アルキルである式(I)
の4−エンおよび5−エンの混合物を得るかまたはR1
が01〜c6アルキリデンである場合にはRが水素また
は01〜c4アルキルである式(1)の4−エンを得る
か、または C)式帖 (式中R’、R1、R2およびnは前述の定義を有し、
Aは分枝鎖状または直鎖状の02〜C6アルケニレンで
あシそしてYは保護されたオキソ基である)の化合物を
選択的に還元しついでYから保護基を除去してRが水素
またはc 1−c 4アルキルである式(1)の4−エ
ンを得るか、またはD)式(Vl (式中R1、R2、nおよび記号=は前述の定義を有す
る)の化合物をハロゲン化して、Rがハロゲンである式
(1)の対応する4−エンまたは5−エンまたはその混
合物を得、ついで 所望によシ得られた式中の異性体混合物を単一の異性体
く分離することにより本発明化合物を製造することがで
きる。
そしてR′は水素またはc1〜o4アルキルである)の
化合物を酸化してRが水素または01〜c4アルキルで
ある式(I)の対応する4−エンまたは5−エンまたは
その混合物を得るかまたはB)式(1) (式中R’、n、 R1およびR2は前述の定義を有し
そして2は遊離または保護オキソ基である)の化合物を
脱水して、R1が01〜C6アルキリデン以外である場
合にはRが水素または01判4アルキルである式(I)
の4−エンおよび5−エンの混合物を得るかまたはR1
が01〜c6アルキリデンである場合にはRが水素また
は01〜c4アルキルである式(1)の4−エンを得る
か、または C)式帖 (式中R’、R1、R2およびnは前述の定義を有し、
Aは分枝鎖状または直鎖状の02〜C6アルケニレンで
あシそしてYは保護されたオキソ基である)の化合物を
選択的に還元しついでYから保護基を除去してRが水素
またはc 1−c 4アルキルである式(1)の4−エ
ンを得るか、またはD)式(Vl (式中R1、R2、nおよび記号=は前述の定義を有す
る)の化合物をハロゲン化して、Rがハロゲンである式
(1)の対応する4−エンまたは5−エンまたはその混
合物を得、ついで 所望によシ得られた式中の異性体混合物を単一の異性体
く分離することにより本発明化合物を製造することがで
きる。
与えられた定義に従って、前記の酸化工程A)に関する
出発物質と使用の式(10の化合物は式中(a)が二重
結合であシそして+b)が単結合である式(It)の化
合物すなわち4−エン化合物、または式中(a)が単結
合であシそして(b)が二重結合である式(If)の化
合物すなわち5−エン化合物、または上記の4−エンお
よび5−エン化合物の混合物のいずれかであることがで
きる。
出発物質と使用の式(10の化合物は式中(a)が二重
結合であシそして+b)が単結合である式(It)の化
合物すなわち4−エン化合物、または式中(a)が単結
合であシそして(b)が二重結合である式(If)の化
合物すなわち5−エン化合物、または上記の4−エンお
よび5−エン化合物の混合物のいずれかであることがで
きる。
式(10の化合物の酸化は、知られた酸化剤の使用によ
)例えはジシクロへキシル力ルボジイミド、ピリジンお
よびトリフルオロ酢酸(モノァット試薬)を用いるかま
たはジョーンズ試薬もしくはサレット試薬を用いて行う
ことができる。
)例えはジシクロへキシル力ルボジイミド、ピリジンお
よびトリフルオロ酢酸(モノァット試薬)を用いるかま
たはジョーンズ試薬もしくはサレット試薬を用いて行う
ことができる。
式([)で表される出発物質が4−エン化合物である場
合には式(I)の4−エン化合物が得られ、出発物質が
5−エン化合物である場合には式(I)の5−エン化合
物が得られ、そして出発物質が式[[)の4−エンおよ
び5−エン化合物の混合物である場合は式(1)の4−
エンおよび5−エン化合物の対応する化合物が得られる
。
合には式(I)の4−エン化合物が得られ、出発物質が
5−エン化合物である場合には式(I)の5−エン化合
物が得られ、そして出発物質が式[[)の4−エンおよ
び5−エン化合物の混合物である場合は式(1)の4−
エンおよび5−エン化合物の対応する化合物が得られる
。
前記式(III)の化合物において2が保護されたオキ
ソ基を表す場合、これは例えばアセタールまたはチオア
セタール例えばジメトキシアセタール、ジェトキシアセ
タール、ジエチルチオアセタールまたはジエチルチオア
セタールとしであるいはケタールまたはチオケタール例
えばエチレンジオキシ−ケタールまたはエチレンジブオ
ーケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。
ソ基を表す場合、これは例えばアセタールまたはチオア
セタール例えばジメトキシアセタール、ジェトキシアセ
タール、ジエチルチオアセタールまたはジエチルチオア
セタールとしであるいはケタールまたはチオケタール例
えばエチレンジオキシ−ケタールまたはエチレンジブオ
ーケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。
式(III)の化合物の脱水は、例えばチオニルクロラ
イド、ジシクロへキシルカルボジイミドであるかまたは
好ましくは濃縮された鉱酸例えば塩酸もしくは硫散であ
ることができる適当な脱水剤を用いるかあるいはまたス
ルホン酸樹脂を用いて実施されうる。この反応は好まし
くは無水の不活性有機溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、n−へキチンマタはシクロヘ
キチン中において約り℃〜約50℃の間で適当に変化す
る温度好ましくは室温で行うことができる。式中2が保
護されたオキソ基である式(n[)の化合物についてこ
の反応がなされる場合にはその脱保護が脱水と同時に進
行する。
イド、ジシクロへキシルカルボジイミドであるかまたは
好ましくは濃縮された鉱酸例えば塩酸もしくは硫散であ
ることができる適当な脱水剤を用いるかあるいはまたス
ルホン酸樹脂を用いて実施されうる。この反応は好まし
くは無水の不活性有機溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、n−へキチンマタはシクロヘ
キチン中において約り℃〜約50℃の間で適当に変化す
る温度好ましくは室温で行うことができる。式中2が保
護されたオキソ基である式(n[)の化合物についてこ
の反応がなされる場合にはその脱保護が脱水と同時に進
行する。
式(1)の4−エンおよび5−エン化合物の混合物が得
られる場合、その2成分の相対比は特にR1置換基の存
在および性質によって広範囲内で変化しうる。しかしな
がら、大抵の場合には1:1混合物が得られる。
られる場合、その2成分の相対比は特にR1置換基の存
在および性質によって広範囲内で変化しうる。しかしな
がら、大抵の場合には1:1混合物が得られる。
式動ノ化合物中における保護されたオキソ基Yは例えば
アセタール例えばジメトキシアセタールもしくはジェト
キシアセタールあるいはケタール例えばエチレンジオキ
シケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。
アセタール例えばジメトキシアセタールもしくはジェト
キシアセタールあるいはケタール例えばエチレンジオキ
シケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。
式ωの化合物中におけるAは直鎖の02〜C4アルケニ
レンが好ましく、そして工tレンが最も好ましい。
レンが好ましく、そして工tレンが最も好ましい。
式勤の化合物の選択的還元は、チオケタール類の還元に
ついて有機化字書に記載された既知方法によって行うこ
とができ、例えば、It、l。
ついて有機化字書に記載された既知方法によって行うこ
とができ、例えば、It、l。
工remand氏による「J、Amer*ohem、8
oo、J 1958゜80.4604に報告の操作によ
つ【液体アンモニア中で例えばLi、lJaまたはXの
ようなアルカリ金属を使用することができるしあるいは
例えばり。
oo、J 1958゜80.4604に報告の操作によ
つ【液体アンモニア中で例えばLi、lJaまたはXの
ようなアルカリ金属を使用することができるしあるいは
例えばり。
F、IPieser氏による「J、Am、ChemmS
oc、 J 70.1945゜1954に記載の操作に
よってラネーニッケルを使用することができる。
oc、 J 70.1945゜1954に記載の操作に
よってラネーニッケルを使用することができる。
得られた化合物のYからのオキソ保護基の除去は慣用方
法で、例えば酢酸、ぎ[または蓚酸のようなモノまたは
ポリ−カルボン酸を用いるかあるいは例えばメタンスル
ホン酸もしくはp−トルエンスルホン酸のヨウナスルホ
ン酸ヲ用いるか、あるいは例えば塩酸もしくは硫酸のよ
うな鉱cRを用いるか、あるいはまたスルホン酸樹脂を
用いての酸加水分解により行うことができる。
法で、例えば酢酸、ぎ[または蓚酸のようなモノまたは
ポリ−カルボン酸を用いるかあるいは例えばメタンスル
ホン酸もしくはp−トルエンスルホン酸のヨウナスルホ
ン酸ヲ用いるか、あるいは例えば塩酸もしくは硫酸のよ
うな鉱cRを用いるか、あるいはまたスルホン酸樹脂を
用いての酸加水分解により行うことができる。
式(7)の化合物のハロゲン化は、この棟の反応に関す
る有機化字書に記載の既知方法によって実施することが
できる。例えばRが臭累または沃素である式(1)の化
合物を得るKは、ハロゲン化を例えば触媒量の硝酸銀の
存在下で等モル量のN−ブロモもしくはN−ヨード−ス
クシンイミドを用いて行うことができる。このハロゲン
化反応は一般にアセトン中で行われるが、しかし他の溶
媒例えはテトラヒドロフラン、エタノールまたは1−メ
チル−2−ピロリドンを使用することもできる(R,W
ischert氏岬による「Angsw。
る有機化字書に記載の既知方法によって実施することが
できる。例えばRが臭累または沃素である式(1)の化
合物を得るKは、ハロゲン化を例えば触媒量の硝酸銀の
存在下で等モル量のN−ブロモもしくはN−ヨード−ス
クシンイミドを用いて行うことができる。このハロゲン
化反応は一般にアセトン中で行われるが、しかし他の溶
媒例えはテトラヒドロフラン、エタノールまたは1−メ
チル−2−ピロリドンを使用することもできる(R,W
ischert氏岬による「Angsw。
chem、 J工nt=Fid、23(1984) 9
,727〜728を参照〕。
,727〜728を参照〕。
場合によシ行われる式(1)の異性体混合物の単一の異
性体への分離は既知方法によって例えば適当な溶媒から
の分別晶出によシあるいは例えばカラムクロマトグラフ
ィーもしくは薄層クロマトグラフィーもしくはHPLO
のようなりロマトグラフイーによシ行うことができる。
性体への分離は既知方法によって例えば適当な溶媒から
の分別晶出によシあるいは例えばカラムクロマトグラフ
ィーもしくは薄層クロマトグラフィーもしくはHPLO
のようなりロマトグラフイーによシ行うことができる。
特に、例えば前記A)、B)およびD)の製法のいずれ
かに従って得られる生成物が、式中−)が二重結合であ
シそし【(b)が単結合である式(I)の化金物および
式中(atが単結合であルそして(1+)が二重結合で
ある式(I)の異性体混合物の混合物である場合には所
望によシ該混合物は例えば前記技法によって単一の成分
処分離されうる。
かに従って得られる生成物が、式中−)が二重結合であ
シそし【(b)が単結合である式(I)の化金物および
式中(atが単結合であルそして(1+)が二重結合で
ある式(I)の異性体混合物の混合物である場合には所
望によシ該混合物は例えば前記技法によって単一の成分
処分離されうる。
式(IDの新規化合物は、式(■)
(式中” 、” s R1およびR2は前述の定義を有
する)の化合物を脱水することKよシ製造することがで
きる。この脱水は、例えば式(1)の化合物の脱水につ
いて前述したのと類似の操作に従って実施することかで
きる。反応生成物は、(a)が二重結合でありそして(
b)が単結合である式(II)の化合物(すなわちニス
トルー4−エン(estr−4−ena)誘導体)およ
び伝)が単結合であシそして(1+3が二重結合である
式信)の化合物(すなわちニストルー5−エン(est
r−5−ene)誘導体)の混合物であることができる
。この場合、所望によシ該混合物は例えばクロマトグラ
フィーまたは分別晶出法によって分離することができる
。
する)の化合物を脱水することKよシ製造することがで
きる。この脱水は、例えば式(1)の化合物の脱水につ
いて前述したのと類似の操作に従って実施することかで
きる。反応生成物は、(a)が二重結合でありそして(
b)が単結合である式(II)の化合物(すなわちニス
トルー4−エン(estr−4−ena)誘導体)およ
び伝)が単結合であシそして(1+3が二重結合である
式信)の化合物(すなわちニストルー5−エン(est
r−5−ene)誘導体)の混合物であることができる
。この場合、所望によシ該混合物は例えばクロマトグラ
フィーまたは分別晶出法によって分離することができる
。
R′が水素である式(10t Vする純粋なニストルー
4−エン誘導体および純粋なニストルー5−エン誘導体
を得るのに上記分離を行うための通常の方法は、例えは
以下の工程 −) 弐(M)の脱水から場合によシ得られる式中R′
が水素である式1)のニストルー4−エンおよびニスト
ルー5−エン誘導体の混合物をハロゲン化して式C1l
&) R# (式中、n%R1、R2および記号=は前述の定義を有
しそしてR′はハロゲンである)の化合物を4−エン誘
導体および5−エン誘導体の混合物として得ること、 (b) 得られた式(I[a)の4−エン−ハロ化合
物および5−エン−ハロ化合物の混合物を分離するとと
そして (C) このようにして得た分離された式(Ila)
の4−エン−ハロ化合物または5−エン−・・ロー誘導
体を脱ハロゲン化すること によってなすことができる。
4−エン誘導体および純粋なニストルー5−エン誘導体
を得るのに上記分離を行うための通常の方法は、例えは
以下の工程 −) 弐(M)の脱水から場合によシ得られる式中R′
が水素である式1)のニストルー4−エンおよびニスト
ルー5−エン誘導体の混合物をハロゲン化して式C1l
&) R# (式中、n%R1、R2および記号=は前述の定義を有
しそしてR′はハロゲンである)の化合物を4−エン誘
導体および5−エン誘導体の混合物として得ること、 (b) 得られた式(I[a)の4−エン−ハロ化合
物および5−エン−ハロ化合物の混合物を分離するとと
そして (C) このようにして得た分離された式(Ila)
の4−エン−ハロ化合物または5−エン−・・ロー誘導
体を脱ハロゲン化すること によってなすことができる。
前記のハロゲン化工程(a)は、式菌の化合物のハロゲ
ン化について前述したようにして実施されうる。分離工
程(b)は例えばクロマトグラフィーまたは分別品出に
よシ常共手段で行うことができる。脱ハロゲン化工程(
c)は、既知方法で例えはBH3%NaBT(4、ジイ
ソブテルアルミニウムヒドリドまたはスズ−n−ブチル
−スズ−ヒドリドのような水素化物または混合水素化物
を用い【実施されうる。式(M)の化合物においてR1
が01〜C6アルキリデン基である場合、脱水工程は独
占的に進行して式(IDの対応する4−エン化合物にな
る。
ン化について前述したようにして実施されうる。分離工
程(b)は例えばクロマトグラフィーまたは分別品出に
よシ常共手段で行うことができる。脱ハロゲン化工程(
c)は、既知方法で例えはBH3%NaBT(4、ジイ
ソブテルアルミニウムヒドリドまたはスズ−n−ブチル
−スズ−ヒドリドのような水素化物または混合水素化物
を用い【実施されうる。式(M)の化合物においてR1
が01〜C6アルキリデン基である場合、脱水工程は独
占的に進行して式(IDの対応する4−エン化合物にな
る。
式(m)の新規化合物は、式(■)
I
八1
(式中R1およびR2は前述の定義を有しそして2′は
保護されたオキソ基を表す)の化合物をR′−(至)a
−(OH2)n−(ここでR′およびnは前述の定義を
有する)部分を有する金属有機化合物と反応させついで
所望によシおそらくまだ存在しているいずれものオキソ
保護基を除去することKよって得ることができる。R′
→判−(OH2)、一部分を有する有機金属化合物は例
えば既知方法CL。
保護されたオキソ基を表す)の化合物をR′−(至)a
−(OH2)n−(ここでR′およびnは前述の定義を
有する)部分を有する金属有機化合物と反応させついで
所望によシおそらくまだ存在しているいずれものオキソ
保護基を除去することKよって得ることができる。R′
→判−(OH2)、一部分を有する有機金属化合物は例
えば既知方法CL。
Brandsma氏およびH,D、Verkruijs
se氏によるrs7nf;h @ AO(3f;71e
nf38 * Al 1@ ne a and Oum
u1f3 n @ 8 J *19B1.16)K従っ
て製造されるR′−o=c−(OH2)n−MgX(こ
こでXはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素または沃
素である)であることができる。
se氏によるrs7nf;h @ AO(3f;71e
nf38 * Al 1@ ne a and Oum
u1f3 n @ 8 J *19B1.16)K従っ
て製造されるR′−o=c−(OH2)n−MgX(こ
こでXはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素または沃
素である)であることができる。
この反応は例えはテトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
レン、r−ジヒドロビラン、ジエチルエーテルおよびフ
ランから選択される溶媒中において例えば約−30℃か
ら室温までの温度、好適には一5℃〜+10℃で実施さ
れうる。引続いて行われる、おそらくまだ存在している
オキソ保護基の除去は例えば穏和な加水分解により、例
えばアセトン、脂肪族アルコール(例えばメデルアルコ
ールまたはエチルアルコール〕するいは芳香族炭化水素
(例えばベンゼンまたはトルエン)であることのできる
溶媒中において希鉱酸(例えば塩酸または硫酸)あるい
はスルホン酸樹脂を用いる穏和な酸加水分解によシ実施
されうる。
レン、r−ジヒドロビラン、ジエチルエーテルおよびフ
ランから選択される溶媒中において例えば約−30℃か
ら室温までの温度、好適には一5℃〜+10℃で実施さ
れうる。引続いて行われる、おそらくまだ存在している
オキソ保護基の除去は例えば穏和な加水分解により、例
えばアセトン、脂肪族アルコール(例えばメデルアルコ
ールまたはエチルアルコール〕するいは芳香族炭化水素
(例えばベンゼンまたはトルエン)であることのできる
溶媒中において希鉱酸(例えば塩酸または硫酸)あるい
はスルホン酸樹脂を用いる穏和な酸加水分解によシ実施
されうる。
式(1’V)の化合物は知られているかまたは既知化合
物から既知方法によって製造されうる。
物から既知方法によって製造されうる。
式(至)の化合物は、例えば式(I)の化合物の製造に
ついて前述したA)、B)およびりの方法によって製造
できる。
ついて前述したA)、B)およびりの方法によって製造
できる。
式(Vl)の化合物は、式(l
H
(式中R1およびR2は前述の定義を有する)の化合物
を、 R’−0=O−(0■2)ニー(ここでR′およ
びnは前述の定義を有する)部分を有する金属有機化合
物と反応させるととくよ#)製造できる。
を、 R’−0=O−(0■2)ニー(ここでR′およ
びnは前述の定義を有する)部分を有する金属有機化合
物と反応させるととくよ#)製造できる。
R′−一〇−(OH2)n一部分を有する金属有機化合
物は式(■)の化合物との反応について前述したのと同
様であシ、式(寝)の場合のその反応は式(■)の化合
物の場合と同じ方法で行うことができる。
物は式(■)の化合物との反応について前述したのと同
様であシ、式(寝)の場合のその反応は式(■)の化合
物の場合と同じ方法で行うことができる。
式(■)または式(■)を有する化合物は、式■(式中
、 R1およびR2は前述の定義1!−有しそしてR3
およびR4は一緒になって保護されたオキソ基を形成す
る〔式(Vll)を有する化合物を製造することができ
る〕か、あるいはR3およびR4のうちの一方が水素で
ありそして他方が遊離または保穫されたヒトt2−?シ
である〔式(1)ヲ有する化合物を製造することができ
る〕かのいずれかである)の化合物をエポキシ化するこ
とKよシ製造することができる。R3およびR4の一方
が保護されたヒドロキシ基である場合、それは例えば0
2〜C7アシルオキシ、特にアセトキシまたはベンゾイ
ルオキシである。このエポキシ化反応は、例えばり、N
edelec氏による「BullSoc、Ohim、I
FranceJ 7+2548+1970に記載のよう
な既知方法に従って実施することができる。得られた化
合物中に存在するかも知れないヒドロキシ保護基のいず
れもは慣用手段で除去することができる。
、 R1およびR2は前述の定義1!−有しそしてR3
およびR4は一緒になって保護されたオキソ基を形成す
る〔式(Vll)を有する化合物を製造することができ
る〕か、あるいはR3およびR4のうちの一方が水素で
ありそして他方が遊離または保穫されたヒトt2−?シ
である〔式(1)ヲ有する化合物を製造することができ
る〕かのいずれかである)の化合物をエポキシ化するこ
とKよシ製造することができる。R3およびR4の一方
が保護されたヒドロキシ基である場合、それは例えば0
2〜C7アシルオキシ、特にアセトキシまたはベンゾイ
ルオキシである。このエポキシ化反応は、例えばり、N
edelec氏による「BullSoc、Ohim、I
FranceJ 7+2548+1970に記載のよう
な既知方法に従って実施することができる。得られた化
合物中に存在するかも知れないヒドロキシ保護基のいず
れもは慣用手段で除去することができる。
式■の化合物は、知られた方法によって例え(式中R1
、R2、R3およびR4は前述の定義を有する)の既知
化合物から出発し、例えばM、s、W。
、R2、R3およびR4は前述の定義を有する)の既知
化合物から出発し、例えばM、s、W。
Winter氏等による「Ohem、工nd、J 19
59,905に記載の操作に従って製造することができ
る。
59,905に記載の操作に従って製造することができ
る。
本発明化合物は非常に高いアロマターゼ阻害活性を有す
る。アロマターゼ(エストロゲンシンセターゼ)はエス
トロゲン類の生合成における最終工程に関係する酵素で
あシ、アンドロゲン類のエストロゲン類への変換(例え
ばアンドロステンジオンおよびテストステロンのエスト
ロンおよびエストラジオールへの変換)がアンドロゲン
の基質に作用するミクロソームのP450酵素であるア
ロマターゼによって仲介されることは知られている。
る。アロマターゼ(エストロゲンシンセターゼ)はエス
トロゲン類の生合成における最終工程に関係する酵素で
あシ、アンドロゲン類のエストロゲン類への変換(例え
ばアンドロステンジオンおよびテストステロンのエスト
ロンおよびエストラジオールへの変換)がアンドロゲン
の基質に作用するミクロソームのP450酵素であるア
ロマターゼによって仲介されることは知られている。
天然基質のステロイド系類似体の多数が、アロマターゼ
阻害剤としてこれまでに評価されてきている。特KIO
β−プロピニルステロイドは機構に基づく阻害で70マ
ターゼを不活性化することが示されておF) (D、I
F、0ovay氏等による「J −Bi o 1− (
1!hem −J 256 m 1076 @ 198
1 s B−W−Me tOa if氏等による「J、
am、Ohem、8oc、J 103.3221.19
81)かつこのことはまた例えば4−ヒドロキシアンド
ロステンジオンについても指摘されている(D、 F、
Clovey氏、W、?、Hood氏による1roa
ncer Raa、J42.5527a、 1982)
。
阻害剤としてこれまでに評価されてきている。特KIO
β−プロピニルステロイドは機構に基づく阻害で70マ
ターゼを不活性化することが示されておF) (D、I
F、0ovay氏等による「J −Bi o 1− (
1!hem −J 256 m 1076 @ 198
1 s B−W−Me tOa if氏等による「J、
am、Ohem、8oc、J 103.3221.19
81)かつこのことはまた例えば4−ヒドロキシアンド
ロステンジオンについても指摘されている(D、 F、
Clovey氏、W、?、Hood氏による1roa
ncer Raa、J42.5527a、 1982)
。
機構に基づく酵素阻害剤は、標的酵素の基質または生成
物に対して構造上の類似性を有する比較的非反応性の化
合物であシ、それはその普通の作用機構によって阻害剤
を、あらかじめ解離せずに標的酵素に結合する別分子に
変換しそして酵素の触媒作用が起らないようKするもの
である。
物に対して構造上の類似性を有する比較的非反応性の化
合物であシ、それはその普通の作用機構によって阻害剤
を、あらかじめ解離せずに標的酵素に結合する別分子に
変換しそして酵素の触媒作用が起らないようKするもの
である。
アロマターゼを阻害しうる能力があるために式(1)で
表される化合物は種々のエストロゲン依存性疾患すなわ
ち乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、男性の女性化乳
房症、良性の胸部疾患、子宮内M症および多胎妊娠性卵
巣疾患の治療に有用である。本発明化合物の別の適用は
、エストロゲン依存性基質組織の一疾患である前立腺肥
大症の治療および(または〕予防の処置にある。
表される化合物は種々のエストロゲン依存性疾患すなわ
ち乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、男性の女性化乳
房症、良性の胸部疾患、子宮内M症および多胎妊娠性卵
巣疾患の治療に有用である。本発明化合物の別の適用は
、エストロゲン依存性基質組織の一疾患である前立腺肥
大症の治療および(または〕予防の処置にある。
式(1)のアロマターゼ阻害剤はまた乏***症に関係す
る男性の不妊症の治療に使用することができそして***
および卵の着床を抑制しうる能力のために女性の受精抑
制のためにも使用できる。
る男性の不妊症の治療に使用することができそして***
および卵の着床を抑制しうる能力のために女性の受精抑
制のためにも使用できる。
本発明化合物は種々の投与形態で投与することができる
。例えば錠剤、カプセル、塘またはフィルムで被覆され
た錠剤、液体溶液または懸濁液の形態では経口的に、座
薬の形態では直腸に、例えば筋肉内または静脈内の注射
または注人によるように非経口的に投与することができ
る。
。例えば錠剤、カプセル、塘またはフィルムで被覆され
た錠剤、液体溶液または懸濁液の形態では経口的に、座
薬の形態では直腸に、例えば筋肉内または静脈内の注射
または注人によるように非経口的に投与することができ
る。
投与量は患者の年令、体重、健康状態および投与経路に
よるが、例えば成人への経口投与に適応する投与量は、
1日当たり1〜5回で1回投与当たシ約10〜約200
19であることができる。
よるが、例えば成人への経口投与に適応する投与量は、
1日当たり1〜5回で1回投与当たシ約10〜約200
19であることができる。
本発明は、医薬的に許容しうる賦形剤(担体または希釈
剤であることができる)とともに本発明化合物を含有す
る医薬組成物を包含する。
剤であることができる)とともに本発明化合物を含有す
る医薬組成物を包含する。
本発明化合物を含有する医薬組成物は通常、慣用方法に
従って調製されそして医薬的に適当な形態で投与される
。
従って調製されそして医薬的に適当な形態で投与される
。
例えば固形の経口剤形は活性化合物と一緒に希釈剤例え
はラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロ
ース、コーンスターf−1りは馬鈴薯殿粉;潤滑剤例え
ばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび(または
)ポリエチレングリコール類:結合剤例えば殿粉類、ア
ラヒアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤
例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート類またはナトリ
ウム殿粉グリコレート;飽和剤;色素;甘味剤;湿潤剤
例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフェ
ート類;および医薬の処方で使用する一般に無毒性でか
つ薬理学的に不活性な物質を含有することができる。
はラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロ
ース、コーンスターf−1りは馬鈴薯殿粉;潤滑剤例え
ばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび(または
)ポリエチレングリコール類:結合剤例えば殿粉類、ア
ラヒアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤
例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート類またはナトリ
ウム殿粉グリコレート;飽和剤;色素;甘味剤;湿潤剤
例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフェ
ート類;および医薬の処方で使用する一般に無毒性でか
つ薬理学的に不活性な物質を含有することができる。
上記の製剤は、例えば混合手段、顆粒化、錠剤化、糖被
覆またはフィルム複機の操作による知られた方法で製造
できる。
覆またはフィルム複機の操作による知られた方法で製造
できる。
経口用の液体分散液は、例えばシロップ1.乳液または
懸濁液であることができる。
懸濁液であることができる。
上記シロップは、担体として例えばサッカロースあるい
は、グリセリンおよび/またはマンニトールおよび/ま
たはソルビトールと一緒のサッカロースを含有すること
ができ、特に糖尿病患者に投与すべきシロップは、担体
としてグルコースに代謝されないかまたは極めて少量が
グルコースに代謝されうる製品例えばソルビトールのみ
を含有しうる。
は、グリセリンおよび/またはマンニトールおよび/ま
たはソルビトールと一緒のサッカロースを含有すること
ができ、特に糖尿病患者に投与すべきシロップは、担体
としてグルコースに代謝されないかまたは極めて少量が
グルコースに代謝されうる製品例えばソルビトールのみ
を含有しうる。
前記の懸濁液および乳液は、担体として例えば天然ゴム
、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセル
四−ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニル
アルコールヲ含有することができる。
、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセル
四−ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニル
アルコールヲ含有することができる。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒
に医薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類(例えばプロピレング
リコール)および所望によ〕適当量のリドカイン塩酸塩
を含有しうる。
に医薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類(例えばプロピレング
リコール)および所望によ〕適当量のリドカイン塩酸塩
を含有しうる。
静脈注射または注入用の溶液は担体として例えば滅菌水
を含有することができるか、あるいはそれらは滅菌性の
等張塩水水溶液の形態であるのが好ましい。
を含有することができるか、あるいはそれらは滅菌性の
等張塩水水溶液の形態であるのが好ましい。
生薬は、活性化合物と一緒に医薬的に許容しうる担体例
えばココア−パター、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤また
はレシチンを含有しうる。
えばココア−パター、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤また
はレシチンを含有しうる。
本明細書中、THIPおよびDMF’の略飴はそれぞれ
テトラヒドロ7ランおよびジメチルホルムアミドを表す
。以下に、本発明を実施例にょシ説明するが、それらは
本発明を限定するものではない。
テトラヒドロ7ランおよびジメチルホルムアミドを表す
。以下に、本発明を実施例にょシ説明するが、それらは
本発明を限定するものではない。
実施例 1
200mの酢酸に溶解した17β−ヒドロキシ−ニスト
ルー5(10)−エン−6−オンー17−アセテ−)
(109)の溶液中に5−のエタンジチオールおよび1
0−のBF3ニーテラー)’5−外e水浴で冷却しなが
ら25℃で加える。この混合物を室温で60分間攪拌し
、つ(Sでそのスラリーを200−の水で希釈し、f遇
する。固形物を水洗し、50℃で乾燥させて1t96?
の17−−ヒドロキシーエステルー5(10)−エン−
6−オン−3,3−エチレンジチオケタール−17−ア
セテ−)を得る。この得られたチオケタールを100−
の蒸留したTI(F中に溶解し、ラネーニッケル(4C
1)のスラリー(rorg、8ynth、45゜181
に従って製造される〕中に滴下しつ〜)でその混合物を
室温で1時間攪拌する。ニッケルを濾過し、cn2cL
2で洗浄しそしてP液を真空中で蒸発させて粗生成物を
得、それをメタノールカ為ら1回再結晶させた後K 7
.5 Fの17β−ヒドロキシ−ニストルー5(10)
−エン−17−アセテートを得る。この化合物を175
−の20%DMF水溶液中に溶解し、直ちに’2.48
fのCaO0gを加えそしてそのスラリーに8.83P
のN−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で4
時間攪拌する。この反応混合物を1000−の水中で急
冷しついで結晶をr遇する。粗生成物をジクロルメタン
中に溶解し、水洗し、Na21304で乾燥させついで
溶媒を除去してそのプロミドリンおよびホルメートの粗
混合物を得る。これを窒素雰囲気下、120−の乾燥メ
タノールに溶解しついで7.2 fのナトリウムメトキ
シドを攪拌下、室温で満願する。この反応混合物を3時
間攪拌し、1000−のC+B2012で希釈し、水洗
し、 Na2804で乾燥させついで溶媒を真空中で除
去する。粗生成物を溶離剤としてn−へキチン:酢酸エ
チル80:20を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付して5.58Fの純粋な5.1O−ff−エ
ポキシド−17β−ヒドロキシ−ニストランを白色結晶
とし曵得る。融点128〜130℃(未補り。
ルー5(10)−エン−6−オンー17−アセテ−)
(109)の溶液中に5−のエタンジチオールおよび1
0−のBF3ニーテラー)’5−外e水浴で冷却しなが
ら25℃で加える。この混合物を室温で60分間攪拌し
、つ(Sでそのスラリーを200−の水で希釈し、f遇
する。固形物を水洗し、50℃で乾燥させて1t96?
の17−−ヒドロキシーエステルー5(10)−エン−
6−オン−3,3−エチレンジチオケタール−17−ア
セテ−)を得る。この得られたチオケタールを100−
の蒸留したTI(F中に溶解し、ラネーニッケル(4C
1)のスラリー(rorg、8ynth、45゜181
に従って製造される〕中に滴下しつ〜)でその混合物を
室温で1時間攪拌する。ニッケルを濾過し、cn2cL
2で洗浄しそしてP液を真空中で蒸発させて粗生成物を
得、それをメタノールカ為ら1回再結晶させた後K 7
.5 Fの17β−ヒドロキシ−ニストルー5(10)
−エン−17−アセテートを得る。この化合物を175
−の20%DMF水溶液中に溶解し、直ちに’2.48
fのCaO0gを加えそしてそのスラリーに8.83P
のN−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で4
時間攪拌する。この反応混合物を1000−の水中で急
冷しついで結晶をr遇する。粗生成物をジクロルメタン
中に溶解し、水洗し、Na21304で乾燥させついで
溶媒を除去してそのプロミドリンおよびホルメートの粗
混合物を得る。これを窒素雰囲気下、120−の乾燥メ
タノールに溶解しついで7.2 fのナトリウムメトキ
シドを攪拌下、室温で満願する。この反応混合物を3時
間攪拌し、1000−のC+B2012で希釈し、水洗
し、 Na2804で乾燥させついで溶媒を真空中で除
去する。粗生成物を溶離剤としてn−へキチン:酢酸エ
チル80:20を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付して5.58Fの純粋な5.1O−ff−エ
ポキシド−17β−ヒドロキシ−ニストランを白色結晶
とし曵得る。融点128〜130℃(未補り。
(a)B −+ 82.5°(c =1 * CTi0
L5 )。
L5 )。
出発物質として適当なニストルー5(10)−エン−6
−オン誘導体を使用して、類似の操作に従うことによυ
以下の5,10−エポキシドが製造される。
−オン誘導体を使用して、類似の操作に従うことによυ
以下の5,10−エポキシドが製造される。
5.10−α−エポキシド−6β−メチル−17β−ヒ
ドロキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−6α−メチル−17−−ヒ
ドロキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−7β−メチル−17β−ヒ
ドロキシ−エストラ/、 5.10−α−エボΦシトー7α−メチルー17β−ヒ
ドロキシ−エストラ/、 5.10−α−エポキシド−6α−フルオロ−17β−
ヒドqキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−6α−クロロ−17β−ヒ
ドロキシ−ニストラン。
ドロキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−6α−メチル−17−−ヒ
ドロキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−7β−メチル−17β−ヒ
ドロキシ−エストラ/、 5.10−α−エボΦシトー7α−メチルー17β−ヒ
ドロキシ−エストラ/、 5.10−α−エポキシド−6α−フルオロ−17β−
ヒドqキシ−ニストラン、 5.10−α−エポキシド−6α−クロロ−17β−ヒ
ドロキシ−ニストラン。
実施例 2
窒素雰囲気下、t14fの5.10−α−エポキシド−
17−−ヒドロキシ−ニストランを20−の乾燥ジエチ
ルエーテル中に溶解し、その溶液を外部冷却浴で0℃に
冷却しそしてその攪拌溶液中にジエチルエーテルに溶解
したプロ/Jルギルマグネシウムブロマイドの1.6モ
ル溶[Fnsevier日cientifia Pu
blishing Company−Amsterd
am−Oxford−New York 1981年発
行、L、Brandsma氏およびHaD−V6rkr
ulLj88e氏による[5ynthesisof A
cetylenes、A11eneii and Ou
mulanesJ第16頁に記載の方法に従って製造さ
れる]35−を加える。4時間攪拌を続け、その温度を
0℃に維持する。その反応が一旦完了したら、常に温度
を0℃に維持しながら25mの飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、ついでその混合物を室温に昇温させ、100
−の水を加えそして有機相を分離する。水性層を時々、
酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗しそして真空中で蒸
発乾固させて粗生成物を得、それを溶離剤としてn−ヘ
キサン:酢酸エチル70:30を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付して精製を行って1.250
tの純粋な15α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)−エストランヲ無定形の白色固形物
として得る。@n =+27.7°(c==1゜amc
t3) ;NMR(CDC25)δ:0.79(3H−
s*’18)、230(2℃m1019人5.64(I
H,m、 (1!12)、”工R(ヌジョール) cm
−t :3,400;3.300;2,120゜ 類似の操作に従って、以下の化合物が製造される。
17−−ヒドロキシ−ニストランを20−の乾燥ジエチ
ルエーテル中に溶解し、その溶液を外部冷却浴で0℃に
冷却しそしてその攪拌溶液中にジエチルエーテルに溶解
したプロ/Jルギルマグネシウムブロマイドの1.6モ
ル溶[Fnsevier日cientifia Pu
blishing Company−Amsterd
am−Oxford−New York 1981年発
行、L、Brandsma氏およびHaD−V6rkr
ulLj88e氏による[5ynthesisof A
cetylenes、A11eneii and Ou
mulanesJ第16頁に記載の方法に従って製造さ
れる]35−を加える。4時間攪拌を続け、その温度を
0℃に維持する。その反応が一旦完了したら、常に温度
を0℃に維持しながら25mの飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、ついでその混合物を室温に昇温させ、100
−の水を加えそして有機相を分離する。水性層を時々、
酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗しそして真空中で蒸
発乾固させて粗生成物を得、それを溶離剤としてn−ヘ
キサン:酢酸エチル70:30を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付して精製を行って1.250
tの純粋な15α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)−エストランヲ無定形の白色固形物
として得る。@n =+27.7°(c==1゜amc
t3) ;NMR(CDC25)δ:0.79(3H−
s*’18)、230(2℃m1019人5.64(I
H,m、 (1!12)、”工R(ヌジョール) cm
−t :3,400;3.300;2,120゜ 類似の操作に従って、以下の化合物が製造される。
6α゛−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β
−(2−プロピニル)ニストラン、 6β−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 7α−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 7β−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 6α−フルオロ−5α、17β−ジヒドロキシ−10β
−(2−プロピオニル)ニストラン、 6α−クロロ−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピオニル)ニストラン、 5α、17β−ジヒドロキシ−10β−(3−ブチニル
コニストラン。
−(2−プロピニル)ニストラン、 6β−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 7α−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 7β−メチル−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピニル)ニストラン、 6α−フルオロ−5α、17β−ジヒドロキシ−10β
−(2−プロピオニル)ニストラン、 6α−クロロ−5α、17β−ジヒドロキシ−10β−
(2−プロピオニル)ニストラン、 5α、17β−ジヒドロキシ−10β−(3−ブチニル
コニストラン。
実施例 3
30−のアセトンに溶解した10β−(2−プa ヒニ
ル)−5α、17β−ジヒドロキシニストラン(150
F)の溶液を外部冷却浴で一10℃に冷、却し、それに
2.5モルジョンズ試薬3−を攪拌下に滴下する。この
溶p&を5分攪拌しついで過剰の試薬を0.5−のイソ
プロピルアルコールの添加によシ破壊する。温度を10
℃に上昇させ、100−のベンゼンを加えそしてその溶
液を飽和硫酸アンモニウム溶液および水で洗浄する。
ル)−5α、17β−ジヒドロキシニストラン(150
F)の溶液を外部冷却浴で一10℃に冷、却し、それに
2.5モルジョンズ試薬3−を攪拌下に滴下する。この
溶p&を5分攪拌しついで過剰の試薬を0.5−のイソ
プロピルアルコールの添加によシ破壊する。温度を10
℃に上昇させ、100−のベンゼンを加えそしてその溶
液を飽和硫酸アンモニウム溶液および水で洗浄する。
有機相をNa2804で乾燥し、溶媒を真空中で除去し
ついで粗残留物を溶離剤としてn−へキナン:酢酸エチ
ルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーによシ精製して10ρ−(2−−7’ロビニル)−
5α−ヒドロキシ−ニストラン−17−オン(1,27
0?)を白色結晶として得る。融点174〜176℃(
未補正) ; nMR(oIX!4)δ:0.92(3
H,s、cla)、2−50 (2Ho m e 01
9 ) ;工R(ヌジョール)CIL−1=5,460
;5:270; 1,730゜実施例 4 200−のメタノールに溶解したtoyの10−一(2
−プmビニル)−5α−ヒト四キシーニストランー17
−オンの溶液を0℃に冷却し、5−のピリジンを加えつ
いで14wtのテオニルク筒うイドt−攪押下で徐々に
滴下する。この反応混合物を30分間攪拌し、その溶液
中に20−の水を用心して滴下する。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、水洗し、 Na2804で乾燥させそ
して溶媒を真空中で除去して10β−(2−プロピニル
コニストン−4−二ンー17−オンおヨヒ10β−(2
−プロピニル)ニストルー5−エン−17−オンの1:
1混合物0.8!Mを白色の無定形固形物として得る。
ついで粗残留物を溶離剤としてn−へキナン:酢酸エチ
ルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーによシ精製して10ρ−(2−−7’ロビニル)−
5α−ヒドロキシ−ニストラン−17−オン(1,27
0?)を白色結晶として得る。融点174〜176℃(
未補正) ; nMR(oIX!4)δ:0.92(3
H,s、cla)、2−50 (2Ho m e 01
9 ) ;工R(ヌジョール)CIL−1=5,460
;5:270; 1,730゜実施例 4 200−のメタノールに溶解したtoyの10−一(2
−プmビニル)−5α−ヒト四キシーニストランー17
−オンの溶液を0℃に冷却し、5−のピリジンを加えつ
いで14wtのテオニルク筒うイドt−攪押下で徐々に
滴下する。この反応混合物を30分間攪拌し、その溶液
中に20−の水を用心して滴下する。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、水洗し、 Na2804で乾燥させそ
して溶媒を真空中で除去して10β−(2−プロピニル
コニストン−4−二ンー17−オンおヨヒ10β−(2
−プロピニル)ニストルー5−エン−17−オンの1:
1混合物0.8!Mを白色の無定形固形物として得る。
以下これを10−一(2−フロビニル)ニストルー4,
5−エン−17−オンと称する。@ID−+ss、39
°(0== 1.0HO4);同効=+463.2°(
C= 1 、 aaat3);NnR(01)aAs)
J:0.91〜0.97(3H,5e01a)、5.5
0CIH,m、04106);NMR(01’)δ:3
1.8、35、& 52s%54.5;工R(ヌジョー
ル)z−1:3,250;3,040;1730〜1,
740;2,100;1,680゜類似の操作によシ以
下の化合物が製造される。
5−エン−17−オンと称する。@ID−+ss、39
°(0== 1.0HO4);同効=+463.2°(
C= 1 、 aaat3);NnR(01)aAs)
J:0.91〜0.97(3H,5e01a)、5.5
0CIH,m、04106);NMR(01’)δ:3
1.8、35、& 52s%54.5;工R(ヌジョー
ル)z−1:3,250;3,040;1730〜1,
740;2,100;1,680゜類似の操作によシ以
下の化合物が製造される。
6α−7チル−10β−(2−プロピニル)ニストルー
4.5−エン−17−オン、 6β−7f k −10β−(2−7’ロビニル)ニス
トルー4.5−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−プロピニル)ニストルー
4.5−エン−17−オン、 10β−(3−ブテニル)ニストルー4,5−エン−1
7−オン、 6−メテレンー10β−(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6−15’−レン−10β−(3−ブ?ニル)ニストル
ー4−エン−17−オン。
4.5−エン−17−オン、 6β−7f k −10β−(2−7’ロビニル)ニス
トルー4.5−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−プロピニル)ニストルー
4.5−エン−17−オン、 10β−(3−ブテニル)ニストルー4,5−エン−1
7−オン、 6−メテレンー10β−(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6−15’−レン−10β−(3−ブ?ニル)ニストル
ー4−エン−17−オン。
実施例 5
10β−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−17
−オンおよび10β−(2−プロピニル)ニストルー5
−エン−17−オンの分離されていない1:1混合物(
122)を30−のア七トンに溶解した溶液を25℃に
おN1てα5552のN−ブロモスクシンイミドおよび
o、 o s tの硝酸銀と反応させる。60分後この
反応混合物を氷−水中に注ぎついで30分間攪拌する。
−オンおよび10β−(2−プロピニル)ニストルー5
−エン−17−オンの分離されていない1:1混合物(
122)を30−のア七トンに溶解した溶液を25℃に
おN1てα5552のN−ブロモスクシンイミドおよび
o、 o s tの硝酸銀と反応させる。60分後この
反応混合物を氷−水中に注ぎついで30分間攪拌する。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、N
a2804で乾燥させついで溶媒を減圧下に除去する。
a2804で乾燥させついで溶媒を減圧下に除去する。
この粗混合物を溶離剤としてn−ヘキサン:ジエチルエ
ーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付すことKよ)精製して10β−(5−ブロモ−2−プ
ロピニル)ニストルー5−エン−17−オン(α5ob
t)、(”ID−一20.87°、(ロ)365=+
i oα6°(aml、0HC25);をよシ小さな極
性(速く移動する)異性体として得そして10β−(5
−プ0モー2−プロピニル)エストA/−4−xンー1
7−オン(α51(1)、(”In−+100.0°、
(ロ)3.65fi+51.1°((! m 1.CH
OA3 )をよ)大きな極性(よ)少なく移動する)異
性体とし【得る。
ーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付すことKよ)精製して10β−(5−ブロモ−2−プ
ロピニル)ニストルー5−エン−17−オン(α5ob
t)、(”ID−一20.87°、(ロ)365=+
i oα6°(aml、0HC25);をよシ小さな極
性(速く移動する)異性体として得そして10β−(5
−プ0モー2−プロピニル)エストA/−4−xンー1
7−オン(α51(1)、(”In−+100.0°、
(ロ)3.65fi+51.1°((! m 1.CH
OA3 )をよ)大きな極性(よ)少なく移動する)異
性体とし【得る。
適当なハロゲン化剤を使用して、類似の操作に従うこと
Kより以下の化合物が製造される。
Kより以下の化合物が製造される。
10β−(3−ヨード−2−プロピニル)ニストルー5
−エン−17−オン、 10−一(3−ヨード−2−プロピニル)ニストルー4
−エン−17−オン、 10β−(3−クロロ−2−プロビニ/I/)ニストル
ー5−エン−17−オン、 10β−(5−クロロ−2−−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6α−メチル−10β−(3−ブロモ−2−プロピニル
)ニストルー5−エン−17−オン、6a−メチル−1
0−一(3−ブロモ−2−ブはビニルコニストルエン−
二ンー17−オン、6α−メチル−10β−(S−ヨー
ド−2−プロピニル)ニストルー5−エン−17−オン
、6α−メチル−10β−(3−ヨード−2−プロピニ
ル)ニストルー4−エン−17−オン、6α−メチル−
10/1−(3−クロロ−2−プロピニル)ニストルー
5−エン−17−オン、6a−メチル−10#−(5−
クロロ−2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−
オン、6β−メチル−1071−(3−ブロモ−2−プ
ロピニル)ニストルー5−エン−17−オン、6β−メ
チル−10−一(3−ブロモ−2−プロピニル)ニスト
ルー4−エン−17−オン、7α−メチル−10β−(
5−クロロ−2−プロピニル)ニストルー4−エン−1
7−オン、7α−メチル−10β−(3−ブロモ−2−
プロピニル)ニストルー4−エン−17−オン、7α−
メチル−10β−(3−ヨード−2−プロピニル)ニス
トルー4−工ン−17−、オン。
−エン−17−オン、 10−一(3−ヨード−2−プロピニル)ニストルー4
−エン−17−オン、 10β−(3−クロロ−2−プロビニ/I/)ニストル
ー5−エン−17−オン、 10β−(5−クロロ−2−−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6α−メチル−10β−(3−ブロモ−2−プロピニル
)ニストルー5−エン−17−オン、6a−メチル−1
0−一(3−ブロモ−2−ブはビニルコニストルエン−
二ンー17−オン、6α−メチル−10β−(S−ヨー
ド−2−プロピニル)ニストルー5−エン−17−オン
、6α−メチル−10β−(3−ヨード−2−プロピニ
ル)ニストルー4−エン−17−オン、6α−メチル−
10/1−(3−クロロ−2−プロピニル)ニストルー
5−エン−17−オン、6a−メチル−10#−(5−
クロロ−2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−
オン、6β−メチル−1071−(3−ブロモ−2−プ
ロピニル)ニストルー5−エン−17−オン、6β−メ
チル−10−一(3−ブロモ−2−プロピニル)ニスト
ルー4−エン−17−オン、7α−メチル−10β−(
5−クロロ−2−プロピニル)ニストルー4−エン−1
7−オン、7α−メチル−10β−(3−ブロモ−2−
プロピニル)ニストルー4−エン−17−オン、7α−
メチル−10β−(3−ヨード−2−プロピニル)ニス
トルー4−工ン−17−、オン。
実施例 6
40wtの乾燥NH3中におけるα200fのNaHB
4のスラリーヲ外部冷却器で一40℃に冷却し、その中
に15mの乾燥ジエチルエーテルに溶解した17β−ヒ
ドロキシ−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−
エン−3−オン−3,3−エチレンジチオケタール(t
17F)の溶液を滴下する。
4のスラリーヲ外部冷却器で一40℃に冷却し、その中
に15mの乾燥ジエチルエーテルに溶解した17β−ヒ
ドロキシ−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−
エン−3−オン−3,3−エチレンジチオケタール(t
17F)の溶液を滴下する。
この混合物’1−40℃で40分間攪拌しついで0.3
0(lの金属Naを小片にして加え、その溶液をさらに
30分間攪拌する。この青色溶液中にtStの1111
140Lを加え、反応混合物を脱色する。
0(lの金属Naを小片にして加え、その溶液をさらに
30分間攪拌する。この青色溶液中にtStの1111
140Lを加え、反応混合物を脱色する。
アンモニアを蒸発させ、粗残留物をジエチルエーテルお
よび水の1:1混合物10〇−中に保持し、その混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させそして溶媒を
除去して12Fの粗生成物を得る。溶離剤としてn−へ
キチン:ジエチルエーテル70:50を使用してシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによシ精製を行ってα7
85fの純粋な17−−ヒドロキシー10β−(2−フ
ロビニル)ニストルー4−エンヲ無色油状物として得る
。工R(ヌジョール)3″″1:5,310;2.11
0゜ 実施例 7 40m1gのア七トンに溶解したα785tの17β−
ヒト瞠キシ−10β−(2−プロピニル)ニストルー4
−エンを含有する攪拌溝IfiLを一20℃に冷却し、
この中にジョンズ試薬の25モル溶液(15mm)を加
える。赤味がかった溶液が緑色になシ、5分後反応は完
了する。この溶液中に3−のイソプロパツールを滴下し
ついでそれを100−のベンゼンおよび10mの飽和硫
酸アンそニウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、水
洗し、乾燥させそして溶媒を除去してα800tの粗生
成物を得、それを溶離剤としてn−へキナン:ジエテル
エーテル85:15t−使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーによシ精製を行ってα582Fの純粋な10
β−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−オ
ンを得ル。融点105〜107℃# (”ID =+
168°、(’15655w*+841°(C−1=1
.Cl1Ct5);IR(xジt−ル)m−1:5,2
60;1,730;1,660゜類似の操作に従って、
以下の化合物が製造される。
よび水の1:1混合物10〇−中に保持し、その混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させそして溶媒を
除去して12Fの粗生成物を得る。溶離剤としてn−へ
キチン:ジエチルエーテル70:50を使用してシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによシ精製を行ってα7
85fの純粋な17−−ヒドロキシー10β−(2−フ
ロビニル)ニストルー4−エンヲ無色油状物として得る
。工R(ヌジョール)3″″1:5,310;2.11
0゜ 実施例 7 40m1gのア七トンに溶解したα785tの17β−
ヒト瞠キシ−10β−(2−プロピニル)ニストルー4
−エンを含有する攪拌溝IfiLを一20℃に冷却し、
この中にジョンズ試薬の25モル溶液(15mm)を加
える。赤味がかった溶液が緑色になシ、5分後反応は完
了する。この溶液中に3−のイソプロパツールを滴下し
ついでそれを100−のベンゼンおよび10mの飽和硫
酸アンそニウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、水
洗し、乾燥させそして溶媒を除去してα800tの粗生
成物を得、それを溶離剤としてn−へキナン:ジエテル
エーテル85:15t−使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーによシ精製を行ってα582Fの純粋な10
β−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−オ
ンを得ル。融点105〜107℃# (”ID =+
168°、(’15655w*+841°(C−1=1
.Cl1Ct5);IR(xジt−ル)m−1:5,2
60;1,730;1,660゜類似の操作に従って、
以下の化合物が製造される。
6α−メチル−10β−(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 6β−/:F−ルー10β−(2−/’ロビニル)ニス
トルー4−エン−17−オン、 7α−)fルー10β−(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 7−−メチルー10β−(2−7’ロビニル)ニストル
ー4−エン−17−オン、 6a −10ローIQβ−(2−1’ロビエル)ニスト
ルー4−エン−17−オン、 6M−フルオE”−10/1−(2−プロピニル)ニス
トルー4−エン−17−オン 10−一(5−ブデニル)ニストルー4−エン−17−
オン。
4−エン−17−オン、 6β−/:F−ルー10β−(2−/’ロビニル)ニス
トルー4−エン−17−オン、 7α−)fルー10β−(2−プロピニル)ニストルー
4−エン−17−オン、 7−−メチルー10β−(2−7’ロビニル)ニストル
ー4−エン−17−オン、 6a −10ローIQβ−(2−1’ロビエル)ニスト
ルー4−エン−17−オン、 6M−フルオE”−10/1−(2−プロピニル)ニス
トルー4−エン−17−オン 10−一(5−ブデニル)ニストルー4−エン−17−
オン。
実施例 8
20−の乾燥ジエチルエーテルに溶解した2、6fの1
0β−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−3,1
7−シオンー3.3−エチレンジチオ−17,17−エ
チレンジオキシケタールの溶液中に60−の液体HH5
を加える。この溶液を外部冷却浴で一40℃に維持しつ
いでα6tのナトリウム金属を小片にして加える。この
濃青色溶液を一40℃で20分間攪拌しついで2.5f
のNH401:、を満願・しそして反応混合物が脱色さ
れる。
0β−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−3,1
7−シオンー3.3−エチレンジチオ−17,17−エ
チレンジオキシケタールの溶液中に60−の液体HH5
を加える。この溶液を外部冷却浴で一40℃に維持しつ
いでα6tのナトリウム金属を小片にして加える。この
濃青色溶液を一40℃で20分間攪拌しついで2.5f
のNH401:、を満願・しそして反応混合物が脱色さ
れる。
冷却浴を外し、アンモニアを蒸発させて油状物を得、そ
れを100−のジエチルエーテルおよび50−の水中に
保持し、その混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機相
を水洗しついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除
去して1.82の粗油状生成vlJを得、それ’t−3
0−のメタノールおよび4−の5N HO1llC溶解
しついで室温で5時間攪拌する。仁の反応混合物を40
0−の氷および水中に急冷し、1N NaOHで中和し
そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Na2
BO4で乾燥させついで溶#kを減圧下に除去し、粗生
成物を溶離剤としてシクロヘキチン:ジエテルエーテル
80:20を使用してシリカゲル上で液体クロマトグラ
フィーに付すことKよシ精製して12Fの純粋な10β
−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−オン
ヲ得ル。融点106〜107℃。
れを100−のジエチルエーテルおよび50−の水中に
保持し、その混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機相
を水洗しついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除
去して1.82の粗油状生成vlJを得、それ’t−3
0−のメタノールおよび4−の5N HO1llC溶解
しついで室温で5時間攪拌する。仁の反応混合物を40
0−の氷および水中に急冷し、1N NaOHで中和し
そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Na2
BO4で乾燥させついで溶#kを減圧下に除去し、粗生
成物を溶離剤としてシクロヘキチン:ジエテルエーテル
80:20を使用してシリカゲル上で液体クロマトグラ
フィーに付すことKよシ精製して12Fの純粋な10β
−(2−プロピニル)ニストルー4−エン−17−オン
ヲ得ル。融点106〜107℃。
実施例 9
窒X雰囲気下、6−のトルエンに溶解した17β−ヒド
ロキシ−1oβ−(3−プロモー2−プ買ビニル〕ニス
トルー4−エン(0,19Of)の攪拌溶液中K 0.
3mlのトリーn−ブチルスズヒドリドを滴下する。こ
の混合物を加温し、攪拌下に1時間70℃に保持しつい
でそれを5−のトルエンで希釈し、セイネット(Sei
gnette)塩飽和溶液セ洗浄し、乾燥させそして溶
媒を真空中に除去してα140tの粗生成物を得る。そ
れを溶離剤としてn−へキチン:ジエチルエーテル70
:10を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
よシ精製を行って0.125 fの純粋な17β−ヒド
ロキシ−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−エ
ンを無色波状物として得る。
ロキシ−1oβ−(3−プロモー2−プ買ビニル〕ニス
トルー4−エン(0,19Of)の攪拌溶液中K 0.
3mlのトリーn−ブチルスズヒドリドを滴下する。こ
の混合物を加温し、攪拌下に1時間70℃に保持しつい
でそれを5−のトルエンで希釈し、セイネット(Sei
gnette)塩飽和溶液セ洗浄し、乾燥させそして溶
媒を真空中に除去してα140tの粗生成物を得る。そ
れを溶離剤としてn−へキチン:ジエチルエーテル70
:10を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
よシ精製を行って0.125 fの純粋な17β−ヒド
ロキシ−10−一(2−プロピニル)ニストルー4−エ
ンを無色波状物として得る。
IR(ヌジB −/I/ ):cIL−1: 3,31
0 ;2,110゜類似操作によシ、17β−ヒドロキ
シ−(3−プロモー2−プロピニル)ニストルー5−エ
ンかう出発して17β−ヒドロキシ−(2−プロピニル
)ニストルー5−エンカ得うレル。
0 ;2,110゜類似操作によシ、17β−ヒドロキ
シ−(3−プロモー2−プロピニル)ニストルー5−エ
ンかう出発して17β−ヒドロキシ−(2−プロピニル
)ニストルー5−エンカ得うレル。
実施例7に記載の操作に従って、上記化合物を酸化して
対応する10β−(2−プロピニル)ニストルー4−エ
ン−17−オン、融点105〜107℃、(a)n−+
168°(a−1,0HOj4)および10β−(2−
プロピニル)ニストルー5−エン−17−オン、C’X
JD=−57℃(c−1e 0HOZ5 )が得られる
。
対応する10β−(2−プロピニル)ニストルー4−エ
ン−17−オン、融点105〜107℃、(a)n−+
168°(a−1,0HOj4)および10β−(2−
プロピニル)ニストルー5−エン−17−オン、C’X
JD=−57℃(c−1e 0HOZ5 )が得られる
。
類似の方法でさらにまた以下の化合物
6−)f−ルー10β−(2−プロピニル)ニストルー
5−エン−17−オン、 7α−)fk−10β−<2−プロピニル)ニストルー
5−エン−17−オン、および 7β−) f k −10β−(2−プロピニル)ニス
トルー5−エン−17−オン が得られる。
5−エン−17−オン、 7α−)fk−10β−<2−プロピニル)ニストルー
5−エン−17−オン、および 7β−) f k −10β−(2−プロピニル)ニス
トルー5−エン−17−オン が得られる。
実施例 10
各々が0.15ofであシそして25■ノ活性物質を含
有する錠剤は以下のようにして製造される。
有する錠剤は以下のようにして製造される。
組成[10,000個の錠剤当たシ]
10β−(2−プロピニル)ニストルー4− 250
9二ンー17−オン ラクトース 80C1;−ンス
ターy−415P メルク粉末 30fステアリン
酸マグネシウム 5f10β−(2−7’ロ
ビニル)ニストルー4−エン−17−オン、ラクトース
および半分のコーンスターf−を混合しついで混合物を
強いて0.5 yesメッシュナイズの篩Kかける。コ
ーンスターチ(10F)を温水(90m)中に懸濁し、
生成するイーストを上記で得られた粉末を顆粒“;化す
るために使用する。顆粒を乾燥し、1.4mメッシュナ
イズの篩で粉砕しついで残りの量のスターt。
9二ンー17−オン ラクトース 80C1;−ンス
ターy−415P メルク粉末 30fステアリン
酸マグネシウム 5f10β−(2−7’ロ
ビニル)ニストルー4−エン−17−オン、ラクトース
および半分のコーンスターf−を混合しついで混合物を
強いて0.5 yesメッシュナイズの篩Kかける。コ
ーンスターチ(10F)を温水(90m)中に懸濁し、
生成するイーストを上記で得られた粉末を顆粒“;化す
るために使用する。顆粒を乾燥し、1.4mメッシュナ
イズの篩で粉砕しついで残りの量のスターt。
メルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深
く混合しそして錠剤に加工する。
く混合しそして錠剤に加工する。
!!施例 11
各々が0.200rで投与されそして4Q11f/の活
性物質を含有するカプセルを調製する。
性物質を含有するカプセルを調製する。
10.000個のカプセル当たシの組成:10β−(2
−プロピニル)ニストルー4.5 40Of−エ
ン−17−オン ラクトース t400fコーン
スターy−1009 ステアリン酸マグネシウム 100fこの製
剤は二分式ハードセラtンカプ七ル中に入れてカプセル
とし、谷カプセル当た5 0.200?で投与される。
−プロピニル)ニストルー4.5 40Of−エ
ン−17−オン ラクトース t400fコーン
スターy−1009 ステアリン酸マグネシウム 100fこの製
剤は二分式ハードセラtンカプ七ル中に入れてカプセル
とし、谷カプセル当た5 0.200?で投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 Rは水素、C_1〜C_4アルキルまたはハロゲンであ
り、 nは1または2であり、 記号■は、(a)および(b)のうちの一方が二重結合
、そして他方が単結合であり、 R_1およびR_2のうちの一方は水素でありそして他
方は水素、C_1〜C_6アルキル、C_2〜C_6ア
ルケニル、C_2〜C_6アルキニルまたはハロゲンで
あるか、または(b)が単結合でR_2が水素である場
合、R_1はまた二価であつてもよくそしてC_1−C
_6アルキリデンであるものとする)で表される化合物
。 2)Rは水素またはハロゲンであり、 nは1であり、 記号■は(a)および(b)のうちの一方が二重結合で
あり、他方が単結合であることを示し そして R_1およびR_2は両方とも水素であるか、または一
方が水素で他方がC_1〜C_4アルキルもしくはハロ
ゲンである 特許請求の範囲第1項記載の式( I )で表される化合
物。 3)以下の化合物 10β−(2−プロピニル)エストル−4−エン−17
−オン、 10β−(2−プロピニル)エストル−5−エン−17
−オン、 10β−(2−プロピニル)エストル−4,5−エン−
17−オン(1:1混合物)、 6α−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
4−エン−17−オン、 6β−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
4−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
4−エン−17−オン、 7β−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
4−エン−17−オン、 6−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−5
−エン−17−オン、 7α−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
5−エン−17−オン、 7β−メチル−10β−(2−プロピニル)エストル−
5−エン−17−オン、 10β−(3−ブチニル)エストル−4−エン−17−
オン、 10β−(3−ブロモ−2−プロピニル)エストル−4
−エン−17−オン、 10β−(3−ブロモ−2−プロピニル)エストル−5
−エン−17−オン、 10β−(3−クロロ−2−プロピニル)エストル−4
−エン−17−オン、および 10β−(3−クロロ−2−プロピニル)エストル−5
−エン−17−オン、 からなる群より選択される化合物。 4)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 Rは水素、C_1〜C_4アルキルまたはハロゲンであ
り、 nは1または2であり、 記号■は、(a)および(b)のうちの一方が二重結合
、そして他方が単結合であり、 R_1およびR_2のうちの一方は水素でありそして他
方は水素、C_1〜C_6アルキル、C_2〜C_6ア
ルケニル、C_2〜C_6アルキニルまたはハロゲンで
あるか、または(b)が単結合でR_2が水素である場
合、R_1はまた二価であつてもよくそしてC_1〜C
_6アルキリデンであるものとする) で表される化合物を製造する方法において、A)式(I
I) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R_1、R_2、nおよび記号■は前述の定義を
有しそしてR′は水素またC_1〜C_4アルキルであ
る)の化合物を酸化してRが水素またはC_1〜C_4
アルキルである式( I )の対応する4−エンまたは5
−エンまたはその混合物を得るか、または B)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R′、n、R_1およびR_2は前述の定義を有
しそしてZは遊離または保護されたオキソ基である)の
化合物を脱水して、R_1がC_1〜C_6アルキリデ
ン以外である場合にはRが水素またはC_1〜C_4ア
ルキルである式( I )の4−エンおよび5−エンの混
合物を得るかあるいはR_1がC_1〜C_6アルキリ
デンである場合にはRが水素またはC_1〜C_4アル
キルである式( I )の4−エンを得るか、または C)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中R′、R_1、R_2およびnは前述の定義を有
し、Aは分枝鎖状または直鎖状のC_2〜C_6アルケ
ニレンでありそしてYは保護されたオキソ基である)の
化合物を選択的に還元しついでYから保護基を除去して
Rが水素またはC_1〜C_4アルキルである式( I
)の4−エンを得るか、または D)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R_1、R_2、nおよび記号■は前述の定義を
有する)の化合物をハロゲン化して、Rがハロゲンであ
る式( I )の対応する4−エンまたは5−エンまたは
その混合物を得、ついで 所望により得られた式( I )の異性体混合物を単一の
異性体に分離することからなる前記式( I )の化合物
の製造方法。 5)各実施例に関して実質的に記載される特許請求の範
囲第4項記載の方法。 6)活性成分としての式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、 Rは水素、C_1〜C_4アルキルまたはハロゲンであ
り、 nは1または2であり、 記号■は、(a)および(b)のうちの一方が二重結合
、そして他方が単結合であり、 R_1およびR_2のうちの一方は水素でありそして他
方は水素、C_1〜C_6アルキル、C_2〜C_6ア
ルケニル、C_2〜C_6アルキニルまたはハロゲンで
あるか、または(b)が単結合でR_2が水素である場
合、R_1はまた二価であつてもよくそしてC_1〜C
_6アルキリデンであるものとする) で表される化合物および医薬的に許容しうる担体および
/または希釈剤を含有する医薬組成物。 7)各実施例に関して実質的に記載される特許請求の範
囲第6項記載の組成物。 8)ヒトまたは動物の身体を外科または治療処置により
治療する方法あるいはそれらを診断する方法において使
用するための特許請求の範囲第1〜3の各項記載の化合
物または特許請求の範囲第6項もしくは第7項記載の組
成物。 9)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R_1、R_2、n、(a)および(b)は特許
請求の範囲第1項記載の定義を有しそしてR′は特許請
求の範囲第4項記載の定義を有する)で表される化合物
。 10)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R_1、R_2およびnは特許請求の範囲第1項
記載の定義を有し、Zは遊離または保護されたオキソ基
でありそしてR′は特許請求の範囲第4項記載の定義を
有する)で表される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8605405 | 1986-03-05 | ||
GB868605405A GB8605405D0 (en) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | 3-deoxo-10beta-alkynyl steroids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62212398A true JPS62212398A (ja) | 1987-09-18 |
Family
ID=10594067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62046926A Pending JPS62212398A (ja) | 1986-03-05 | 1987-03-03 | 3−デオキソ−10β−アルキニルステロイド類およびそれらの製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62212398A (ja) |
DE (1) | DE3706647A1 (ja) |
GB (2) | GB8605405D0 (ja) |
IT (1) | IT1204911B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03294230A (ja) * | 1990-04-12 | 1991-12-25 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 子宮内膜症治療剤 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4829059A (en) * | 1987-02-26 | 1989-05-09 | Medical Foundation Of Buffalo, Inc. | Compositions containing 5α-dihydro-19-norethisterone for in vivo inhibition of endocrine-dependent conditions in mammals |
DE102014002790A1 (de) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Mark André Pfeffer | Hybrid Werkstoff Komponenten Maschinenstricknadel |
-
1986
- 1986-03-05 GB GB868605405A patent/GB8605405D0/en active Pending
-
1987
- 1987-02-13 IT IT19370/87A patent/IT1204911B/it active
- 1987-03-02 GB GB08704842A patent/GB2187459A/en not_active Withdrawn
- 1987-03-02 DE DE19873706647 patent/DE3706647A1/de not_active Withdrawn
- 1987-03-03 JP JP62046926A patent/JPS62212398A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03294230A (ja) * | 1990-04-12 | 1991-12-25 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 子宮内膜症治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8719370A0 (it) | 1987-02-13 |
GB8605405D0 (en) | 1986-04-09 |
IT1204911B (it) | 1989-03-10 |
GB8704842D0 (en) | 1987-04-08 |
GB2187459A (en) | 1987-09-09 |
DE3706647A1 (de) | 1987-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6069096A (ja) | 新規ステロイド | |
US4065488A (en) | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate | |
US5885992A (en) | Triterpene derivative and medicinal composition | |
GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン17−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
EP0100874A2 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
JPH04117394A (ja) | 10位置に置換エチル基を含有する新規のステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
JPS62212398A (ja) | 3−デオキソ−10β−アルキニルステロイド類およびそれらの製造方法 | |
US3534139A (en) | 17alpha - ethynyl - 8alpha - h - delta**5(10) - estrene - 17beta - ol-3-one,process of preparation,therapeutic administration and intermediates | |
US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
EP0072546A1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
JPH09505802A (ja) | 1,3,5▲(10)▼−エストラトリエンの経***性誘導体 | |
EP0443957B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0101383B1 (fr) | Dérivés d'amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation | |
JP2002501546A (ja) | チアゾフリンおよびその他のc−ヌクレオシドを作製する方法 | |
US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
CS231197B2 (en) | Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone | |
JPS615092A (ja) | 6α−メチル−D−ホモ−コルチコイド、その製法およびこれを含有する皮膚疾患治療のための医薬調剤 | |
EP0375559B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant un radical alkylthio en position 4, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
BE632347A (ja) | ||
FR2600254A1 (fr) | Derives methylenes des androstene-4 diones-3, 17, leur procede de preparation, et leur application comme medicaments | |
JPS60139697A (ja) | ヒドロコーチゾン誘導体、その製法及びコルチコイド製剤 | |
US3261831A (en) | 11-keto-12beta-hydroxy progesterone and derivatives thereof | |
JPS61502186A (ja) | 17αβ−ヒドロキシ−7α−メチル−D−ホモ−19−ノルアンドロスト−4,16−ジエン−3−オンおよびその17−エステル、ならびにその製法および使用 |