JPS61103897A - 抗カルパインの製造法 - Google Patents
抗カルパインの製造法Info
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- JPS61103897A JPS61103897A JP59225486A JP22548684A JPS61103897A JP S61103897 A JPS61103897 A JP S61103897A JP 59225486 A JP59225486 A JP 59225486A JP 22548684 A JP22548684 A JP 22548684A JP S61103897 A JPS61103897 A JP S61103897A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はカルパインに対して強い酵素阻害活性を示す抗
カルパイン化合物ならびに該化合物の合成法に関するも
のである。
カルパイン化合物ならびに該化合物の合成法に関するも
のである。
（従来技術）
カルパイン（Ｅ、Ｃ，５，４，２２，１７１Ｃａｌｐａ
ｉｎ ）ｈｔ。
ｉｎ ）ｈｔ。
ジスティングロチアーゼの一種であるが、このカルパイ
ンの活性化が難病である筋ジストロフィーの原因と考え
られて匹ろ。従って筋ジストロフィーの治療薬としてカ
ルパインの活性？特異的に阻害する薬剤の開発が望まれ
ている。また、カルパインやハハインに代表されるシス
テインプコテアーゼ活性％を特異的に阻害する薬剤は、
抗災症剤としての用途の上からも開発が望まれている。
ンの活性化が難病である筋ジストロフィーの原因と考え
られて匹ろ。従って筋ジストロフィーの治療薬としてカ
ルパインの活性？特異的に阻害する薬剤の開発が望まれ
ている。また、カルパインやハハインに代表されるシス
テインプコテアーゼ活性％を特異的に阻害する薬剤は、
抗災症剤としての用途の上からも開発が望まれている。
カルパイン田害物質としては、先に清水らにより合成さ
れたロイペプチン（３ｈｉｍｉｚｕ、Ｂ、ら。
れたロイペプチン（３ｈｉｍｉｚｕ、Ｂ、ら。
Ｊ 、 Ａｎｔｉｂ ｉｏｔ ｉｃｓ ｌ ２５巻、５
１５頁（１９７２）１及び本発明者らが放−−の培養液
より抽出精製したストレビンｐ−１（′￥９願昭５８−
ｉｉ６６１６号明細Ｖ）が知られているか、これはカル
パイン。
１５頁（１９７２）１及び本発明者らが放−−の培養液
より抽出精製したストレビンｐ−１（′￥９願昭５８−
ｉｉ６６１６号明細Ｖ）が知られているか、これはカル
パイン。
パイパン等のジスティングロチアーゼだけでなく、トリ
プシン、プラスミン等のセリンプロテアーゼの酵素活性
も阻害するため、その特異性に欠け。
プシン、プラスミン等のセリンプロテアーゼの酵素活性
も阻害するため、その特異性に欠け。
筋ジストロフィー等の治療薬として十分満足すべきもの
ではない。
ではない。
（発明の目的）
そこで本発明者らは、ジスティングロチアーゼ。
特にカルパインに対する阻害作用が強く、しかもセリン
プロテアーゼに対しては全く阻害作用乞示さない化合物
馨見出すべく檀々合成研究した結果。
プロテアーゼに対しては全く阻害作用乞示さない化合物
馨見出すべく檀々合成研究した結果。
本発明乞完成した。
（発明の構成）
本発明の抗カルバイン活性乞有する化合物は次
ｆの一般式Ｉ： （式中、Ｒは−ＣＨ２−８−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３以下便宜上、上記式Ｉ中５Ｒが一〇Ｈ２−８−
ＣＨ３のものをＳＵＡＭ３１２．−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３のものＳＵＡＭ３１４ と呼ぶ。
ｆの一般式Ｉ： （式中、Ｒは−ＣＨ２−８−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３以下便宜上、上記式Ｉ中５Ｒが一〇Ｈ２−８−
ＣＨ３のものをＳＵＡＭ３１２．−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ３のものＳＵＡＭ３１４ と呼ぶ。
本発明の化合物は清水らのロイペプチンと類似するが、
アルデヒド末端がアルギニン出来のものでない点で構造
的に異なっている。
アルデヒド末端がアルギニン出来のものでない点で構造
的に異なっている。
本発明の化合物の合成は、一般的ペプチド合成法により
行うことができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成されろ。なお、各略号は仄の意味２
表わす： Ｚ：ペンジルオキ７カルボニル基、 Ｌｅｕ ：ロイシン残基。
行うことができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成されろ。なお、各略号は仄の意味２
表わす： Ｚ：ペンジルオキ７カルボニル基、 Ｌｅｕ ：ロイシン残基。
ＯＥｔ：エチルエステル基、
Ｍ、ｅｔ：メチオニン残基
ｎＬｅｕ ：ノルロイシン残基。
ＯＭｅ：メチルエステル基、
Ａｃニアセチル基。
ＷＳＣＩ ：Ｎ−エチル−Ｎ′・Ｎ′−ジメチルアミノ
プロピルカルポジイミド。
プロピルカルポジイミド。
ＴＥＡニトリエチルアミン、
ＢＦ −０Ｅｔ２：三フッ化ホウ素エーテル錯体。
なお、合成例において、Ｎ末端のアミン基ケアセチル基
で保強しているが、他の適当なアシル基やウレタン型の
保護基で保護してもよい。
で保強しているが、他の適当なアシル基やウレタン型の
保護基で保護してもよい。
本発明の合成法により５式Ｉの化合物Ｙ製造するには、
次の一般式ｌｌ： １式中、ＲＩ工前記式Ｉで与えられた意味２表わし、Ｒ
′ はメチル基又はエチル基を表わす、）で表わさハ、
ろエステル乞〉）三アルコールに馨濁し、不活注気体中
で還流下無水メタノール乞滴下することにより次の一般
式ＩＩＩ： で表わされるアルコールに変換し１次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、二酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化する。
次の一般式ｌｌ： １式中、ＲＩ工前記式Ｉで与えられた意味２表わし、Ｒ
′ はメチル基又はエチル基を表わす、）で表わさハ、
ろエステル乞〉）三アルコールに馨濁し、不活注気体中
で還流下無水メタノール乞滴下することにより次の一般
式ＩＩＩ： で表わされるアルコールに変換し１次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、二酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化する。
弐〇で表わされる出発物質は、常法によりアミノ末Ａを
Ｚ基等の保護基で保護した相当するアミノ酸又はペプチ
ドと、カルボキシ末端をエステル基等で保護した相当す
るアミノ酸又はペプチドとを適宜反応させて得ろことが
できる。
Ｚ基等の保護基で保護した相当するアミノ酸又はペプチ
ドと、カルボキシ末端をエステル基等で保護した相当す
るアミノ酸又はペプチドとを適宜反応させて得ろことが
できる。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するＯ
参考例（式Ｕで表わされる出発物質の合成）！１１
Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅの合成ａ） Ｚ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当ｉｔ ） 、 Ｌｅｕ−ＯＥｔ
ｅＨｃｔ（１当量）及びＴＥＡ（１当り＝に乾燥塩化
メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＴ（１当量）を加え
る。
Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅの合成ａ） Ｚ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当ｉｔ ） 、 Ｌｅｕ−ＯＥｔ
ｅＨｃｔ（１当量）及びＴＥＡ（１当り＝に乾燥塩化
メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＴ（１当量）を加え
る。
室温で１６時間攪拌したのち、反応液乞１Ｎ塩酸、水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。＃媒ケ減圧留去して目的化合物の結晶を
得７−５ ｂ） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −０Ｈ ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ （１当量）？メタノール
に俗解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２当ｔ）ｆｊｘ加え
、室温で２時間攪拌する５反応数？減圧譲縮したのち、
１Ｎ堰ｒｉｌＹ加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、溶媒を減圧留去 ！し、目
的化合物の結晶を得る。
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。＃媒ケ減圧留去して目的化合物の結晶を
得７−５ ｂ） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −０Ｈ ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ （１当量）？メタノール
に俗解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２当ｔ）ｆｊｘ加え
、室温で２時間攪拌する５反応数？減圧譲縮したのち、
１Ｎ堰ｒｉｌＹ加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、溶媒を減圧留去 ！し、目
的化合物の結晶を得る。
ｃ） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅＺ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当量）、Ｍ ｅ ｔ −Ｑｐ、１
６ ＠）］Ｃ６（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＩ（１当量）ｒ
ｔ加えろ、室温で１６時間攪拌したのち１反応液ゲ１Ｎ
塩ビ、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い。
ｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当量）、Ｍ ｅ ｔ −Ｑｐ、１
６ ＠）］Ｃ６（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＩ（１当量）ｒ
ｔ加えろ、室温で１６時間攪拌したのち１反応液ゲ１Ｎ
塩ビ、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い。
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し目
的化合物の結晶を得る。
的化合物の結晶を得る。
ｄ） Ａｃ Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＯＭｅＺ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＯＭｅ （１当量）ヲ乾
燥メタノールに浴解し、パラジウムカーボン（少量）と
ＢＦ ・０Ｅｔ２（約３当量）Ｙ：加えて、接触還元
によりＺ基？除去する５反応液をろ過したのち。
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＯＭｅ （１当量）ヲ乾
燥メタノールに浴解し、パラジウムカーボン（少量）と
ＢＦ ・０Ｅｔ２（約３当量）Ｙ：加えて、接触還元
によりＺ基？除去する５反応液をろ過したのち。
減圧留去して得られた残渣を、乾燥堪化メチレンに一ヤ
；濁させ、無水酢酸乞加えろ。室温で１６時間攪拌した
のち、反応液を減ＥＥ！縮して得られた残瀘乞ｌ８ｒＦ
、酸エチルに浴解させ、水、飽和重曹水及び飽和賞塩水
で洗う。無水値１設マグネシウムで乾燥し、沼１に？減
圧留去して目的化合物の結晶乞得ろ。
；濁させ、無水酢酸乞加えろ。室温で１６時間攪拌した
のち、反応液を減ＥＥ！縮して得られた残瀘乞ｌ８ｒＦ
、酸エチルに浴解させ、水、飽和重曹水及び飽和賞塩水
で洗う。無水値１設マグネシウムで乾燥し、沼１に？減
圧留去して目的化合物の結晶乞得ろ。
（２１Ａｃ Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔの合
成ａ） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔＺ−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当量）、ｎＬｅｕ ＯＥｔ・
ＨＣ／、（ｉ当り、ＴＥＡ（１当量）？乾燥塩化メチレ
ンに＃解し、氷冷下にＷＳＣＩ（１当量）を加える。室
温で１６時間攪拌したのち、反応液ｔ１Ｎ塩酸１ ＊、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い。
成ａ） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔＺ−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１当量）、ｎＬｅｕ ＯＥｔ・
ＨＣ／、（ｉ当り、ＴＥＡ（１当量）？乾燥塩化メチレ
ンに＃解し、氷冷下にＷＳＣＩ（１当量）を加える。室
温で１６時間攪拌したのち、反応液ｔ１Ｎ塩酸１ ＊、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗い。
無水億酸マグネシウムで乾燥する。溶媒乞減圧留去し、
目的化合物の結晶？得る。
目的化合物の結晶？得る。
ｂ） Ａｃ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔＺ−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔ Ｙメタノールに浴
解し、水、酢酸、およびパラジウムカーボンな加えて、
接触還元によりＺ基を除去する５反応液？ろ過したのち
、減圧留去して得られた残渣？乾燥クロロホルムに浴Ｗ
４させ、乾“、東ベンゼン及び無水酢酸を加えろ、室温
で１６時□間攪拌したのち。
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ＯＥｔ Ｙメタノールに浴
解し、水、酢酸、およびパラジウムカーボンな加えて、
接触還元によりＺ基を除去する５反応液？ろ過したのち
、減圧留去して得られた残渣？乾燥クロロホルムに浴Ｗ
４させ、乾“、東ベンゼン及び無水酢酸を加えろ、室温
で１６時□間攪拌したのち。
反応液？減圧濃縮して得られた残渣２酢酸エチルに俗解
させ、水５飽和重曹水及び飽和食塩水で洗う、無水伝醒
マグネシウムで乾燥し、＃媒を減圧留去して、目的化合
物の結晶を得ろ。
させ、水５飽和重曹水及び飽和食塩水で洗う、無水伝醒
マグネシウムで乾燥し、＃媒を減圧留去して、目的化合
物の結晶を得ろ。
ｔ３１ Ａｃ−Ｌｅｕ−、Ｔ、ｅｕ−ＯＥｔの合成ａ
） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＺ−Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ −ＯＨ（１当ｔ ） 、 Ｌｅｕ−ＯＥｔ
・ＨＣ４（１当量）、ＴＥＡ（１肖鴬）′ｌ：！：乾燥
塩化メチＶンに冶燐し、氷冷下にＷＳＣＩ（１当量）乞
加えろ、室温で１６時間攪拌したのち、反応液？１Ｎ塩
酸、水、鉋相寅曲水及び飽和食塩水で洗い、無水＃Ｃ敵
マグネシウムで乾燥する。６媒を減圧留去し、目的化せ
物の結晶？得る。
） Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＺ−Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ −ＯＨ（１当ｔ ） 、 Ｌｅｕ−ＯＥｔ
・ＨＣ４（１当量）、ＴＥＡ（１肖鴬）′ｌ：！：乾燥
塩化メチＶンに冶燐し、氷冷下にＷＳＣＩ（１当量）乞
加えろ、室温で１６時間攪拌したのち、反応液？１Ｎ塩
酸、水、鉋相寅曲水及び飽和食塩水で洗い、無水＃Ｃ敵
マグネシウムで乾燥する。６媒を減圧留去し、目的化せ
物の結晶？得る。
ｂ）Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｃｕ−ＯＥｔＺ−Ｌｅｕ
−Ｌｅｕ Ｌｅｕ−ＯＥｔｙメタノールｖｃ（ｇ解し、
水、酢酸、およびパラジウムカーボンを加えて、陛触還
冗によりＺ基を除去するう反応漱をろ過したのち、減圧
留去して得られた残漬ン乾燥クロロホルムに俗解させ、
彰、詠ベンゼン及び無水酢酸乞加え７：）。室温で１６
時間攪拌したのち、反応／！グ？減ＥＥ娘縮して得られ
た残欣乞戸敗し、冷酢敵エチルで洸い目的化合物乞結晶
として得ろ。
−Ｌｅｕ Ｌｅｕ−ＯＥｔｙメタノールｖｃ（ｇ解し、
水、酢酸、およびパラジウムカーボンを加えて、陛触還
冗によりＺ基を除去するう反応漱をろ過したのち、減圧
留去して得られた残漬ン乾燥クロロホルムに俗解させ、
彰、詠ベンゼン及び無水酢酸乞加え７：）。室温で１６
時間攪拌したのち、反応／！グ？減ＥＥ娘縮して得られ
た残欣乞戸敗し、冷酢敵エチルで洸い目的化合物乞結晶
として得ろ。
実Ｊ４汐１．１ （ＳＵＡＭ３１２ρ合成） ４
ａ）八ｃ−Ｌｅｕ７Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ｏＬ（ＳＵＡＭ３
１２の−ＣＩ−１０の代りに−ＣＨ２０Ｈを有する中間
体）参考例（１）で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅ（８６６ｍｇ、２ミリモル）と水素化ホウ表
ナトリウム（１９０／Ｑ、５ミｌＪモル）乞第三ブチル
アルコール（１６づ）にｔＪ！濁させ、窒素気流下に加
熱攪拌し５次いで還流上無水メタノール（２，４ｍ１）
ビ滴下した。、滴下終了後、１時間還流攪拌したのち室
温にもどし５氷冷下に水（１０＋ｎｌ’）Ｙ加えた。
ａ）八ｃ−Ｌｅｕ７Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ｏＬ（ＳＵＡＭ３
１２の−ＣＩ−１０の代りに−ＣＨ２０Ｈを有する中間
体）参考例（１）で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅ（８６６ｍｇ、２ミリモル）と水素化ホウ表
ナトリウム（１９０／Ｑ、５ミｌＪモル）乞第三ブチル
アルコール（１６づ）にｔＪ！濁させ、窒素気流下に加
熱攪拌し５次いで還流上無水メタノール（２，４ｍ１）
ビ滴下した。、滴下終了後、１時間還流攪拌したのち室
温にもどし５氷冷下に水（１０＋ｎｌ’）Ｙ加えた。
メタノールと第三ブチルアルコール２減圧留去した後、
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル？減圧留去し
て得られた粗結晶乞酢鍛エチルからｐ５結晶し、目的化
合物（５２０ｒｎｙ、６４憾）乞得た。
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル？減圧留去し
て得られた粗結晶乞酢鍛エチルからｐ５結晶し、目的化
合物（５２０ｒｎｙ、６４憾）乞得た。
ｂ）ＳＵＡＭ３１２
Ａｃ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ｏＬ （４０４ｍ
？ 、１ミリモル）とトリエチルアミン（０，５６ｍＡ
、４ミリモル）馨無水ジメチルスルホキシド（４，２ｄ
）に溶かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（６
６７！ｎ９・４ミリモル）のジメチルスルホキシ
ｆド（４ｍ／）溶液？加えた。室温で１０分攪拌後
、氷水（３０ｄ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し。
？ 、１ミリモル）とトリエチルアミン（０，５６ｍＡ
、４ミリモル）馨無水ジメチルスルホキシド（４，２ｄ
）に溶かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（６
６７！ｎ９・４ミリモル）のジメチルスルホキシ
ｆド（４ｍ／）溶液？加えた。室温で１０分攪拌後
、氷水（３０ｄ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し。
１０チクエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られた粗結晶乞酢酸エチルから再結
晶し、次式で表わされろＳＵＡＭ３１２（３００ｍ９１
７５％ ）Ｙ得た。
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られた粗結晶乞酢酸エチルから再結
晶し、次式で表わされろＳＵＡＭ３１２（３００ｍ９１
７５％ ）Ｙ得た。
得らねた化合物の物性は、後記表１に示す。。
実施例２ （ＳＵＡＭ３．１３の合Ｍ、）ａ） Ａｃ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ｏＬｃ ＳＵＡＭ３１３
の−ＣＨ０の代りに−ＣＨ２０Ｈ乞有する中間体）参考
例（２）で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ７０Ｅ
ｔ（５５６η１１．６ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（１２３Ｉｎ９・３．２５ミリモル）を第三ブチル
アルコール（１２ｍ７）に懸濁させ、窒素気流下に加熱
攪拌し１次いで還流上無水メタノール（１，８ｄ）を滴
下した。滴下終了後１時間還流攪拌したのち１温にもど
し、水冷下に水（１０ｍＡりＹ加えた。
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ｏＬｃ ＳＵＡＭ３１３
の−ＣＨ０の代りに−ＣＨ２０Ｈ乞有する中間体）参考
例（２）で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ７０Ｅ
ｔ（５５６η１１．６ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（１２３Ｉｎ９・３．２５ミリモル）を第三ブチル
アルコール（１２ｍ７）に懸濁させ、窒素気流下に加熱
攪拌し１次いで還流上無水メタノール（１，８ｄ）を滴
下した。滴下終了後１時間還流攪拌したのち１温にもど
し、水冷下に水（１０ｍＡりＹ加えた。
メタノールと第三ブチルアルコール？減圧留去した後、
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物
（２１０％ｌ・４２チ）？得た。
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物
（２１０％ｌ・４２チ）？得た。
ｂ）ＳＵＡＭ３１３
Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｎＬｅｕ−ｏｔ（１９３ｍ９
＋ ０．５ミリモル）とトリエチルアミン（０，２Ｍ
、 ２．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（２
ｄ）に浴かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（
５２０／ｎ９，２．０ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド（２１ｎｌ）溶液を加えた。室温で１０分間攪挿抜氷
水（３０ｍＡ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０
ＬＳクエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶
し、次式で表わされろＳＵＡＭ３１５（９０１ｎ９，４
７％ ）Ｙ得た。
＋ ０．５ミリモル）とトリエチルアミン（０，２Ｍ
、 ２．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（２
ｄ）に浴かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（
５２０／ｎ９，２．０ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド（２１ｎｌ）溶液を加えた。室温で１０分間攪挿抜氷
水（３０ｍＡ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０
ＬＳクエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
を減圧留去して得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶
し、次式で表わされろＳＵＡＭ３１５（９０１ｎ９，４
７％ ）Ｙ得た。
Ｈ３
得られた化合物の物性は、後記表２に示す。
実施例３ （ＳＵＡＭ３１４の合成）ａ） Ａｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｏｌ （ＳＵＡＭ ３ ｊ ４
の−ＣＨ０の代りに−ＣＨ２０Ｈｗ有する中間体）参考
ｅｉＩＪ＋３１で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔ（８５５１Ｗ、１．３ミリモル）と水素化ホウ素
ナトリウム（１９ＱＩｎ９・５ミリモル）を第三ブチル
アルコール（１６ｍ）に懸濁させ、窒累気流下に加熱攪
拌し、次いで還流下無水メタノール（２，４ＩＩＬｌ）
２柄下した。滴下終了後、１時間還流攪拌したのち室温
にもどし、水冷下に水１０ｍ１）’Ｙ加えた。
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｏｌ （ＳＵＡＭ ３ ｊ ４
の−ＣＨ０の代りに−ＣＨ２０Ｈｗ有する中間体）参考
ｅｉＩＪ＋３１で得たＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔ（８５５１Ｗ、１．３ミリモル）と水素化ホウ素
ナトリウム（１９ＱＩｎ９・５ミリモル）を第三ブチル
アルコール（１６ｍ）に懸濁させ、窒累気流下に加熱攪
拌し、次いで還流下無水メタノール（２，４ＩＩＬｌ）
２柄下した。滴下終了後、１時間還流攪拌したのち室温
にもどし、水冷下に水１０ｍ１）’Ｙ加えた。
メタノールと第三ブチルアルコールχ減圧留去した後、
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ｉグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られた粗結晶ケ酢酸エチルから再結晶し、目的化合物
（４９０ｒｎ９．６４％）乞得た。
酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ｉグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られた粗結晶ケ酢酸エチルから再結晶し、目的化合物
（４９０ｒｎ９．６４％）乞得た。
ｂ）ＳＵＡＭ３１４
Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −ｏｌ （３８６ｍ？
＋ １ミリモル）とトリエチルアミン（Ｑ、５（５ｍ
１．４ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（４，２
ａ／りに溶かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（６３７Ｉｎ９．４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４Ｍ）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後。
＋ １ミリモル）とトリエチルアミン（Ｑ、５（５ｍ
１．４ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（４，２
ａ／りに溶かし、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（６３７Ｉｎ９．４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４Ｍ）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後。
氷水（３０ａ／ ）に注ぎ、酢酸エチルで６回抽出し、
１０％クエン酸水浴液、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減ＥＥ留去して得られた粗結晶ケ酢酸エチルから再
結晶し、次式で表わされるＳＵＡＭ３１４（２６０ダ・
６８チ）？得た。
１０％クエン酸水浴液、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減ＥＥ留去して得られた粗結晶ケ酢酸エチルから再
結晶し、次式で表わされるＳＵＡＭ３１４（２６０ダ・
６８チ）？得た。
ＳＵＡＭ３１４
得られた化合物の物性は、後記表６に示す。
＝７９
実施例４ 本発明物質の生理活性
本発明物質の酵素阻害活性は以下のように測定された。
本発明物質と酵素溶液とを混合し、６０℃で５分間プレ
インキュベイトしてから基質浴液を混合して反応？開始
させろ。基質として０．５憾カゼインを用い、その他に
５ｍｈＡ塩化カルシウム、１０ｍＭシスティン及び５０
ｍＭ ） ＩＪスー塩酸緩衝液ｒｐＨ７，５）’？加
え、３０℃で６０分間反応させる。
インキュベイトしてから基質浴液を混合して反応？開始
させろ。基質として０．５憾カゼインを用い、その他に
５ｍｈＡ塩化カルシウム、１０ｍＭシスティン及び５０
ｍＭ ） ＩＪスー塩酸緩衝液ｒｐＨ７，５）’？加
え、３０℃で６０分間反応させる。
次いで反応ＷＬｌｆＣ６，５％トリクロル酢酸を１えて
反応Ｙ停止させ、酵素により加水分′Ｓされたカゼイン
のトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をローリー−
フォリン（Ｌｏｗｒｙ−Ｆｏｌ ｉｎ ）法により測定
し、対照液との対比から１ｓｌＩ害能ぞ求める。
反応Ｙ停止させ、酵素により加水分′Ｓされたカゼイン
のトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をローリー−
フォリン（Ｌｏｗｒｙ−Ｆｏｌ ｉｎ ）法により測定
し、対照液との対比から１ｓｌＩ害能ぞ求める。
こうして得られたカルパイン■、カルパインａ及びパパ
インに対す′ろ本発明物質の活性阻害作用をロイペプチ
ン及びストレピンＰ１の作用と対比して表４及び図に示
す。
インに対す′ろ本発明物質の活性阻害作用をロイペプチ
ン及びストレピンＰ１の作用と対比して表４及び図に示
す。
本発明物質はカルパインＬ及びカルバインＵに対して夫
々０．０５〜１０μ？で５０チ以上の阻害活性を示すこ
とが判明した。
々０．０５〜１０μ？で５０チ以上の阻害活性を示すこ
とが判明した。
さらに、上記方法により本発明物質のセリンプロテアー
ゼ（トリプシン・プラスミン）に対する阻害作用Ｔｆ：
Ｗ＋＋定したところ％冶んど阻害作用は認められなかっ
た。 ・
ゼ（トリプシン・プラスミン）に対する阻害作用Ｔｆ：
Ｗ＋＋定したところ％冶んど阻害作用は認められなかっ
た。 ・
囚は本発明物質とロイペプチンのカルパインＵに対する
活性阻害効果を示すグラフである。 特許出願人 サントリー株式会社 （外５名） 阻Ｓ割の量 （ｐ（１／試騒管〕 手 続 補 正 書 昭和６０年８月ノ２日 １、事件の表示 昭和５９年特許願＠ ２２５４８６ 号２、発明の
名称 抗カルパインの製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 亦 （１９０） サントリー株式会社４代 理
人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄（別紙） （１）特許請求の範囲を次のとおシ補正する。 「（１）次の一般式Ｉ： （式中、Ｒ（ｚ ＝ＣＨ２−Ｓ−ＣＨａ、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨａで表わされる化合物。 （２）次の一般式■： （式中、Ｒは下記式Ｉで与えられる意ｆｌｔ’ａｌ−表
わし Ｒ／はメチル基又はエチル基を衣ゎす。）で表わ
されるエステルを第三アルコールに懸濁メタノールを添
加することによ９次の一般式■：で表わされるアルコー
ルに変換し、次いテ該アルコールをジメチルスルホキシ
ド甲、三酸化イオウ−ピリジン錯体で酸化することより
なる、次の一般式Ｉ： （式中、Ｒ＋ｚ−ＣＨ２−８−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ３で表わされる化合物の製造方法。」 （２）明ａ書、第６頁末行の と補正する。 （３） 同第１０頁第１８行の「（３） Ａｃ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＯ合戎」をｊ （３Ｊ Ａｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成」と補正する。 （４）同第１７頁第１行の と補正する。 （５）同第７頁第３行〜４行の「に懸濁し、不活性気体
中」を「に懸濁し、Ｘ素化ホウ素ナトリウム等の還元剤
を加え、不活性気体中」と補正する。
活性阻害効果を示すグラフである。 特許出願人 サントリー株式会社 （外５名） 阻Ｓ割の量 （ｐ（１／試騒管〕 手 続 補 正 書 昭和６０年８月ノ２日 １、事件の表示 昭和５９年特許願＠ ２２５４８６ 号２、発明の
名称 抗カルパインの製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 亦 （１９０） サントリー株式会社４代 理
人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄（別紙） （１）特許請求の範囲を次のとおシ補正する。 「（１）次の一般式Ｉ： （式中、Ｒ（ｚ ＝ＣＨ２−Ｓ−ＣＨａ、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨａで表わされる化合物。 （２）次の一般式■： （式中、Ｒは下記式Ｉで与えられる意ｆｌｔ’ａｌ−表
わし Ｒ／はメチル基又はエチル基を衣ゎす。）で表わ
されるエステルを第三アルコールに懸濁メタノールを添
加することによ９次の一般式■：で表わされるアルコー
ルに変換し、次いテ該アルコールをジメチルスルホキシ
ド甲、三酸化イオウ−ピリジン錯体で酸化することより
なる、次の一般式Ｉ： （式中、Ｒ＋ｚ−ＣＨ２−８−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ３で表わされる化合物の製造方法。」 （２）明ａ書、第６頁末行の と補正する。 （３） 同第１０頁第１８行の「（３） Ａｃ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＯ合戎」をｊ （３Ｊ Ａｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成」と補正する。 （４）同第１７頁第１行の と補正する。 （５）同第７頁第３行〜４行の「に懸濁し、不活性気体
中」を「に懸濁し、Ｘ素化ホウ素ナトリウム等の還元剤
を加え、不活性気体中」と補正する。
Claims (2)
- （１）次の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−
ＣＨ＿２−ＣＨ＿３又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼の基を表わす。） で表わされる化合物。 - （２）次の一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは下記式 I で与えられる意味を表わし、Ｒ
′はメチル基又はエチル基を表わす。） で表わされるエステルを第三アルコールに懸濁し、不活
性気体中で還流下無水メタノールを添加することにより
次の一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することよりなる、次の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−
ＣＨ＿２−ＣＨ＿３又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼の基を表わす。） で表わされる化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59225486A JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59225486A JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61103897A true JPS61103897A (ja) | 1986-05-22 |
| JPH0548237B2 JPH0548237B2 (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=16830077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59225486A Granted JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61103897A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992013549A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Inhibition of cell proliferation by hydrophobic peptides |
| WO1992014696A2 (en) * | 1991-02-22 | 1992-09-03 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | SUBSTITUTED α-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES |
| EP0520336A2 (en) * | 1991-06-19 | 1992-12-30 | FUJIREBIO Inc. | Aldehyde derivatives and their use as calpain inhibitors |
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| WO2006092326A2 (de) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Technische Universität Darmstadt | Peptid-mimetika und ihre verwendung als inhibitoren des 20s proteasoms, 26s proteasoms und immunoproteasons |
-
1984
- 1984-10-26 JP JP59225486A patent/JPS61103897A/ja active Granted
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| WO1992013549A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Inhibition of cell proliferation by hydrophobic peptides |
| WO1992014696A2 (en) * | 1991-02-22 | 1992-09-03 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | SUBSTITUTED α-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES |
| EP0520336A2 (en) * | 1991-06-19 | 1992-12-30 | FUJIREBIO Inc. | Aldehyde derivatives and their use as calpain inhibitors |
| WO2006092326A2 (de) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Technische Universität Darmstadt | Peptid-mimetika und ihre verwendung als inhibitoren des 20s proteasoms, 26s proteasoms und immunoproteasons |
| WO2006092326A3 (de) * | 2005-03-03 | 2006-12-07 | Univ Darmstadt Tech | Peptid-mimetika und ihre verwendung als inhibitoren des 20s proteasoms, 26s proteasoms und immunoproteasons |
| US8835392B2 (en) | 2005-03-03 | 2014-09-16 | Technische Universität | Mimetic peptides and the use thereof in the form of 20S, 26S and immunoproteasome inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0548237B2 (ja) | 1993-07-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |