JPS61238799A - ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途Info
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- JPS61238799A JPS61238799A JP8087285A JP8087285A JPS61238799A JP S61238799 A JPS61238799 A JP S61238799A JP 8087285 A JP8087285 A JP 8087285A JP 8087285 A JP8087285 A JP 8087285A JP S61238799 A JPS61238799 A JP S61238799A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、プロ、リルエンドハプチダーゼ（ＥＣ。
３、４．２１．２Ｇ、 Ｐｒｏ’１ｙｌ−ｅｎｄｏｐｓ
ｐｔｉｄａｓｅ）に対して、酵素阻害活性を示す新規な
化合物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
ｐｔｉｄａｓｅ）に対して、酵素阻害活性を示す新規な
化合物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
（従来技術）
プ０１Ｊルエンドにブチダーゼは、神経伝達物質とされ
ている。サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン
）及びノイロテンンンや記憶と関係−があると考えられ
ている、パップレシンに作用し。
ている。サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン
）及びノイロテンンンや記憶と関係−があると考えられ
ている、パップレシンに作用し。
これらを不活性化することが知られている。一方長崎大
学薬学部 鶴、芳太両氏は、プロリルエンドペプチダー
ゼ活性を阻害する化合物がラットのスコポツミンによる
実験的健忘症を予防することを見出し、記憶の固定にプ
ロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが関与すると
推論した。またこの結果プロリルエンド１−！ブチダー
ゼ インヒビターが健忘症の予防および治療に利用でき
る可能性を示唆している。
学薬学部 鶴、芳太両氏は、プロリルエンドペプチダー
ゼ活性を阻害する化合物がラットのスコポツミンによる
実験的健忘症を予防することを見出し、記憶の固定にプ
ロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが関与すると
推論した。またこの結果プロリルエンド１−！ブチダー
ゼ インヒビターが健忘症の予防および治療に利用でき
る可能性を示唆している。
（発明が解決しようとする技術課題）
本発明者らは、上記の知見に基づき、プロリルエンド
イプチダーゼ阻害活性が強＜シかも鐘忘症活性を有する
化合物を見出す≧く研究した。さらに、毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高℃・脂肪酸さらにはアミノ酸、はプチド系化合物の組
合せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般
式（１）で表わサレル抗プロリルエンドペプチダーゼ活
性を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有
する事を見出し本発明を完成した。
イプチダーゼ阻害活性が強＜シかも鐘忘症活性を有する
化合物を見出す≧く研究した。さらに、毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高℃・脂肪酸さらにはアミノ酸、はプチド系化合物の組
合せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般
式（１）で表わサレル抗プロリルエンドペプチダーゼ活
性を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有
する事を見出し本発明を完成した。
（発明の構成）
本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式（１）
： Ｒ３ （式中、ｎは０〜２の数を示し。
： Ｒ３ （式中、ｎは０〜２の数を示し。
Ｒ１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
Ｒ３は低級アルキルエステル基、−ＣＨ２０Ｈ基。
又はアルデヒド基を示す。）
で表わされる。
本発明の式（１）の化合物は、プロリン残基。及び直鎖
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピ２セタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらに
アミノ酸又はイプチド誘導体のため、生体に対する毒性
も極めて低いものである。
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピ２セタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらに
アミノ酸又はイプチド誘導体のため、生体に対する毒性
も極めて低いものである。
式（１）の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶこと
がある。
がある。
αＤ
（Ｅ）
本発明化合物は、−数的ベプチド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わす
。
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わす
。
Ｚ：ベンジルオキンカルボニル基
Ａｌａ：アラニン残基
００ＣＨ３
ＣＨ２０Ｈ
Ｖａｌ ａバリン残基
Ｌθ−二ロインン残基
ＯＭｅ ：メチルエステル基
ＷＳＣＤ ： Ｎ−エチル−Ｈ２Ｈｚ −ジメチルアミ
ノプロピルカルボジ゛イミド９ ＴＥＡ：）リエチルアミン 本発明の一般式（１１の化合物は、次のようにして合成
することができる。
ノプロピルカルボジ゛イミド９ ＴＥＡ：）リエチルアミン 本発明の一般式（１１の化合物は、次のようにして合成
することができる。
（１）まず一般式ｆｉｌに於いてＲ３が低級アルキルエ
ステル基である一般式＋１１ ０ＯＲ４ （式中、ｎはＯ〜２の数を示し。
ステル基である一般式＋１１ ０ＯＲ４ （式中、ｎはＯ〜２の数を示し。
Ｒ１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
Ｒ４は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物の
合成は、一般式： ％式％ （式中、Ｒ□は炭素数５〜２５までの飽和、又は不飽和
の直鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個
の二重結合を含んでいてよい。）で表わされるカルボン
酸クロリドと、一般式（■）二（式中、ｎはＯ〜２の数
を示し。
合成は、一般式： ％式％ （式中、Ｒ□は炭素数５〜２５までの飽和、又は不飽和
の直鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個
の二重結合を含んでいてよい。）で表わされるカルボン
酸クロリドと、一般式（■）二（式中、ｎはＯ〜２の数
を示し。
Ｒ３は低級アルキルエステル基を示す。）で表わされる
カルボキンル末端を低級アルキルエステル化されたプロ
リン残基を含むヘプチドか。
カルボキンル末端を低級アルキルエステル化されたプロ
リン残基を含むヘプチドか。
又は、低級アルキルエステル化されたプロリンの塩酸塩
から常法により容易に合成できる。
から常法により容易に合成できる。
（２）次に一般式＋１１に於いてＲ３が−ＣＨ２０Ｈ基
である式帽 Ｈ２０Ｈ （式中、ｎはＯ〜２の数を表わし。
である式帽 Ｈ２０Ｈ （式中、ｎはＯ〜２の数を表わし。
Ｒ□は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
わされる化合物を得るには、次の反応による。
一般式（２）で表わされる化合物と水素化ホウ素ナトリ
ウムの第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの
懸濁液に、メタノールを滴下することにより一般式（５
）： （式中、ｎは０〜２の数を示し。
ウムの第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの
懸濁液に、メタノールを滴下することにより一般式（５
）： （式中、ｎは０〜２の数を示し。
Ｒ□は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく。
わされる本発明物質に係るアルコール体を得る。
（３）さらに一般式（国で表わされる化合物から三酸Ｈ
Ｏ （式中、ΩはＯ〜２の数を表わし。
Ｏ （式中、ΩはＯ〜２の数を表わし。
Ｒ□は炭素数５〜２５までの飽和又は不飽和の直鎖状有
機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合
を含んでいてよく。
機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合
を含んでいてよく。
わされる本発明化合物を合成する。溶媒はジメチルスル
７オキンドを用い１反応基度は室温。
７オキンドを用い１反応基度は室温。
反応時間は１時間程度である。
次に実施例および参考例に基づいて１本発明をさらに詳
しく説明する。
しく説明する。
参考例 式（田で表わされる出発物質の合成式（［１に
於いてｎ−Ｑの場合はプロリンのメチルエステル塩酸塩
を用いる。
於いてｎ−Ｑの場合はプロリンのメチルエステル塩酸塩
を用いる。
式（ｎ）に於いてｎ＝＝ｍｌのとき。
（ａｌ Ｂ −Ａｈａ −Ｐｒｏ −ＯＭｅＺ−Ａ、
、ｅａ−ＯＨ（１当ｉ ） 、 Ｐｒｏ −ＯＭｅ
塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当′Ｉｋ）を乾燥塩化
メチレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ （１当量）を加
える。室温で２０時間攪拌したのち１反応液をＩＮ塩酸
、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られ
る残渣な、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製する。得られたＺ −Ａｈａ −Ｐｒｏ
−ＯＭｅ を（１当量）エタノールに溶解し、三フッ
化ホウ素−エーテル錯体（１当１１）とパラジウムカー
ボン（少量）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、溶
媒を減圧留去して目的物を得る。
、ｅａ−ＯＨ（１当ｉ ） 、 Ｐｒｏ −ＯＭｅ
塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当′Ｉｋ）を乾燥塩化
メチレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ （１当量）を加
える。室温で２０時間攪拌したのち１反応液をＩＮ塩酸
、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られ
る残渣な、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製する。得られたＺ −Ａｈａ −Ｐｒｏ
−ＯＭｅ を（１当量）エタノールに溶解し、三フッ
化ホウ素−エーテル錯体（１当１１）とパラジウムカー
ボン（少量）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、溶
媒を減圧留去して目的物を得る。
上記（ａ）でＺ ＪＬｇａ−ＯＨのかわりに＠Ｚ−Ｖａ
ノー０Ｈ１（イ）Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ％を用いることによ
りそれぞれ（ア） Ｈ−Ｖａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ 、
（イ勺 Ｈ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ −ＯＭｅ を得るこ
とができる。（油状化合物）式（川に於いてｏ−２のと
き。
ノー０Ｈ１（イ）Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ％を用いることによ
りそれぞれ（ア） Ｈ−Ｖａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ 、
（イ勺 Ｈ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ −ＯＭｅ を得るこ
とができる。（油状化合物）式（川に於いてｏ−２のと
き。
（ｂ） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅＺ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ（１当量） 、 （ａ）で合成したＨ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）及びＴＥＡ（１当り
を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＤ（１当
量）を加える。室温で２０時間攪拌したのち、反応液を
１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製する。得られたＺ −Ｌｅｕ −Ｌ
ｅｕ −Ｐｒｏ −ＯＭｅ を（１当量）エタノール
に溶解し、三フッ化ホウ素−エーテル錯体（１当量）と
パラジウムカーボン（少量）を加えて水素雰囲気下接触
還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物を
油状化合物として得る。目的の化合物はいずれもオイル
状で取得できる。
ｅｕ−ＯＨ（１当量） 、 （ａ）で合成したＨ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）及びＴＥＡ（１当り
を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＤ（１当
量）を加える。室温で２０時間攪拌したのち、反応液を
１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製する。得られたＺ −Ｌｅｕ −Ｌ
ｅｕ −Ｐｒｏ −ＯＭｅ を（１当量）エタノール
に溶解し、三フッ化ホウ素−エーテル錯体（１当量）と
パラジウムカーボン（少量）を加えて水素雰囲気下接触
還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物を
油状化合物として得る。目的の化合物はいずれもオイル
状で取得できる。
本化合物のＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ド９のプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止す
る効力について調べた結果、後述の試験例に示されるご
とく大へん強い抗ゾロリルエント９ペプチダーゼ活性を
示し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、サーモライシンパブシン等のブロティナーゼに
は全く阻害活性を示さなかった。
ド９のプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止す
る効力について調べた結果、後述の試験例に示されるご
とく大へん強い抗ゾロリルエント９ペプチダーゼ活性を
示し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、サーモライシンパブシン等のブロティナーゼに
は全く阻害活性を示さなかった。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
実施例１
ａ）Ｎ−オレオイル−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （ＳＵＡＭ
１１３１）Ｐｒｏ−ＯＭｅ塩酸塩（１当量）とＴＥＡ（
２当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、水冷下オ
レイン酸クロリド（１轟量）を滴下した。室温で６時間
攪拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩を濾過除去した。溶媒
を減圧留去し、少量のエーテルに溶解してＩＮ塩酸、飽
和負塩水、飽和重曹水、飽和良塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。
１１３１）Ｐｒｏ−ＯＭｅ塩酸塩（１当量）とＴＥＡ（
２当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、水冷下オ
レイン酸クロリド（１轟量）を滴下した。室温で６時間
攪拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩を濾過除去した。溶媒
を減圧留去し、少量のエーテルに溶解してＩＮ塩酸、飽
和負塩水、飽和重曹水、飽和良塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮したのちジアゾメタンのエーテル溶液を加え（
過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。
過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。
（油状化合物）上記（ａ） Ｋ於いてオレイン酸クロリ
ド９のかわりＫ（７）パルミチン酸クロリド９を用いる
ことにより（ア）ノ” ／ｌ／ミトイ＃ −Ｐｒｏ −
ＯＭｅ （ＳＵＡＭ １１３５） を得た。
ド９のかわりＫ（７）パルミチン酸クロリド９を用いる
ことにより（ア）ノ” ／ｌ／ミトイ＃ −Ｐｒｏ −
ＯＭｅ （ＳＵＡＭ １１３５） を得た。
（ｂ） Ｎ−オレオイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＯＭ
ｅ （ＳＵＡＭＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）
とＴＥＡ（ｌ当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し
、水冷下オレイン酸クロリド（１当量）を滴下した。室
温で６時間攪拌し、析出したＴＥＲＡの塩酸塩を濾過除
去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテルに溶解して
ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ｅ （ＳＵＡＭＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）
とＴＥＡ（ｌ当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し
、水冷下オレイン酸クロリド（１当量）を滴下した。室
温で６時間攪拌し、析出したＴＥＲＡの塩酸塩を濾過除
去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテルに溶解して
ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え
て（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した
。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーにより精智して目的化合物
を得た。（油状化合物）上記（ｂｌに於いてオレイン酸
クロリドのかわりに（７）パルミチン酸クロリド、（イ
）ステアリン酸クロリド、（つ）リルン酸クロリドを用
いることにより。
て（過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した
。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーにより精智して目的化合物
を得た。（油状化合物）上記（ｂｌに於いてオレイン酸
クロリドのかわりに（７）パルミチン酸クロリド、（イ
）ステアリン酸クロリド、（つ）リルン酸クロリドを用
いることにより。
それぞれ（ア′） バルミトイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ
−ＯＭｅ（ｓｔｎＭ １１４１）、＜イ勺ステアロイｋ
−Ｌｅｕ−Ｐｒ。
−ＯＭｅ（ｓｔｎＭ １１４１）、＜イ勺ステアロイｋ
−Ｌｅｕ−Ｐｒ。
−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４２）、（つ′） リルオ
イルーＬｅｕ、−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４３
） を得た。また上記（ｂ）に於いてＬｅｕ−Ｐｒｏ
−ＯＭｅ のかわりにｆ−ｉＶａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
、 （ｉＡＪａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ 、 （力Ｌｅｕ −
Ｌｅｕ −Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることによりそれぞれ
（工勺オレオイル−Ｖａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ
１ｉ４７）、（オリオレオイル−Ａｈａ−Ｐｒｏ−
ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １０７６）。
イルーＬｅｕ、−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４３
） を得た。また上記（ｂ）に於いてＬｅｕ−Ｐｒｏ
−ＯＭｅ のかわりにｆ−ｉＶａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
、 （ｉＡＪａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ 、 （力Ｌｅｕ −
Ｌｅｕ −Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることによりそれぞれ
（工勺オレオイル−Ｖａ４−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ
１ｉ４７）、（オリオレオイル−Ａｈａ−Ｐｒｏ−
ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １０７６）。
（力勺 オレオイル−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −
ＯＭｅ （ＳＵＡＭ１１５９）を得た。
ＯＭｅ （ＳＵＡＭ１１５９）を得た。
実施例２
（ａＪ オレオイル−Ｌ ｅ ｕ −Ｐ ｒ ｏ −
ＣＨ２０Ｈ（Ｓ Ｕ ＡＭ実施例１で得たオレオイル−
Ｌｅ ｕ −Ｐｒ ｏ −ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１３
６）（２９）と水素化ホウ素ナトリウム（６００■）を
第３ブチルアルコール（６０Ｍ）に溶解し、加熱攪拌す
る（８０℃）。次いで還流下無水メタノール（５０ｍｌ
）を滴下し１滴下終了後、２時間加熱還流攪拌した。反
応液を室温にもどじ、水冷下に水（数ＷＬｔ）を加え未
反応の水素化ホウ素ナトリウムを不活化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製し目的化合物（ＩＩ）を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ のかわりに、（７）オレオイ／
Ｉ／ −Ｐｒ。
ＣＨ２０Ｈ（Ｓ Ｕ ＡＭ実施例１で得たオレオイル−
Ｌｅ ｕ −Ｐｒ ｏ −ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１３
６）（２９）と水素化ホウ素ナトリウム（６００■）を
第３ブチルアルコール（６０Ｍ）に溶解し、加熱攪拌す
る（８０℃）。次いで還流下無水メタノール（５０ｍｌ
）を滴下し１滴下終了後、２時間加熱還流攪拌した。反
応液を室温にもどじ、水冷下に水（数ＷＬｔ）を加え未
反応の水素化ホウ素ナトリウムを不活化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製し目的化合物（ＩＩ）を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ のかわりに、（７）オレオイ／
Ｉ／ −Ｐｒ。
−ＯＭｅ （ＳＵＡＭ １１３１）、イ）バルミトイ
ル−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１３５）、（つ）
ツクルミトイルーＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ
１１４１）、（”ｌステアロイ／Ｉ／ −Ｌｅｕ−Ｐ
ｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４２）、（ｉリルオイ
ル−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−〇ＭＥＩ（ＳＵＡＭ １１４３
）、（至）オレオイル−ＡＪ？ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｓ（Ｓ
ＵＡＭ １０７６）、に）オレオイル−ＶａＪ−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４７）、（ｑオレオイル
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ ＩＪ５
９）を使用し、目的化合物として、それぞれ（ア勺 オ
レオイル−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３３
）、 （イ′）バルミトイル−Ｐ ｒ Ｏ−ＣＨ２０
Ｈ（Ｓ ＵＡＭ １１３７ ）、（つ′）バルミトイ
ル−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ１１４１
Ｆ）、 （工’）ステアロイル−Ｌｓｕ −Ｐｒｏ −
ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１４５）、（、＋’）
リルオイル−Ｌｅｕ−Ｐ ｒ ｏ −ＣＨ２０Ｈ（Ｓ
Ｕ ＡＭ １１５３ ）、（力′）オレオイル−Ａ−
１３ａ −Ｐ ｒ ｏ −ＣＨ２０Ｈ（Ｓ Ｕ Ａ Ｍ
１０７７ ）、（−＋’） 、オレオイル−Ｖａ
ｎ−Ｐｒｏ−０Ｍ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５１）。
ル−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１３５）、（つ）
ツクルミトイルーＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ
１１４１）、（”ｌステアロイ／Ｉ／ −Ｌｅｕ−Ｐ
ｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４２）、（ｉリルオイ
ル−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−〇ＭＥＩ（ＳＵＡＭ １１４３
）、（至）オレオイル−ＡＪ？ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｓ（Ｓ
ＵＡＭ １０７６）、に）オレオイル−ＶａＪ−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１４７）、（ｑオレオイル
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ ＩＪ５
９）を使用し、目的化合物として、それぞれ（ア勺 オ
レオイル−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３３
）、 （イ′）バルミトイル−Ｐ ｒ Ｏ−ＣＨ２０
Ｈ（Ｓ ＵＡＭ １１３７ ）、（つ′）バルミトイ
ル−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ１１４１
Ｆ）、 （工’）ステアロイル−Ｌｓｕ −Ｐｒｏ −
ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１４５）、（、＋’）
リルオイル−Ｌｅｕ−Ｐ ｒ ｏ −ＣＨ２０Ｈ（Ｓ
Ｕ ＡＭ １１５３ ）、（力′）オレオイル−Ａ−
１３ａ −Ｐ ｒ ｏ −ＣＨ２０Ｈ（Ｓ Ｕ Ａ Ｍ
１０７７ ）、（−＋’） 、オレオイル−Ｖａ
ｎ−Ｐｒｏ−０Ｍ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５１）。
ψ′）オレオイル−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −Ｃ
Ｈ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５２）を得た。
Ｈ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５２）を得た。
実施例３
（ａＪ オレオイル−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵ
ＡＭ １１４０）実施例２で得たオレオイ＃ −Ｌｅ
ｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３８）（
１ｇ）とＴＥＡ （８００〜）を無水ジメチルスルフオ
キシド（８罰）に溶解シ、攪拌下に三酸化イオウ−ピリ
ジン錯体（７００ｍＩｉ）のジメチルスルフオキシ）”
（８−）溶液を加えた。
ＡＭ １１４０）実施例２で得たオレオイ＃ −Ｌｅ
ｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３８）（
１ｇ）とＴＥＡ （８００〜）を無水ジメチルスルフオ
キシド（８罰）に溶解シ、攪拌下に三酸化イオウ−ピリ
ジン錯体（７００ｍＩｉ）のジメチルスルフオキシ）”
（８−）溶液を加えた。
室温で約１時間攪拌後、氷水（１００ｍ１）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和良塩水、
飽和重１水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
、目的化合物を得た。
酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和良塩水、
飽和重１水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
、目的化合物を得た。
（７００■）（油状化合物）
上記（ａｌに於いて、原料化合物としてオレオイルＬｅ
ｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３８）
のか：Ｎｈりに。
ｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１３８）
のか：Ｎｈりに。
（７）オレオイル−Ｐｒｏ−ＣＨ２６Ｈ（ＳＵＡＭ
１１３３）。
１１３３）。
（イ）バルミトイル−Ｐ ｒ ｏ −ＣＨ２０Ｈ（Ｓ
Ｕ Ａ Ｍ １１３７ ） ％（つ）バルミトイル−
Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｉ（（ＳＵＡＭ１１４４
）、に）ステアロイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０
Ｈ（ＳＵＡＭ １１４５）、（３）リルオイル−Ｌｅ
Ｘｕ−Ｐｒ。
Ｕ Ａ Ｍ １１３７ ） ％（つ）バルミトイル−
Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０Ｉ（（ＳＵＡＭ１１４４
）、に）ステアロイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨ２０
Ｈ（ＳＵＡＭ １１４５）、（３）リルオイル−Ｌｅ
Ｘｕ−Ｐｒ。
−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５３）、（刈オレオイ
ル−ＡＪ３ａＰ ｒ ｏ −Ｃｋｉ ２０ Ｈ（Ｓ Ｕ
Ａ Ｍ １０７７ ） −ｆ”ＦｉミオレオイルＶ
ａミノ−ｒ ｏ −ＣＭ ２０Ｈ（Ｓ Ｕ ＡＭ １
１５１ ） 、り）オレオイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒ
ｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５２）、を使用し、目
的化合物としてそれぞれ（アリ オレオイル−Ｐｒｏ
−ＣＨｏ （ＳＵＡＭ ｉ １３４ ）、（イ′）ノ
’！ルミトイルーＰＰｒｏ−Ｃｌ１Ｏ（ＳＵＡ １１
３９）、（つ′）バルミトイル＝Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ
Ｏ（ＳＵＡ、Ｍ １１５５）、（工勺 ステアロイル
−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨｏ （ＳＵＡＭ１１５４）
、ケ′）リルオイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨＯ（Ｓ
ＵＡＭ １１５７）、（力りオレオイル−Ａｈａ −
Ｐｒｏ −ａａｏ（ｓｕＡＭ １０９２）、（キ’ ）
：ｉｒ Ｖ 、＋ ４ ルー Ｖ’ａ−ｅ−Ｐｒｏ−
ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １１５６）、（３１’） 第１
／；ｔ４に−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡ
Ｍ １１５８）、 を得た。
ル−ＡＪ３ａＰ ｒ ｏ −Ｃｋｉ ２０ Ｈ（Ｓ Ｕ
Ａ Ｍ １０７７ ） −ｆ”ＦｉミオレオイルＶ
ａミノ−ｒ ｏ −ＣＭ ２０Ｈ（Ｓ Ｕ ＡＭ １
１５１ ） 、り）オレオイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒ
ｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １１５２）、を使用し、目
的化合物としてそれぞれ（アリ オレオイル−Ｐｒｏ
−ＣＨｏ （ＳＵＡＭ ｉ １３４ ）、（イ′）ノ
’！ルミトイルーＰＰｒｏ−Ｃｌ１Ｏ（ＳＵＡ １１
３９）、（つ′）バルミトイル＝Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ
Ｏ（ＳＵＡ、Ｍ １１５５）、（工勺 ステアロイル
−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨｏ （ＳＵＡＭ１１５４）
、ケ′）リルオイル−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＣＨＯ（Ｓ
ＵＡＭ １１５７）、（力りオレオイル−Ａｈａ −
Ｐｒｏ −ａａｏ（ｓｕＡＭ １０９２）、（キ’ ）
：ｉｒ Ｖ 、＋ ４ ルー Ｖ’ａ−ｅ−Ｐｒｏ−
ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １１５６）、（３１’） 第１
／；ｔ４に−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡ
Ｍ １１５８）、 を得た。
得られた化合物の物理化学的データは表１に示す。
実施例４
抗プロリルエントイブチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ
、 Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏおよびり、Ｔｓｕｒｕ、 Ａｇ
ｒ。
、 Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏおよびり、Ｔｓｕｒｕ、 Ａｇ
ｒ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ４２．２４１７．１９７８）
等の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリ
シル−プロリン−β−ナフチルアミド”０．２５１１／
、０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ，７，ｏ ） ０．９
９−および本発明ノ抗プロリルエンドハプチダーゼ化合
物の溶液０．０１−を含む混合液を試験管中で３７℃、
３分間加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（
０，：ＩＪＬ位／ｒＩＬｌ）を０．１ ｍ加え、３５℃
で１０分間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ
４，０）中のトリトンＸ −１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ
−１００）溶液２．０コを界面活性剤の最終濃度が１０
％となるように加え、室温１ｃ１５分間放置したのち、
４１０ ｎｍにおける吸光度ｆａｌを測定した。
等の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリ
シル−プロリン−β−ナフチルアミド”０．２５１１／
、０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ，７，ｏ ） ０．９
９−および本発明ノ抗プロリルエンドハプチダーゼ化合
物の溶液０．０１−を含む混合液を試験管中で３７℃、
３分間加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（
０，：ＩＪＬ位／ｒＩＬｌ）を０．１ ｍ加え、３５℃
で１０分間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ
４，０）中のトリトンＸ −１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ
−１００）溶液２．０コを界面活性剤の最終濃度が１０
％となるように加え、室温１ｃ１５分間放置したのち、
４１０ ｎｍにおける吸光度ｆａｌを測定した。
同時に抗ゾロリルエンドハプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂＪを測定し、
プロリルエンドハプチダーゼ阻害率を。
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂＪを測定し、
プロリルエンドハプチダーゼ阻害率を。
次式：
％式％）
により計算し、５０％阻害に必要な量〔工Ｃ５ｏ〕を求
めた。試験結果を表２に示す。
めた。試験結果を表２に示す。
実施例５
ラットを用いたスコポラミンによる実鋏的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与） 本発明ノ抗プロリルエン）４イブチダーゼ化合物ニツイ
てスコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち１本発明の化合物を１η／に９．０．
２５ ＷＩｉ／ゆ ０．１■／ゆ ０．０２５■／′ｋ
ｇ ０−０１０■／ゆに相当する量Ｉ；調整し生理食塩
水０．３ ｍＪに溶解した後、夫々ウィスター（Ｗｉ８
ｔｅｒ）系雄性ラット（１００〜１２０．１の腹腔に１
回投与し、投与１時間後に電気ショック（１，７ｍＡ）
による受動的回避学習を行ない、直後にスコポラミ
ン３■／ゆに相当する量を腹腔内投与した。
効果の測定（腹腔内投与） 本発明ノ抗プロリルエン）４イブチダーゼ化合物ニツイ
てスコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち１本発明の化合物を１η／に９．０．
２５ ＷＩｉ／ゆ ０．１■／ゆ ０．０２５■／′ｋ
ｇ ０−０１０■／ゆに相当する量Ｉ；調整し生理食塩
水０．３ ｍＪに溶解した後、夫々ウィスター（Ｗｉ８
ｔｅｒ）系雄性ラット（１００〜１２０．１の腹腔に１
回投与し、投与１時間後に電気ショック（１，７ｍＡ）
による受動的回避学習を行ない、直後にスコポラミ
ン３■／ゆに相当する量を腹腔内投与した。
効果の判定は２４時間後、及び４８時間後の受動的回避
テストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の
投与及びスコポラミンの投与を共に行なった動物群の各
々につき、健忘症ラット、非健忘症ラットの数を対比す
る事により行なった。試験結果を表３に示す。
テストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の
投与及びスコポラミンの投与を共に行なった動物群の各
々につき、健忘症ラット、非健忘症ラットの数を対比す
る事により行なった。試験結果を表３に示す。
ＳＵＡＭ １１５６、１１４０は１■／ゆの量では顕
著な効果を示さなかったが、０．１−η／ｋｌ？、 ０
．０２５■／に９％０．０１０■／睦の量の化合物投与
で大へん優れた成績を示した。これらの化合物は全てそ
の作用が投与量に依存する。
著な効果を示さなかったが、０．１−η／ｋｌ？、 ０
．０２５■／に９％０．０１０■／睦の量の化合物投与
で大へん優れた成績を示した。これらの化合物は全てそ
の作用が投与量に依存する。
表３ ラットを使用した抗健忘症テスト （腹腔内設１
）生理食塩水 生理食塩水 ９６゜２
２．３ １１、ｐ、腹腔内投与 １）０ ２３０．０ ２０９．３ ３／、３３
％）０ ９０．６ １１０．４ ８／□。８
０％）Ｏｉ １８４．０ １１９．８ ５／
５０％Ｏ ）０ ２４０．６ ２２６．０ ２／、。２０
％）Ｏａｏｏ ２７６．４ ”／□ｏ１０
％）０ ７３．０ １０３．０ ３１５６０
％）０ ２６３ ２８４ １１５２０％）
０ ３００ ３００ ０１５０％）０
３００ ３００ ８１５０％）０ １８５
．０ １８９．０ ２１５４０％手 続 補
正 書 昭和６０年６月よ日
）生理食塩水 生理食塩水 ９６゜２
２．３ １１、ｐ、腹腔内投与 １）０ ２３０．０ ２０９．３ ３／、３３
％）０ ９０．６ １１０．４ ８／□。８
０％）Ｏｉ １８４．０ １１９．８ ５／
５０％Ｏ ）０ ２４０．６ ２２６．０ ２／、。２０
％）Ｏａｏｏ ２７６．４ ”／□ｏ１０
％）０ ７３．０ １０３．０ ３１５６０
％）０ ２６３ ２８４ １１５２０％）
０ ３００ ３００ ０１５０％）０
３００ ３００ ８１５０％）０ １８５
．０ １８９．０ ２１５４０％手 続 補
正 書 昭和６０年６月よ日
Claims (5)
- （１）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖
式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重
結合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３基
を示し、 Ｒ＿３は低級アルキルエステル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基、
又はアルデヒド基を示す。） で表わされる化合物。 - （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は炭素数５〜２５までの飽和又は不飽和
の直鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個
の二重結合を含んでいてよい。）で表わされるカルボン
酸、無水カルボン酸、又はカルボン酸クロリドと、一般
式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿３の基
を示し、 Ｒ＿３は低級アルキルエステル基を示す。）で表わされ
る、カルボキシル基を低級アルキルエステル化されたプ
ロリン残基を含むペプチドか又は、低級アルキルエステ
ル化されたプロリンの塩酸塩を反応させ、一般式（III
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは０〜２の数を表わし、 Ｒ＿１は炭素数５〜２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示し、 Ｒ＿４は低級アルキル基を示す。）で表わされるＮ−ア
シルピロリジン誘導体を製造する方法。 - （３）一般式： Ｒ１−ＣＯＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽
和の直鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数
個の二重結合を含んでいてよい。）で表わされる、カル
ボン酸、無水カルボン酸、又はカルボン酸クロリドと、
一般式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼（I
I） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示し、 Ｒ＿３は低級アルキルエステル基を示す。）で表わされ
るカルボキシル末端を低級アルキルエステル化されたプ
ロリン残基を含むペプチドか、あるいは低級アルキルエ
ステル化されたプロリンの塩酸塩を反応させ、一般式（
III）：▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II
I） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖
式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重
結合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示し、 Ｒ＿４は低級アルキル基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を得、これを
還元して一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽昭又は不飽和の直鎖
式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重
結合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３基
を示す。） で表わされる化合物とし、これをさらに酸化して、一般
式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖
式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重
結合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を製造する方
法。 - （４）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０〜２の数を示し、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和または不飽和の直
鎖式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二
重結合を含んでいてよく、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示し、 Ｒ＿３は低級アルキルエステル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基、
又はアルデヒド基を示す。） で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体よりなるプロ
リルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - （５）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０〜２の数を表わし、 Ｒ＿１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖
式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重
結合を含んでいてよく、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は−ＣＨ＿３の
基を示し、 Ｒ＿３は低級アルキルエステル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基、
又はアルデヒド基を示す。） で表わされる、Ｎ−アシルピロリジン誘導体を有効成分
として含有する抗健忘症剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8087285A JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
| CA000506769A CA1298033C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| DE8686105233T DE3684633D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
| EP86105233A EP0201743B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| US06/852,709 US4772587A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| AT86105233T ATE74365T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8087285A JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238799A true JPS61238799A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0699472B2 JPH0699472B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=13730431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8087285A Expired - Lifetime JPH0699472B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699472B2 (ja) |
-
1985
- 1985-04-16 JP JP8087285A patent/JPH0699472B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0699472B2 (ja) | 1994-12-07 |
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