JPS6259296A - ペプタイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品として有用な新規なペプタイド誘導体
に関する。

［従来の技術］ 先に、本発明の共同研究者らは、活性ペプタイド、Ｐｒ
ｏ　　ｌ−１ｖｐ　　ＧＩＶ　　Ａｌａ　　ＧＩＶ（以
下Ｐと略する）を合成し、その薬埋作用を調べたところ
、顕著む抗不整脈ならびに血小板凝集抑制作用を見い出
した。

Ｐは、毒性も少なく虚血性心疾患作用薬への応用が期待
されるが、経口で用いられる場合に有効ωが既存薬に比
し多く、また命中半減期が約１０分と短いため、持続性
がないという問題点がある。

［発明が解決しようとする問題点１ 本発明の目的は、Ｐの薬即作用、細胞膜透過性、吸収、
代謝速度等の改善された新規ベブタイド誘導体を提供す
ることである。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の問題点を解決するために神々研究
を重ねに帖宋、医薬品どして有用な〔疎水性基−ｐ　ｒ
ｏ−ＬＩ　Ｖｎ−親水性基〕で表される化合物を合成し
本発明を完成した。

本発明は、一般式 ％式％（） 〔式中Ｒ１は疎水性基、Ｒ２は親水Ｍ基を示り“。〕で
表されるペプタイド誘導体に関りる。

本発明におい−Ｃ１疎水性基としては、疎水性アミノ酸
残り、Ｃ１〜Ｃ＋ｏのアルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、あるいはこれらに側鎖を有するものであ
り、蝕水性基中の主鎖あるいは側鎖にケト基、カルボキ
シル基、ヒト［１キシル基、■−チル、エステル、酸ア
ミド基、アミノ酸残塁を含んＣいてもよい。

疎水性アミノ酸残基としては、たとえば、）Ｉニルアラ
ニン、トリプトフアン、ロイシン、イソロイシン残基が
好適に例示される。特に、一般式で示される蝕水個基が
好適に利用できる。式中Ｘは＞Ｃｏ、＞Ｃｌ−１−ＣＯ
ＯＨ，＞　ＣＨ２を示し、Ｒ３は水Ｍ基又は水素原子を
示し、ｎは１〜８より好ましくは１〜４である。

親水性基どしてはカルボキシル基、スルホン酸基、硫酸
Ｊスプル基、アミノ基、第４アンモニウム基、リンＭＷ
、ヒドロキシル基、酸アミド基、ヂオール基、ニトリル
基、チオシアン基、ニトロ基、イミノ基、ハロゲン基を
末端に有する炭素数１−．１６のアルキル基、アリール
基、アリールアルキルＭが利用できる。これらは直鎖状
でも、分枝鎖状のものでもよい。又ペブタイド残基ある
いはペプタイド誘導体も利用できる。ペプタイドとして
は、アミノ酸数が２〜６であり、好適にはグリシン（Ｇ
ＩＶ）、アラニン（Ａｌａ）が利用される。

より好適にはＧＩＶ　　Ａｌａ　　Ｇｌｙ（ＩＩＩ）が
例示される。

本発明の化合物（Ｔ＞は、例えば以下の方法により調製
されつる。

化合物（Ｔ）のうちＲ１が式 ％式％ であり、Ｒ２が式（Ｔｌｌ）で表される化合物−Ｇ　ｌ
ｙ−Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉｙ は、基本的には、１〕と を縮合させることにより合成される。

Ｐは、ペンタペブタイドであり、後述するように通常の
ペプタイド合成法で得られる。即ら液相法、固相法が例
示される。

アミノ基の保１ＭとしＣは、たどえば、第三ブトキシカ
ルボニル キシカルボニル基（７と略称される）、トシルＵ等が挙
げられる。

綜合剤どしては、特に限定されないが、好ましく１−１
カルボジイミド類が用いられる。具体的には、Ｎ，Ｎ’
　−ジシクロヘキシカルボジイミド（ＤＣＣという）が
挙げられる。

−　　４　　〜 溶媒どしては、酢酸エチル、アセトニ１ーリル、塩化メ
ブレン、クロ［１ホルム、テＩ〜ラヒドロフラン、Ｎ．
Ｎ−ジメヂルホルムアミドが挙げられる。

反応温度としては、１０〜１００℃、好ましくは０〜５
０℃が好ましい。反応時間としてｔま、２〜２０時間が
好ましい。

化合物（Ｔ）のうらＲ１が式 であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）であられされる化合物は基
本的には、 １−１ｙｐ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ　　　　・−・・
・−・（Ｖ＞ど、それぞれ・ を位応させることにＪ：り合成される。

艮応条１′１は、Ｐ＋式（１ｖ）の場合ど同様である。

なお、これらの陵応に用いられるＮ−置換プロリン誘導
体（Ｖｌ、Ｖｌ）は、プロリンと、相当するアルデヒド
または、α−ケトカルボン酸を用いる還元アミノ化法で
容秘に合成できる。

このＪ−うにして１町１られる化合物（Ｔ　）　Ｇ、Ｌ
　、ゲル）ｌ過、イオン交換りロマトグラノイー、逆相
カラムを用いるＨ　＋”　１．　Ｃ、シリｔＪゲルカラ
ムク［１マドグラフイー等の方法によりｌ１ｌＩｌｉＩ
・精製することができる。１１式（Ｖ）および（Ｔ）の
化合物の合成１人は、固相法又は液相法いずれの方法で
も合成できる。

ＬＪｔｌ−払 ３）ＲＯＣ−Ａｌａ、　　ＤＣＣ，ＣＨ２ＣＩＩ　　２
Ｃ１４２ＣＪ２ ８０（＞ＨＶｒｌ（ＯＲハ）−ＧＩＶ−Ａｌａ−ＧＩＶ
−Ｒ↓　　　　　　ｊ ↓　　又は　　↓ （ｖ）　　　　　（■） ３）Ｆ３０Ｃ−Ｐｒｏ、ｏｃｃ、Ｃ）−１２Ｃ１２Ｒ：
クロル化ポリマー樹脂、１′）ＣＣニジシクロへキシル
カルボジイミド、ＴＥＡ：ｔ−リエチルアミン、　　Ｒ
ＯＣ：第三ブトキシカルボニル基、ＴＦΔ：１〜す゛ノ
ルオ「１酢酸、　　　Ｂｚ＋　：ベンジル基、↓　　又
は　　１ ｆｆ）　　　　　　（Ｔ） ２）ＢＯ（＞１）ｒｏＱｓｕ しかし、実用１好ましくは、実施例に示すように（［）
）、又は（Ｖ）は保ｌＩ基のついた状態で用いて、更に
反応を行なった後、脱保護をする。

［実施例・実験例］ 以下、本発明を実施例・実験例によって更に具体的に説
明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例　１ Ｇ　ｌｙ　　Ａ　ｌａ　−Ｇ　ｌｙ　（ｉ　）の合成（
１）Ｎ　−ｔｅｒト−Ｂ旧ｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ
　　−Ｌ　−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｙｃｉｎｅ　ｂｅｎｚ
ｙｌ　ｅｓｔｅｒの合成０℃に冷却したグリシンベンジ
ルエステル・トシＬ／　−ト（１２，９ｇ）　（７）７
セし・ニトリル（２００ｊＩｅ）溶液中にトリ１チルア
ミン（５，３Ｉｄｌ）を滴下し、さらにＮ　−ｔｅｒｔ
−ブブルオキシカルポ二ルアラニンＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル１２ｇ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブブルオキ
シ力ルポニルアラニン及びＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドをジシク１コヘキシル力ルポジイミド存在下に反応さ
せて調製した。）を加えた。得られた反応液を０℃で１
時間、室温で１８時間かきまぜた。反応終了後、反応溶
媒を減圧下で留去し酢酸エチル抽出を打ない。５％酢酸
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄を行ない粗生成物（１６
ｇ）を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロ１］ホルム：メタノール−４０：１）を行ない
目的物１２．６９を得た。

’）−Ｉ　　ＮＭＲ＜ＣＤＧＩ　３）δ：１．３５　　
（ｄ　、　Ｊ−７ｔｌｚ、　３　ｔ−１）　。

１．４２（Ｓ、　９目）　、　　４．０２（ｄ、　Ｊ＝
５１１Ｚ。

２　　ｔ−１）　　、　　　　３．９５　〜　４．３５
（ｍ、　　　Ｉ　　Ｈ，）　　。

！ｉ、１２（ｓ　、　２１１）　、　　５．４５（ｄ　
、　Ｊ　＝　７１１ｚ。

１　　ｔｌ　　）　　、　　　　７．１２（ｔ　　、　
　　Ｊ　　＝　　６１１ｚ、　　　１　　ト１　）　。

７．２８（Ｓ　、　５　）−１） ＩＲニジに”　３３１０．１７３８．１６８２．１６５
５ｃＩＲ−’１１ａＸ （２）　　Ｎ　−ｔｅｒｔ　−Ｒｕｔｙｌｏｘｙｃａｒ
ｂｏｎｙｌ　　−ｇｌｖｃｙｌ　−１−−ａｌａｎｙｌ
−ｇｌｙｃｉｎｅ　ｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒの合成０
℃に冷却した乾燥酸ｆｉｘチル（１３０ａ＋ｅ）の４Ｎ
塩化水素溶液中にＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−１−−−アラニル−グリシン−ベンジルエステル
（１２，６ｇ）の乾燥酢ｉ！ｌ１１チル溶液（８０ｍ　
）を１５分間に滴下し、室温で３０分間かきまぜた。

反応後余剰の塩化水素を減圧上留去し、さらに溶媒を留
去し白色固体を得た。

この白色固体をアセトニトリル２００　ａ（！に溶解し
０℃に冷却した。冷却後トリエチルアミン（５，３−）
を滴下し、さらにＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルグリシン　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
１１．２ｇ　：　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルグリシン及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドをジシ
クロへキシルカルボジイミド存在下反応させて調製した
）を加えた。

得られた反応溶液を０℃で２０分間室温で１８時間かき
まぜた。反応後５％酢酸水溶液１０＃１１！を加え、反
応溶媒を減圧上留去し酢酸エチル抽出を行なつた。抽出
液は１％酢酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄を行ない粗
生成物（１５９）を得た。さらにシリカゲル−カラム９
日マドグラフィー（クロ１］ホルム：メタノール−４０
：１）を行ない目的物１０．６９を得た。

ＲＯＣ−ＧＩＶ　　Ａｌａ−−ＧＩｙＯＢｚｌ’ＬＩ　
　ＮＭＲ（ｎＭｓｏ−ｄｏ　、　ＣＤ（１１ａ　）　６
　：１．２Ｂ　　　（ｄ　　、　　Ｊ　　＝　　７ｔｌ
ｚ、　　３　　ト１）　　、　　　１．４０（ｓ。

９Ｈ）　、　　３．６２（ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　２ｌ
−１）　。

３．９０（ｄ　、　Ｊ　＝　５１１ｚ、　２１−１　）
　、　　４．４１（ｔ　。

Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）、５．０９（ｓ、２Ｎ＞。

６．６０（ｔ　、　Ｊ　＝　５ｔｌｚ、　１　ｔ−１）
　、　　７．３０（ｓ　。

５Ｈ）　　　、　　　　７．ｚ９（ｄ、　　　、Ｉ＝　
　７１１ｚ、　　　１　１−ｌ）　　。

８．１８（ｔ　、　Ｊ　＝　５１１２．　Ｉ　Ｈ）　。

、　にＢ「 ＩＲ，ν　　　３３００．１７４５．１６４８ｃＩＲ−
’ａＸ （３）　Ｎ　−ｔｅｒｔ−Ｂ　ｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂ
ｏｎｙｌ　−０−ｂｅｎｚｙｌ　−１−ｈｙｄｒｏｘＶ
ｐｒｏｍ　−（ＩＩＶｃＶＩ　−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇ
ｌｙｃｉｎｅ　ｈｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒの合成０℃に
冷ｒＪＩ　Ｌ、た乾燥酸１％！１チＪＬ／　１２０ｄ（
７）　４．３Ｎ塩化水素溶液中に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−グリシル−１−−−アラニル−グ
リシン　ベンジル１ステル（９，９５９）の乾燥酢酸エ
チル溶液（８ｈ＋１りを１５分間で滴下し０℃で１０分
間、室温で１５分間かきまぜた。

反応後、余剰の塩化水素を減圧下で留去し、さらに溶媒
を留去し白色固体を得た。

この白色固体をアセトニトリル１５０ｙａＱにけん濁さ
せ６℃に冷ｆＪ１１．た。冷却後トリエチルアミン（３
，５ａｅ）を滴下しざらにＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル−〇−ベンジルーＬ−ヒドロキシプロリン
　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１１．６９（
Ｎ＝劃側ｒｔ−ブチルオキシカルボニル−−ベンジル−
Ｌ−ヒドロキシプロリン及びＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドをジシクロヘキシルカルボジイミド さらにアセトニトリル（１００ｍ　）を加え０℃で２０
分間、室温で１８時間かきまぜた。反応後５％酢酸水溶
液１０ａｉ！加え、反応溶媒を減圧上留去し、酢酸エチ
ル抽出を行なった。抽出液は０．１％酢酸水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し粗生成物１７ｇを得た。さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（り［１０小ルムニメ
タノール−２０：ｌ）を行ない目的物１４ｇをｖ、Ｉた
。

ＢＯＣ，１ＩＶＤ（ＯＲＺＩ）−Ｇｌｙ−Ａ　１ａ−Ｇ
ＩＶＯ１１ｚｌ’ＬＩ　　ＮＭＲ（Ｃｒ’）Ｃ磨３）δ
：１．３２〜１．４４　　（ｍ、　１２Ｈ＞　、　　２
．０〜２．５（ｍ、　２１１）、　　３．４〜４．７５
　　（ｍ、　９１４）。

４．４３　　（８，２）−１）、　　５．０５　　（Ｓ
、　２日）。

７．０５〜７．８　（ｍ、　１３ｆ−１）、　に１ｌｒ Ｉ　Ｒ、シＩｌ、、ｘ３２９０．１７５２．１７００．
１６６５．１６３ｋｇ−１（４）　Ｎ−ｔｅｒｔ−−Ｂ
ｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ　−１−−ｐｒｏｌｙ
ｌ−０−ｂｅｎｚｙｌ−１−−ｈｙｄｒｏｘｖｐｒｏｌ
ｙｌ　−ｏｌｙｃｙｌ−１−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｙｃｉ
ｎｅ　ｈｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒの合成０℃に冷ＦＪＩ
　ｔ、た乾燥酢酸−ｒ、　フル１００＃＋ｉ！（７）　
５．２Ｎ塩化水木溶液中にＮ　−ｔｅｒｔ−ブブルオキ
シ力ルボニルー０−ベンジル−１−−ヒドロキシプ［１
リル−グリシルート−アラニル−グリシン　ベンジルエ
ステル（１４，０９＞の乾燥酢酸エチル溶液（８０ａｊ
！　）を１５分間に滴下し０℃で１０分間室温で１０分
間かきまぜた。反応後余剰の塩化水素を減圧上留去しさ
らに溶媒を留去し白色固体を得た。

この白色固体をアセトニトリル（２００＃Ｉｉりに懸濁
させ０℃に冷却した。冷却後トリエチルアミン（３，３
ＩＩＲ）を滴下しさらにＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−し−プロリンＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル（８，２９）　　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル−し−プロリン及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミドをジシクＯへキシルカルボジイミド存在下反
応させて調製した）を加えた。得られた反応溶液を０℃
で１時間、室温で１８時間かきまぜた。反応４Ｍ５％酢
酸水溶液（１０ｍ＞を加え、反応溶媒を減圧上留去し酢
酸エチル抽出を行なった。抽出液は０．１％酢酸水溶液
、水、飽和食塩水で洗浄し粗生成物１７ｇを得た。さら
にシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：ｌ）を行ない目的物３．５ｇを得た。

ｔｌＯｃ　　　Ｐ　ｒｏ　　１１Ｖｒｌ（ＯＲＺＩ）　
　　ＧＩＶ　　Ａｌａ　−Ｇ　１ｖ−０１１ｚｌ ’ｔ」　ＮＭＲ（Ｃｒ）ＣＪａ　）δ：１．４０（ｄ、
Ｊ＝７１１ｚ、３）ｌ）、　　１．４３（ｓ。

７Ｈ）、　　　　１．６〜　２．７（ｍ、　　　６Ｈ）
。

３．２−４．８（ｍ、１２ｔｌ）、　　４．５２（ｓ、
２１１＞。

５．１２（ｓ、　　２ｌ−１）　　、　　　７．１〜７
．８（ｍ、　　１３Ｎ）、　　にＢｒ ＩＲ，ν　　　　３３１０．　１７５２．　１６７０ｃ
ａ＋−’＋１１ａＸ （５）　　Ｎ−３−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ　ｐｈｅ
ｎｙｌ　　）ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ　　−１−ｐｒｏｌｙ
ｌ　−０−ｂｅｎｚｙｌ　−ｌ−−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒ
ｏｌｙｌ　　−ｇｌｙｃｙｌ　−Ｌ−ａｌａｎｙｌ　−
ｇｌｙｃｉｎｅ　ｂｅｎｚｙｌ　ｅｓｔｅｒの合成Ｌ−
プロリルー１−−ヒドロ：１シプロリルーグリシル−１
−−アラニル−グリシン合成の際に調製したＬ−ブ【］
］シル−１−−ヒドロキシプロリルグリシル−１−ｍ−
アラニルーグリシンベンジルエステル１１３Ｍ塩（１，
８１ｇ）をジク［１０メタン中にけん濁させ０℃に冷却
した。冷却後トリエチルアミン）■ニル）プロピオン酸
（１，１２９）及びジシクロヘキシルカルボジイミド て９０分かきまぜた。反応液を濾過し、炉液を濃縮する
ことにＪ：り粗生成物（３．７ｇ）を得た。さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール−２０：１）により精製し目的物（１．７７９）
　　　を　１琴　Ｉこ　。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｌ　ａ　）δ：１、４１（
ｄ，　Ｊ＝７１１ｚ，　３Ｈ）、　　１．７へ・４．２
（ｍ，１９Ｎ）、４．２　〜４．７（ｍ．３Ｈ）。

４、４５（Ｓ，　　２Ｈ）　　、　　　４．９５（ｓ，
　　２　　ト１　）　。

５、０６（８．　２Ｈ）　、　　６．７７（ｄ，　Ｊ＝
９Ｈｚ，　２Ｈ）、　　７．０８（ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ
，　２１−１）、　　７．１〜７、８　　（　　ｍ　　
、　　　１８Ｈ　　）ｉＲニジに”　３３１０，　１７
５０．　１６５０　（ｂｓ）　ＣＩ−’ｌａＸ （※１）　　３−（４−ベンジルオキシフェニル）ブ［
１ピオン酸の合成 １）　　３−（４−−ヒドロキシフェニル）プロピオン
！！５９、炭酸カリウム１６ｇおよびテトラヒト「１フ
ラン５０＃認を三つロフラスニｌに加え１髭拌しながら
、ｔｌ　ＤＩ　１ｍにより臭化ベンジル８．５ｍＱを滴
加」ノ１．：。１晩、ｒｃｆｌｕｘ４１、）１ｊ取、溶
媒金除去１１ｔ、シリカゲＪしカラム（５（１９）にか
ｔＪ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピＡ°ン
酸ベンジル■ステル９．２５　ｔＪ　（８９，３％二収
率）を１１１だ。

２）　　３−（４−ベンジルオキシフ１ニル）ブ［１ピ
Ａン酎ベンジルエステル９．２４１ｇおよび９５％１−
タノ〜ルにどかした水酸化カリウム２．８ｇ（１２ｈｉ
！＋＞をフラス］に加え３（）分間速流する。

反応後、溶媒を留去し、残渣に酢酸Ｔチルを加え、分液
ロートに加えた。これを１Ｍ塩酸および水で・洗った後
酢酸■プル層を硫酸プトリウムにて乾燥後、耐酸エチル
を留去した。最後にＦｆ１ＭＴチルーヘキザンＪこり結
晶化し、３−（４−ベンジルオキシフ１ニル）プロピオ
ンＭ５ｇ（７２，７％：収率）を青た。

’１１　　ＮＭＲ（ＣＩＩＣ，ｌ！　３　）　：２．４
〜３．１（ｍ、４ｌ−１）、４．９８（ｓ、２Ｎ）。

６．８２ＤＪ、　Ｊ　＝９１１ｚ、　２ｔｌ）　、　　
７．０８（ｄ、　Ｊ−９１１ｚ、　　２　ｔ−１＞　、
　　７．３０（ｓ　、　　５　Ｈ）ＩＲニジにＢｒ 、、ａｘ１６９０．１６１２．１５８２ｕ−１（６）　
Ｎ−３−（４−Ｈｖｒｌｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏ
ｐｉｏｎｙｌ−１、−ｐｒｏｌｙｌ−１−ｈｖｄｒｏｘ
ｙｐｒｏｌｖｌ　　−ｇｌｙｃｙｌ　−ｉ−ａｌａｎｙ
ｌ−ｇｌｙｃｉｎｅの合成Ｎ−３−（４−ペンシルＡキ
シフ■ニル）プ「１ピオニル−１−一−プロリルー０−
ベンジルー１−ヒドロキシブ［１リルーグリシル−１−
−アラニル−グリシンベンジルエステル（１２２＃ｌ！
Ｆ）のメタノール（５−）溶液に１０％パラジウム＃Ｍ
素（６１＃１９）を加え常圧水素下室温で９０分かきま
ぜた。反発後触媒を枦１１Ｌ、、濃縮し粗生成物（６９
ｍｇ）を得た。

さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロボ
ルム：メタノール−２：１）により精製し目的物（３７
ｕｒｇ）を得た。

’ｔｌ　　　　ＮＭＲ（Ｍｅ　　ＯＨ−ｄ　　４　　　
　ＧＤＣｊ　　３　　）　　６　　：１．４０（ｄ、　
Ｊ＝７１１ｚ、　３Ｈ）　、　　１．６〜２．４（ｍ。

ｆ５１１）、２１〜３．１（ｍ、４１−１＞、３．２〜
４．８（ｍ、　１１ｔ−１）　、　　６．６２（ｄ、　
Ｊ−４３Ｈｚ、　２ｌ−１）　。

６，９４（ｄ、　　、）　＝　　８１１ｚ、　　２　　
Ｎ　　＞、　　にＢｒ ＩＲ，ν　　　　３３００．　１６３０　（ｉｓ）　ｃ
ｍ−’Ｉｌｌ　ａ　Ｘ 実施例　２ Ａ　ｌａ−ＯＩｙ　（ｆ−ａ）の合成 ｒ−３ｒ）　Ｃ−Ｇ　＋’ｌ　（２２ｇ）ど１−リ−［
プルアミン（１７，５ｍｅ）を］タノール（１３３ｍ　
）とクロロホルム（６７ｍ）に溶かし、この溶液に樹脂
（５０り）を入れ、室温で１時間、その後９０℃で４８
時間加熱遠流しＩこ。樹脂を消削し、■タノール、酢酸
、水、メタノールで洗い、３０℃以下、真空中で乾燥し
た。

ｆｌ　ＯＣＧ　１ｙ−−樹脂（５５，７ｇ２０．３１１
１１１１０１　　Ｇｌｙ）を７００　ｒｒｒ（ｌ固相法
反応容器に入れ、以下のように、！１；）保護、中和、
カップリングの］−程を繰り返すことによって、順次新
しいアミノ酸残基を導入しＩこ。

１）　：１ｈＯＩｌｌｌ！のＣ）−１２０ｊ　２で３分
間、３回洗った。

２）５％１〜リフルオロ酢Ｍ／Ｃｌ１２Ｃｌ）　２　３
５０＠ｌｊで、３分間と２０分間、２回処即してＢＯＣ
（！１１Ｍをはザシタ。３）　３５０ｍｆｆ１７）ＣＨ
２Ｃ１２ｒ３分間、計８１′Ｉｊ１洗ツタ。４）１０％
トリ］ニチルアミン／ｃ［１２ｃｆＪ２３５０　ｍｆ！
で３分間と１０分間２回処伸して、中和した。

！ｉ）　３５０ｇｄｌのＣＨ２Ｏ，０２で３分間、計５
回洗った。

６）６０．８ｍｍｏｌノＢＯＣ７ミ／１１ｍ、！＝　２
５０ｉ（！（７）Ｃ）１２ＣｆＪ２を加え、１０分間ｔ
ｆＰ合した。７）６０．８１　ｍｍｏｌのＤＣＣどＣ１
１２ｃβ２　（１００１１Ｉｆりを加え、２時間反応さ
せた。８）　３５０＃ｌｉ！（７）ＣＨ２（ｊ！　２　
ｒ３分間、計５回洗った。この操作をくり返すことによ
って、ＢＱＣＡｌａ、ＢＯＣＧＩＬ　ＢＯＣ）ｌｙｐ（
ＯＢｚｌ）　、　ＢＯＣ−Ｐｒｏ、　３−’）ｘ二）Ｌ
ｔプロヒオン酸を導入した。この樹脂を３０℃Ｉズ下、
真空中で乾燥し、フッ化水素反応容器に入れアニソール
（１０ａｅ）を加えた。無水フッ化水素酸１００ｍＩｌ
を入れ、０℃で１時間反応さけた後、過剰のフッ化水素
酸を除いた。残渣にメタノールを加えよく洗った後、濾
過によって樹脂を除き、消液を濃縮して、油状物（８９
）を１％　ｔ＝、さらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール−４＝１）により精
製し、表記化合物（４，３９）を得た。

１１１　　ＮＭＩで（Ｍｅ　ｏｌｌ　ｄ４＋ＣＩ〕ＣＩ
Ｉ　３）δ：１．４Ｈｄ　、　　Ｊ　＝　７１１ｚ、　
　３　Ｌｌ　）　、　　１．５〜２．４（ｍ、６ＬＩ）
、　　２．５〜３．１　（ｒｎ、　　４１−１　）　。

３．２へ　４．７（ｍ、１１Ｎ）、　　６．８（ｓ、５
１−１＞、　　ＫＢｒ Ｉ　Ｒ、ｖ　　　　　３３００．　１６３５　（ｈｒ、
）ＣＩｌ＋−’Ｉｌｌ　ａ　Ｘ 実施例　３ 実施例１−（４）においてＮ−３−（４−ｂｅｎｚｙｌ
ｏｘｙｐｈｅｎｙｌ　　）　ｐｒｏｐｖｌ−ｌ−−ｐｒ
ｏｌｉｎｅ　Ｎ　−ｈｙｄｒｏｘｙ　ｓｕｃｃｉｎｉｍ
ｉｄｅ　ｅｓｔｅｒを用いる以外は同様の操作を繰り返
して第１表の化合物（ｉｉ）を得た。

実施例　４ 実施例２におい’Ｃ、ｆｌ　ＯＣ−Ｐ　ｒｏのかわりに
、Ｎ−３−ｐｈｅｎｖｌｐｒｏｐｙｌ　−１−ｐｒｏｌ
ｉｎｅを用いる以外１ま同様の操作を繰り返して第１表
の化合物（ｉｔ−一　〇　）　　を　Ｉ　　／、：　。

実験例　１　（面小椴凝集抑制作用） ３８％り一１ン酸ノトリウム溶液を入れた注射器を用い
、ラッ１〜の股部動脈より白液を採取する。

この白液（クエン酸す１〜リウム：白液−１：９）を１
０分間遠心分離し、面小板に富む而’Ｉｆｆ（ＰＲＩＧ
）をＩする。

このＰＲＰをキコベットに入れ、３７℃恒温槽で２分間
加温し、実施例１で得た化合物の各種ｍ度の溶液（１，
５ｍＭ　　ｆ三Ｉ）Ｔ△をトリス−ＨＣｎ　ｇ衝液−塩
化ナトリウム溶液（１：５）で・希釈）を加えて３分間
インキュベートした後、ＣａイオノフＡ　７Ａ−２３１
８７（Ｉ１ｍｌｆｌｆｆｉ４　μＭ）　又ハフｙキトン
酸（１ｍＭ＞又はトｎンヒン（０，８ＬＪ／＊ｆｆ）　
’１ｌＩＩ工、面小板凝集を測定した。

イ１お、凝集誘起剤どしてアラ：１トン酸を用いるどき
は、りＴン酸ノトリウム溶液のかわりにヘパリンフトリ
ウム溶液を用いた。結果は、図１、図２及び図３に示ψ
通りであり、本発明化合物は、約１０１８の効果を示し
た。

実験例　２　（急性青竹） 第１表に記載の化合物（１ｇ／４ｇ）をマウス（１群３
匹）に、峰［］、囮腔又は静脈内投与したが、金側にお
いて、Ｙ４常行動及び死亡例は認められなかった。

［作用・効果］ 本発明の一般式（Ｔ）のベブタイド誘導体は、従来既知
の化合物に比して著しい面小板凝集抑制作用を有し、抗
面小板剤としての使用が可能である。

当該ペプタイド誘導体を抗面小板剤として使用する場合
には、注ｍ剤の他、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口
剤としても製剤化される。

当該ペプタイド誘導体の投与間は、例えば通常成人ｉ　
日ｌ　ＪＩＩｇ　ヘ−１０００ｍｇ稈ｍである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ラッｉ−Ｐ　Ｐ　Ｐのアラキドン酸誘発凝集
に関して、Ｐ（コントロール）　、ｌ−Ｉ　Ｐ　（本発
明化合物：実施例１）の試験管内での■害作用を示寸グ
ラフである。 第２図は、ラッ］・Ｐ　Ｒｌ）のトロンビン誘発凝集に
関して、Ｐ、１−ＩＰの試験管内でのＭ害作用を示すグ
ラフである。 第３図は、ラット洗浄血小板（ｗａｓｈｅｄ−Ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ　）のＡ　−２３１８７誘発凝集に関して＋１
．ＨＰの試験管内での用害作用を示づグラフである。 ：′［続ネ市丁Ｆ　ｔｌ、Ｊ 昭和６１年　１月　６日 持給庁艮官　殿 １、　小１′１の表示 １１ｉ１４’ｌｌに（−１（［’１５ｉ’ｌ願第１９８
６０６弓２、　発明の名称 ペア９−（Ｆ；Ｊ、”／ｆ本 ３、　補正をする考 事１！１どの関係：　特許出願人 名称二　　株式合判ミドリ十字 ６、　補旧こより増加りる発明の数二　〇７、　補１Ｆ
−の対象：　明細１の［発明の汀線な５；！明、１の欄
１）　明細Ｊ（１第３Ｃ１第６行目、［［２２は親木性
基１の後に［Ｐｒｏは力１リノロ１本、ｌ　ｌ　Ｖ　ｌ
−’１　Ｇ、Ｉ：ハイド１１４シゾ「１リル１．（」を
加入Ｊ　６゜ＩＪ：Ｉｌ／＼１どｈｌｉ＋Ｉ　ｉｆる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 Ｒ＿１−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｒ＿２ 〔式中Ｒ＿１は疎水性基、Ｒ＿２は親水性基を示す。〕
   で表わされるペプタイド誘導体。
2. （２）親水性基が−Ｇｌｙ（グリシン）−Ａｌａ（アラ
   ニン）−Ｇｌｙで表される特許請求の範囲第（１）項記
   載のペプタイド誘導体。
3. （３）疎水性基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＣ＞ＣＯ、＞ＣＯＯＨ ＞ＣＨ＿２、Ｒ＿３は−ＯＨ、−Ｈ、ｎは１〜８を示す
   。〕 で表される特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の
   ペプタイド誘導体。