JPH0629229B2 - システインプロティナーゼ阻害剤 - Google Patents
システインプロティナーゼ阻害剤Info
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- JPH0629229B2 JPH0629229B2 JP27952587A JP27952587A JPH0629229B2 JP H0629229 B2 JPH0629229 B2 JP H0629229B2 JP 27952587 A JP27952587 A JP 27952587A JP 27952587 A JP27952587 A JP 27952587A JP H0629229 B2 JPH0629229 B2 JP H0629229B2
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- JP
- Japan
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- group
- leucyl
- benzyloxycarbonyl
- mmol
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） ｛式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基、または４
−フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、
またはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる化合
物で、システインプロティナーゼ、特にパパイン及びカ
ルパインに対して強い酸素阻害活性を示すシステインプ
ロティナーゼ阻害剤に関するものである。
−フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、
またはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる化合
物で、システインプロティナーゼ、特にパパイン及びカ
ルパインに対して強い酸素阻害活性を示すシステインプ
ロティナーゼ阻害剤に関するものである。
（従来の技術） システインプロティナーゼの一種であるパパイン（Ｅ．
Ｃ．３．４．２２．２，ＰＡＰＡＩＮ）及びカルパイン
（Ｅ．Ｃ．３．４．２２．１７，ＣＡＬＰＡＩＮ）の活
性を特異的に阻害する薬剤は、抗炎症剤として、また特
にカルパインに関しては、筋ジストロフィー、或は白内
障等治療薬として、有効であることが知られている。こ
れら用途の開発をめざし、これまで様々なシステインプ
ロティナーゼ阻害剤が見いだされてきているが、（Ｓｈ
ｉｍｉｚｕ，Ｂ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ／ｔ．，２５
巻、５１５頁、（１９７２）、特開昭６０−２８９９０
号、特開昭６１−１０６６００号、特開昭６１−１０３
８９７号）、活性、特異性、生体内移行性等の面での改
善が強く望まれているのが現状である。
Ｃ．３．４．２２．２，ＰＡＰＡＩＮ）及びカルパイン
（Ｅ．Ｃ．３．４．２２．１７，ＣＡＬＰＡＩＮ）の活
性を特異的に阻害する薬剤は、抗炎症剤として、また特
にカルパインに関しては、筋ジストロフィー、或は白内
障等治療薬として、有効であることが知られている。こ
れら用途の開発をめざし、これまで様々なシステインプ
ロティナーゼ阻害剤が見いだされてきているが、（Ｓｈ
ｉｍｉｚｕ，Ｂ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ／ｔ．，２５
巻、５１５頁、（１９７２）、特開昭６０−２８９９０
号、特開昭６１−１０６６００号、特開昭６１−１０３
８９７号）、活性、特異性、生体内移行性等の面での改
善が強く望まれているのが現状である。
（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは、システインプロティナーゼの中で
も特にカルパインに対する阻害活性が強く、さらに生体
内移行性の高い化合物を見出すべく種々合成検討の結
果、本発明を完成した。
も特にカルパインに対する阻害活性が強く、さらに生体
内移行性の高い化合物を見出すべく種々合成検討の結
果、本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段） 本発明に従えば、強力なカルパイン阻害、あるいはパパ
イン阻害活性を有する新規化合物である、 一般式（１） ｛式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基、又は４−
フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、ま
たはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる、Ｎ
−アシル−ペプチジル−アルデヒド、あるいは、Ｎ−ア
シル−ペプチジル−クロロメチルケトンが供給される。
イン阻害活性を有する新規化合物である、 一般式（１） ｛式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基、又は４−
フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、ま
たはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる、Ｎ
−アシル−ペプチジル−アルデヒド、あるいは、Ｎ−ア
シル−ペプチジル−クロロメチルケトンが供給される。
本発明の化合物は次のようにして製造することができ
る。先ず、式（１）においてＲ４が水素である本発明の
化合物を製造するには、次の一般式（２） ｛式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、前記式（１）で与え
られた意味を表し、そしてＲ５は低級アルキル基を表
す。｝で表される化合物を有機溶媒中還元剤を用いてア
ルコール体にまで還元し、さらに酸化剤を用いてアルデ
ヒドに酸化することにより、容易に製造される。又一般
式（１）において、Ｒ４がクロロメチル基である本発明
の化合物を製造するには、次の一般式（３） ｛式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、前記式（１）で与え
られた意味を表す。｝で表されるカルボン酸を、有機溶
媒中クロロ炭酸エチル等を用いて活性エステルに導き、
ジアゾメタンを反応させてジアゾメチルケトンとし、さ
らに塩酸処理することにより、容易に製造される。
る。先ず、式（１）においてＲ４が水素である本発明の
化合物を製造するには、次の一般式（２） ｛式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、前記式（１）で与え
られた意味を表し、そしてＲ５は低級アルキル基を表
す。｝で表される化合物を有機溶媒中還元剤を用いてア
ルコール体にまで還元し、さらに酸化剤を用いてアルデ
ヒドに酸化することにより、容易に製造される。又一般
式（１）において、Ｒ４がクロロメチル基である本発明
の化合物を製造するには、次の一般式（３） ｛式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、前記式（１）で与え
られた意味を表す。｝で表されるカルボン酸を、有機溶
媒中クロロ炭酸エチル等を用いて活性エステルに導き、
ジアゾメタンを反応させてジアゾメチルケトンとし、さ
らに塩酸処理することにより、容易に製造される。
（実施例） 次に実施例及び阻害活性試験によって本発明を更に具体
的に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例
によって限定するものでないことはいうまでもない。酸
素阻害活性試験及び実施例に於て化合物を特定するため
にＳＵＡＭ番号を用い、以下説明する。
的に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例
によって限定するものでないことはいうまでもない。酸
素阻害活性試験及び実施例に於て化合物を特定するため
にＳＵＡＭ番号を用い、以下説明する。
実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ
ェニルアラニナール（ＳＵＡＭ−１４５４１） Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（4.6ｇ，
２０mmol）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン（5.4ｇ，２０mmol）を乾燥塩化メチレン１００
ｍに溶解しトリエチルアミン（2.0ｇ，２０mmol）を
加えた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）（4.
2ｇ，２２mmol）を加え、一昼夜室温で攪拌した。反応
終了後反応液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水酸ナ
トリウム、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。
ェニルアラニナール（ＳＵＡＭ−１４５４１） Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（4.6ｇ，
２０mmol）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン（5.4ｇ，２０mmol）を乾燥塩化メチレン１００
ｍに溶解しトリエチルアミン（2.0ｇ，２０mmol）を
加えた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）（4.
2ｇ，２２mmol）を加え、一昼夜室温で攪拌した。反応
終了後反応液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水酸ナ
トリウム、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル（8.4ｇ，結晶）を得た。このＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル（2.2ｇ，５mmol）と水素化ホウ素ナト
リウム（５７０mｇ，１５mmol）を第三ブチルアルコー
ル（５０ｍ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９
０℃）した。ついで還流下無水メタノール（８ｍ）を
滴下した。滴下終了後１時間還流攪拌した後室温に戻
し、氷冷下に水を（３０ｍ）加えた。メタノールと第
三ブチルアルコールを減圧溜去したのち、酢酸エチルで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−フェニルアラニノール（1.5ｇ，結晶）を得
た。このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−フェニルアラニノール（1.2ｇ，３mmol）とトリ
エチルアミン（1.2ｇ，１２mmol）を無水ジメチルスル
ホキシド（８ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピ
リジン錯体（1.9ｇ，１２mmol）のジメチルスルホキシ
ド（８ｍ）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後氷水
（１２０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られる
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、目的化合物Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニナール（0.6
ｇ，油状物）を得た。
ロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチル
エステル（8.4ｇ，結晶）を得た。このＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル（2.2ｇ，５mmol）と水素化ホウ素ナト
リウム（５７０mｇ，１５mmol）を第三ブチルアルコー
ル（５０ｍ）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９
０℃）した。ついで還流下無水メタノール（８ｍ）を
滴下した。滴下終了後１時間還流攪拌した後室温に戻
し、氷冷下に水を（３０ｍ）加えた。メタノールと第
三ブチルアルコールを減圧溜去したのち、酢酸エチルで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−フェニルアラニノール（1.5ｇ，結晶）を得
た。このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−フェニルアラニノール（1.2ｇ，３mmol）とトリ
エチルアミン（1.2ｇ，１２mmol）を無水ジメチルスル
ホキシド（８ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピ
リジン錯体（1.9ｇ，１２mmol）のジメチルスルホキシ
ド（８ｍ）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後氷水
（１２０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られる
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、目的化合物Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニナール（0.6
ｇ，油状物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(6H,m),1.22-1.72(3H,m),3.12(2H,m),4.16(1
H,m),4.66(1H,m),5.08(2H,s),5.12(1H,m),5.64(1H,m),
7.16-7.34(10H,m),9.56(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；33
30,3270,3030,2960,1730,1680,1650,1530,1240,1040,75
0,740,700 実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノ
ルロイシナール（ＳＵＡＭ−１４５４２） 実施例１において、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル塩酸塩の代わりにＬ−ノルロイシンメチルエステル塩
酸塩（3.6ｇ，２０mmol）を用いることにより目的化合
物Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシナール（0.5ｇ，粉末物）を得た。融点；９
３℃ １Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣＩ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(9H,m),1.22-1.28(9H,m),4.12-4.58(2H,m),5.
12(2H,s),5.22(1H,d,J＝8.0),6.57(1H,d,J＝7.0),7.36
(5H,s),9.54(1H,s) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；332
0,3030,2950,1720,1680,1640,1530,1230,1050,740,700 実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイカル−Ｌ−メ
チオニナール（ＳＵＡＭ−１４５４３） 実施例１において、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル塩酸塩の代わりにＬ−メチオニンメチルエステル塩酸
塩（4.0ｇ，２０mmol）を用いることにより目的化合物
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メ
チオニナール（0.5ｇ，油状物）を得た。屈折率；（Ｄ
線、２５℃）；１．５３４２ １Ｈ−ＮＭＲ；ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳ基準 0.94(6H,d,J＝6.0),1.42-2.58(5H,m),2.06(3H,s),4.08-
4.62(2H,m),5.10(2H,s),5.37(1H,d,J＝7.0),6.95(1H,d,
J＝6.0),7.34(5H,s),9.56(1H,d,J＝2.0) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；33
00,3070,2950,1720,1700,1660,1530,1240,1040,740,700 実施例４ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
フェニルアラニナール（ＳＵＡＭ−１４５４４） 実施例１の合成中間体であるＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル（2.2ｇ，５mmol）をエチルアルコール（５０ｍ
）に溶解し、少量のパラジウム炭素を加え、水素雰囲
気下で室温で２４時間攪拌した。反応終了後パラジウム
炭素を濾過し、エチルアルコールを減圧溜去した。この
残渣をテトラヒドロフラン５０ｍに溶解し、トリエチ
ルアルミン（1.0ｇ，１０mmol）を加えた。この溶液に
氷冷下（４−フェニル）ブタノイルクロリド（0.9ｇ，
５mmol）を滴下し、１時間攪拌した。その後室温に戻し
て更に１時間攪拌した。反応終了後テトラヒドロフラン
を減圧溜去し、残渣を５０ｍの酢酸エチルに溶解し
た。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧溜去して得られる残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（2.0
ｇ，結晶）を得た。このＮ−（４−フェニル）ブタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル（1.4ｇ，３mmol）と水酸化ホウ素ナトリウム（３４
０mｇ，９mmol）を第三ブチルアルコール（３０ｍ）
に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０℃）した。つ
いで還流下無水メタノール（５ｍ）を滴下した。滴下
終了後１時間還流攪拌した後室温に戻し、氷冷下に水を
（３０ｍ）加えた。メタノールと第三ブチルアルコー
ルを減圧溜去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧溜去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−
（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニノール（1.2ｇ，結晶）を得た。このＮ−
（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニノール（1.1ｇ，2.5mmol）とトリエチルアミ
ン（1.0ｇ，１０mmol）を無水ジメチルスルホキシド
（８ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯
体（1.6ｇ，１０mmol）のジメチルスルホキシド（８ｍ
）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後氷水（１２０
ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニナール（0.6ｇ，油
状物）を得た。
H,m),4.66(1H,m),5.08(2H,s),5.12(1H,m),5.64(1H,m),
7.16-7.34(10H,m),9.56(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；33
30,3270,3030,2960,1730,1680,1650,1530,1240,1040,75
0,740,700 実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノ
ルロイシナール（ＳＵＡＭ−１４５４２） 実施例１において、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル塩酸塩の代わりにＬ−ノルロイシンメチルエステル塩
酸塩（3.6ｇ，２０mmol）を用いることにより目的化合
物Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシナール（0.5ｇ，粉末物）を得た。融点；９
３℃ １Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣＩ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(9H,m),1.22-1.28(9H,m),4.12-4.58(2H,m),5.
12(2H,s),5.22(1H,d,J＝8.0),6.57(1H,d,J＝7.0),7.36
(5H,s),9.54(1H,s) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；332
0,3030,2950,1720,1680,1640,1530,1230,1050,740,700 実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイカル−Ｌ−メ
チオニナール（ＳＵＡＭ−１４５４３） 実施例１において、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル塩酸塩の代わりにＬ−メチオニンメチルエステル塩酸
塩（4.0ｇ，２０mmol）を用いることにより目的化合物
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メ
チオニナール（0.5ｇ，油状物）を得た。屈折率；（Ｄ
線、２５℃）；１．５３４２ １Ｈ−ＮＭＲ；ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳ基準 0.94(6H,d,J＝6.0),1.42-2.58(5H,m),2.06(3H,s),4.08-
4.62(2H,m),5.10(2H,s),5.37(1H,d,J＝7.0),6.95(1H,d,
J＝6.0),7.34(5H,s),9.56(1H,d,J＝2.0) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；33
00,3070,2950,1720,1700,1660,1530,1240,1040,740,700 実施例４ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
フェニルアラニナール（ＳＵＡＭ−１４５４４） 実施例１の合成中間体であるＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル（2.2ｇ，５mmol）をエチルアルコール（５０ｍ
）に溶解し、少量のパラジウム炭素を加え、水素雰囲
気下で室温で２４時間攪拌した。反応終了後パラジウム
炭素を濾過し、エチルアルコールを減圧溜去した。この
残渣をテトラヒドロフラン５０ｍに溶解し、トリエチ
ルアルミン（1.0ｇ，１０mmol）を加えた。この溶液に
氷冷下（４−フェニル）ブタノイルクロリド（0.9ｇ，
５mmol）を滴下し、１時間攪拌した。その後室温に戻し
て更に１時間攪拌した。反応終了後テトラヒドロフラン
を減圧溜去し、残渣を５０ｍの酢酸エチルに溶解し
た。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧溜去して得られる残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（2.0
ｇ，結晶）を得た。このＮ−（４−フェニル）ブタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル（1.4ｇ，３mmol）と水酸化ホウ素ナトリウム（３４
０mｇ，９mmol）を第三ブチルアルコール（３０ｍ）
に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（９０℃）した。つ
いで還流下無水メタノール（５ｍ）を滴下した。滴下
終了後１時間還流攪拌した後室温に戻し、氷冷下に水を
（３０ｍ）加えた。メタノールと第三ブチルアルコー
ルを減圧溜去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧溜去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、Ｎ−
（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニノール（1.2ｇ，結晶）を得た。このＮ−
（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニノール（1.1ｇ，2.5mmol）とトリエチルアミ
ン（1.0ｇ，１０mmol）を無水ジメチルスルホキシド
（８ｍ）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯
体（1.6ｇ，１０mmol）のジメチルスルホキシド（８ｍ
）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後氷水（１２０
ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニナール（0.6ｇ，油
状物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(6H,m),1.52-2.26(7H,m),2.52-2.72(2H,m),3.
12(2H,m),4.40-4.76(2H,m),5.72(1H,d,J＝7.0),6.68(1
H,d,J＝6.0),7.14-7.26(10H,m),9.58(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；37
20,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例５ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシナール（ＳＵＡＭ−１４５４５） 実施例４において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルの代わりに実施例３の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（5.3ｇ，１２mmol）を用
いることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタ
ノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.6
ｇ，油状物）を得た。
12(2H,m),4.40-4.76(2H,m),5.72(1H,d,J＝7.0),6.68(1
H,d,J＝6.0),7.14-7.26(10H,m),9.58(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；37
20,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例５ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシナール（ＳＵＡＭ−１４５４５） 実施例４において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルの代わりに実施例３の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（5.3ｇ，１２mmol）を用
いることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタ
ノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.6
ｇ，油状物）を得た。
屈折率（Ｄ線、２５℃）；１．５１２３ １Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(6H,m),1.24-2.32(13H,m),2.57-2.72(2H,m),
4.30-4.63(2H,m),6.02(1H,d,J＝8.0),6.28(1H,d,J＝7.
0),7.18-7.23(5H,m),9.54(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；32
70,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例６ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
メチオニナール（ＳＵＡＭ−１４５４６） 実施例４において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルの代わりに実施例２の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
メチオニンメチルエステル（2.1ｇ，５mmol）を用いる
ことにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニナール（0.5ｇ，油状
物）を得た。
4.30-4.63(2H,m),6.02(1H,d,J＝8.0),6.28(1H,d,J＝7.
0),7.18-7.23(5H,m),9.54(1H,s) IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；32
70,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例６ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
メチオニナール（ＳＵＡＭ−１４５４６） 実施例４において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルの代わりに実施例２の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
メチオニンメチルエステル（2.1ｇ，５mmol）を用いる
ことにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニナール（0.5ｇ，油状
物）を得た。
屈折率（Ｄ線、２５℃）；１．５３２７ １Ｈ−ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(6H,m),1.40-2.80(11H,m),2.03-2.06(total-3
H,both-s),4.39-4.60(2H,m),6.02(1H,d,J＝8.0),7.18-
7.22(6H,m),9.55,9.58(total-1H,both-s), IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；32
70,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ
ェニルアラニルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０５） 実施例１の合成中間体であるＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル（2.6ｇ，６mmol）を少量のメチルアルコールに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍ加えた。
この懸濁液を透明な溶液になるまで室温で攪拌した。メ
チルアルコールを減圧溜去し、水と酢酸エチルに分配し
た。水層を１０Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽
出、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧溜去するとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニン（2.4ｇ，結晶）が得ら
れた。このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−フェニルアラニン（2.1ｇ，５mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ｍ）に溶解し、トリエチルア
ミン（0.5ｇ，５mmol）を加え、−１０℃に冷却した。
この溶液にクロロ炭酸エチル（0.6ｇ，５mmol）を加
え、−１０℃で２０分間攪拌した。室温に戻し、過剰の
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて更に３０分間攪拌
した。この反応液に塩酸ガスを約１０分間吹き込んだ。
反応終了後溶媒を溜去し、酢酸エチル（５０ｍ）を加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽
和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧溜去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、目的
化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチル（1.5ｇ，結晶）
を得た。
H,both-s),4.39-4.60(2H,m),6.02(1H,d,J＝8.0),7.18-
7.22(6H,m),9.55,9.58(total-1H,both-s), IRスペクトル；測定形状はフィルム、波数（cm-1）；32
70,3060,2950,1730,1630,1540,1240,740,700 実施例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フ
ェニルアラニルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０５） 実施例１の合成中間体であるＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル（2.6ｇ，６mmol）を少量のメチルアルコールに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍ加えた。
この懸濁液を透明な溶液になるまで室温で攪拌した。メ
チルアルコールを減圧溜去し、水と酢酸エチルに分配し
た。水層を１０Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽
出、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧溜去するとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニン（2.4ｇ，結晶）が得ら
れた。このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−フェニルアラニン（2.1ｇ，５mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ｍ）に溶解し、トリエチルア
ミン（0.5ｇ，５mmol）を加え、−１０℃に冷却した。
この溶液にクロロ炭酸エチル（0.6ｇ，５mmol）を加
え、−１０℃で２０分間攪拌した。室温に戻し、過剰の
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて更に３０分間攪拌
した。この反応液に塩酸ガスを約１０分間吹き込んだ。
反応終了後溶媒を溜去し、酢酸エチル（５０ｍ）を加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽
和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧溜去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、目的
化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチル（1.5ｇ，結晶）
を得た。
融点；１４０℃ １Ｈ−ＮＭＲ；ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳ基準 0.80(6H,dd,J＝4.0,J＝7.0),1.00-1.70(3H,m),2.70-3.4
0(2H,m),3.95(1H,m),4.45(2H,dd,J＝5.0,J＝16.0),4.50
(1H,m),5.00(2H,S)7.21(5H,s),7.28(5H,s),7.41(1H,d,J
＝8.0),8.42(1H,d,J＝8.0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；331
0,3280,2950,1730,1685,1540,1265,1240,700 実施例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノ
ルロイシルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０６） 実施例７において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルのかわりに実施例２の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（2.4ｇ，６mmol）を用い
ることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノ
イル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシルクロロメチル
（1.6ｇ，結晶）を得た。
0(2H,m),3.95(1H,m),4.45(2H,dd,J＝5.0,J＝16.0),4.50
(1H,m),5.00(2H,S)7.21(5H,s),7.28(5H,s),7.41(1H,d,J
＝8.0),8.42(1H,d,J＝8.0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；331
0,3280,2950,1730,1685,1540,1265,1240,700 実施例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノ
ルロイシルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０６） 実施例７において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルのかわりに実施例２の合成中間体であ
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（2.4ｇ，６mmol）を用い
ることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタノ
イル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシルクロロメチル
（1.6ｇ，結晶）を得た。
融点；１１１℃ １Ｈ−ＮＭＲ；ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(9H,m),1.00-1.90(9H,m),4.04(1H,m),4.30(1
H,m),4.54(2H,s),5.00(2H,S),7.36(5H,s),7.46(1H,d,J
＝8.0),8.36(1H,d,J＝8.0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；330
0,2950,1740,1680,1660,1640,1530,1280,1240,690 実施例９ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０７） 実施例７において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルのかわりに実施例６の合成中間体であ
るＮ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステル（2.4ｇ，６mmol）を用
いることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタ
ノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシルクロロメチル
（1.0ｇ，結晶）を得た。
H,m),4.54(2H,s),5.00(2H,S),7.36(5H,s),7.46(1H,d,J
＝8.0),8.36(1H,d,J＝8.0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；330
0,2950,1740,1680,1660,1640,1530,1280,1240,690 実施例９ Ｎ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシルクロロメチル（ＳＵＡＭ−１１７０７） 実施例７において、実施例１の合成中間体Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルのかわりに実施例６の合成中間体であ
るＮ−（４−フェニル）ブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステル（2.4ｇ，６mmol）を用
いることにより、目的化合物Ｎ−（４−フェニル）ブタ
ノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシルクロロメチル
（1.0ｇ，結晶）を得た。
融点；１１４℃ １Ｈ−ＮＭＲ；ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳ基準 0.80-1.00(9H,m),1.00-2.40(15H,m),4.30(2H,m),4.52(2
H,s),7.20(2H,s),8.00(1H,d,J＝8.0),8.32(1H,d,J＝8.
0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；330
0,2950,1730,1630,1530,690 試験例 本発明物質の酸素阻害活性 本発明物質の酸素阻害活性は以下のように測定した。
H,s),7.20(2H,s),8.00(1H,d,J＝8.0),8.32(1H,d,J＝8.
0) IRスペクトル；測定形状はＫＢｒ、波数（cm-1）；330
0,2950,1730,1630,1530,690 試験例 本発明物質の酸素阻害活性 本発明物質の酸素阻害活性は以下のように測定した。
抗パパイン活性は各種濃度に調製した本発明化合物、パ
パイン（0.015ｕｎｉｔ）、およびＥＧＴＡ（0.88mｇ）
のクエン酸緩衝液溶液（２０mM,pH＝6.2、１ｍ）を３
０℃で５分間プレインキュベートし、基質溶液（１ｍ
）を加えて反応を開始した。基質としてはカゼインの
１％クエン酸緩衝液溶液を用い、３０℃で２０分間反応
させた。ついで反応液に6.5トリクロロ酢酸（３ｍ）
を加えて反応を停止させ、酵素により加水分解されたカ
ゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中の蛋白質量をローリ
・フォリン（Ｌｏｗｒｙ−Ｆｏｌｉｎ）法により測定
し、対照液との比較より阻害活性を求めた。抗カルパイ
ン活性は、カルパインＩ、およびIIそれぞれについて、
各種濃度に調製した本発明化合物、カルパインＩ、また
はII（0.33ｕｎｉｔ）、およびＣａＣｌ２（0.22mｇ）
のイミダゾール−塩酸緩衝液溶液（５０mM,pH＝7.5、１
ｍ）を３０℃で５分間プレインキュベートし、基質溶
液（１ｍ）を加えて反応を開始した。基質としてはカ
ゼインの0.4％イミダゾール塩酸緩衝液溶液を用い、３
０℃で３０分間反応させた。ついで反応液に５％トリク
ロロ酢酸（３ｍ）を加えて反応を停止させ、酵素によ
り加水分解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中
の蛋白質量をロス・シャッツ（Ｒｏｏｓ−Ｓｃｈａｔ
ｚ）法により測定し、対照液との比較より阻害活性を求
めた。
パイン（0.015ｕｎｉｔ）、およびＥＧＴＡ（0.88mｇ）
のクエン酸緩衝液溶液（２０mM,pH＝6.2、１ｍ）を３
０℃で５分間プレインキュベートし、基質溶液（１ｍ
）を加えて反応を開始した。基質としてはカゼインの
１％クエン酸緩衝液溶液を用い、３０℃で２０分間反応
させた。ついで反応液に6.5トリクロロ酢酸（３ｍ）
を加えて反応を停止させ、酵素により加水分解されたカ
ゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中の蛋白質量をローリ
・フォリン（Ｌｏｗｒｙ−Ｆｏｌｉｎ）法により測定
し、対照液との比較より阻害活性を求めた。抗カルパイ
ン活性は、カルパインＩ、およびIIそれぞれについて、
各種濃度に調製した本発明化合物、カルパインＩ、また
はII（0.33ｕｎｉｔ）、およびＣａＣｌ２（0.22mｇ）
のイミダゾール−塩酸緩衝液溶液（５０mM,pH＝7.5、１
ｍ）を３０℃で５分間プレインキュベートし、基質溶
液（１ｍ）を加えて反応を開始した。基質としてはカ
ゼインの0.4％イミダゾール塩酸緩衝液溶液を用い、３
０℃で３０分間反応させた。ついで反応液に５％トリク
ロロ酢酸（３ｍ）を加えて反応を停止させ、酵素によ
り加水分解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中
の蛋白質量をロス・シャッツ（Ｒｏｏｓ−Ｓｃｈａｔ
ｚ）法により測定し、対照液との比較より阻害活性を求
めた。
このようにして得られた本発明化合物のパパイン、カル
パインＩ、およびIIに対する活性阻害作用を表Ｉ、IIお
よびIIIに示す。
パインＩ、およびIIに対する活性阻害作用を表Ｉ、IIお
よびIIIに示す。
（発明の効果） 本発明の新規化合物はパパイン、カルパインＩおよびカ
ルパインII等のシステインプロティナーゼに対し、非常
に優れた阻害活性を有するばかりでなく、その合成も容
易であるから、抗炎症剤、筋ジストロフィーあるいは白
内障治療薬としての用途が期待できる。
ルパインII等のシステインプロティナーゼに対し、非常
に優れた阻害活性を有するばかりでなく、その合成も容
易であるから、抗炎症剤、筋ジストロフィーあるいは白
内障治療薬としての用途が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/22 7188−4Ｈ 323/41 7419−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（１） ｛式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基、又は４−
フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、ま
たはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる化合
物。 - 【請求項２】一般式（１） ｛式中、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル基、又は４−
フェニルブチリル基を表し、Ｒ２はイソプロピル基、ま
たはイソブチル基を表し、Ｒ３はブチル基、ベンジル
基、またはメチルチオエチル基を表し、Ｒ４は水素原
子、またはクロロメチル基を表す。｝で表わされる化合
物を有効成分として含有するシステインプロティナーゼ
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27952587A JPH0629229B2 (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | システインプロティナーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27952587A JPH0629229B2 (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | システインプロティナーゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01121257A JPH01121257A (ja) | 1989-05-12 |
| JPH0629229B2 true JPH0629229B2 (ja) | 1994-04-20 |
Family
ID=17612236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27952587A Expired - Lifetime JPH0629229B2 (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | システインプロティナーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0629229B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082837A1 (fr) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de l'hydroxymorpholinone et ses utilisations medicales |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736520A (en) * | 1988-10-07 | 1998-04-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
| US5510531A (en) * | 1989-04-10 | 1996-04-23 | Suntory Limited | Proteinase inhibitor |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| EP0572547A1 (en) * | 1991-02-22 | 1993-12-08 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | SUBSTITUTED $g(a)-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES |
| CA2071621C (en) * | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| JPH05140063A (ja) * | 1991-11-19 | 1993-06-08 | Suntory Ltd | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 |
| CN1934080A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-03-21 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 化妆用芳基烷基酸的氨基酸和肽共轭物 |
-
1987
- 1987-11-05 JP JP27952587A patent/JPH0629229B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082837A1 (fr) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de l'hydroxymorpholinone et ses utilisations medicales |
| KR101032006B1 (ko) * | 2002-03-29 | 2011-05-02 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01121257A (ja) | 1989-05-12 |
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