JPS61100520A - 経皮投与型テ−プ状医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は経皮投与型のテープ状医薬品、特に。

粘着性基剤に薬効成分としてｌ５ＤＮを含むテープ状医
薬品に関する。

（従来の技術） ＩＳＤＮはニトログリセン（Ｎ　Ｇ）と共に狭心症に有
効な薬剤として知られている。しかし、■５ＤＮ−？）
ＮＧは１体内における薬効の持続時間が短い故に、夜間
の発作を抑制・阻止しえない場合があり、徐放性の製剤
にすることが強く望まれている。

このような問題を解決するために９例えば、米国特許第
４．４２０，４７０号では、ｌ５ＤＮまたはペンタエリ
スリトールテトラナイトレートをテープ状の経皮投与型
の製剤とすることを開示している。

それによれば、粘着性基剤として、少なくとも５０ｗｔ
％のアルキル（メタ）アクリレートを含み、最大２０ｗ
ｔ％の官能性モノマーまたは最大４０−ｔ％のビニルエ
ステルモノマーとの重合物が用いられる。

このようなテープ状の経皮投与型製剤は、一般に。

肝臓の負担を軽減するなど多くの利点を有する反面、以
下の３つの問題点を有する： 第１の問題点は、このような製剤は、皮膚という本来異
物の体内への侵入を防ぐ機能を持った組織を経由して投
薬されるため、薬効の発現に必要な量の薬剤を投与する
ことが困難であるということである０通常、貼付面積を
大きくしたり、吸収促進剤を基剤に加えるなどの対策が
とられる。

第２の問題点は、粘着性基剤層を有するテープ状製剤は
、皮膚を刺激するという副作用を有することである。該
製剤を皮膚に貼付している期間中。

基剤層が皮膚表面に接しているため、その部分の皮膚の
正常な分泌１代謝、および伸縮が妨げられ。

かつテープのエツジ部分または基剤層そのものから常時
刺激を受けて起きる。その結果、紅斑が発生し、ひどい
場合には施皮形成や浮腫形成を伴い。

テープ剥離後も数日間続きうる。このような副作用を低
減させる対策はいまだ知られていない、特公昭５Ｂ−２
３８４６号公報、特開昭５７−１４５２７号公報および
特開昭５８−１３４０２０号公報には、極性モノマーを
構成成分として含有する重合体を基剤として利用して含
有される薬剤の皮膚への拡散を促進させたテープ状製剤
が開示されているが、極性モノマー成分が原因で皮膚に
対する刺激性を助長するおそれがある。

第３の問題点は、テープを剥離したときに、基剤層の一
部が皮膚表面に残留する現像を避は得ないということで
ある。

その他、基剤に含有される薬剤の一部が支持体を透過し
て外部へ浸出したり、支持体との界面で結晶化して薬剤
としての機能を果たさないことである。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、粘着性基剤層に薬効成分として含
有するｌ５ＤＮを効果的に経皮吸収させうる経皮投与型
テープ状医薬品を提供することにある０本発明の他の目
的は、皮膚刺激がほとんどなくテープを剥離したときに
基剤の一部が皮膚表面に残留することのない経皮投与型
テープ状医薬品を提供することにある。本発明のさらに
他の目的は、−基剤に含有される薬剤の一部が支持体を
透過して外部へ流出したり、支持体との界面で結晶化す
ることのない経皮投与型テープ状医薬品を提供すること
にある。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、ｌ５ＤＮの放出性の高い基剤はＩＳＤＮを高
濃度に溶解しうる基剤から選択されること；皮膚刺激性
を低減するには基剤の親水性が高いこと；皮膚刺激性を
低減するにはアクリル酸やメタクリル酸などの極性モノ
マーを基剤に用いることは不適当であること；そしてＮ
−ビニル−２−ピロリドンというモノマーを含有する基
剤を用いることが好適であること、との発明者の知見に
もとづいて完成された。それゆえ２本発明の経皮投与型
医薬品は、粘着性基剤に薬剤を相溶状態で含有させてな
る粘着性基剤層が柔軟で薬剤を透過させない支持体上に
形成され、該粘着性基剤が２−エチルヘキシルアクリレ
ート（ＥＨＡ）を４５モル％以上、Ｎ−ビニル−２−ピ
ロリドン（ＶＰ）２０〜５５モル％、エステル部分の炭
素数が３〜１２でホモポリマーのＴｇが一４０℃以下の
（メタ）アクリル酸エステルを３５モル％以下、そして
多官能性モノマーを全モノマー重量の０．００５〜０．
５重量％の割合で含有するモノマーの重合体であり、そ
して該薬剤がイソソルバイト　シナイトレート（ｌ５Ｄ
Ｎ）でありその粘着性基剤層中の濃度が少なくとも１０
重重量であり、そのことにより上記目的が達成される。

Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（Ｖ　Ｐ）は下記の構造を
持ち１分子量１１１の化合物である。

ＣＨｚ　＝Ｃ１ ＶＰのホモポリマーは水溶性で９日本薬局方外医薬品成
分規格に記載されている。

本発明者はこのモノマーが種々のアクリレート。

メタクリレートと共重合可能であることを実験により確
認し、その共重合物が基剤として有望であることをみい
だした。共重合組成を多種検討したところ２−エチルヘ
キシルアクリレート（ＥＨＡ）とｖｐを主成分としたも
のが、粘着物性、ｌ５ＤＮ溶解・放出性および低皮膚刺
激性の各要求品質項目に対し好ましい結果を与えた。そ
の組成はＥＨＡ４５モル％以上でＶＰ２０〜５５モル％
の範囲であり、さらに好ましくはＥ）ＩＡ５５モル％以
上でＶＰ３０〜４５モル％の範囲であった。ＶＰが２０
モル％より少ないとｌ５ＤＮを高濃度で溶解できるメリ
ットが小さくなる。また、５５モル％より多いと基剤の
粘着物性が低下する。

基剤にはさらに多官能性モノマーが、他のモノマー成分
と共重合されている。多官能性モノマーが添加されるこ
とにより、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ
、それにより基剤の内部凝集力が増大する。そのため貼
付された皮膚の性状や発汗量にほぼ無関係にテープ剥離
時のいわゆる糊残り現象は解消される。しかも、薬剤の
放出性や低皮膚刺激性には何の影響も与えない。このよ
うな多官能性モノマーとしては９例えば、ジ（メタ）ア
クリレート、トリ　（メタ）アクリレート。

テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、これに限定
されない。より具体的には、ヘキサメチレングリコール
やオクタメチレングリコールなどのポリメチレングリコ
ール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ
（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコールやポリ
プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール
類（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ
）アクリレート：トリメチロールプロパントリ　（メタ
）アクリレートやグリセリントリ　（メタ）アクリレー
トなどのトリ　（メタ）アクリレート；およびペンタエ
リスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ
（メタ）アクリレートがある。これら、多官能性モノマ
ーは２種以上が混合されて用いられてもよい、多官能性
モノマーは基剤の重合に供される全モノマー中において
、　　ｏ、ｏｏｓ〜０．５ｗｔ％の割合で含有される。

使用量が０．００５ｗｔ％より少ないと、架橋による内
部凝集力向上の効果が小さく、また、　　０．５ｗｔ％
より多いと重合により得られる粘着剤がゲル化を起こし
易い、ｌ５ＤＮの拡散・放出にも影響が現れる。

また、ＥＨＡ４５モル％以上、ＶＰ２０モル％以上で、
　（さらに好ましくはＥＨＡ５５モル％以上、ＶＰ３０
モル％以上で）他の（メタ）アクリレートモノマーを３
５モル％以下（さらに好ましくは１５モル％以下）の範
囲で１種以上が共重合されていてもその基剤としての性
能に変わるところはなかった。

ここに言う他の（メタ）アクリレートモノマーについて
は粘着物性を良好に保つという観点から。

エステル部分の炭素数が３〜１２で、ホモポリマーのＴ
ｇが一４０℃以下であるものが使用される。このような
（メタ）アクリレートには例えば、ブチルアクリレート
、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリレー
ト、ヘプチルアクリレートオクチルアクリレート、ノニ
ルアクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルメタ
クリレートがある。

このような組成の基剤中には、ｌ５ＤＮを少なくとも１
０重量％（対基剤プラスｌ５ＤＮ重量）以上、好ましく
は１０〜３０重量％、さらに好ましいと記載した前記組
成範囲においては、１３〜２５重量％の高含量で相溶さ
せることが可能である。比較のために前述の先行技術の
米国特許第４，４２０，４７０号における実施例をみる
と、８部（７，４％１ｔ％）であることからも９本願の
１０〜３０ｗ　ｔ％が極めて高い濃度であることが明ら
かである。

一般に、マトリックス中に分散された物質の拡散速度は
マトリックス内で拡散の場合もマトリックスから外部へ
の拡散の場合も、該物質がマトリックス中に相溶状態で
存在している方が、粉末や結晶として存在している場合
に比べ、圧倒的に高いことが知られている。したがって
、ｌ５ＤＮの放出量が少ないという従来の問題を克服し
てｌ５ＤＮの放出量を増大させるためには、ｌ５ＤＮは
基剤中において、飽和溶解度に可能な限り近い濃度で相
溶状態で存在することが必須である。ここで、飽和溶解
度とは長期間常温で放置した後も！ＳＤＮの結晶析出の
起こらない上限の濃度をいう。

また、この濃度以下で存在する状態を相溶と記す。

本発明においては、基剤におけるｌ５ＤＮの飽和溶解度
がその七ツマー組成によって少しずつ異なる。従って、
それぞれの基剤に対し、その飽和溶解度より若干低い濃
度となるようにｌ５ＤＮを相溶させることが必要である
。本願の基剤の組成範囲から、そのようなｌ５ＤＮ濃度
は既述のように、少なくとも１０讐ｔ％以上、好ましく
は１０〜３０ｗ　ｔ％、さらに好ましいと記載した組成
範囲においては１３〜２５ｗ　ｔ％である。一般にｌ５
ＤＮの基剤に対する添加量はその基剤のｌ５ＤＮ飽和壇
解度濃度の８０％以上とするのがｌ５ＤＮの放出性の点
で好ましい。基剤と皮膚表面との分配係数の測定や。

テープ貼付後の皮膚の発汗により系全体の状況が変化す
る現象の解析に関する未だ解決されていない事項が存在
するために、既述のような、ｌ５ＤＮを高濃度で溶解し
得る基剤がすべて皮膚への放出量の多い、好ましい基剤
であるとは限らないのは当然である。本発明者は研究の
過程において。

本願の基剤が皮膚への移行性という面において最　。

も優れていることを知った。

本発明に使用される支持体は柔軟で薬剤不透過性のもの
であれば何でも使用しうる。ポリエチレン（Ｐ　Ｅ）や
エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）の単層フィル
ムはこのような意味で好ましくない。ｌ５ＤＮ不透過性
のフィルムとしては。

ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエス
テル；ナイロン６などのポリアミド；およびポリウレタ
ン；さらにこれらの積層フィルム；およびこれらとＰＥ
、ＥＶＡとの積層フィルムなどが好適に用いられる。特
に、ＰＥＴ−ＥＶＡやポリアミド−ＥＶＡ積層フィルム
が強度、柔軟性。

皮膚表面に対するなじみやすさなどの点から好適に利用
される。ＥＶＡフィルムを他のフィルムと積層して支持
体に用いる場合には３通常ＥＶＡフィルムが粘着性基剤
層に接するようにして調製される。その際には、基剤層
とＥＶＡフィルムとの接着性を向上させるために、ＥＶ
Ａフィルムにコロナ処理、プラズマ放電処理などの表面
処理を施すことが好ましい。

一般に化合物の結晶化はその溶解しているマトリックス
の界面で起こり易い。本製剤の如き構成においては基剤
層と支持体との界面が最も結晶化の起こり易い部分と考
えられる。しかしながら。

本願の場合、基剤組成のもつ性質によると思われるが、
対飽和溶解度濃度で８０％以上１００％未満の範囲でｌ
５ＤＮを溶解させた場合、・上記いずれの支持体を用い
ても、長期間にわたって結晶の生成は見られなかった。

本発明のテープ状経皮投与型医薬品は１例えば。

次のようにして溶液重合により調製される：ＥＨＡ、Ｖ
Ｐ、多官能性モノマー、そして必要に応じて（メタ）ア
クリレートモノマーの各所定量に酢酸エチル、その他の
一般的な重合用溶媒を攪拌装置と気化溶媒の冷却還流装
置とを備えた反応器に入れ、Ｎ２ガスの雰囲気のもとで
約６０℃の温度にて８〜４０時間にわたってラジカル重
合反応に供する。重合温度は反応の後半においては６０
℃〜７０℃であってもよい。ＥＨＡ、ＶＰ、　　（メタ
）アクリレートモノマーおよび溶媒は一括して、または
適宜分割して反応に供する。架橋剤である多官能性モノ
マーは上記共重合成分の重合反応時に添加される。触媒
（重合開始剤）は反応の進行状況にあわせて、適宜分割
して反応に供する。重合開始剤としては、アゾビス系、
過酸化物系などが用いられるがこれに限定されない。ア
ゾビス系の例としては、２，２°−アゾビス　イソ　ブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）；１，１’−アゾビス（シク
ロヘキサン−１−カルボニトリル）　　；２＋２’−ア
ゾビス−（２，４−ジメチル　バレロニトリル）などが
ある。

過酸化物系の例としては、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）
；過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）；ジターシャリブチルパ
ーオキサイドなどがある。得られる重合物は固形分を１
５〜４０ｗ　ｔ％の割合で含有する。

粘度は固形分が２５−ｔ％のとき１　、０００〜１００
，０ＯＯｃｐｓ。

そして分子量（Ｇｅｔ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙによるスチレン換算での重量平
均分子量）は１０万〜１００万である。残存モノマーは
ＥＨＡおよびＶＰに関しそれぞれ全固形分重量に対し４
１％以下である。

このようにして得られた粘着性基剤溶液に、薬剤（ＩＳ
ＤＮ）が直接もしくは酢酸エチルなどの溶媒に溶かした
溶液として配合される。溶液状態で粘着性基剤溶液に配
合するとｌ５ＤＮが均一に混合されやすい。ｌ５ＤＮの
配合量は溶液中の粘着性基剤の固型分濃度を測定して適
宜決定する。

ｌ５ＤＮ溶液は粘着性基剤溶液に、空気下、Ｎ２雰囲気
下もしくは減圧下でディシルバー、ホモミキサーなどを
用いて適宜混合される。得られた塗布用溶液はダイレク
トコーターやリバースコーターなどの塗工機を用い剥離
紙または支持体に所定厚みに塗布される。７０℃以下の
温度で乾燥され粘着性基剤層が形成される。乾燥温度が
高すぎると含有されるｌ５ＤＮが飛散するおそれがある
。そして基剤層表面に支持体または剥離紙が積層される
。この粘着性基剤層中のｌ５ＤＮの濃度は１０〜３０ｗ
　ｔ％、そして溶媒濃度は１１００ｐｐ以下である。

残存モノマーはトレース（０，１ｗｔ％以下）程度であ
る。ボールタンク値は１５以上である。

去旌桝土 ＥＨＡ４５モル％（２１５，２ｇ）　、　　Ｖ　Ｐ４５
モル％（１２９，７ｇ）　、デシルメタクリレート　１
０モル％（５５，１ｇ）およびトリメチロールプロパン
トリアクリレート０．０１ｗｔ％（４０，０■）をセパ
ラブルフラスコに仕込み１重合初期の七ツマー濃度が８
５−ｔ％となるように酢酸エチル７０．６ｇを加えた。

この溶液を窒素雰囲気下、６０℃に加熱し２重合開始剤
の過酸化ラウロイルおよび酢酸エチルを逐次、少量ずつ
添加し、３２時間重合した。重合物を取り出して後、ｌ
５ＤＮの酢酸エチル溶液を固型分（ポリマーとｌ５ＤＮ
の重量和）が２５ｗ　ｔ％となるように。

また、ｒｓＤＮの固型分中濃度が２２．２４．２６．２
８、　ｗｔ％の４種となるように加えた。これらの溶液
を厚さ３５μｍのＰＥＴをシリコーン処理した剥離紙上
に乾燥後厚みが６０μｍとなるように塗布して乾燥し、
厚さ９μｍのＰＥＴの支持体を貼り合わせて製剤とした
。

大旌史主 Ｅ　ＨＡ６５モル％　（３０２，０ｇ　）　、　　Ｖ　
Ｐ３５モ）Ｌｉ％（９８，０ｇ　）とへキサメチレング
リコールジメタクリレート０．０２ｗｔ％（８０，０■
）とにより実施例１と同様に４種の製剤を準備した。た
だし、ｌ５ＤＮの固型分中濃度は、　１４．１６．１８
．２０ｗｔ％とした。

大隻五主 ＥＨＡ５５モ／Ｉ／％（２６１，９ｇ）　、　　ＶＰ２
５−Ｅ／ｌｚ％（７１，８ｇ）　、ブチルアクリレート
２０モル％（６６，３ｇ　）およびポリプロピレングリ
コールジアクリレート０．０１ｗｔ％（４０，０■）か
ら実施例１と同様にして４種の製剤を得た。ただし、ｌ
５ＤＮの固型分中濃度は。

１０、１２．１４．１６ｗｔ％とした。

北ｆｆＪＬＬ Ｅ　ＨＡ７０モルＶ６　（３１７，２ｇ　）およびＶＰ
３０モア１゜％（８２，１ｇ　）から実施例１と同様に
して４種の製剤を得た。ただし、ｌ５ＤＮの固型分中濃
度は。

１２、１４．１６．１８ｗｔ％となるようにした。

比較例Ｉ ＥＨＡ１００モル％（４００，０ｇ）から、実施例１と
同様にして３種の製剤を得た。ただしｌ５ＤＮの固型分
中濃度は、　６．８．１０ｗｔ％とした。

ル較Ｎ主 Ｅ　ＨＡ３５−１−　ル％（１８８，７ｇ）とｖＰ６５
モル％（２１１，３ｇ）とから実施例１と同様にして４
種の製剤を得た。ただしｌ５ＤＮの固型分中濃度は、２
４゜２８、３２．３６ｗｔ％とした。

ル較桝土 ＥＨＡ９３賀ｔ％（３７２，０ｇ）とアクリル酸７ｗｔ
％（２８，０ｇ　）とから実施例１と同様にして３種の
製剤を得た。ただしｌ５ＤＮの固型分中濃度は、６゜８
、１０　ｗｔ％とした。

スＪＬＬ 以上の製剤を用い、まず、飽和溶解度の測定と粘着物性
の評価を行った。飽和溶解度の測定は剥離紙の一部を一
旦はがし、ｌ５ＯＨの針状結晶を数個粘着面にのせ再び
剥離紙を貼り合わせた状態でアルミラミネートフィルム
中に封入して、室温で保存し、１ケ月後に結晶の成長の
有無により判定した。また、粘着物性は各製剤の製造直
後に室温でのボールタック測定により評価した。

下表１により、飽和溶解度の測定結果、粘着物性の評価
結果を示す。

（以下余白） 表１ 表中、結晶成長の３段階評価は以下に対応する。

Ｏ・・・結晶の成長が観察されないものΔ・・・結晶が
成長したかどうか疑わしいもの×・・・結晶が明らかに
成長しているもの粘着物性の２段階評価は以下の内容を
示す。

○・・・良好な粘着物性を示すもの ×・・・粘着物性が不良であるもの 表１の結晶成長の結果からそれぞれの組成の飽和溶解度
は同じ枠内に（）で示した濃度である。

比較例３の組成は粘着物性の点で好ましくないことがわ
かる。

そこで次に比較例３を除いた前記６種の粘着基剤を用い
それぞれ９表１に示された飽和溶解度の９０％に相当す
るｌ５ＤＮ濃度の１８種の製剤を準備した。その方法は
実施例１に準するが、各側とも３通りのサンプルとした
。１つはいづれの基剤層の厚みも６０μｍそして面積が
１Ｑｃｊの正方形に切り抜いたものであり、もう１つは
、６０μ−厚のものから１枚当りのｌ５ＤＮ含量が、１
０■になるように面積を算出し正方形になるように切り
抜いたものである。３つめは１０−に切り抜いた時にｌ
５ＤＮ含量が１０■となるように基剤層厚みを調整した
ものである。

これら１８種のサンプルの番号と内容を下表２に示す。

（以下余白） 表２ この表から明らかなように本発明によれば、同じ１０■
含有で同じ基剤層厚みとした場合の面積が非常に小さく
てすむこと、および同じｌ０ｃｄで同じ基剤層厚みとし
た場合の投与量が極めて高いことがわかる。

これらの製剤を用い、以下に述べる４つの実験を行った
。

ス並又 基剤層厚み６０μ鴎でｌ５ＤＮ含量が１０■の製剤６種
（１−２，２−２，３−２，４−２，５−２゜６−２）
を、ウサギ（日本白色種）の脱毛された背部に貼付した
。１．４．８．２４時間後に採血し■ＳＤＮの血中濃度
を測定した。繰り返し数はいずれも３である。結果は第
１図に示す。

繰り返し数が少ないため、６種の製剤の違いは明らかで
ないが１面積の小さい実施例１〜４が面積の大きい比較
例２および４に対して、少なくとも同等の血中濃度レベ
ルを示している。

本発明の製剤は比較例の製剤に比べて同一血中濃度を発
現するための面積が約１７２〜１／３と小さくてもよく
、それゆえ取り扱いの容易さ、皮膚貼付面積の減少等が
実現できた。

遺ｊ１１ 面積が１０−でｌ５ＤＮ含量が１０曙の製剤５種（１−
３，２−３，３−３，４−３，５−３）を−匹のウサギ
（日本白色種）の脱毛された背部および腹側部にそれぞ
れ５種の製剤を１枚ずつ貼付し。

製剤貼付後２．８．２４時間後のｌ５ＤＮの皮膚移行量
を測定した。繰り返し数はいずれの測定においても３で
あった。所定時間後に各製剤を剥離し。

メタノールでｌ５ＤＮを抽出した後、液体クロマトグラ
フィーにより定量した。得られた値を初期含量１０■か
ら減算し、その値を皮膚移行量とした。

結果は第２図に示す。

この結果から、皮膚移行量は、はぼ基剤層厚みに反比例
しており、基剤層のうすい実施例１〜３が生物学的有効
利用率において優れていることがわかる。

ス」１１ 基剤層厚みが６０μ−で面積が１Ｑａａの５つの製剤（
１−１，２−１，３−１，４−１，６−１）および１０
ｃｄに切り取ったブレンダーム・サージカルテープ（Ｂ
ｌｅｎｄｅｒｍ■　Ｎｏ、１５２５　、３　Ｍ社製）片
を実験３と同様にして一匹のウサギに貼付し皮膚刺激性
の評価および糊残りの評価を行った。繰り返し数は４と
した。皮膚刺激性の評価は２４時間の貼付後、全テープ
を剥離し、剥離直後と剥離４８時間後の２点で紅斑の強
度を判定した。評価および評点は以下の通りである。

０・・・紅斑なし １・・・かろうじて識別できるごく軽度の紅斑２・・・
明らかな紅斑 ３・・・中等度の紅斑 ４・・・深紅色の強い紅斑 平均値（評点の総和を繰り返し数４で割った値）を各テ
ープの皮膚刺激性指数とした。その結果を表３に示す。

なお１本実験において浮腫および癲皮の形成は全く観察
されなかった。

表３ 表３から明らかなように２本発明テープ製剤の皮膚刺激
性は、比較例４より低レベルで、対照として用いたサー
ジカルテープとほぼ同じであり。

極めて低刺激性である。

また、糊残りの評価は貼付２４時間後の剥離直後に行い
、評価と評点は以下の通りである。

０・・・糊残りなし １・・・ごく一部に糊残りを認める ２・・・テープのカドやエツジ部分に対応して糊残りあ
り ３・・・テープ面積の半分以上の面積の糊残りあり 平均値（評点の総和を４で割った値）を糊残り指数とし
た。その結果を表４に示す。

表４ 表４から明らかなように１本発明テープ製剤は多官能性
モノマーを用いて架橋をほどこしたため。

全く糊残りが起こらない。

大胆工 実験４で用いたものと同じ製剤４種（１−１゜２−１．
３−１．６−１）（基剤層厚みおよび面積は同じだが、
ｌ５ＤＮの投与量は異なる）をウサギの脱毛された背部
に貼付１．６．２４時間後の血中濃度の測定を行った。

繰り返し数は３であった。結果は第３図に示す。

この結果から２本発明により同一厚み、同一面積であれ
ば、著しい血中濃度の上昇が実現できることが明らかで
ある。

（発明の効果） 本発明の経皮投与型テープ状医薬品は、このように、粘
着性基剤がｌ５ＤＮを高濃度に溶解し得。

そしてそのＩ　ＳＤＮの放出性に優れる。しがたって同
量のＩ　ＳＤＮを含有する製剤の同じ貼付面積からの有
効投与量が大きい。貼付後、少なくとも数時間の間、高
い血中濃度が得られる。粘着性基剤の薬剤の放出性と皮
膚への移行性に優れるために薬効の発現が早＜、シたが
って２発作後に投与がなされる狭心症などの治療に特に
有効である。

ｌ５ＤＮに関して、貼付面積当りの血中濃度を従来品に
比較し高レベルに維持しうる。小さい貼付面積で優れた
薬効を示すために、貼付面積は小さくなる。その結果、
基剤の皮膚刺激性に敏感な人に起こりうる紅斑が極小化
される。さらに貼付面積が小さくても所望の薬効を発現
しうるため、使用中の皮膚を通して惑じる違和感が軽減
される。

従来のテープ状医薬品では、粘着基剤層の厚さが薄いと
薬効の持続時間が短く、厚すぎるとｌ５ＤＮの皮膚への
移行率が悪くなり薬剤の有効利用率が低下する。しかし
９本発明のテープ状医薬品は特定の基剤が用いられるた
め、基剤層の厚みを増すことによりｌ５ＤＮの投与量を
増すことが可能である。用いられる基剤は本質的に皮膚
刺激性が極めて低い。さらに基剤の内部凝集力が高いた
め。

テープを＃Ｊｉｉｆｌｉしたときに基剤の一部が皮膚表
面に残留することがない。基剤力筒ＳＤＮを高濃度に溶
解し得るため、テープを長期間保存してもｌ５ＤＮが結
晶化して薬剤としての機能が低下することもない。

【図面の簡単な説明】 第１図は一定の厚みの粘着性基剤層を有し、該基剤層が
一定量のｌ５ＤＮを含有し２面積の異なる製剤を貼付し
たときのｌ５ＤＮ血中濃度の経時変化を示すグラフ、第
２図は一定面積で一定量のｌ５ＤＮを含有し、粘着性基
剤層の厚みが異なる製剤を貼付したときのｌ５ＤＮ血中
濃度の経時変化を示すグラフ、そして第３図は一定面積
で一定の厚みの粘着性基剤層を有し、含有するｌ５ＤＮ
の量が異なる製剤を貼付したときのｌ５ＤＮ血中濃度の
経時変化を示すグラフである。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粘着性基剤に薬剤を相溶状態で含有させてなる粘着
   性基剤層が柔軟で薬剤を透過させない支持体上に形成さ
   れ、 該粘着性基剤が２−エチルヘキシルアクリレート（ＥＨ
   Ａ）を４５モル％以上、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（
   ＶＰ）２０〜５５モル％、エステル部分の炭素数が３〜
   １２でホモポリマーのＴｇが−４０℃以下の（メタ）ア
   クリル酸エステルを３５モル％以下、そして多官能性モ
   ノマーを全モノマー重量の０．００５〜０．５重量％の
   割合で含有するモノマーの重合体であり、そして該薬剤
   がイソソルバイドジナイトレート（ＩＳＤＮ）でありそ
   の粘着性基剤層中の濃度が少なくとも１０重量％である
   経皮投与型テープ状医薬品。 ２、前記粘着性基剤がＥＨＡを５５モル％以上、ＶＰを
   ３０〜４５モル％、そして前記（メタ）アクリル酸エス
   テルを１５モル％以下、そして前記多官能性モノマーを
   全モノマー重量の０．００５〜０．５重量％の割合で含
   有する特許請求の範囲第１項に記載のテープ状医薬品。 ３、前記多官能性モノマーがジ（メタ）アクリレート、
   トリ（メタ）アクリレートおよびテトラ（メタ）アクリ
   レートでなる群から選択される少なくとも一種である特
   許請求の範囲第１項に記載のテープ状医薬品。 ４、前記（メタ）アクリル酸エステルがブチルアクリレ
   ート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリ
   レート、ヘプチルアクリレート、オクチルアクリレート
   、ノニルアクリレート、デシルメタクリレートおよびラ
   ウリルメタクリレートからなる群から選ばれた少なくと
   も一種である特許請求の範囲第１項に記載のテープ状医
   薬品。 ５、前記支持体がポリエチレンテレフタレートフィルム
   とエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムとの積層フィ
   ルム、またはポリアミドフィルムとエチレン−酢酸ビニ
   ル共重合体フィルムとの積層フィルムである特許請求の
   範囲第１項に記載のテープ状医薬品。 ６、前記積層フィルムの粘着性基剤層側に位置するエチ
   レン−酢酸ビニル共重合体フィルム表面がコロナ放電ま
   たはプラズマジェットにより表面処理された特許請求の
   範囲第４項に記載のテープ状医薬品。