JPS58134020A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症の発作の抑制又は予防に有効な硝酸イン
ンルビトール（工５ＤＮ）を基剤中に含む経皮吸収投与
型の医薬製剤に関するものである。

狭心症用の薬物（冠状血管拡張剤）としては通常ニトロ
グリセリンが知られてなり、該薬物は密閉保存が可能な
軟膏タイプで使用されてい、５゜近時、ニトログリセリ
ンを感圧接着剤に配合して担持体上に形成したチーブ製
剤が提某さｎているが、揮発性が高くて保存できないと
いう間頌と、過度の唖皮吸収性を有するために急激な血
圧低下などの副作用の問題があり、実用化されＣいない
のが現状である〇 一万、工８ＤＮは狭心症の発作を抑制又は予防する薬物
として知られており、一般には錠剤の形で使用されてい
る。

工ＳＤＭは抑制又は予防という点から、体内に定量で、
しかも長時間徐々に提供されることが望ま【７いもので
ある。

かかる目的を達成する丸めに、錠剤の溶解能を種々制御
する試みがなされているが、胃又は場内のＰＨ１内容物
の有無などの状態にＬつＣ１薬物の吸収能が鴨なる丸め
に、一般には定着で陽時間徐々に供給されないものであ
るう 従って本発明の目的は、ＩＥＩＤＮを走書で、長時間徐
々に供給する唖皮吸収役４タイプの医薬製剤を提供する
ことにある。

かかる目的は、アクリル酸エステルを主成分とする５温
で感圧接着性を有する共重合１勿とｒ８ＤＮとを必貢成
分とする基剤を柔軟な担持体上に均一に形成した医薬製
剤とすることＫよって適成さｎる０ 本発明の医＃＆製剤は、前述の錠剤にＬる投与における
遣々の欠点を解決する疋けではなく、一般に薬物を含む
溶液をスプレー塗布したり、軟膏を用いたりしたときに
多く見られる不正確な投与量の問題や衣服などに擦り取
らｎるといつ九様々な問題をも充分に解決するものであ
る。

本発明者達は、ｌ８ＤＮが皮膚から確実に、しかも一定
量が長時間徐々に供給される経皮吸収製剤について、様
々な角度から鋭意検討した。

七の結束、製剤が皮膚に所定期間確実に密着しているこ
と、基剤を構成すする共重合物と薬物との関に適度な相
溶性を有する１こと、薬物が基剤中で□ 大部分が結晶化しないこと、及び基剤から皮膚に対１：
、 して適度な放出性を有するととなどが最低条件であるこ
とを見い出した。

そしてこれらの条件を充分且つ確実に満足しうる、工８
ＤＮと組み合せｔｉｆ能なものは、アクリル酸エステル
とアクリル酸又はメタクリル酸との共重合物であること
を知見し九。

鍍共重合物は、Ｃ数が４〜１０個のアクリル酸エステル
が８５〜９５重量％と、アクリル酸又はメタクリル酸が
１〜１５重量−とから構成されるものである。

アクリル酸エステルのエステル部の０１１！１０個颯上
、又はアクリル酸又はメタクリル酸の量が１重量−以下
の共重合物では、基剤の保型性が低下すると共に皮膚へ
残留物ができ、しかも剥離時物理的な刺激を皮膚に与え
るので好ましくないものであり、Ｃ数が４個以下、又は
アクリル酸、又はメタクリル酸の量が１５重量−以上の
共重合物では、共重合物中での薬物の移動能が低Ｆする
免めに放出性がｇ＜なり、しかも皮膚への密着性が低下
するので好〕シ＜ないものであり、さらに基１１゜ 剤を製造する際め薬物の共重合物への溶解分散性が不充
分となり、大部分の薬物が治療に寄辱しないことがある
ので好ましくないものである。

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、１８ＤＮとの組み合せの系に
おいて、最も確実に且つ比駿的簡単な製造操作で満足し
うる共重合物は、エステル部のＣ数が６〜８個のアクリ
ル酸エステルとアクリル酸との共重合物で前者：ｔｉ１
者＝９３〜９６：４〜７重量−の比の共重合物であるこ
とが川明し丸。

＃共重合物は、皮膚への密着性及び薬物シζ対する溶解
性が良好であり、しかも皮膚を刺激することが少なく、
薬°吻を安定的に保持する。

アクリル酸又はメタクリル酸モノマーは、七の添加部数
に１って共重合物の１１１１！蟻性を変化させることが
できるので、基剤からの薬物の放出速度又は緻を制御で
き、ま九モノン−の１項を通訳することに工って共重合
物の親水相を高めることができる。

さらにＭＪ記の共１合物にはアクリル酸エステルと他の
共重合可能な酢酸ビニルの如きビニルエステルモノマー
との共重合物をも含むことが出来る。

咳モノマーはＯ〜４０Ｊｌｌｌチ、好ましくは１０〜３
゜重量−のｔＳで配付するのがよい０該モノマーを含む
共重合物は薬物の溶解性が高いものである。

アクリル系共重合物を構成するのに使用さｎる前記モノ
マーとして、Ｊ＝Ｊ、Ｆのものを例示することができる
。

アクリル酸エステルとしては、ｎ−ブチルアクリレート
、インアミルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２
−エチルブチルアクリレート、インオクチルアクリレー
ト、２−エチルへキシルアクリレート、ノニルアクリレ
ート、イソノニルアクリレート、デシルアクリレートな
どを挙げることができる。

前記共重合物と薬物とからなる基剤中の薬物量は、１〜
２５重量％、好ましくは２〜１５重ｆｋｑＩｂとなる工
うＫＩｌｌ整される０ このように調整された基剤は、柔軟な担持体上に、通常
５〜３００／１２１の４みで形成さｎる。

基剤は、担持体上に全面或いは部分的例えば筋状、格子
状、波形状などに＠成することができる。

一つの好ましい製剤の変形は、一つの担詩体上に２つ以
上のアクリル酸エステルのＷＩ類又はアクリル酸又はメ
タクリル酸の配合部数の異なる共重合物を用い九基剤を
、担持体の一方熾から１に＃に所定幅づつ形成したり、
所定幅で交互に形成し九り、或いは海鳥状に形成したり
することである。

かかる変形された基剤パターンは、基剤を構成する共重
合物のわずかなガラス転移温度（Ｔｇ）の違いによる薬
物の放出速度又は量の１いに１って、単一のＴＩＪから
なる共重合物を用いた基剤に比して、全体として放出時
間を長くすることができるという利点がある。かかるパ
ターンの効果は、基剤の厚み及び／又は薬物含有量を変
化させることにＬつでも得らｔＬ７ｙ） 他の一つの好ましい変形は、担持体上Ｋｌ［数の基剤層
を砿ね合せることである。このとき基剤層中の薬物量は
内部に行くに従偽多くしておき、外［（７）基剤１へ順
次薬物が供給さ・ｎる１うに工夫しておく。かかる積層
タイプは、−剤を皮膚に密着させた直後に１大量の薬物
が経皮吸収するのを防止する効咲があるが、この逆の積
層タイプは短時間で薬物を経皮吸収させる速効性用の製
剤として使用できることが理解されるであろう。

基剤を保持する担持体は、皮膚に適用させたときに著し
い違和感を感じさせず、ＩＥＩＤＮの飛散を防止しうる
もので柔軟性を有するものであｎ＃ｉ特に制限されず、
例えばポリオレフイ゛ン、ポリエステル、ポリウレタン
、ポリビニルアルコール、塩化ビニリデン、ポリアミド
などのフィルム又はシート（或いはこれらに金ｌｌ４ｓ
着し九もの）、ゴム及び／又は合成５ＦｉＩ製独立気泡
シート又はフィルム、箔などを挙げることができる。

しかして、単位面積当りの１８ＤＮ含有量を基剤層の厚
みで制御しようとする場合、含有量が少ないときは然程
問題はないが、含有量が多いときは基剤層の厚みが薄い
と、ＸＢＤＮが基剤層の表面で結晶化して基剤層の接着
力を著しく低下させるも′１・１： のである。これを解決する九めに基剤１を厚くすると皮
膚からの剥離時刺激を与えたり、糊残りを起生じたりす
るという問題がある。

かかる問題は、前記担持体として、基剤ノーとの接着界
面部分にｌ５ＤＮが移行しつる高分子物質ｆ−を全面又
は部分的に被覆して２くことに１って解決される。蚊物
質としてはエチレン−酢酸ビニル共重合物、ポリ酢酸ビ
ニルなどを挙げることができ、こｎらの物質は共重合物
に過飽和に配合さｎたｌ８ＤＮを一時的に吸収して結晶
化を防止すると共に１基剤層中の工ＳＤＮが減少すると
基剤層中へ移行するものである。

また担持体は、少なくとも５％伸びる材質のものを選択
するのが、製剤が剥れ走り、違和感を少なくするうえか
ら好ましいものである。

前記基剤には、基剤の採型性を保つ丸めに、或いは皮膚
からの薬物の吸収能を高める九めなどの目的をエリ確実
に達成するｔめに、充填剤又は吸収促進剤表どを配合す
ることができる。ま九基剤には一般的な接着性付与檎り
旨、軟化剤の如き配合剤を又はカユミ止め剤の如き他の
薬物を少量添加してもよい。

充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシ
ュラムなどを挙げることができ、吸収促０ 通則とじ１、グロピレングリコール、ジェｆ　Ｌ／　７
クリコールの知きア化コール項、サリチル酸、尿素、ア
ラントイン、ジメチルスルオキシド、ジメチルア七ドア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルアジベー
ト、ジエチルセパケート、エチルラフレート、ニコチン
酸メチル、ラノリンなどを挙げることができる。

前者は基剤に対しＣ２ｏｔｔ＊以下の量で、後者は３０
重量Ｓ以丁の量で添加することができる。

本発明の医薬製剤の４Ｉ黴は、以ドの実施例にＬす、具
体的に実証さｎるが、定量で、長時間皮膚ＫＩ８ＤＮが
供給さ０％吸収さｎる事実が顕著である０ 以下本発明の実施例を示す。文中部とあるのは重量部を
示す。

実施例１ ４つロフラスコにアクリル酸イソアミル９５部とメタク
リル酸５部と酢酸エチル二へブタン（３：１）２５部を
仕込み、重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリ
ルを０゜２５部添加し、不活性ガス中で重合反応を開始
し、酢酸エチルを滴ドしつつ反応’Ｎ度５８〜６２℃で
７時間重合を行い、固形分濃度３４．８重量優、粘度（
ａｔ３０℃）３３０ポイズの共重合物の溶液を得る。

該共重合物溶液の固形分９５部に対し、ｌ５ＤＮを５部
添加して攪拌し、とｎｔｍ型ライう−上に乾燥後の厚み
が５０声馬となる１うに＃！１布乾燥して造撲化し、厚
さ９声ｍのポリエステルフィルムに転着して医薬製剤を
得る。

実施例２ 実施例１の共重合物溶液の固形分９０部に対し、ｌ５Ｄ
Ｎを１０部添加して攪拌し、こｎを厚さ５゜ｐｍのエチ
レン−酢酸ビニル共重合物フィルム（ｌｌｖＡ％酢酸ビ
ニ酢酸ビニル含有量２２冫量Ｌｓｍのポリエステルフィ
ルムとのラミネートフィルムのＫＶＡｒＩｉに、乾燥後
の厚みが５０声ｍとなる１つ番て塗布乾燥１１ して医薬製剤を得る。

□［３鵠 アクリル酸２−エチルヘキシル９４部とアクリル酸６部
とを用い、以ド実施例１と同様の操作にＬり共重合物溶
液（固形分層ＴＩＬ３０重量−１粘度２８０ポイズ）を
得ろう 義兵を合物溶液の固形分９２部に対し、ｌ５ＤＮを８部
添加し、厚さ２０声ｍの鷹化ビニルー虐化ビニリデン共
１合吻フィルムに、乾燥後の厚みが５０）ＩＩｎとなる
Ｌうに塗布乾燥して医４ｇ！４剤を得る０実施例４ 実施例３の共重合−物溶液の固形分８７部に対し、１８
ＤＮを１３部添加し、厚さ４０ｐｒｎのＥ７Ａフィルム
（酢酸ビニル含有量４０重量％）と６メｍのポリエステ
ルフィルムとのラミネートフィルムの１１ＶＡ面に、乾
燥後の厚みが５０／馬となるように塗布乾燥して医薬製
剤を得る。

実施例５ 実施例２において、担持体として厚さ９メｍのポリエス
テルフィルムを用い＋１１かは、実施例２と１ 同じである。　：・ＩＩ”””１ｌｌｆ。

第１〜２表は実″施例１〜５の試験結束を示すものであ
る。

第　　　　２　　　　衆 □□□」 第１表中のサンプルは、医薬製剤作成後４日のものを使
用した。

第１表中の試験方法 ４物残存率：上腕内１１１ＩＫサンプル（５ｃｍ＋Ｘ５
ｃ謙）を２４時間貼り付は後剥離して、そのま１３０１
１１１の＃貸エチルで溶解（４００２６時間振　）シ、
さらシζｍ酸エチルで５０１１１にメスアップし、ガス
クロマトグラフィーで定量する。原体を１００−とじて
計算する。

３ 第　　　１　　　表 第２表中の試噴方法 ヒトの胸部にサンプル（１０Ｃ園ＸＩＱｃ■）を貼り付
け、所定時間後に３■ｌづつ採血を行い、血ｔを分離し
、これを２■ｌのｎ−へキサンで抽出しＣ遠心分離し、
不活性ガス下で０．１＋Ｚｔζ濃１ｍ−ｆる。さらに１
騰ｌのアセトニトリルで抽出して、アセトニトリルで抽
出して、アセトニトリル層を不活性ガス下で乾固し、と
ｎを１００戸ｌのベンゼンに溶解し、ガスクロマトグラ
フィーで測定し九。

上記実施例からも明らかな如く、本発明の医薬製剤は、
皮膚への密着性に優ｎ、Ｌかも放出性が１５ 良好である慣実が顕著である。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者出方三部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）エステル部のＣ数が４〜１０個のアクリル酸エステ
   ル８５〜９９Ｉｉｌ１％とアクリル酸又はメタクリル酸
   １〜１５重量％とからなる共重合物と硝酸イソンルビト
   ールとを含む基剤層と、該層を保持する担持体とからな
   る医薬製剤。 ２）担持体の基剤１接着ｒｆＩ硝酸インンルピトールが
   移行しつる高分子白質、１ｆ　ｆ：１覆して々るもので
   ある特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。