JPS607496B2 - 人工腎臓の熱滅菌方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、人工腎臓の新規な熱滅菌方法及びその熱滅菌
に使用するのに通した人工腎臓に関する。 選択性透過膜からなる中空繊維東を収容した容器を有し
ており「該容器に血液のための流入及び流出口、並びに
透析液のための流入口及び流出口からなる閉口を設けた
人工腎臓自体は公知であり、これは透析による血液中の
老廃物の透析液への除去と、血液中の過剰水の限外炉過
によって、生体腎臓の機能を代行するものである。 有効膜面積の割に小型で使い易いという利点のために中
空糸型人工腎臓の重要性が益々増加している。人工腎臓
は、その製造段階で細菌による汚染がないように滅菌処
理を施こして使用者に供給することが必要であり、これ
まで使用者は、滅菌処理された人工腎臓に必要な前処理
を行なった後に、使用に供している。従来人工腎臓は次
の２種類の方法で滅菌され使用に供されている。 第１の方法は「製造業者が人工腎臓内に比較的濃厚な〜
通常１〜５％濃度のホルムァルデヒド水溶液を充填する
ことにより滅菌して出荷し、使用者は該人工腎臓内のホ
ルムアルデヒドを洗浄除去したのち談人工腎臓は体温に
加湿し、血液側にへパリン含有生理食塩水を充填する等
の必要な処理を施して透析に供する方法である。 この方法は有効な滅菌を行ない得る方法ではあるが、滅
菌剤として使用するホルムアルデヒドが人体に毒性を有
するものであるから、人工腎臓内にホルムァルデヒドが
残留しないよう「その洗浄除去を完全に行うことが必要
であり、そのためには多量の水を長時間流して洗浄しな
ければならない。然しながらこのような洗浄は煩雑な操
作であり、使用者にかなりの労力と時間を消費させると
いう欠点がある。更に洗浄排水中のホルムアルデヒド濃
度が低下し「実質的にホルムアルデヒドが検出されなく
なった後も、洗浄を止めて、放置するならばち中空糸膜
等に残留したホルムアルデヒドが徐々ににじみ出て来る
という欠点もある。第２の方法は、製造業者が乾燥状態
の中空糸型人工腎臓に滅菌ガス、例えば滅菌用成分とし
て１０〜３０％濃度のエチレンオキサィド又はプロピレ
ンオキサィドと、残余％のフレオンまたは炭酸ガスとを
含有する浪合ガストを通すことにより滅菌して出荷し、
使用者はこのようにして供給された乾燥状態の滅菌人工
腎臓に透析液及び生理食塩水等を充填する等の必要な処
理を施して透析に供する方法である。 この方法では人工腎臓の中空糸膜等にエチレンオキサィ
ドやプロピレンオキサィド等のガスが吸着されて残留す
る問題がある上「これらの残留ガスは透析液や生理食塩
水中の塩素イオンと反応して有害なクロルヒドリン化合
物を生成する等の問題もある。そして、これらの残留ガ
スの洗浄には約２〆以上の多量の生理食塩水を通液する
ことが必要である。更に中空糸型人工腎臓の中空糸内に
通液する場合「毛細管であるために「気泡を完全に除去
するためには長時間通液するか又は中空糸内の空気を無
菌炭酸ガスで置換したのち「通液するなどの処理が必要
になり「後者の場合には使用者は炭酸ガスボンベをはじ
めとして除菌フィルターや圧力調節装置、流量調節装置
等の設備を準備する必要がある。 もしも中空糸内に気泡が残留していれば、透析中に体内
へ微小気泡が流れ込む恐れもあるし、中空糸内で凝血の
原因となって透析終了後に透析器中の残血量を増加させ
血液損失を大きくする恐れがある。更にこのガス滅菌方
法では、前処理において乾燥状態にある人工腎臓を湿潤
状態にするため人工腎臓の性能が変化し易く、人工腎臓
の性能の再現性が不安定であるという難点もある上記２
種類の滅菌方法の他に、第３の方法として、０．５〜９
Ｍｒａｄのガンマ線を人工腎臓に照射することにより滅
菌する方法が提案されている。 この放射線滅菌方法は、滅菌剤を使用しないため残留毒
性の問題はない。しかし「乾燥状態にある人工腎臓に生
理的食塩水、透析液等を充填する前処理に於て、第２の
方法と同様に、人工腎臓の性能の変化を惹起する傾向が
ある。しかも、人工腎臓を構成する材料は放射線により
劣化し易いものであり、材料面の改良「好適な材料の選
択になお未解決の問題もある。一般に滅菌法としては、
上述の方法のほかに、熱滅菌方法があり「 この方法は
注射器あるいは手術用器具の滅菌法として広く行なわれ
ているものである。 例えば第３改正日本薬局方には、高圧蒸気滅菌法として
１１５００、３０分間；１２１００、２び分間または１
２６００、１５分間のいづれかの条件で飽和水蒸気中で
の加熱により微生物を殺滅する方法を規定している。更
に上記日本薬局方では、８０〜１００００の水中または
流通水蒸気下で２岬時間毎に１回３０〜６び分間ずつ３
〜５回の加熱を行なう間歌滅菌法も許可されている。熱
滅菌は残留毒性がなく、洗浄容易という利点を有するの
で、人工腎臓に熱滅菌法が適用し得るならば、極めて好
都合である。 然しながら熱滅菌方法を人工腎臓に適用することは、今
日まで行なわれておらず、特に充填液が充填された人工
腎臓に対しては熱滅菌方法は到底実施不可能であると考
えられていたため、全く試みられていなかった。この理
由は、人工腎臓を加熱すると、人工腎臓内に含まれてい
る充填液及び空気の熱膨脹、及び水蒸気の自生圧力によ
って人工腎臓に変形、ひび割れあるいは破壊が起りその
結果充填液の漏洩が発生すること、及び滅菌後の人工腎
臓の無菌的密封が困難であることに依る。本発明は上記
の問題の解決に成功したものであり、本発明は「充填液
が充填された人工腎臓の熱滅菌方法を提供することを目
的とする。 本発明の他の目的は、使用に除して前処理が実質的に不
要となる人工腎臓を使用者に提供することである。 本発明によれば、選択性透過膜よりなる中空繊維東を収
容した容器を有し、且つ該容器に血液流入口、血液流出
口、透析液流入口、及び透析液流出口からなる開□を設
けた人工腎臓の熱滅菌方法であって「｛ａ）談人工腎臓
に水または水溶液からなる充填液を充填し「｛ｂ）該閉
口の少くとも１つに圧力緩衝槽を連結し「‘ｃー 該圧
力緩衝槽に連結されていない残りの開□を密栓手段によ
り密封し、側 該人工腎臓を８０〜１３０００の範囲内
の温度に加熱して人工腎臓の熱滅菌を行ない、そのさし
、加熱により膨脹した人工腎臓内の充填液の一部及びガ
スを圧力緩衝槽に移動せしめ、｛ｅ｝ 滅菌後に人工腎
臓を冷却して、それにより圧力緩衝槽に移動せしめられ
ていた充填液を人工腎臓に回収させ「｛ｆ’ ついで圧
力緩衝槽に連結されていた閉口を無菌的に密封する、の
各工程からなる熱滅菌方法「および選択性透過膜からな
る中空繊維を収容した容器を有し、且つ該容器に血液流
入口、血液流出口、透析液流入口、及び透析液流出口か
らなる閉口を設けた人工腎臓の熱滅菌方法であって「蜘
談人工腎臓に水または水溶液からなる充填液を充填し
、‘ｂ｝ 該閉口の少くとも１つに圧力緩衝袋を連結さ
せ、｛ｃ｝ 談圧力緩衝袋に連結されていない残りの閉
口を密栓手段により密封し、‘ｄ｝ 該人工腎臓を８０
〜１３０００の範囲内の温度に加熱して人工腎臓の熱滅
菌を行ない「そのさい加熱により膨脹した人工腎臓内の
充填液の一部及びガスを圧力緩衝袋に移動せしめ、｛ｅ
｝ 滅菌後に人工腎臓を冷却して、それにより圧力緩衝
袋に移動せしめられていた充填液を人工腎臓に回収させ
〜‘ｆ｝ 必要に応じてさらに圧力緩衝袋に連結されて
いた関口を無菌的に密封するの各工程からなる熱滅菌方
法が提供される。 第１図は本発明の熱滅菌方法がどのようにして実施され
るかを模式的に示す図である。第２図は本発明の熱滅菌
方法の一実施態様を模式的に示す図でありへ第３図ａ又
はｂは本発明の熱滅菌方法の他の実施態様を示す図であ
る。第４〜６図は「第３図ａに示す実施態様において使
用する緩衝袋の代表的な例を示すものである。第？図は
本発明の方法における無菌的な密封を行うための一方法
を示す図である。。第蟹〜８図は第７図に示す方法にお
いて使用するのに適した連結用チューブを示すものであ
り「 ８ａ及びｇａはそれぞれ縦断面図であり、８ｂ及
びｇｂはそれぞれＡ−Ａ「での切った横断面図である。
本発明の熱滅菌法の重要な特徴は、特殊な機能を発揮す
る圧力緩衝槽又は圧力緩衝袋を「充填液を充填した人工
腎臓の血液流入口「血液流出口「透析液流入口及び透析
液流出口からなる閉口の中の少くとも１口に連結し、残
りの関口は密栓しこの状態で人工腎臓を８０〜１３０ｑ
０の範囲内の温度に加熱して滅菌を行なう点にある。 このような条件で加熱を行なうとト温度の上昇により膨
脹した、充填液及び人工腎臓内に存在していた空気の如
きガス成分はへ圧力緩衝槽又は圧力緩衝袋内に移動し、
その結果流体（充填液及びガス成分）の熱膨脹及び水蒸
気圧の増加によって引き起される「人工腎臓の内部圧力
が緩衝されることとなり、もしこのような緩衝作用が存
在していなかったならば、起るであろう人工腎臓の変形
もひび割れあるいは破壊を有効に回避することが可能と
なる。即ち本発明で使用する圧力緩衝槽及び圧力緩衝袋
はト人工腎臓内の膨脹した流体（充填液及びガス成分）
を貯留せしめる機能と「加熱時に生ずる人工腎臓内の圧
力増加を緩衝する機能とを有するものである。本発明の
方法で使用する圧力緩衝槽は、圧力緩衝作用を発揮でき
るように、圧力的には外部（大気）と運通しているけれ
ども、菌的には外部（大気）と遮断されている槽〜ある
いは圧力的にも菌的にも外部と遮断されている所の槽の
いずれであってもよい。 また本発明の方法で使用する圧力緩衝袋は「圧力的にも
菌的にも外部と遮断されているものであって「例えば密
閉された袋が挙げられる。但し密閉された袋を使用する
場合には、圧力緩衝作用を発揮できるよう「 この袋は
「その内部に膨脹した流体（充填液及びガス成分）が移
動すると「それに応じて自分自身が膨脹できるような袋
であることが好ましい。本発明の方法においてｔ人工腎
臓の加熱滅菌処理後、人工腎臓と圧力緩衝槽との連結を
解除する場合「圧力緩衝槽に連結されていた開ロに対し
「充填液の漏出防止用手段によって密封を施こす必要が
ある。 また本発明の方法において、圧力緩衝袋を用いた場合に
も「上記と同様に圧力緩衝袋に連結されていた開〇に対
し「充填液の漏出防止用手段によって密封を起こす必要
のある場合もある。本発明の方法によれば、この密封を
無菌的に行なうことが容易であるということが「本発明
の別の重要な特徴である。本発明において熱滅菌は、第
９改正日本薬局方に基いて行うことが好ましく、高圧蒸
気滅菌法（１１５〜１２６℃）および間けつ滅菌法（８
０〜１００００）を適用する為も８０〜１３０ｑＣの範
囲内で実施する。 以下に図面を参照しながら「本発明を説明する。第亀図
は本発明の方法に従って人工腎臓の熱滅菌がどのように
して行われるかを榛式的に示す図である。弟亀図におい
て「人工腎臓１は多数の「選択陣透過膜を有する中空繊
維３をその中に収容している容器２からなっている。容
器２内には１対の隔壁裏が設置されており、中空繊維３
は隔壁５に支持されている。容器２には、関口を有する
通常は細い側管からなる血液流入口６及び血液流出口６
′と、閉口を有する通常は太い側管からなる透析液流入
口及び透析液流出口７′が設けられている。容器２の両
端部は、血液分配部４及び血液集合部母′でありも隔壁
５１こよって容器２の中央にある透析を行う透析室と隔
離されている。容器２中空繊維３、隔壁５、側管６，６
′，７及び７′はすべて「熱滅菌を行なう８０〜１３０
００の温度範囲に於て実質的に熱変形を生じない材質か
ら作られている。本発明の方法に従い、人工腎臓１を熱
滅菌するにさし、しては、先づ水または水溶液の充填液
を人工腎臓川こ充填する。 それによって充填液は、容器２内のすべての空間、即ち
血液の通路である中空繊維内の空間、透析液の通路とな
る中空繊維間の空間、血液配部４及び血液集合部４′内
の空間、及び側管６，６′，７及び７′内の空間のすべ
てを充填する。側管６，６′，７及び７′のうち少くと
も１つ（第１図では導管６′）が導管９を介して圧力緩
衝槽又は圧力緩衝袋１０１こ連結されており、その他の
側管には、充填液漏出防止用手段（例えば栓または溶封
の如き）８が施されている。このような状態で人工腎臓
１を８０〜１３０ｑ０の温度に加熱して熱滅菌を行なう
のであるが、このさし・圧力緩衝槽又は圧力緩衝袋１川
ま人工腎臓１と共に加熱してもよいし、あるいは、圧力
緩衝槽又は圧力緩衝袋１０を加熱器の外に置いて、人工
腎臓１だけを加熱してもよい。人工腎臓１の加熱滅菌を
行なうと、温度の上昇によって生ずる、人工腎臓内の充
填液及び空気の膨脹、並びに水蒸気の自生圧力によって
、これらの流体の膨脹した部分は人工腎臓１から出て行
き圧力緩衝槽又は圧力緩衝袋１０へと移行し、これによ
って人工腎臓内の圧力は緩衝される。所定の滅菌を終了
したのち冷却すれば人工腎臓内に残留している流体は収
縮し、水蒸気圧も低下するため、人工腎臓内は減圧状態
になる。 その結果、人工腎臓はこの減圧状態から常圧状態に戻ろ
うとして、導管９を通じて圧力緩衝槽又は圧力緩衝袋１
０１こ滞留していた水分は水溶液が人工腎臓１内に入っ
てくる。本発明の熱滅菌方法は、以下に説明する２つの
実施態様のいずれかによって実施することができる。 第１の実施態様は、予かじめ充填液を収容しても・る圧
力緩衝槽を使用し「人工腎臓内の充填液と圧力緩衝槽内
の充填液とが達通されるように、両者の連結を行なって
、熱滅菌を行なう方法である。第２図はこの第１の実施
態様の１例を模式的に示すものであり、かならずしも実
際の実施形態を正確に示したものではない。即ち、圧力
緩衝槽として、後述する如き圧力緩衝用べローズ１４を
有する場合と除菌フィルター１５を有する場合等を示し
「 さらに人工腎臓との連結形式として３タイプを示す
ために、便宜上１つにまとめて図示したものである。こ
こでは、複数個の人工腎臓をそれぞれ１個の圧力緩衝槽
１０‘こ連結され、各人工腎臓内の充填液が、それぞれ
圧力緩衝槽１０内の充填液相１２と接続されており、こ
の液相１２の上方には気相１３が存在している。第２図
において１４は圧力緩衝用のべローズであり、１５は気
体を通過させるための除菌フィルターである。このよう
なべローズ及び除菌フィルターの両者、又はいづれか一
つを使用して圧力の緩衝を行なうことが好ましい。この
第１の実施態様においては、熱滅菌時に、膨脹した流体
（充填液及び空気）は人工腎臓１から圧力緩衝槽１０へ
移行するが、冷却時には、充填液だけが人工腎臓１内に
戻り、空気は気相１３に留まって人工腎臓１には戻って
来ない。 従ってその分だけ、人工腎臓内に存在していた空気の如
きガス成分の量が、加熱滅菌処理後においては、加熱滅
菌前よりも減少することになる。人工腎臓内に存在する
ガス成分の量はなるべく少ないことが望ましいので、加
熱滅菌処理によってもたらされる、上記のガス成分含量
の減少は有利であり、本明細書では「 このようなガス
成分舎量の減少を人工腎臓の充填状態の改良と呼ぶこと
がある。 人工腎臓の充填状態が不十分な場合には「血液流路中に
存在する気泡は凝血等の誘因となり、透析液流路中に存
在する気泡は中空繊維の有効膜面積を減少させて、透析
効率を低下せしめるので好ましくない。上述の本発明の
方法の第１の実施態様では、人工腎臓の充填状態の改良
が達成できるので、極めて好ましい実施態様である。第
１の実施態様においては、圧力緩衝槽１０は、金属、ガ
ラス、耐熱性樹脂等の材料で作り、導管３はシリコーン
ゴム、耐熱性の合成ゴム等の材料で作ることが好ましい
。第３図は、本発明の方法の第２の実施態様の１例を示
すものであり、人工腎臓の側管７′に、風船袋の如き圧
力緩衝袋１０が連結されている。 この方法では圧力緩衝袋自体の膨張によって、熱滅菌処
理により膨張した人工腎臓内の流体を吸収し、圧力を緩
衝して、これにより人工腎臓の容器及び血液分配部及び
集合部にかかる負荷は小さくなる。然しながらこの第２
の実施態様では、充填状態の改良は達成できない。尚第
３図に示す如き実施態様においては、人工腎臓の加熱滅
菌後に人工腎臓と圧力緩衝袋との連結を特に解除する必
要がない。しかし第２図に示したような形式で人工腎臓
が圧力緩衝袋と連結された場合には、滅菌後にその連結
を解除する必要があり、その際には前記と同様の充填液
漏出防止用手段によって密封を施こす必要がある。緩衝
袋の材質としては膨張に際して破裂しない物理的性質が
要求される。 ８０〜１３０℃での耐緑熱性、および医用安全性をもつ
毒性のないものであればいかなる材料でもよい。 例えば天然ゴム、ポリィソプレンゴムやポリブタジェン
ゴム等の合成ゴム、シリコンゴム、ポリウレタンエラス
トマ−等の如きゴム状弾性体で作った緩衝袋ｔあるいは
ポリプロピレン「ポリエステル、ナイロン、ポリプロピ
レンーポリェステルラミネートフィルム等の如きゴム状
弾性を有しない材料で作った緩衝袋のいずれも、第２の
実施態様の圧力緩衝袋として使用することができる。緩
衝袋の容積は「耐圧限度内での最大膨張容積が、少くと
も、加熱による膨張に基因する流体（充填液及び空気）
の体積の増加分よりも大であることが必要である。第２
の実施態様において使用する緩衝袋の形状は袋状ト風船
状あるいはチューブ等種々の形状が可能であるがト特に
使用に好適な緩衝袋は第４〜６図に示すように、内厚部
分２１と内薄部分２２とが一体となった袋であってト談
内厚部分は人工腎臓の側管と係合する要部であり、該内
薄部分は膨張部であり、かつ該内厚部分の厚さＴ（肋）
と該内薄部分の厚さｔ（柳）とが次式ｍないし‘３｝の
関係を有する緩衝袋である。 ０．０５柳ＳｔＳ２．仇肋 ……｛１
｝０．２５伽ミＴＳ５．比舷 ……■
・＜亭≦３００‐…‐｛３１緩衝袋のゼロ加圧時（常圧
）の容積は２〜１００磁であり、好しくは４〜５０奴乙
である。 膨張最大容積は人工腎臓とその充填状態により異るが、
人工臓器とその充填状態が４００机【および残存、空気
量が０〜２０の‘の場合には２０７０叫が見込まれる。
従って、緩衝袋は雫加圧容積が膨張最大容積に及ばない
場合には膨張可能なものであることが必要であり、かつ
使用時に袋内に気体を入れないように、緩衝袋を平坦に
延展するが、少量の水もしくは水溶液を満たして、取付
ける必要がある。しかして肉薄部分は膨張かつ平坦上延
展可能にすべく、厚さ（ｔ）が００５〜２。比吻、好ま
しくは０．１０〜１．０とする。また膨張する必要があ
る場合には破断伸度が１００〜１５００％の範囲である
ことが好ましい。さらに好ましくは３００〜１０００％
の範囲である。一方人工腎臓の側管に取り付ける頚部は
袋の固定部であり、充填液等の漏出および熱滅菌後の二
次汚染防止の為に密封作用があるように肉厚である。こ
の厚さ（Ｔ）は０．２５〜５．０肋、好ましくは０．４
〜３．０鰯である。肉薄部分と肉厚部分とは一体に成型
するが、２片以上に成型し接着等で一体化することもで
きる。両者の厚さの関係は‘３｝式を満足するものであ
る。第４図は人工腎臓の細い側管、たとえば血液口に適
する緩衝袋を示す。 側管と係合する頚部２１の内蓬および長さは側管と係合
密封をするような寸法とするとよい。第５図は太い側管
、たとえば透析液口に適する緩衝袋を示す。第６図は頚
部内面２３が側管の外形状と適合するものであり「 こ
の場合の厚さＴは最小寸法Ｔ，と最大寸法Ｔ２との平均
であるものと定義する。また膨張部２２の形状は実質的
に円筒状、楕円体状のものあるいは第６図に示すように
全体的に卵形であってもよい。本発明の熱滅菌方法にお
いては、加熱処理終了後に、人工腎臓と圧力緩衝槽との
連結を解除する前に「圧力緩衝槽に連結されていた閉口
を無菌的に密封することが必要である。この無菌的密封
を行なうための主要な方法は次の２つの方法である。第
１の方法は「第２図の左端の人工腎臓１において示され
ているように、先端が太くなっている導管９と人工腎臓
１の側管６′とを連結し、導管９の太い部分の内部に、
充填液漏出防止用の栓１１を懸架させておき、加熱滅菌
処理が終了した後「側管６′と導管９との連結を切り離
す前に「栓１１を側管６′に装置する方法である。 熱滅菌後においては「人工腎臓内及び圧力緩衝槽内は無
菌状態であるから、上記の操作によって側管６′の無菌
的な密封が達成できる。第２の方法は、第２図の右端の
人工腎臓においても例示されるが「第７図に示されてい
るように、溶封部３１を有する連結用チューブ３０を介
して、人工腎臓１の側管７′と導管９とを連結させ、加
熱滅菌処理の終了後「側管７′と導管９との連結を切り
離す前に、溶封部３１を溶封することによって、無菌的
な密封を達成する方法である。 連結用チューブ３０の材質は、熔封部３１が熱、高周波
または超音波で溶封でき、かつ高圧蒸気滅菌可能なもの
であればいかなる材料でも適用できる。例えば、ポリ塩
化ビニル、ポリオレフイン、ポリウレタン等を挙げるこ
とができる。上記２つの方法の外に、第２図の中央の人
工腎臓に例示される如く、もし人工腎臓の側管、または
導管９が溶封可能ならば、それを溶封してもよい。更に
別法として前記の圧力緩衝袋を使用する場合には、圧力
緩衝袋を切離すことなくつけたままにして、これを密封
として使用してもよい。上に述べた第２の方法において
使用するのに好適な連結用チューブは、第８図及び第９
図に示されているような、円筒状の係合部３２、熔封部
３１及び円筒状の導管部３３とからなる筒体チューブで
あって、該係合部３２は人工臓器の側管と係合し得るも
のであり、該溶封部３１は細に頚状でその断面の最大外
寸法が２〜１５肋でありかつその断面の最大内寸法が１
〜１４肌である、溶封可能な材質からなる連結用チュー
ブ３０である。溶封部３１が連結用チューブ３０の中央
部にあり、結合部３２及び導管部３３は、連結用チュー
ブ３０の両端部にある。また係合部３２及び導管部３３
は各々の係合する相手の管の形状と密封性とを考慮して
、形状及び寸法を決めればよい。 溶封部３１は、導管としての実用性から、その断面の内
寸法として１側以上であって「人工腎臓の側管の寸法と
溶封領域を考慮して１４柳以下の断面寸法をもつことが
好しし・。また港封部３１の最大外寸法は水溶液保持お
よび溶封領域を考慮して、内径に応じて２〜１５柳が好
ましい。さらに好ましい溶封部３１の断面図の最大外寸
法は３〜８肋、断面の内寸法が２〜７側である。断面形
状は、円形、楕円形、小判型および四辺形等でよい。溶
封部３１が紐径の場合は円形断面、比較的大形の場合は
扇平な長円形、小判形、または四辺形が、港封操作が行
い易い為好ましいが、これに限定されるものではない。
第８図は人工腎臓の細い側管（血液口）の係合に適する
連結用チューブ３０を示す。係合部３２と導管部３３は
係合密封をなすべく円筒状形状である。溶封部３１のＡ
−Ａ′断面は円形である。第９図は人工腎臓の太い側管
（透析液口）の係合に適する連結用チューブ３０を示す
。係合部３２の形状は円錘頂部３４をもつ円筒状であり
、側管と係合密封をなし、またこの人工腎臓の患者への
使用に際して連結用チューブを脱着する作業を容易にす
る為の鍔３５を付設してある。この連結用チューブでは
密封部３１のＡ−Ａ′断面は馬平小判状にしたものであ
る。本発明の方法に従えば、人工腎臓の熱滅菌を容易に
実施することができる。 しかも、このさし、熱滅菌加熱により水もしくは水溶液
の充填された人工腎臓の破壊、変形およびシール不良が
生ぜず、また血液流路が保全でき、加えて熱滅菌的に遮
断密封され、そして細菌の二次汚染を防ぎ得るという利
点が得られる。更に本発明の方法によって熱滅菌された
人工腎臓は、その充填状態が改良され、優れた物質交換
性能および血液適合性が発揮できるものである。 本発明の方法により熱滅菌された人工腎臓は、総体とし
て高度の無菌保証を有し、残留毒性の危険はなく、洗浄
準備が容易である。更に本発明によれば、熱滅菌を行う
のに適した人工腎臓として、中空糸、隔壁および容器か
ら構成される中空糸型人工腎臓において、該中空糸、該
隔壁および該容器が４０〜１３０００の範囲で実質的に
耐熱性を有し、該隔壁部材の線膨張係数ａ〔１／００〕
が４０〜１３０００の範囲で該容器部材の該係数ｂ〔１
／００〕および温度ｔ

〔００〕との間に次式の関係を有
すること、（４．１３×１０‐５），０．００７６軌ミ
ａミ２ｂおよび該隔壁部材が５０〜１２０ｑ０の範囲で
二次転移しないことを特徴とする人工腎臓が提供される
。 上記のように構成された人工腎臓は、熱滅菌加熱により
都材の変形、破壊およびシール不良等が生ぜず、血液流
路および処理液流路保全ができる。その結果、中空糸の
耐熱性と相まって、優れた性能を発現できる。上記の条
件を満足する人工腎臓を作成するためには通常、下記の
材料を使用してそれ自体公知の方法により、人工腎臓を
紐立ればよい。 即ち、中空糸の材質としては、セルロース、セルロース
エステル、ポリアクリルニトリル、ポリビニルアルコー
ル、ポリ芳香族酸アミド（たとえばポリアミドベンツヒ
ドラジドイソフタルアミド）、ポリカーボネート、ポリ
エーテルポリサルホン等を用いることができる。 とりわけセルロース及びポリアクリロニトリル、ポリカ
ーボネート〜 ポリサルホンが好ましい材料である。容
器の材料としては、例えばポリカーボネート、ポリサル
ホン、ポリ−４−メチルベンテン−１、ポリビニリヂン
フルオライドおよびポリアセタールを使用することがで
き、とりわけ、透明度の度いポリカーボネＭト、ポリサ
ルホン「ポリー４ーメチルベンテンー１が好ましい材料
である。隔壁の材質としては、高分子重合体が好ましい
。高分子重合体の中では２種以上の成分「すなわちプレ
ポリマ−１種以上および硬化剤等から付加重合により重
合および架橋し、全質量が実質的に変化しない重合体が
好ましい。このような重合体としてはもウレタン樹脂お
よびェポキシ樹脂を挙げることができる。ウレタン樹脂
の中では末端がィソシアネートで終るプレポリマ−と、
水酸基をもつ脂肪酸とグリセリンのェステルから成るポ
リオール（硬化剤）とを付加重合するポリ（ヱステル型
ウレタン）が好ましい。以下に本発明の実施態様を実施
例により詳しく説明する。 実施例１及び比較例１ 内径２５０仏、膜厚３０仏のセルロース中空糸１０００
０本を集東して、ポリカーポネート製容器に収納し「両
端部をウレタン樹脂で把持固定して隔壁を形成し、ポリ
プロピレン製血液分配板をポリカーボネート製の袋キャ
ップで締付けて固定し、中空糸型人工腎臓を縄立てた。 この様にして組立てた中空糸型人工腎臓の血液側及び透
析液側に蒸留水を充填し、透析液口の１ケ所にシリコー
ンゴム製チューブを接続しし このチューブのもう一方
の口がガラス製圧力緩衝槽に入れた２００の上の蒸留水
に接続した状態で、高圧蒸気滅菌機を用いてｉｌｙｏで
３０分間熱滅菌したのち「室温まで除冷して高圧蒸気滅
菌機から取出した。この様にして得た人工腎臓の充填前
の重量｛ａ｝及び充填後の重量‘ｂ）及び熱滅菌処理後
の人工腎臓の重量｛ｃ｝をそれぞれ測定してこれらの測
定値から、熱滅菌前及び熱滅菌後の充填液量を計算によ
り求めた。 その結果を以下の表１に示す。なお比較例１として充填
状態を改良する目的で蒸留水を充填する前に、血液側及
び透析液側の空気を炭酸ガスで置換したのち蒸留水を充
填した結果も併せて示すが、本発明によって得た熱滅菌
人工腎臓が実質充填量及び外観共に改良されていること
が判る。 表 １ 又、本発明で得た人工腎臓の無菌試験を実施した結果、
細菌及び真菌共にマイナスであった。 更に、中空糸のりーク試験を行なってリークのないこと
を確認したのち透析性能評価を行なった。このときト充
填状態改良の効果を確認する目的で本発明の充填状態で
測定したのち、透析液側の充填液を１０夕、２０夕及び
３０夕抜き取ったのち「人工腎臓をよく振って気泡を小
粒化し分布を均一化したのち測定した。結果を以下の表
２示す。 表 ２ 尿素の透析性能 モデル血液：０．０１％尿素水溶液（ＱＢ＝２００のと
′ｍｉｎ）透 析 液；水（Ｑｏ＝５００叫′ｍｊｎ）
表２の結果より充填状態が透析性能に影響していること
が明らかである。 実施例 ２〜４ 実施例１と同様の条件で組立て、蒸留水を充填した中空
糸型人工腎臓を実施例１と同様の方式で熱滅菌温度を種
々変化させて高圧蒸気滅菌機を用いて実施した。 この様にして得た人工腎臓について実施例１と同様に「
充填前後の人工腎臓の重量（ａ及びｂ）、及び熱滅菌後
の人工腎臓の重量的を測定し、これらの測定値から、熱
波菌後の充填液量を計算により求めた。 その結果を表３に示す。更にこの様にして得た人工腎臓
の無菌試験を実施した結果「細菌及び真菌共にマイナス
であった。即ち、本発明によりｔ充填状態の改良された
人工腎臓を得ることができた。 表 ３ 実施例 ５ 実施例１と同様に中空糸型人工腎臓を組立てた。 次いで該人工腎臓の血液側及び透析液側に２０００の蒸
留水を充填し、透析液口の１ケ所に「内薄部分の厚みが
０．５柳のシリコーンゴム製で容積が５０の‘の第６図
に示す如き緩衝袋を、緩衝袋内に気体を入れないように
取付けた。 なお、該人工腎臓に充填された液量は４２２の上であり
、残留空気量は熱滅菌実施後に測定した結果１７の【で
あった。その他の血液口２ケ所と透析液口１ケ所は、シ
リコーンゴム製の栓を装着して充填液漏出を防止した。
この様にして緩衝袋を取り付けた人工腎臓を、高圧蒸気
滅菌機を用いて２．０ｋ９′地の圧力下で１１５℃で３
粉ご間熱滅菌し「該滅面機内圧を除菌空気の導入により
２．０ｋｇ′のに保持して室温まで徐袷したのち、高圧
蒸気滅菌機から取出した。この人工腎臓は熱滅菌前後で
の重量変化は全くなく〜充填液の漏出はなかった。 又、無菌試験を実施した結果、細菌及び真菌共にマイナ
スであった。更にも中空糸のりークを試験したところ〜
リークはなく「人工腎臓を製造することができた。実施
例６〜１２及び比較例２〜４実施例５と同様の条件で組
立てた中空糸型人工腎臓の血液側及び透析液側に２０ｏ
ｏの蒸留水を充填し、透析液口の１ケ所に以下の態様に
示すような緩衝袋を、その中に空気を入れないようにし
て取付け、高圧蒸気滅菌機を用いて、下記の表４に示す
ような種々の条件で加熱滅菌を実施した。 その結果は以下の表４の通である。なお、実施例６〜１
２に示した人工腎臓について、無菌試験を行なったとこ
ろすべてマイナスであった。 即ち、本発明において極めて良好な結果を得た。使用し
たシリコーンゴム製緩衝袋は膨張可能な風船タイプであ
り第５図および第６図に示す形状となした。またポリプ
ロピレン製緩衝袋は袋状のものをポリプロピレンフィル
ムから作製した。表４の比較例２〜４において「緩衝袋
が、加熱滅菌処理により破損した理由は、緩衝袋の容積
が、加熱による膨張に基づく人工腎臓内の水及び残存空
気の容積増加分よりも小である為と考えられる。 表 ４ 注１）耐圧限度内での最大容積をもって代表する。 注２）ＰＰとはポリプロピレンを示す。実施例 １３ 実施例１と同様に組立た中空糸型人工腎臓に１５肌％の
食塩水を充填しも透析液口に医用ポリ塩化ビニル製の第
９図に示す如き形状の、連結用チューブを取りつけ、第
７図に示す様に配管した。 緩衝槽には除菌フィルターを取りつけ、１１５℃で３粉
ご間熱滅菌を行なった。冷却してから連結用チューブの
溶封部を超音波ウェルダーにより熔封し、人工腎臓と緩
衝手段とを無菌的に遮断し〜ついで連結用チューブの導
管側を切断して製品とした。製品の無菌試験を実施した
結果、細菌及び真菌共にマイナスであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実例を示す模式図であり「第２図も本
発明の熱滅菌方法の実施態様を示す模式図である。 第３図ａ又はｂは本発明の他の実施態様を示す斜視図で
ある。第４〜６図は本発明の実施態様に使用する緩衝袋
の代表的な例を示す縦断面図である。第７図は本発明の
無菌的密封を行う実施例の斜視図である。第鰭〜９図は
本発明に供する連絡用チューブを示すそれぞれ縦断面図
ａと横断面図ｂでａ図のＡ−Ａ′矢視図の関係にある。
図面に於て、１は人工腎臓「 ２は容器、３は中空繊維
〜 ８Ｇま充填液漏出防止手段、９は導管ト ＩＱは圧
力緩衝槽又は圧力緩衝袋、１４はべローズ、１歌ま除菌
フィルター及び３Ｑ！ま連結用チューブである。 髪１四 第２図 第３四 第４四 努ヲ四 努６図 第７図 第８四 毅夕四

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 選択性透過膜からなる中空繊維を収容した容器を有
   し、且つ該容器に血液流入口、血液流出口、透折液流入
   口、及び透析液流出口からなる開口を設けた人工腎臓の
   熱滅菌方法であって、（ａ）該人工腎臓に水または水溶
   液からなる充填液を充填し、（ｂ）該開口の少くとも１
   つに圧力緩衝槽を連結させ、（ｃ）該圧力緩衝槽に連結
   されていない残りの開口を密栓手段により密封し、（ｄ
   ）該人工腎臓を８０〜１３０℃の範囲内の温度に加熱し
   て人工腎臓の熱滅菌を行ない、そのさい加熱により膨脹
   した人工腎臓内の充填液の一部及びガスを圧力緩衝槽に
   移動せしめ、（ｅ）滅菌後に人工腎臓を冷却して、それ
   により圧力緩衝槽に移動せしめられていた充填液を人工
   腎臓に回収させ、（ｆ）ついで圧力緩衝槽に連結されて
   いた開口を無菌的に密封するの各工程からなる熱滅菌方
   法。 ２ 該（ｆ）工程後に、該（ｂ）工程で行なった該連結
   を解除する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 該（ｂ）工程前に該充填液を該圧力緩衝槽中に導入
   して、該圧力緩衝槽中に充填液相とガス相の２相を形成
   させ、然る後該（ｂ）工程の該連結を行ない、それによ
   って該人工腎臓内の充填液を該圧力緩衝槽中の該充填液
   相と連通させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 該圧力緩衝槽が圧力的には外部と連通しており、菌
   的には外部と遮断されている槽である特許請求の範囲第
   ３項記載の方法。 ５ 該（ｂ）工程において、該開口と該圧力緩衝槽との
   間に導管を介在させ、該導管の一端を該開口に、該導管
   の他端を該圧力緩衝槽にそれぞれ連結させることにより
   、該開口と該圧力緩衝槽とを連結させる特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ６ 選択性透過膜からなる中空繊維を収容した容器を有
   し、且つ該容器に血液流入口、血液流出口、透析液流入
   口、及び透析液流出口からなる開口を設けた人工腎臓の
   熱滅菌方法であって、（ａ）該人工腎臓に水または水溶
   液からなる充填液を充填し、（ｂ）該開口の少くとも１
   つに圧力緩衝袋を連結させ、（ｃ）該圧力緩衝袋に連結
   されていない残りの開口を密栓手段により密封し、（ｄ
   ）該人工腎臓を８０〜１３０℃の範囲内の温度に加熱し
   て人工腎臓の熱滅菌を行ない、そのさい加熱により膨脹
   した人工腎臓内の充填液の一部及びガスを圧力緩衝袋に
   移動せしめ、（ｅ）滅菌後に人工腎臓を冷却して、それ
   により圧力緩衝袋に移動せしめられていた充填液を人工
   腎臓に回収させ、（ｆ）必要に応じてさらに圧力緩衝袋
   に連結されていた開口を無菌的に密封するの各工程から
   なる熱滅菌方法。 ７ 該圧力緩衝袋が内圧の増加により膨脹可能なように
   、ゴム弾性物質で作られている所の密閉された袋である
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 該袋が肉厚部分と肉薄部分とが一体となった袋であ
   って、該肉厚部分は該人工腎臓の該開口に係合する頚部
   であり、該肉薄部分は膨脹部であり、かつ該肉厚部分の
   厚さＴ（ｍｍ）と該肉薄部分の厚さｔ（ｍｍ）とが次式
   （１）乃至（３）の関係を満足する特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 ０．０５ｍｍ≦ｔ≦２ｍｍ……（１） ０．２５ｍｍ≦Ｔ≦５ｍｍ……（２） １＜Ｔ／ｔ≦３０……（３） ９ 該（ｆ）工程後に、該（ｂ）工程で行なった該連結
   を解除する特許請求の範囲第６項記載の方法。 １０ 該（ｂ）工程において、該開口と該圧力緩衝袋と
   の間に導管を介在させ、該導管の一端を該開口に、該導
   管の他端を該圧力緩衝袋にそれぞれ連結させることによ
   り、該開口と該圧力緩衝袋とを連結させる特許請求の範
   囲第６項記載の方法。