JPH0237790B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、人工腎臓の熱滅菌方法及びその熱滅
菌に使用するのに適した人工腎臓に関する。

選択性透過膜からなる中空繊維束を収容した容
器を有しており、該容器に血液のための流入及び
流出口、並びに透析液のための流入口及び流出口
からなる開口を設けた人工腎臓自体は公知であ
り、これは透析による血液中の老廃物の透析液へ
の除去と、血液中の過剰水の限外濾過によつて、
生体腎臓の機能を代行するものである。有効膜面
積の割に小型で使い易いという利点のために中空
糸型人工腎臓の重要性が益々増加している。人工
腎臓は、その製造段階で細菌による汚染がないよ
うに滅菌処理を施して使用者に供給することが必
要であり、これまで使用者は、滅菌処理された人
工腎臓に必要な前処理を行なつた後に、使用に供
している。

従来人工腎臓は次の２種類の方法で滅菌され使
用に供されている。

第１の方法は、製造業者が人工腎蔵内に比較的
濃厚な、通常１〜５％濃度のホルムアルデヒド水
溶液を充填することにより滅菌して出荷し、使用
者は該人工腎臓内のホオルムアルデヒドを洗浄除
去した後該人工腎臓を体温に加温し、血液側にヘ
パリン含有生理食塩水を充填する等の必要な処理
を施して透析に供する方法である。この方法は有
効な滅菌を行ない得る方法ではあるが、滅菌剤と
して使用するホルムアルデヒドが人体に毒性を有
するものであるから、人工腎臓内にホルムアルデ
ヒドが残留しないよう、その洗浄除去を完全に行
うことが必要であり、そのためには多量の水を長
時間流して洗浄しなければならない。然しながら
このような洗浄は煩雑な操作であり、使用者にか
なりの労力と時間を消費させるという欠点があ
る。さらに洗浄背水中のホルムアルデヒド濃度が
低下し、実質的にホルムアルデヒドが検出されな
くなつた後も、洗浄を止めて、放置するならば、
中空糸膜等に残留したホルムアルデヒドが徐々に
にじみ出てくるという欠点もある。

第２の方法は、製造業者が乾燥状態の中空糸型
人工腎臓に滅菌ガス、例えば滅菌用成分として10
〜30％濃度のエチレンオキサイド又はプロピレン
オキサイドと、残余％のフレオン又は炭酸ガスと
を含有する混合ガスを通すことにより滅菌して出
荷し、使用者はこのようにして供給された乾燥状
態の滅菌人工腎臓に透析液及び生理食塩水等を充
填する等の必要な処理を施して透析に供する方法
である。この方法では人工腎臓の中空糸膜等にエ
チレンオキサイドやプロピレンオキサイド等のガ
ス吸着されて残留する問題がある上、これらの残
留ガスは透析液や生理食塩水中の塩素イオンと反
応して有害なクロルヒドリン化合物を生成する等
の問題もある。そして、これらの残留ガスの洗浄
には約２以上の多量の生理食塩水を通液するこ
とが必要である。

さらに中空糸型人工腎臓の中空糸内に通液する
場合、毛細管であるために、気泡を完全に除去す
るためには長時間通液するか又は中空糸内の空気
を無菌炭酸ガスで置換した後、通液するなどの処
置が必要になり、後者の場合には使用者は炭酸ガ
スボンベをはじめとして除菌フイルターや圧力調
節装置、流量調節装置等の設備を準備する必要が
ある。もしも中空糸内に気泡が残留していれば、
透析中に体内へ微小気泡が流れ込む恐れもある
し、中空糸内で凝血の原因となつて透析終了後に
透析器中の残血量を増加させ血液損失を大きくす
る恐れがある。

さらにこのガス滅菌方法では、前処理において
乾燥状態にある人工腎臓を湿潤状態にするため人
工腎臓の性能が変化し易く、人工腎臓の性能の再
現性が不安定であるという難点もある。

上記２種類の滅菌方法の他に、第３の方法とし
て、0.5〜5Mradのガンマ線を人工腎臓に照射す
ることにより滅菌する方法が提案されている。こ
の放射線滅菌方法は、滅菌剤を使用しないため残
留毒性の問題はない。しかし、乾燥状態にある人
工腎臓に生理的食塩水、透析液等を充填する前処
理において、第２の方法と同様に、人工腎臓の性
能の変化を惹起する傾向がある。しかも、人工腎
臓を構成する材料は放射線により劣化し易いもの
であり、材料面の改良、好適な材料の選択になお
未解決の問題もある。

一般に滅菌法としては、上述の方法のほかに、
熱滅菌方法があり、この方法は注射器あるいは手
術用器具の滅菌法として広く行われているもので
ある。例えば第９改正日本薬局方には、高圧蒸気
滅菌法として115℃、30分間：121℃、20分間また
は126℃、15分間のいづれかの条件で飽和水蒸気
中での加熱により微生物を殺滅する方法を規定し
ている。更に上記日本薬局方では、80〜100℃の
水中または流通水蒸気下で24時間毎に１回30〜60
分間ずつ３〜５回の加熱を行なう間歇滅菌法も許
可されている。

熱滅菌は残留毒性がなく、洗浄容易という利点
を有するので、人工腎臓に熱滅菌法が適用し得る
ならば、極めて好都合である。しかしながら熱滅
菌方法を人工腎臓に適用することは、今日まで行
われておらず、特に充填液が充填された人工腎臓
に対しては熱滅菌方法は到底実施不可能であると
考えられていたため、全く試みられていなかつ
た。この理由は、人工腎臓を加熱すると、人工腎
臓内に含まれている充填液及び空気の熱膨脹、及
び水蒸気の自生圧力によつて人工腎臓に変形、ひ
び破れあるいは破壊が起り、その結果充填液の漏
洩が発生すること、及び滅菌後の人工腎臓の無菌
的密封が困難であることによる。

本発明は上記の問題の解決に成功したものであ
り、本発明は、充填液が充填された人工腎臓の熱
滅菌方法を提供することを目的とする。

本発明の他の目的は、使用に際して前処理が実
質的に不要となる人工腎臓を使用者に提供するこ
とである。

本発明によれば、選択性透過膜からなる中空繊
維を収容した容器を有し、且つ該容器に血液流入
口、血液流出口、透析液流入口、及び透析液流出
口からなる開口を設けた人工腎臓の熱滅菌方法で
あつて、 (a) 該人工腎臓に水又は水溶液からなる充填液を
充填し、 (b) 該開口の少くとも１つに、導管を介在させ、
該導管の一端を該開口に、該導管の他端を実質
上膜厚の一様な圧力緩衝袋にそれぞれ連結させ
ることにより、該圧力緩衝袋を連結させ、 (c) 該圧力緩衝袋に連結させていない残りの開口
を密栓手段により密封し、 (d) 該人工腎臓を80〜130℃の範囲内の温度に加
熱して人工腎臓の熱滅菌を行ない、そのさい加
熱により膨脹した人工腎臓内の充填液の一部及
びガスを圧力緩衝袋に移動せしめ、 (e) 滅菌後に人工腎臓を冷却して、それにより圧
力緩衝袋に移動せしめられていた充填液を人工
腎臓に回収させ、 (f) 該圧力緩衝袋に連結されていた開口を無菌的
に密封した後に、該(b)工程で行なつた該連結を
解除する。

の各工程からなる熱滅菌方法が提供される。

第１図は本発明の熱滅菌方法がどのようにして
実施されるかを模式的に示す図である。第２図ａ
又はｂは熱滅菌の態様を参考として示す図であ
る。第３図及び第４図は本発明において使用する
のに適した連結用チユーブを示すものであり、３
ａ及び４ａはそれぞれ縦断面図であり、３ｂ及び
４ｂ歯それぞれＡ−A′での切つた横断面図であ
る。

本発明の熱滅菌法の重要な特徴は、特殊な機能
を発揮する圧力緩衝袋を、充填液を充填した人工
腎臓の血液流入口、血液流出口、透析液流入口及
び透析液流出口からなる開口の中の少くとも１口
に連結し、残りの開口は密栓しこの状態で人工腎
臓を80〜130℃の範囲内の温度に加熱して滅菌を
行なう点にある。このような条件で加熱を行なう
と、温度の上昇により膨脹した、充填液及び人工
腎臓内に存在していた空気の如きガス成分は、圧
力緩衝袋内に移動し、その結果流体（充填液及び
ガス成分）の熱膨張及び水蒸気圧の増加によつて
引き起こされる、人工腎臓の内部圧力が緩衝され
ることとなり、もしこのような緩衝作用が存在し
ていなかつたならば、起るであろう人工腎臓の変
形、ひび割れあるいは破壊を有効に回避すること
が可能となる。即ち本発明で使用する圧力緩衝袋
は、人工腎臓ないの膨脹した流体（充填液及びガ
ス成分）を貯溜せしめる機能と、加熱時に生ずる
人工腎臓内の圧力増加を緩衝する機能とを有する
ものである。

本発明の方法で使用する圧力緩衝袋は、圧力的
にも菌的にも外部と遮断されているものであつ
て、例えば密閉された袋が挙げられる。但し、密
閉された袋を使用する場合には、圧力緩衝作用を
発揮できるよう、この袋は、その内部に膨脹した
流体（充填液及びガス成分）が移動すると、それ
に応じて自分自身が膨脹できるような袋であるこ
とが好ましい。

本発明の方法において、圧力緩衝袋に連結され
ていた開口に対し、充填液の漏出防止用手段によ
つて密封を施す必要のある場合もある。

本発明において熱滅菌は、第９改正日本薬局方
に基いて行うことが好ましく、高圧蒸気滅菌法
（115〜126℃）及び間歇滅菌法（80〜100℃）を適
用するため、80〜130℃の範囲内で実施する。

以下に図面を参照しながら、本発明を説明す
る。第１図は本発明の方法に従つて人工腎臓の熱
滅菌がどのようにして行われるかを模式的に示す
図である。第１図において、人工腎臓１は多数
の、選択性透過膜を有する中空繊維３をその中に
収容している容器２からなつている。容器２内に
は１対の隔壁５が設置されており、中空繊維３は
隔壁５に支持されている。容器２には、開口を有
する通常は細い側管からなる血液流入口６及び血
液流出口６′と、開口を有する通常は太い側管か
らなる透析液流入口７及び透析液流出口７′が設
けられている。容器２の両端部は、血液分配部４
及び血液集合部４′であり、隔壁５によつて容器
２の中央にある透析を行なう透析室と隔離されて
いる。容器２、中空繊維３、隔壁５、側管６，
６′，７及び７′はすべて、熱滅菌を行なう80〜
130℃の温度範囲において実質的に熱変形を生じ
ない材質から作られている。

本発明の方法に従い、人工腎臓１を熱滅菌する
に際しては、先ず水又は水溶液の充填液を人工腎
臓１に充填する。それによつて充填液は、容器２
内のすべての空間、即ち血液の通路である中空繊
維内の空間、透析液の通路となる中空繊維間の空
間、血液配部４及び血液集合部４′内の空間、及
び側管６，６′，７及び７′内の空間のすべてを充
填する。側管６，６′，７及び７′のうち少くとも
１つ（第１図では導管６′）が導管９を介して圧
力緩衝袋１０に連結されており、その他の側管に
は充填液漏出防止手段（例えば栓又は溶封の如
き）８が施されている。このような状態で人工腎
臓１を80〜130℃の温度に加熱して熱滅菌を行な
うのであるが、この際圧力緩衝袋１０は人工腎臓
１と共に加熱してもよいし、あるいは、圧力緩衝
袋１０を加熱器の外に置いて、人工腎臓１だけを
加熱してもよい。人工腎臓１の加熱滅菌を行なう
と、温度の上昇によつて生ずる、人工腎臓内の充
填液及び空気の膨脹、並びに水蒸気の自生圧力に
よつて、これらの流体の膨脹した部分は人工腎臓
１から出て行き圧力緩衝袋１０へと移行し、これ
によつて人工腎臓内の圧力は緩衝される。

所定の滅菌を終了したのち冷却すれば人工腎臓
内に残留している流体は収縮し、水蒸気圧も低下
するため、人工腎臓内は減圧状態になる。その結
果、人工腎臓はこの減圧状態から常圧状態に戻ろ
うとして、導管９を通じて圧力緩衝袋１０に滞留
していた水又は水溶液が人工腎臓１内に入つてく
る。

第２図の参考図では、人工腎臓の側管７′に、
風船袋の如き圧力緩衝袋１０が連結されている。
この方法では圧力緩衝袋自体の膨脹によつて、熱
滅菌処理により膨脹した人工腎臓内の流体を吸収
し、圧力を緩衝して、これにより人工腎臓の容器
及び血液分配部及び集合部にかかる負荷は小さく
なる。但しこの第２図に例示される実施態様で
は、充填状態の改良は達成できない。尚、第２図
に示す如き実施態様においては、人工腎臓の加熱
滅菌後に人工腎臓と圧力緩衝袋との連結を特に解
除する必要がない。しかし、第１図に示したよう
な形式で人工腎臓が連結用導管を介して圧力緩衝
袋と連結された場合には、滅菌後にその連結を解
除する必要があり、その際には前記と同様の充填
液漏出防止用手段によつて密封を施す必要があ
る。

緩衝袋の材質としては膨脹に際して破裂しない
物理的性質が要求される。80〜130℃での耐湿熱
性、及び医用安全性をもつ毒性のないものであれ
ばいかなる材料でもよい。例えば天然ゴム、ポリ
イソプレンゴムやポリブタジエンゴム等の合成ゴ
ム、シリコンゴム、ポリウレタンエラストマー等
の如きゴム状弾性体で作つた緩衝袋、あるいはポ
リプロピレン、ポリエステル、ナイロン、ポリプ
ロピレン−ポリエステルラミネートフイルム等の
如きゴム状弾性を有しない材料で作つた緩衝袋の
いづれも、この実施態様の圧力緩衝袋として使用
することができる。緩衝袋の容積は、耐圧限度内
での最大膨脹容積が、少くとも、加熱による膨脹
に基因する（充填液及び空気）の体積の増加分よ
りも大であることが必要である。

本発明の実施態様において使用する緩衝袋の形
状は袋状、風船状あるいはチユーブ等種々の形状
が可能である。

前期したとおり本発明の熱滅菌方法において
は、加熱処理終了後に、人工腎臓と圧力緩衝袋と
の連結を解除する前に、圧力緩衝袋に連結されて
いた開口を無菌的に密封することが必要な場合が
ある。この無菌的密封を行なうための主要な方法
は、第３図及び第４図に示されているように、溶
封部３１を有する連結用チユーブ３０を介して、
人工腎臓の側管と圧力緩衝袋連結用導管とを連結
させ、加熱滅菌処理の終了後、側管と導管との連
結を切り離す前に、溶封部３１を溶封することに
よつて、無菌的な密封を達成する方法である。連
結用チユーブ３０の材質は、溶封部３１が熱、高
周波又は超音波で溶封でき、かつ高圧蒸気滅菌可
能なものであればいかなる材料でも適用できる。
例えば、ポリ塩化ビニル、ポリオレフイン、ポリ
ウレタン等を挙げることができる。

上記の方法の外に、もし人工腎臓の側管、また
は導管が溶封可能ならば、それを溶封してもよ
い。さらに別法として前記の圧力緩衝袋を使用す
る場合には、圧力緩衝袋を切り離すことなくつけ
たままにして、これを密封として使用してもよ
い。

上に述べた方法において使用するのに好適な連
結用チユーブは、第３図及び第４図に示されてい
るような、円筒状の係合部３２、溶封部３１及び
円筒状の導管部３３とからなる筒体チユーブであ
つて、該係合部３２は人工臓器の側管と係合し得
るものであり、該溶封部３１は細い頚状でその断
面の最大外寸法が２〜15mmでありかつその断面の
最大内寸法が１〜14mmである、溶封可能な材質か
らなる連結用チユーブ３０である。溶封部３１が
連結用チユーブ３０の中央部にあり、係合部３２
及び導管部３３は、連結用チユーブ３０の両端部
にある。また係合部３２及び導管部３３は各々の
係合する相手の管の形状と密封性とを考慮して、
形状及び寸法を決めればよい。溶封部３１は、導
管としての実用性から、その断面の内寸法として
１mm以上であつて、人工腎臓の側管の寸法と溶封
領域を考慮して14mm以下の断面寸法をもつことが
好ましい。また溶封部３１の最大外寸法は水溶液
保持及び溶封領域を考慮して、内径に応じて２〜
15mmが好ましい。さらに好ましい溶封部３１の断
面図の最大外寸法は３〜８mm、断面の内寸法が２
〜７mmである。断面形状は、円形、楕円系、小判
形および四辺形等でよい。溶封部３１は細径の場
合は円形断面、比較的大形の場合は扁平な長円
形、小判形、または四辺形が、溶封操作が行ない
易い為好ましいが、これに限定されるものではな
い。

第３図は人工腎臓の細い側管（血液口）の係合
に適する連結用チユーブ３０を示す。係合部３２
と導管部３３は係合密封をなすべく円筒状形状で
ある。溶封部３１のＡ−A′断面は円形である。
第４図は人工腎臓の太い側管（透析液口）の係合
に適する連結用チユーブ３０を示す。係合部３２
の形状は円錘頂部３４をもつ円筒状であり、側管
と係合密封をなし、また粉の人工腎臓の患者への
使用に際して連結用チユーブを脱着する作業を容
易にする為の鍔３５を付設してある。この連結用
チユーブでは溶封部３１のＡ−A′断面は扁平小
判状にしたものである。

本発明の方法に従えば、人工腎臓の熱滅菌を容
易に実施することができる。しかも、この際熱滅
菌加熱により水もしくは水溶液の充填された人工
腎臓の破壊、変形及びシール不良が生ぜず、また
血液流路が保全でき、加えて熱滅菌的に遮断密封
され、そして細菌の二次汚染を防ぎ得るという利
点が得られる。

更に本発明の方法によつて熱滅菌された人工腎
臓は、その充填状態が改良されたものである場合
もあり、優れた物質交換性能及び血液適合性が発
揮できるものである。本発明の方法により熱滅菌
された人工腎臓歯、総体として高度の無菌保証を
有し、残留毒性の危険はなく、洗浄準備が容易で
ある。

さらに本発明によれば、熱滅菌を行なうのに適
した人工腎臓として、中空糸、隔壁及び容器から
構成される中空糸型人工腎臓において、該中空
糸、該隔壁および該容器が40〜130℃の範囲で実
質的に耐熱性を有し、該隔壁部材の線膨脹係数ａ
［１／℃］が40〜130℃の範囲で該容器部材の該係
数ｂ［１／℃］および温度ｔ［℃］との間に次式の
関係を有すること、 （4.13×10^-5）e^0.00769t≦ａ≦2b および該隔壁部材が50〜120℃の範囲で二次転移
しないことを特徴とする人工腎臓が提供される。

上記のように構成された人工腎臓は、熱滅菌加
熱により部材の変形、破壊およびシール不良等が
生ぜず、血液流路および処理液流路保全ができ
る。その結果、中空糸の耐熱性と相まつて、優れ
た性能を発現できる。

上記の条件を満足する人工腎臓を作成するため
には通常、下記の材料を使用してそれ自体公知の
方法により、人工腎臓を組立ればよい。

即ち、中空糸の材質としては、セルロース、セ
ルロースエステル、ポリアクリルニトリル、ポリ
ビニルアルコール、ポリ芳香族酸アミド（例えば
ポリアミドベンツヒドラジドイソフタルアミド）、
ポリカーボネート、ポリエーテルポリサルホン等
をも陥ることができる。とりわけセルロース及び
ポリアクリロニトリル、ポリカーボネート、ポリ
サルホンが好ましい材料である。

容器の材料としては、例えばポリカーボネー
ト、ポリサルホン、ポリ−４−メチルペンテン−
１、ポリビニリデンフルオライド及びポリアセタ
ールを使用することができ、とりわけ、透明度の
高いポリカーボネート、ポリサルホン、ポリ−４
−メチルペンテン−１が好ましい材料である。

隔壁の材質としては、高分子重合体が好まし
い。高分子重合体の中では２種以上の成分、すな
わちプレポリマー１種以上及び硬化剤等から付加
重合により重合および架橋し、全質量が実質的に
変化しない重合体が好ましい。このような重合体
としては、ウレタン樹脂およびエポキシ樹脂を挙
げることができる。ウレタン樹脂の中では末端が
イソシアネートで終るプレポリマーと、水酸基を
もつ脂肪酸とグリセリンのエステルから成るポリ
オール（硬化剤）とを付加重合するポリ（エステ
ル型ウレタン）が好ましい。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施態様を示す模式図であ
る。第２図ａ及びｂは、参考として熱滅菌の態様
を示す斜視図である。第３図及び第４図は本発明
に供する連結用チユーブを示す。それぞれ縦断面
図ａと横断面図ｂでａ図のＡ−A′矢視図の関係
にある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 選択性透過膜からなる中空繊維を収容した容
   器を有し、且つ該容器に血液流入口、血液流出
   口、透析液流入口、及び透析液流出口からなる開
   口を設けた人工腎臓の熱滅菌方法であつて、 (a) 該人工腎臓に水または水溶液からなる充填液
   を充填し、 (b) 該開口の少くとも１つに、導管を介在させ、
   該導管の一端を該開口に、該導管の他端を実質
   上膜厚の一様な圧力緩衝袋にそれぞれ連結させ
   ることにより、該圧力緩衝袋を連結させ、 (c) 該圧力緩衝袋に連結させていない残りの開口
   を密栓手段により密封し、 (d) 該人工腎臓を80〜130℃の範囲内の温度に加
   熱して人工腎臓の熱滅菌を行ない、そのさい加
   熱により膨脹した人工腎臓内の充填液の一部及
   びガスを圧力緩衝袋に移動せしめ、 (e) 滅菌後に人工腎臓を冷却して、それにより圧
   力緩衝袋に移動せしめられていた充填液を人工
   腎臓に回収させ、 (f) 該圧力緩衝袋に連結されていた開口を無菌的
   に密封した後に、該(b)工程で行なつた該連結を
   解除する、 の各工程からなる熱滅菌方法。