JPS5931345B2 - 高圧蒸気滅菌された人工臓器の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な人工臓器の製造方法、すなわち高圧蒸
気滅菌を施された人工臓器の製造方法に関する。

人工臓器の主体をなすものは、生体の臓器の機能を代替
する機能部である。

人工腎臓、人工肝臓および人工肺等を含む人工臓器は、
生体臓器の物質移動機能を主として代替している。

即ち、生体機能である代謝、調節、***、解毒等を、人
工臓器では透析、濾過、吸着、交換等の物理化学的な機
能で補完している。

人工臓器の機能部において、膜は透析、濾過等では主体
となり、また吸着、交換等では保護部材となって、重要
な役割を果している。

膜機能部の形状としては、平膜、チューブ状膜（積層お
よびコイル状タイプを含む）、毛管膜、中空糸膜、およ
びマイクロカプセル膜（吸着剤、交換剤の保護膜）等を
とりうる。

処理すべき体液（主として血液）と処理流体（透析液等
であるが必要としない場合もある）との間１こ膜を介在
せしめて前記機能を安全かつ効率的に行うように、機能
部は設計製作される。

体外血液量を小さくしかつ血流を滞流させない小型で使
い易い構造が望ましい。

人工臓器は安全に使用するにあたり、製造段階で細菌に
よる汚染を防ぎ最終的に滅菌した製品となすことが必要
である。

また使用段階で滅菌済製品に前処理を行うことが必要で
ある。

従来、人工臓器は次の２種類の方法で滅菌され使用に供
されている。

第１の方法は、製造業者が人工臓器内ｔこ比較的濃厚な
通常１〜５％濃度のホルムアルデヒド水溶液を充填する
ことにより滅菌して出荷し、使用者が該人工臓器内のホ
ルムアルデヒドを洗浄したのち、佃液側にヘパリン含有
生理食塩液を充填する等の必要な処理を行ってからこれ
を使用する。

第２の方法は、製造業者が乾燥状態の人工臓器に滅菌ガ
ス、例えば滅菌用成分としてｌＯ〜３０％濃度のエチレ
ンオキサイドまたはプロピレンオキサイ ドを含有する
ガスを人工臓器内に通ずることにより滅菌して出荷し、
使用者が乾燥状態の人工臓器に生理食塩液を充填し洗浄
を施して、これを患者に使用する。

第１および第２の方法は、滅菌薬剤を用いる典型的な方
法で、他にアルコール、フェノール、ハロゲン、グルタ
ルアルデヒド、第４級アンモニウム塩、クロールへキシ
ジン、過酸化水素、オゾン、次亜塩素酸ナトリウム等を
用いることができる。

滅菌薬剤の作用は、殺滅すべき病原微生物、菌および芽
胞の蛋白を変性、破壊し、合成、代謝、酵素反応を阻害
し、細胞膜を損傷、破壊する等の機構に基く。

このような薬剤で滅菌した人工臓器を使用するｔこあた
っては使用前に充分に滅菌薬剤を洗浄、除去することが
必要であるが、往々にして滅菌薬剤が残留して問題とな
る場合がある。

また人工臓器洗浄後、見掛は上滅菌削の残留が認められ
なくても、膜や吸着剤等の機能部および他の容器部材内
部に吸蔵されていた滅菌薬剤が人工臓器使用時に血液中
に溶出してくるおそれが太きい。

残留した滅菌薬剤が患者の生体組織に作用し、種種の副
作用、例えば血液成分への影響、アレルギー症状等を起
すことが知られている。

とくに慢性腎不全患者への長期血液透析等では問題とな
っている。

上述した滅菌薬剤による滅菌の他に、熱滅菌方法がある
。

この方法は手術用器具等の滅菌法として一般に実施され
ているものである。

例えば第９改正日本薬局力には、高圧蒸気滅菌法として
、１１５℃で３０分間：１２１’Ｃで２０分間または１
２６℃で１５分間のいづれかの条件で飽和水蒸気中の加
熱により微生物を殺滅する方法を規矩している。

さらに上記日本薬局力では、８０〜１００℃の水中また
は流通水蒸気下で２４時間毎に１回３０〜６０分間づつ
３〜５回の加熱を行う間歇滅菌法も記載されている。

別に熱滅菌法として乾熱滅菌および煮沸滅菌がある。

熱滅菌には滅菌薬剤の残留毒性がなく、洗浄等の使用前
処理が容易という利点を有するので、人工臓器に熱滅菌
法が適用し得るならば、極めて好都合である。

然しなカ′（ら人工臓器に熱滅菌方法を適用することは
現在まで殆ど行われていない。

この理由は部材、製造、滅菌工程および滅菌後の無菌的
密封、安全性等に困難な問題があったためで、実用に至
らなかったものである。

我々は、人工臓器の滅菌に、熱滅菌とりわけ高圧蒸気滅
菌を適用すべく鋭意検討の結果、次々に難問を解決して
きた。

例えば、部材１こついては、特開昭５３−５８１９４号
、同５３−６１５７６号及び同５３−９９６９４号、製
造、滅菌工程については特開昭５３−８４３９４号、同
５３−８４３９５号、同５３−１０１８８９号、特開昭
５４−２８４９５号及び同５４−２８４９７号、更に無
菌的密封・安全性については特開昭５３−９９６９５号
、特開昭５４−２８４９６号、実開昭５３−１５５２８
９号、同５３−１６１５９５号および同５３−１６１５
９６号に人工臓器の熱滅菌技術が開示されている。

高圧蒸気滅菌人工臓器のうち、滅菌後の製品に水または
水溶液の充填されたタイプについては、前記特開昭５３
−８４３９４号、同５３−８４３９５号、特開昭５４−
２８４９５号及び同５３−２８４９６号等に示すように
、安全性が高く使い易い人工臓器を既に完成している。

これに対し、滅菌後の製品に水または水溶液の充填され
ていないタイプに関しては、末だ実用化なされていない
。

そこで、部材について前記公報、製造工程については前
記特開昭５３−１０１８８９号公報等の技術を駆使して
鋭意検討を進め本発明を完成するに至った。

従来の人工臓器は、滅菌剤を含まず、使用前の洗浄準備
が短時間で可能である等の利点を有している。

しかし、人工臓器内が液密状態であるため、高圧蒸気滅
菌処理過程では、液の熱膨張収縮を緩衝する特別の手段
を必要とするとか、又製品自体の重量も重くなり、取扱
い、輸送に不便な点がある。

特に寒冷地で保存する場合、人工臓器空隙部内に充填さ
れた水又は水溶液が凍結し、膜が破壊したり、人工臓器
自体に洩れが発生したりしないような管理が必要となる
。

こｉｔ、ら問題点は全て人工臓器空隙部内ｔこ充填され
た水又は水溶液に起因することは明らかであり、水又は
水溶液が充填されていない高圧蒸気滅菌人工臓器の出現
が強く要望されていた。

本発明の目的は、人工臓器の膜部分が水、水溶液により
膨潤・湿潤された状態であるが、人工臓器の容器内部に
水または水溶液が充填されていない状態の滅菌処理され
た人工臓器を提供することである。

本発明による人工臓器は透析膜が乾燥していないから膜
機能、膜性能が維持されている利点があり、人工臓器の
輸送、保管が極めて容易となる。

しかも、使用に際し滅菌薬剤を除去する必要がないから
取扱いが簡便である。

即ち、本発明は、耐熱性を有する人工臓器を高圧蒸気滅
菌処理するに際し、前もって人工臓器を構成する膜機能
部を水又は水溶液）コて膨潤させ、次いでこの人工臓器
（こ飽和水蒸気雰囲気下で高圧蒸気滅菌を実施し、しか
る後人工臓器への水の製着を抑えながら冷却せしめ、必
要に応じて除湿することからなる、膜機能部が実質的に
水または水溶液で膨潤されかつ該人工臓器の容器および
内部空隙が水または水溶液で充填されていないことを特
徴とする高圧蒸気滅菌された人工臓器の製造方法、であ
る。

本発明を説明する。

本発明における耐熱性とは、人工臓器全体、およびこれ
らを構成する個々の構成要素が４０〜１３０°Ｃの湿熱
処理に実質的に耐えることを意味する。

耐熱性を有する膜材料として、セルロース、セルロース
エステル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコー
ル、芳香族系ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスル
ホン及びポリエステル等からなる平膜、毛細管膜及びチ
ューブ膜を挙げ得る。

また人工臓器の容器等の部材１こ供するものとして、ポ
リカーボネート、ポリ弗化ビニリデン、ポリ−４−メチ
ルペンテン−１、ポリプロピレン。

ポリアセクール等を挙げ得る。

本発明は、あらかじめ人工臓器の主要な構成要素である
膜機能部を水または水浴液によってあらかじめ膨潤また
は湿潤させておく。

そして膨潤状態にある膜機能部を有する人工臓器を高圧
蒸気滅菌する。

もし、膜が乾燥状態にある人工臓器を、湿潤処理の如き
前処理なしに、直接高圧蒸気下１こ爆らすと、膜性能に
著しい劣化が起こる傾向がある。

特に水または他の物質の透過効率か低下したり、膜の寸
法変化が生じてくる。

蒸気滅菌に際し起り易い上記の劣化を回避するためには
、高圧高温の蒸気を爆す前に膜材料を膨潤させる必要性
がある。

特に膜自体の有つ含水量を、水または水溶液により膨潤
させることによって、最大膜含水率まで到達させるとよ
い。

ここに最大含水率きは、膜材料を１００〜１１０°Ｃで
乾燥させたとさの恒量（Ｗ２）と、該膜材料を１２時間
以上常温の水中１こ浸漬し、膜表面の凝着水る濾紙等で
拭い取ったときの重量（Ｗ３）とｔこおいて、 として表わす。

即ち、最大膜含水率とは膜表面に凝着水が実質的に凝着
していない状態をいうもの−Ｃあって、膜−膜間隙、接
触部およびその近傍Ｅこ僅かに耐着する凝着水を除けは
、膜のみが水または水混液で膨潤した状態である。

本発明の滅菌方法は、まず人工臓器の膜機能部材（平膜
、チューブ膜、中空繊維膜等）等に注射用蒸留水又６ｉ
生食水等の水溶液を注入し、人工臓器を充分洗浄する。

かくして膜部材も充分膨潤した状態となる。

人工臓器内の水または水溶液を除菌気体で押出して置換
するか、またはこの人工臓器を飽和蒸気雰囲気下もしく
は蒸気通気化【こ置くことにより膜は最大膜含水率に到
達する。

勿論、乾燥している状態の人工臓器を、飽和蒸気の雰囲
気乃至通気１こよって、膜部材の膨潤状ｊ態となし得る
。

次いで、膜部材が膨潤状態）こある人工臓器を高圧蒸気
下に所定の時間置き滅菌を施す。

高圧蒸気滅菌装置は公知のオートクレーブが使用できる
。

滅菌処理後、人工臓器の内温に対応する飽和蒸気圧を維
持しながら、オートクレーブの降温降圧を竹う。

この人工臓器の冷却過程で、オートクレーブ内の蒸気の
一部を乾燥空気と置換して、人工臓器が高圧蒸気滅菌処
理時に吸水した熱量に相当する凝着水分を除去すること
ができる。

乾燥空気の置換量を調整することによって、膜部材の膜
含水率を適宜選促できる。

本発明は人工臓器の内部（こある空隙部分に蒸気処理を
伴う水（水溶液）が残存しない程度に冷却する必要があ
る。

同時に膜部材が必要以上に乾燥して性能の劣化つ≦起ら
ない程度の膜含水率としなければならない。

滅菌後の冷却過程の状態を観察しながら、乾燥空気の量
を調整するものである。

本発明の効果は、水または水溶液の充填された蒸気滅菌
処理タイプの人工臓器と比較すると、その性能、安全性
を保持したま５で、製品（人工臓器）重量を軽減せしめ
ている。

この結果、取扱い簡便さ、保管力簡易さ等の利点が得ら
れ、滅菌剤を使用しないため病院、患者等の使用の便宜
がかなえられている。

以下本発明を実施例により更に説明する。

実施例 ｌ 内径２６０μ、外径３２０μのセルロース中空繊維１１
０００本を集束してポリカーボネイト製容器に収納した
のち、中空繊維束の両端をウレタン樹脂で固定した膜面
積１．５７７１２の中空糸型人工臓器を組立てた。

注射用蒸留水を使用してこの組立品（人工臓器）を洗浄
したのち、人工臓器の出入口をゴム栓により密封した。

このときの人工臓器の重量は９００ｇであった。

次に除菌空気１こより人工臓器の容器内空隙部分である
中空繊維内部（血液室）およびその外部（処理室）に残
存した蒸留水を除去した後、秤量したところ、その重量
は４５０ｇであった。

一刀、この状態での膜含水率を別途測定すると１７０％
であった。

捉ってこのセルロ−ス中空繊維膜の最大含水率１８０％
にほぼ近い状態にあったことが判る。

上記滅菌前処理の済んだ人工臓器を通常の高圧飽和・蒸
気滅菌処理（１１５°Ｃ）こて３０分間）したのち、冷
却を施した。

冷却１框において滅菌缶内圧は、冷却の進行とともに、
降圧するが、人工臓器中心部の温度に対応する飽和水蒸
気圧を超えない範囲で、一部乾燥熱空気と飽和水蒸気の
置換を施した。

完全に室温まで降温し、冷却が完了した後、人口臓器を
熱滅菌機より、取りだして重量を測定したところ４４０
ｇであり、実質的に膜含水率（１６０％）を維持しなが
ら熱滅菌を完了した。

さらに上記人工臓器の性能（除水率、物質透過率）を実
測したところ除水率保持率９１％および物質透過率（尿
素）保持率９７％であり、従来の水又は水溶液の充填さ
れた熱滅菌人工臓器と実質的な差は認められなかった。

またブライミング時における膜への気泡の残留も全く認
められなかった。

実施例 ２ 実施例１と同様に、組立てたセルロース中空糸型人工臓
器を蒸留水で充分洗浄した後、５０係グリセリン水溶液
を中空糸内部（血液室）および外部（処理室）に通液充
填し、中空糸膜をグリセリン水溶液にて膨潤せしめた。

次に血液室および処理室内のグリセリン水溶液を除菌空
気で置換し、セルロース中空糸膜のみがグリセリン水溶
液で膨潤された人工臓器を得た。

この状態の人工臓器の重量は４３０ｇであった（膜含水
率１２５％）。

また５０％グリセリン水溶液に対する、セルロース中空
糸の最大膜含水率を別途実測すると１３０係であった。

上記滅菌前膨潤処理を終了した人工臓器（こ、実施例１
と同様に、高圧飽和滅菌を施し、冷却後、人工臓器の重
量を実測したところ４００Ｉであった（膜含水率６５％
）。

グリセリンがセルロース膜の寸法安定剤となるため、滅
菌後の膜含水率を、最大膜含水率の７／８〜１／２まで
低下させることが可能であった。

上記人工臓器の性能を実測したところ、実施例１と同様
に従来の水又は水溶液の充填された熱滅菌処理人工臓器
と差異はなかった。

実施例 ３ 両端部に血液導通口を有するセルロース膜チューブ（膜
千面積１．１ｍ２）およびポリプロピレン製の網状膜支
持体とを積層し、スパイラル状に巻き、この膜チューブ
をポリカーボネート製の容器に収納し、更にシリコーン
エラストマーで両端に血液出入口を設けて膜チューブを
容器内に固定した。

かくしてコイル型人工腎臓を組立てた。

注射用蒸留水を血液導通口より、セルロースチューブ内
に通水し、膜を洗浄した後、３０％ソルビトール水溶液
を送液した。

次に除菌空気にてチューブ内に残存しているソルビトー
ル水溶液を追い出し、セルロース膜チューブのみがソル
ビトール水溶液で膨潤されたコイル型人工腎臓を得た。

膜含水率の実測値は１３０％であり、重量は７２０ｇで
あった。

−力、３０係ソルビトールに対する同一セルロース膜の
最大膜含水率は１４０係であった。

実施例１と同様に高圧飽和蒸気滅菌後、冷却した後、重
量を計量したところ７２０ｇであった（膜含水率１３０
％）。

上記人工腎臓の諸物性値（除水率、物質透過率、血液抵
抗、血液残留度）と、同−膜よりなるコイル型人工腎臓
とを、熱水中に浸漬させた状態で高圧滅菌処理（１１５
°Ｃで３０分間）を施した後の諸物性値とを比較したが
、実質的な相違は認められなかった。

実施例 ４ 平均粒径６５０μの球状活性炭１５０ｇをポリビニール
アルコール膜でマイクロカプセル化して、ポリカーボネ
ートおよびポリプロピレン製容器に収納し、両端に活性
炭の漏出防止スクリーンおよび血液分配集合部を取り付
けた人工臓器を製造した。

まず、注射用蒸留水を人工臓器内に通水洗浄し、活性炭
および皮膜であるポリビニールアルコールを充分水で膨
潤させた。

次に血液分配部より除菌空気を吹き込み、人工臓器容器
内空隙部の充填水１５０ｇを血液集合部より除去するこ
とにより、活性炭および皮膜のみが水で膨潤された人工
臓器を得た。

この状態での重量は４４０ｇであり、別途測定した活性
炭および皮膜の最大膜および活性含水率に達していた。

次いで実施例１と同様に、高圧蒸気滅菌処理を実施し、
冷却後、人工臓器の重量を実測し４４０ｇを得た。

上記人工臓器の吸着能力、プライミング操作時の気泡残
留度、血液抵抗、血液残量等を測定したところ、予め水
を充填して、高圧蒸気滅菌した同一人工臓器に比べ実質
的な差は認められなかった。

従って、水が充填していない人工臓器が得られることが
明らかとなった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 耐熱性を有する人工臓器を高圧蒸気滅菌処理するに
   際し、予め人工臓器を構成する膜機能部を水、水溶液ま
   たは水蒸気にて膨潤させ、次いで該人工臓器に飽和水蒸
   気雰囲気下で高圧蒸気滅菌を施し、しかる後、該人工臓
   器への水の凝着を抑えながら、必要に応じて除湿・水分
   除去を施しながら、冷却せしめることからなる膜機能部
   が実質的に水または水溶液で膨潤させかつ該人工臓器の
   容器及び内部空隙が水または水溶液で充填されていない
   ことを特徴とする高圧蒸気滅菌された人工臓器の製造方
   法。