JPS606693A - β−ラクタマ−ゼを抑制する6−(アルコキシアミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよび誘導体 - Google Patents
β−ラクタマ−ゼを抑制する6−(アルコキシアミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよび誘導体Info
- Publication number
- JPS606693A JPS606693A JP59115361A JP11536184A JPS606693A JP S606693 A JPS606693 A JP S606693A JP 59115361 A JP59115361 A JP 59115361A JP 11536184 A JP11536184 A JP 11536184A JP S606693 A JPS606693 A JP S606693A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydrogen atom
- formulas
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は6−α−および6−β−((Ol−04)アル
コキシアミオメチルおよびベンジルオキシアミノメチル
〕ペニシラン7!1,1−ジオキシド、それらの薬剤学
的に受答できる塩、ならびに生理学的条件下で加水分解
可能なそれらの通常のエステル(これらはすべてβ−ラ
クタマーゼ抑制薬として医学的に有用である):それら
の中間体および製造方法;ならびにこれら穏々の化合物
6−α−および6−β−(アミノメチル)ペニシラン酸
1゜1−ジオキシドおよび誘導体に変える方法に関する
。
コキシアミオメチルおよびベンジルオキシアミノメチル
〕ペニシラン7!1,1−ジオキシド、それらの薬剤学
的に受答できる塩、ならびに生理学的条件下で加水分解
可能なそれらの通常のエステル(これらはすべてβ−ラ
クタマーゼ抑制薬として医学的に有用である):それら
の中間体および製造方法;ならびにこれら穏々の化合物
6−α−および6−β−(アミノメチル)ペニシラン酸
1゜1−ジオキシドおよび誘導体に変える方法に関する
。
β−ラクタマーゼ抑制薬は一般のβ−ラクタム系抗生物
質(ペニシリン類およびセファロスポリン類)と組合わ
せて、β−ラクタマーゼ酵素の産生によりこれらの抗生
物質に対して耐性または−“部耐性である微生物に対し
有用である一群の重要な医薬品をなす。
質(ペニシリン類およびセファロスポリン類)と組合わ
せて、β−ラクタマーゼ酵素の産生によりこれらの抗生
物質に対して耐性または−“部耐性である微生物に対し
有用である一群の重要な医薬品をなす。
望ま15いβ−ラクタマーゼ抑制活性をもつことが知ら
れている化合物(および対応する加水分解可能ナエステ
ル)にはペニシラン酸1.1−ジオキシド°(パース、
米国特許第4,254,579号)、種々の6−β−(
ヒr口キシメチル)−ξニジラン1’rjl 1,1−
シ:A−キシ)” (’y−口y f、米国li′f
許第4,287,1モ31号)、6−α−および6−β
−(はンジルアミノメチル)ペニシjン酸1.1−uオ
キシド(審査中、パース、米国i蒔rf出Iへ第588
.52り3号、1982年6月14日出願)ならびに6
−α−および6−β−(アミノメチル)ベニシラyf俊
1,1−ジオキシ)?(審査中、パース、米IM 管’
?l+ 出願I¥454,571号、1982年10月
21日)が含まれる。事実、本発明の化合物はこれらパ
ースの1ミノメチル化合物の並良さjhた合成法−おい
て中間体としてさらにl旧・らhる。
れている化合物(および対応する加水分解可能ナエステ
ル)にはペニシラン酸1.1−ジオキシド°(パース、
米国特許第4,254,579号)、種々の6−β−(
ヒr口キシメチル)−ξニジラン1’rjl 1,1−
シ:A−キシ)” (’y−口y f、米国li′f
許第4,287,1モ31号)、6−α−および6−β
−(はンジルアミノメチル)ペニシjン酸1.1−uオ
キシド(審査中、パース、米国i蒔rf出Iへ第588
.52り3号、1982年6月14日出願)ならびに6
−α−および6−β−(アミノメチル)ベニシラyf俊
1,1−ジオキシ)?(審査中、パース、米IM 管’
?l+ 出願I¥454,571号、1982年10月
21日)が含まれる。事実、本発明の化合物はこれらパ
ースの1ミノメチル化合物の並良さjhた合成法−おい
て中間体としてさらにl旧・らhる。
本発明圧用いられる6−α−ノロムぜニジラン階1,1
−ジオキシドエステルからpi4されるグリニヤール試
薬は、同時に出頭された“6−(アミツメチル)ペニシ
ラン酸1,1−ジオキシrおよびその誘導体の製法”に
関する米国f′ltj許出願〔書類P、C,6691]
(パース)の目的の1つである。
−ジオキシドエステルからpi4されるグリニヤール試
薬は、同時に出頭された“6−(アミツメチル)ペニシ
ラン酸1,1−ジオキシrおよびその誘導体の製法”に
関する米国f′ltj許出願〔書類P、C,6691]
(パース)の目的の1つである。
本発明は次式
(これらの式中Rは(Cx−04)アルキル基またはベ
ンジル基であり;Rは水素原子、または生理学的条件下
で加水分解可能な通常のエステル形成基である)σ5化
合物、およびR1が水素原子である上記化合物の薬剤学
的に受容できる陽イオン塩に関する。
ンジル基であり;Rは水素原子、または生理学的条件下
で加水分解可能な通常のエステル形成基である)σ5化
合物、およびR1が水素原子である上記化合物の薬剤学
的に受容できる陽イオン塩に関する。
薬剤学的に受容できる陽イオン頃にはナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、 N、N/−ジ(ンジルエチ
レンジアミンJ戯N−メチルグルカミン(メグルミン)
塩およびジェタノールアミン塩が含まれるが、これらに
限定されるものではない。
リウム塩、カルシウム塩、 N、N/−ジ(ンジルエチ
レンジアミンJ戯N−メチルグルカミン(メグルミン)
塩およびジェタノールアミン塩が含まれるが、これらに
限定されるものではない。
生理学的条件下で加水分解可能なエステルという語はし
ばしば”薬剤前駆体(pro −drug)”と呼はれ
るものに関する。この種のエステルは、イニシリンの技
術分野で喀剤学的に受容できろ塩として現在周知であり
、一般的である。この種の左ステルは一般に経[]吸収
を高めるために用いらitろが、いずれにしろインビボ
で容易に加水分19γされて、β−ラクタマーゼ活性を
もつ母体酸となる。
ばしば”薬剤前駆体(pro −drug)”と呼はれ
るものに関する。この種のエステルは、イニシリンの技
術分野で喀剤学的に受容できろ塩として現在周知であり
、一般的である。この種の左ステルは一般に経[]吸収
を高めるために用いらitろが、いずれにしろインビボ
で容易に加水分19γされて、β−ラクタマーゼ活性を
もつ母体酸となる。
好ましいエステル形成基は
r−ブチロラクトン−4−イル基、
−0f−IR20cOH3および
−0H)12(X;001(3
(これらの式中R2は水素原子またはメチル基であり、
Rは(C1−06)アルキル基である)である。發も好
ましい基はビバロイルオ=Y−/ メチル基および1−
エトキシカルボニルオキシエチル基である。
Rは(C1−06)アルキル基である)である。發も好
ましい基はビバロイルオ=Y−/ メチル基および1−
エトキシカルボニルオキシエチル基である。
治療に際しβ−ラクタム系抗生物做と併用するために好
ましいRはメチル基およびエチル基である。対応するα
−およびβ−(アミノメチル)ペニシラン酸1.1−ジ
オキシドの合成に際して中間体として用いるために好ま
しいRはメチル基、エチル基およびベンジル基であり、
好ましい加水分解可能なエステル基は、それらの製造に
際して現在採用される条件下で水素添加分解されないも
のである。
ましいRはメチル基およびエチル基である。対応するα
−およびβ−(アミノメチル)ペニシラン酸1.1−ジ
オキシドの合成に際して中間体として用いるために好ま
しいRはメチル基、エチル基およびベンジル基であり、
好ましい加水分解可能なエステル基は、それらの製造に
際して現在採用される条件下で水素添加分解されないも
のである。
本発明は次式の中間体にも関する。
または
これらの式中Rは(01−04)アルキル基またははン
ジル基であり;R4は水素添加分解により除去できる通
常のカルボキシ基保護基であり;そしてR5はR4であ
るか、または生理学的条件下で加水分解可能な通常のエ
ステル形成基である。
ジル基であり;R4は水素添加分解により除去できる通
常のカルボキシ基保護基であり;そしてR5はR4であ
るか、または生理学的条件下で加水分解可能な通常のエ
ステル形成基である。
水素添加分解により除去可能な通常のカルボキシ基保護
基も4ニジリンの技術分野できわめて一般的である。こ
の場合は、ベンジル基、インゾヒドリン基および2−ナ
フチルメチル基がこの稗の基の好ましい例であるが、本
発明がこれら5種の水素添加分解可能な基に限定される
と解すべきではない。生理学的に加水分解可能な基は先
きに詳述したものである。本発明の治療用化合物(41
および(…)の製造に用いるために好ましいRはメチル
基およびエチル基である。対応するアミノメチル誘導体
の製造に用いるために好ましいRはメチル基、エチル基
およびベンジル基である。
基も4ニジリンの技術分野できわめて一般的である。こ
の場合は、ベンジル基、インゾヒドリン基および2−ナ
フチルメチル基がこの稗の基の好ましい例であるが、本
発明がこれら5種の水素添加分解可能な基に限定される
と解すべきではない。生理学的に加水分解可能な基は先
きに詳述したものである。本発明の治療用化合物(41
および(…)の製造に用いるために好ましいRはメチル
基およびエチル基である。対応するアミノメチル誘導体
の製造に用いるために好ましいRはメチル基、エチル基
およびベンジル基である。
本発明には
(α)次式の化合物
(A) 次式の化合物
または
(C) 式(Vl)および(叩の化合物の混合物(上記
の式(Vl)および(VIDにおいてR1は先きに定義
されたものである) の製造方法であって、 (A) R1が水素原子である場合それぞれ(−次式の
化合物 (A) 次式の化合物 またをま (C1式(Vl!Dおよび([)の化合物の混合物、ま
たは次式の化合物 (上記の式(1’l)、 (XI)および(Xiにおい
てRは先きに定義されたものであり、R6は水素原子、
または水素添加分解により除去可能な一般的カルボキシ
基保護基である)を、あるいは(BI R1が生理学的
条件下で加水分解可能なエステル形成基である場合、そ
れぞれ (α)次式の化合物 (b) 次式の化合物 または (C1式(XI)および(至)の化合物の混合物、また
は次式の化合物 (、、):記ノ式(XI)、(XID オヨび(XlN
)ニオイテRは先きに定義されたものであり、Rは生理
学的条件下で加水分解可能な一般的エステル形成基であ
る)を ラネーニッケル触媒上で水素添加することよりなる方法
も包含される。
の式(Vl)および(VIDにおいてR1は先きに定義
されたものである) の製造方法であって、 (A) R1が水素原子である場合それぞれ(−次式の
化合物 (A) 次式の化合物 またをま (C1式(Vl!Dおよび([)の化合物の混合物、ま
たは次式の化合物 (上記の式(1’l)、 (XI)および(Xiにおい
てRは先きに定義されたものであり、R6は水素原子、
または水素添加分解により除去可能な一般的カルボキシ
基保護基である)を、あるいは(BI R1が生理学的
条件下で加水分解可能なエステル形成基である場合、そ
れぞれ (α)次式の化合物 (b) 次式の化合物 または (C1式(XI)および(至)の化合物の混合物、また
は次式の化合物 (、、):記ノ式(XI)、(XID オヨび(XlN
)ニオイテRは先きに定義されたものであり、Rは生理
学的条件下で加水分解可能な一般的エステル形成基であ
る)を ラネーニッケル触媒上で水素添加することよりなる方法
も包含される。
さらに本発明には次式
(式中I(5は先きに定ゲセされたものであり;Xは水
素原子または臭素原子であり;そ(2てRけ先きに定義
されたものである)の化合物の製造方法であって、次式 (式中R5およびXは先きに定義されたものである)の
化合物を実質的に1当駐のメチルマグネシウムプロミド
またはクロリド9と工〒チル性溶剤中で−50〜−10
0℃において反応させ;そl−で得られた溶液を−50
〜−100℃で実質的に各1当耽のRO−N=CH2(
Rは先きに定酢、されたものである)およびBF3 (
所望によりエーテル性溶剤にあらかじめ溶解し、かつ−
50〜−5100℃に冷却する)ζ反応させることより
卒る方法を包含する。
素原子または臭素原子であり;そ(2てRけ先きに定義
されたものである)の化合物の製造方法であって、次式 (式中R5およびXは先きに定義されたものである)の
化合物を実質的に1当駐のメチルマグネシウムプロミド
またはクロリド9と工〒チル性溶剤中で−50〜−10
0℃において反応させ;そl−で得られた溶液を−50
〜−100℃で実質的に各1当耽のRO−N=CH2(
Rは先きに定酢、されたものである)およびBF3 (
所望によりエーテル性溶剤にあらかじめ溶解し、かつ−
50〜−5100℃に冷却する)ζ反応させることより
卒る方法を包含する。
エーテル性溶剤中で用いられるBF3 はそのエーテル
錯体(BF3・エーテル錯体)の形で導入することが好
ましい。
錯体(BF3・エーテル錯体)の形で導入することが好
ましい。
R1が水素原子であり、Rがベンジル基以外のものであ
る場合、式(I)もしくは(IIIの化合物またはそれ
らの混合物は、対応する化合物(II)も1−<は(J
V)またはそれらの混合物または式(■の化合物< R
5が水素添加分解により除去可能なものである)を口金
属により触媒された水素添加分解によって容易に製造で
きる。この水素添加分解は緩和な条件下で、ペニシリン
技術の分野において周知の方法により行われる。反応に
対し不活性な溶剤中の基質を貴金属触媒、たとえばパラ
ジウム、白金またはロジウム(所望によりその酸化物ま
たは塩の形であるか、あるいは担体たとえば炭素、アル
カリ土金属炭酸塩、またはアルミナ上にあるもの)の存
在下で水素と接触させる。温度は厳密なも゛のではない
(たとえば0〜50℃)が、熱分解を最小限に抑えるた
めには好ましくは25℃以下である。
る場合、式(I)もしくは(IIIの化合物またはそれ
らの混合物は、対応する化合物(II)も1−<は(J
V)またはそれらの混合物または式(■の化合物< R
5が水素添加分解により除去可能なものである)を口金
属により触媒された水素添加分解によって容易に製造で
きる。この水素添加分解は緩和な条件下で、ペニシリン
技術の分野において周知の方法により行われる。反応に
対し不活性な溶剤中の基質を貴金属触媒、たとえばパラ
ジウム、白金またはロジウム(所望によりその酸化物ま
たは塩の形であるか、あるいは担体たとえば炭素、アル
カリ土金属炭酸塩、またはアルミナ上にあるもの)の存
在下で水素と接触させる。温度は厳密なも゛のではない
(たとえば0〜50℃)が、熱分解を最小限に抑えるた
めには好ましくは25℃以下である。
圧力は広範に変えることができる(準大気圧から100
気圧まで)が、一般に1〜7気圧の範囲にあることが好
ましく、かつ好都合である。反応に対し不活性な溶剤+
7.比較的低沸点であって、真、空中での濃縮忙より容
易に除去されることが好ましい。ここで用いる“反応に
対し不活性1求溶剤”という語は、出発物質、試薬、中
間体または生成物と、目的生成物の収率を実質的に低下
させる様式で相互作用しない溶剤を定義する。水性テト
ラヒドロフランがこの目的に特に好適な溶剤である。
気圧まで)が、一般に1〜7気圧の範囲にあることが好
ましく、かつ好都合である。反応に対し不活性な溶剤+
7.比較的低沸点であって、真、空中での濃縮忙より容
易に除去されることが好ましい。ここで用いる“反応に
対し不活性1求溶剤”という語は、出発物質、試薬、中
間体または生成物と、目的生成物の収率を実質的に低下
させる様式で相互作用しない溶剤を定義する。水性テト
ラヒドロフランがこの目的に特に好適な溶剤である。
好ましい触媒は炭素に担持された・ぐラジウムである。
R1が水素原子であり、Rがベンジル基である場合、対
応する式(11もしくは(…)の化合物または中と(1
)の混合物(これらの式中R1は生理学的条件下で加水
分解可能なエステル形成基である)の緩和な実験室的加
水分解により式(1)もしくは(Illの化合物または
それらの混合物を製造することが好ましい。この実験室
的加水分解は分解反応を最小限に抑えるために水性溶剤
中で緩和な条件下に(たとえば8〜10の範囲のpHで
0〜30℃において)行われる。
応する式(11もしくは(…)の化合物または中と(1
)の混合物(これらの式中R1は生理学的条件下で加水
分解可能なエステル形成基である)の緩和な実験室的加
水分解により式(1)もしくは(Illの化合物または
それらの混合物を製造することが好ましい。この実験室
的加水分解は分解反応を最小限に抑えるために水性溶剤
中で緩和な条件下に(たとえば8〜10の範囲のpHで
0〜30℃において)行われる。
R1が水素原子以外のものである式(I)の化合物、ま
たは式(10もしくは(■の化合物(ある(1はこれら
は前記のように式(XIV)の化合物として定められる
)は対応する式(Xv)の化合物から、まず後者を実質
的に1当量の簡単なグリニヤール試薬、たとえば臭化ま
たは塩化メチルマグネシウムと−50〜−100℃でエ
ーテル性溶剤、たとえばテトラヒドロフランと反応させ
、立体化学性を保持lまた状態でc−6グリニヤール試
薬を形成させる。得られた溶液を次いで(直ちに、また
は60分以内に)同じ温度F11囲で、実質的に各1当
量のRO−N−CH2(Rは先きに定義されたもσ)で
ある)およびBF3(所望によりエーテル性溶剤(通常
は同一)中における−50〜−100℃の第2溶液とし
てあらかじめ混和されていてもよい〕と反応させる。
たは式(10もしくは(■の化合物(ある(1はこれら
は前記のように式(XIV)の化合物として定められる
)は対応する式(Xv)の化合物から、まず後者を実質
的に1当量の簡単なグリニヤール試薬、たとえば臭化ま
たは塩化メチルマグネシウムと−50〜−100℃でエ
ーテル性溶剤、たとえばテトラヒドロフランと反応させ
、立体化学性を保持lまた状態でc−6グリニヤール試
薬を形成させる。得られた溶液を次いで(直ちに、また
は60分以内に)同じ温度F11囲で、実質的に各1当
量のRO−N−CH2(Rは先きに定義されたもσ)で
ある)およびBF3(所望によりエーテル性溶剤(通常
は同一)中における−50〜−100℃の第2溶液とし
てあらかじめ混和されていてもよい〕と反応させる。
式(I)または(■の6−α化合物は対応する式(fl
)または(Th’)の6−β化合物から、後者を反応に
対し不活性な溶剤、たとえば塩化メチレン中で約0〜5
0℃(周囲温度が好都合である)において1,5−ジア
ザビシクロ(4,5,0’)ノン−5−エン(通常は実
質的に1当量)と接触させることによって選択的に製造
される。
)または(Th’)の6−β化合物から、後者を反応に
対し不活性な溶剤、たとえば塩化メチレン中で約0〜5
0℃(周囲温度が好都合である)において1,5−ジア
ザビシクロ(4,5,0’)ノン−5−エン(通常は実
質的に1当量)と接触させることによって選択的に製造
される。
式(II)f、たはGV)の6−β化合物は対応1″ろ
6−β−プロム化合物(Vl[Xが臭素原子である化合
物(XIV)とI7ても先きに定義されている〕の水木
化トリーn−プヂル錫還元により製造されろ。この還元
は一般1c 逼剰の水素化物(たとえば2〜4当喰)を
用い−〔、反応に対l−不活性な溶剤、たとえばベンゼ
ン中で50〜100“C(ベンゼンの暗流温度が好1l
l−合である)において行われる。化合物(Vlの6−
α−ブロムエピマーもこの水素化トリーn−ブチル6桑
元条件下で6−β化合物(11)および(IX”)を与
えるであろう。
6−β−プロム化合物(Vl[Xが臭素原子である化合
物(XIV)とI7ても先きに定義されている〕の水木
化トリーn−プヂル錫還元により製造されろ。この還元
は一般1c 逼剰の水素化物(たとえば2〜4当喰)を
用い−〔、反応に対l−不活性な溶剤、たとえばベンゼ
ン中で50〜100“C(ベンゼンの暗流温度が好1l
l−合である)において行われる。化合物(Vlの6−
α−ブロムエピマーもこの水素化トリーn−ブチル6桑
元条件下で6−β化合物(11)および(IX”)を与
えるであろう。
本発明忙おける出発物質であるエステルはモノ−または
シソロムペニシラン酸から、−!!ニジリンの技術分野
で標準的な方法により、たとえに次式(式中Xは先きに
定義されたものである)の1ソの塩を化合物R5Q (
式中R5は先きに定義されたものであり、Qは離脱する
基、たとえばハロゲン化物またはスルホン酸エステルの
残基である)と反応させることによりM造される。この
独の化合物の例はピバリン6マクロルメチル、酢酸ブロ
ムメチル、塩化1−エトキシカルボニルオキシエチル、
臭化1.6−シヒドロー3−オキソベンゾ〔C〕フラン
−1−イル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ベンジルメ
ジラード、2−ブロムメチルナフタリンおよび塩化ベン
ゾヒドリルである。酸塩はあらかじめ製造しておくこと
もでき1.またはその場で製造することもできる。その
例はトリエチルアミン塩、ナトリウムJ’jn %好ま
しくはテトラノチルアンモニウム塩である。
シソロムペニシラン酸から、−!!ニジリンの技術分野
で標準的な方法により、たとえに次式(式中Xは先きに
定義されたものである)の1ソの塩を化合物R5Q (
式中R5は先きに定義されたものであり、Qは離脱する
基、たとえばハロゲン化物またはスルホン酸エステルの
残基である)と反応させることによりM造される。この
独の化合物の例はピバリン6マクロルメチル、酢酸ブロ
ムメチル、塩化1−エトキシカルボニルオキシエチル、
臭化1.6−シヒドロー3−オキソベンゾ〔C〕フラン
−1−イル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ベンジルメ
ジラード、2−ブロムメチルナフタリンおよび塩化ベン
ゾヒドリルである。酸塩はあらかじめ製造しておくこと
もでき1.またはその場で製造することもできる。その
例はトリエチルアミン塩、ナトリウムJ’jn %好ま
しくはテトラノチルアンモニウム塩である。
6−α−ブロムペニシランIt1.1−ジオキシドおよ
び誘導体は、好ましくは6.6−シグロムベニシラン酸
1,1−ジオキシド9およびその誘導体の新規な亜硫酸
水素ナトリウム還元によって得られる。
び誘導体は、好ましくは6.6−シグロムベニシラン酸
1,1−ジオキシド9およびその誘導体の新規な亜硫酸
水素ナトリウム還元によって得られる。
のらに例示するこの方法は同時に出願された”ジグロム
ペニシラン酸および誘シ4体の脱グロム化法”に関する
米国特許出願〔書類番号p、c、 6708 )(ビリ
ー2よびウイークス)の主題である。
ペニシラン酸および誘シ4体の脱グロム化法”に関する
米国特許出願〔書類番号p、c、 6708 )(ビリ
ー2よびウイークス)の主題である。
遊離カルボン酸基をもつ本発明化合物の薬剤学的に受答
できi)前記陽イオン塩も何準法により容易に製造され
る。たとえば対応するiリイオン性の水酸化物、炭酸塩
もしくは炭酸水素塩またはアミン1当量を、有機溶剤ま
たは水性溶剤中で好ましくk主低温(たとえば0〜5℃
)において激しく攬。
できi)前記陽イオン塩も何準法により容易に製造され
る。たとえば対応するiリイオン性の水酸化物、炭酸塩
もしくは炭酸水素塩またはアミン1当量を、有機溶剤ま
たは水性溶剤中で好ましくk主低温(たとえば0〜5℃
)において激しく攬。
拌しながら、かつ塩基を徐々に添加しながらカルボン酸
と混和する。塩は濃縮により、および/または非浴剤の
添加により単離される。所望により、これらの方法音用
いて、遊離酸型のものをあらかじめ単離1−ることな(
、塩を直接に反応混合物から単ト11tする。
と混和する。塩は濃縮により、および/または非浴剤の
添加により単離される。所望により、これらの方法音用
いて、遊離酸型のものをあらかじめ単離1−ることな(
、塩を直接に反応混合物から単ト11tする。
前記のように、本発明の化合物(I)、(11)、個)
、(It)およびM、ならびに混合物(■と■)および
(■とff)[前記のように適宜化合物(至)、(IX
)、(η。
、(It)およびM、ならびに混合物(■と■)および
(■とff)[前記のように適宜化合物(至)、(IX
)、(η。
(XI)、(至)オヨび(Xi)、7:l:I”l)
ヒニ混合物(v!!lト■)および(MとXIDとも再
定義される〕は1式nlDおよび(VIDの6−アミノ
メチル化合物ならびにそれらの混合物へのラネーニッケ
ル融媒作用下の水素添加のための基質として多様な有用
性を示す。この種の水素添加は前記の条件(温度、圧力
、溶剤)下で、ただし貴会EML、Sの代わりにラネー
ニッケル触媒を用いて行わjする。種々の活性をもつラ
ネーニッケル触媒が市1仮されているか、または文6伏
中に十分に立証された方法により得ることができる。本
発明に用いるために好ましいものは比「咬的高い表示の
活性をもつラネーニッケル、たとえばw−5〜W−7(
ハウス著”近代的合成反応”。
ヒニ混合物(v!!lト■)および(MとXIDとも再
定義される〕は1式nlDおよび(VIDの6−アミノ
メチル化合物ならびにそれらの混合物へのラネーニッケ
ル融媒作用下の水素添加のための基質として多様な有用
性を示す。この種の水素添加は前記の条件(温度、圧力
、溶剤)下で、ただし貴会EML、Sの代わりにラネー
ニッケル触媒を用いて行わjする。種々の活性をもつラ
ネーニッケル触媒が市1仮されているか、または文6伏
中に十分に立証された方法により得ることができる。本
発明に用いるために好ましいものは比「咬的高い表示の
活性をもつラネーニッケル、たとえばw−5〜W−7(
ハウス著”近代的合成反応”。
第2版、1972年、6頁参照);またはディビソン・
スペシャルティ・ケミカル社(W、R,/レース・アン
ド・カン・ξニ一部門、マリ−ラント9州パルチモア)
によりA62400.2800または6200と表示さ
れるような市販のラネーニッケル製剤:あるいはデグッ
サ社(金属および触謀部閂、ニュ″−シャーシー州ピー
ターポロー)のモリブデン活性化ラネーニッケルである
。いずれの特定の型のラネーニッケルについても本発明
に適しているか否かは浦rトな実験により容易(C判定
されろ。
スペシャルティ・ケミカル社(W、R,/レース・アン
ド・カン・ξニ一部門、マリ−ラント9州パルチモア)
によりA62400.2800または6200と表示さ
れるような市販のラネーニッケル製剤:あるいはデグッ
サ社(金属および触謀部閂、ニュ″−シャーシー州ピー
ターポロー)のモリブデン活性化ラネーニッケルである
。いずれの特定の型のラネーニッケルについても本発明
に適しているか否かは浦rトな実験により容易(C判定
されろ。
、また前記のように化合I吻(Ilおよび(II) 、
ならびにそれらの混合物は微生物のβ−ラクタマーゼの
抑制薬として有用である。この作用機序により、こhら
の化合物はβ−ラクタマーゼを産生ずるごとにより抗生
物り1に対し耐性または部分的耐1主である多種の微生
物に対するβ−ラクタム系抗生物5″((ハニシリン偵
およびセファロス、+91Jンこ;、Q ) 0)抗菌
性を高める。これら式(11−):たは(Illの孔付
′1゛1がβ−ラクタム系、I、i:生′肉質の有効性
を高める効力は抗生物質i1i独11日よび式(1)も
(、<は(Illの化合物(H1が水車原子である)単
独のMIO値を測’、<eするり6Ii・斧を参照し、
次いでこれらのk(IC@をlト¥定の肌付−物質と式
(11もしくは(Hlの化合物(R1が水素原子である
)とのtf1合せKより得たM肛稙と比較することによ
り評価される。組合せたものの抗菌力が個々の化合物の
効力から推定されるものよりも有意に大きい場合、これ
は活性の上昇であると考えられる。組合せのMIO値は
バリーおよびサバスにより”臨床微生物学便覧”(レネ
ッテ、スポールディングおよびトルーアントにより編集
、第2版、1974年、米国微生物学会)K記載された
方法を用いて測定される。
ならびにそれらの混合物は微生物のβ−ラクタマーゼの
抑制薬として有用である。この作用機序により、こhら
の化合物はβ−ラクタマーゼを産生ずるごとにより抗生
物り1に対し耐性または部分的耐1主である多種の微生
物に対するβ−ラクタム系抗生物5″((ハニシリン偵
およびセファロス、+91Jンこ;、Q ) 0)抗菌
性を高める。これら式(11−):たは(Illの孔付
′1゛1がβ−ラクタム系、I、i:生′肉質の有効性
を高める効力は抗生物質i1i独11日よび式(1)も
(、<は(Illの化合物(H1が水車原子である)単
独のMIO値を測’、<eするり6Ii・斧を参照し、
次いでこれらのk(IC@をlト¥定の肌付−物質と式
(11もしくは(Hlの化合物(R1が水素原子である
)とのtf1合せKより得たM肛稙と比較することによ
り評価される。組合せたものの抗菌力が個々の化合物の
効力から推定されるものよりも有意に大きい場合、これ
は活性の上昇であると考えられる。組合せのMIO値は
バリーおよびサバスにより”臨床微生物学便覧”(レネ
ッテ、スポールディングおよびトルーアントにより編集
、第2版、1974年、米国微生物学会)K記載された
方法を用いて測定される。
式(I)および(Illの化合物はβ−ラクタム系抗生
物質の抗菌性をインビボでも高め、これらのエステルは
インビボの生理的条件下で加水分解されて完全に活性な
酸になることにより作用する。式中および(Illの化
合物はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム系
抗生物質の有効性を高める効力をもつため、哺乳類、特
にヒトにおける細菌感染の治療に際しβ−ラクタム系抗
生物質と併用するのに有用である。細菌感染の治療に際
して、式(1)または(Illの化合物をβ−ラクタム
系抗生物質と混和し、これにより2種の薬剤を同時に投
与することができる。あるいは式(I)または(fl)
の化合物なβ−ラクタム系抗生物質に−よる治療中に別
個の薬剤として投与することもできる。場合によっては
β−ラクタム系抗生物質による治療を開始する前に式(
I)または(11)の化合物を対象者にあらかじめ投与
することが有利であろう。
物質の抗菌性をインビボでも高め、これらのエステルは
インビボの生理的条件下で加水分解されて完全に活性な
酸になることにより作用する。式中および(Illの化
合物はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム系
抗生物質の有効性を高める効力をもつため、哺乳類、特
にヒトにおける細菌感染の治療に際しβ−ラクタム系抗
生物質と併用するのに有用である。細菌感染の治療に際
して、式(1)または(Illの化合物をβ−ラクタム
系抗生物質と混和し、これにより2種の薬剤を同時に投
与することができる。あるいは式(I)または(fl)
の化合物なβ−ラクタム系抗生物質に−よる治療中に別
個の薬剤として投与することもできる。場合によっては
β−ラクタム系抗生物質による治療を開始する前に式(
I)または(11)の化合物を対象者にあらかじめ投与
することが有利であろう。
式(I)または(illの化合物をβ−ラクタム系抗生
物質の有効性を高めるために用いる場合、(I)または
(II)とβ−ラクタム系抗生物質との混合物を好ま1
7くは標準的な薬剤学的担体または希釈剤との調合物と
して投与する。薬剤学的に受容できる担体、β−ラクタ
ム系抗生物質、および式(1)もしくは(II)の化合
物からなる薬剤組成物は、普通は薬剤学的に受容できる
担体約5〜約80重量%を含有するであろう。
物質の有効性を高めるために用いる場合、(I)または
(II)とβ−ラクタム系抗生物質との混合物を好ま1
7くは標準的な薬剤学的担体または希釈剤との調合物と
して投与する。薬剤学的に受容できる担体、β−ラクタ
ム系抗生物質、および式(1)もしくは(II)の化合
物からなる薬剤組成物は、普通は薬剤学的に受容できる
担体約5〜約80重量%を含有するであろう。
式(1)または(II)の化合物を他のβ−ラクタム系
抗生物質と併用する場合、これらの化合物は経口的に、
または非経口的に、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内
に投与することができる。最終的には処方する医師が対
象とするヒトに用いるべき用量を決定するであろうが、
式(1)または(II)の化合物およびβ−ラクタム系
抗生物質の1日量の比率は普通は約1=6〜5:1(重
量)の範囲内にあると思われる。さらに化合物中または
(II)を他のβ−ラクタム系抗生物質と併用する際、
各成分の経口1日量は普通は約10〜約200hIf/
kf(体重)の範囲内にあり、各成分の非経口18練は
普通は約10〜約40z9/に9(体重)であろう。こ
れらの1日−計は通常は分割されるであろう、、場合に
よっては、処方する医師はこれらの範囲外の用量が必要
であると判定するであろう。
抗生物質と併用する場合、これらの化合物は経口的に、
または非経口的に、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内
に投与することができる。最終的には処方する医師が対
象とするヒトに用いるべき用量を決定するであろうが、
式(1)または(II)の化合物およびβ−ラクタム系
抗生物質の1日量の比率は普通は約1=6〜5:1(重
量)の範囲内にあると思われる。さらに化合物中または
(II)を他のβ−ラクタム系抗生物質と併用する際、
各成分の経口1日量は普通は約10〜約200hIf/
kf(体重)の範囲内にあり、各成分の非経口18練は
普通は約10〜約40z9/に9(体重)であろう。こ
れらの1日−計は通常は分割されるであろう、、場合に
よっては、処方する医師はこれらの範囲外の用量が必要
であると判定するであろう。
当業者には認識されるように、β−ラクタム化合物のあ
るものは経口的または非経口的に投与された場合に有効
であるが、他のものは非経口的経路で投与された場合に
のみ有効である。式(1)または(it)の化合物を非
経口投与に際してのみ有効なβ−ラクタム系抗生物質と
同時に(すなわち混和【7て)用いる場合、非経口用に
適した組合せ調剤が必要であろう。式中または(III
の化合物を経口的または非経口的に有°効なβ−ラクタ
ム系抗生物質と同時に(混和して)用いる場合、経口投
与または非経口投与のいずれに嶺した組合せを調製する
こともできる。さらに式(I)または叩の化合物の調剤
を経口投与し、同時に他のβ−ラクタム系抗生物質を非
経口投与することもでき;また式(Ilまたは(n)の
化合物の調剤を非経口投与し、同時に他のβ−2クタム
系抗生物質を経口投与することもできる。
るものは経口的または非経口的に投与された場合に有効
であるが、他のものは非経口的経路で投与された場合に
のみ有効である。式(1)または(it)の化合物を非
経口投与に際してのみ有効なβ−ラクタム系抗生物質と
同時に(すなわち混和【7て)用いる場合、非経口用に
適した組合せ調剤が必要であろう。式中または(III
の化合物を経口的または非経口的に有°効なβ−ラクタ
ム系抗生物質と同時に(混和して)用いる場合、経口投
与または非経口投与のいずれに嶺した組合せを調製する
こともできる。さらに式(I)または叩の化合物の調剤
を経口投与し、同時に他のβ−ラクタム系抗生物質を非
経口投与することもでき;また式(Ilまたは(n)の
化合物の調剤を非経口投与し、同時に他のβ−2クタム
系抗生物質を経口投与することもできる。
本発明の化合物から誘導された化合物(vI)およびG
’lDは化合物(1)および(11)と同様な様式で用
いられる。
’lDは化合物(1)および(11)と同様な様式で用
いられる。
本発明を下記の実施例により説明する。ただし本発明が
これらの実施例のf1′間定の詳論に限定されるもので
はないと解すべきである。l庁に明記【2ない限り、操
作はすべて周囲温度で行われ;温度はすべて℃であり、
溶液の乾燥はすべて無水N(Z2So4上で行われ;溶
剤の蒸発はすべて真空中で行われ;pnmr (プロト
ン核磁気共鳴)ス4クトルは1−べて60MH7におけ
るものである。略語DMF、 ’I’EA。
これらの実施例のf1′間定の詳論に限定されるもので
はないと解すべきである。l庁に明記【2ない限り、操
作はすべて周囲温度で行われ;温度はすべて℃であり、
溶液の乾燥はすべて無水N(Z2So4上で行われ;溶
剤の蒸発はすべて真空中で行われ;pnmr (プロト
ン核磁気共鳴)ス4クトルは1−べて60MH7におけ
るものである。略語DMF、 ’I’EA。
THFおよびDMSOはそれぞれN、N−ジメチルホル
ムアミド9、トリエチルアミン、テトラヒト9aフラン
およびジメチルスルホキシげに関して用いる。
ムアミド9、トリエチルアミン、テトラヒト9aフラン
およびジメチルスルホキシげに関して用いる。
実施例 1
6−α−ズロムペニシラン酸1.1−ジオキシr水(6
007d)および酢酸エチル(400rrL13) の
混合物中で攪拌しなから6,6−ジプロムベニシラン酸
1,1−ジオキシド(117,1,0,3モル)に少量
ずつNαHGOa (75,61,(1,9モル)を添
加し、次いでNaH:30sC57,5&、 D、56
モk)を添加シタ。
007d)および酢酸エチル(400rrL13) の
混合物中で攪拌しなから6,6−ジプロムベニシラン酸
1,1−ジオキシド(117,1,0,3モル)に少量
ずつNαHGOa (75,61,(1,9モル)を添
加し、次いでNaH:30sC57,5&、 D、56
モk)を添加シタ。
1時間攪拌したのち、HCIKより7)Hな6.7から
1.5に調整した。水層を分離し、新たな酢酸エチルl
X400mで抽出した。有機層をプラインで逆洗浄し、
乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を固体として得た。
1.5に調整した。水層を分離し、新たな酢酸エチルl
X400mで抽出した。有機層をプラインで逆洗浄し、
乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を固体として得た。
7:1(76,7%);融点156−167°、 pn
mr / D20− NaHCO2/δ:1.48(s
、CHa)、1.62 (S、 CH3)、 4.28
(S、 C,6−H)、5.12 (d、 J= 1
.7、c、6−u)、5.57(へJ=1.7、C,5
−)()。
mr / D20− NaHCO2/δ:1.48(s
、CHa)、1.62 (S、 CH3)、 4.28
(S、 C,6−H)、5.12 (d、 J= 1
.7、c、6−u)、5.57(へJ=1.7、C,5
−)()。
実施例 2
6−α−ブロムペニシラン酸ベンジル1.1−9オキシ
r DMF 75ゴ中の前実施例の表題の化合物(24,5
y、0.0779%k) KTEA (7,871,0
,[1779−r−ル)および臭化インタk (13,
521,0,’0779モル)を添加した。混合物を1
6時間攪拌1−1水250ゴに注入し、酢酸エチル2X
200mlで抽出した。有機層を合わせて飽和N aH
co 3、水およびプラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発
乾固させ、残炎を酢酸エチル/ベキ丈ンから結晶化した
。
r DMF 75ゴ中の前実施例の表題の化合物(24,5
y、0.0779%k) KTEA (7,871,0
,[1779−r−ル)および臭化インタk (13,
521,0,’0779モル)を添加した。混合物を1
6時間攪拌1−1水250ゴに注入し、酢酸エチル2X
200mlで抽出した。有機層を合わせて飽和N aH
co 3、水およびプラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発
乾固させ、残炎を酢酸エチル/ベキ丈ンから結晶化した
。
28.8i92%);融点72〜74°; pnmr
/ GDCJ 3/δ(ppm) : 1.27 (s
、0H3)、1.55 (s、 CHa)、4.53(
s、0.514)、4.8 (d、 J = 1,7、
c、6−H)、5.27(a、 J−1,7,、、C,
5−H)、5.3(a、’ 0H2)、75 (s、
CeHs) p 実施例 5 6.6−シグロムベニシラン酸ベンジル1.1−ジオキ
シド 上記実施例の方法忙より6.6−ジブロムペニシラン酸
1.1−ジオキシド(59,2,9)をこの表題の生成
物に変えた。571/C77%);融点(粗ネ¥)13
4〜166°(再結晶)146−148°;pnmr
/ CDC713/δCp1:)m) : 1−27
(s、 CH3)、1.55 (s、 CHa)、4.
62(syc、5−H)、5.13(8,0,5−H)
、5.3 (d、 C1Hz )、7.46 (8,−
C6H5)6実施例 4 6−α−(メトキシアミノメチル)ペニシラン酸ベンジ
ル1,1−ジオキシド 乾1THF (75d沖の実施例20表題の化合物(4
,02g、0.01モル)を−75笥N2下に攪拌した
。臭化メチルマグネシウム(エーテル中2.98M;3
.35mA!、 o、o 1モル)を、−67°以下に
保持しながら6分間にわたって滴加した。THF (2
5m)中のホルムアルデヒド90−メチルオキシム(0
,59,9゜0.01モル)を−70°に冷却し、BF
3・ニーテレ−) (1,42II、 0.01モル)
を添加した。得られた錯体溶液を一70°で上記のグリ
ニヤール溶液に添加し、混合物を−70〜−76°で1
時間攪拌l。
/ GDCJ 3/δ(ppm) : 1.27 (s
、0H3)、1.55 (s、 CHa)、4.53(
s、0.514)、4.8 (d、 J = 1,7、
c、6−H)、5.27(a、 J−1,7,、、C,
5−H)、5.3(a、’ 0H2)、75 (s、
CeHs) p 実施例 5 6.6−シグロムベニシラン酸ベンジル1.1−ジオキ
シド 上記実施例の方法忙より6.6−ジブロムペニシラン酸
1.1−ジオキシド(59,2,9)をこの表題の生成
物に変えた。571/C77%);融点(粗ネ¥)13
4〜166°(再結晶)146−148°;pnmr
/ CDC713/δCp1:)m) : 1−27
(s、 CH3)、1.55 (s、 CHa)、4.
62(syc、5−H)、5.13(8,0,5−H)
、5.3 (d、 C1Hz )、7.46 (8,−
C6H5)6実施例 4 6−α−(メトキシアミノメチル)ペニシラン酸ベンジ
ル1,1−ジオキシド 乾1THF (75d沖の実施例20表題の化合物(4
,02g、0.01モル)を−75笥N2下に攪拌した
。臭化メチルマグネシウム(エーテル中2.98M;3
.35mA!、 o、o 1モル)を、−67°以下に
保持しながら6分間にわたって滴加した。THF (2
5m)中のホルムアルデヒド90−メチルオキシム(0
,59,9゜0.01モル)を−70°に冷却し、BF
3・ニーテレ−) (1,42II、 0.01モル)
を添加した。得られた錯体溶液を一70°で上記のグリ
ニヤール溶液に添加し、混合物を−70〜−76°で1
時間攪拌l。
た。酢酸(21nl)を5分間にわたって添加し、反応
混合物を加温し、蒸発させた。残炎をH2O5(lコお
よび酢酸エチル100ゴに分散させた。水層はPH1,
7であった。酢酸エチル層を分離し、飽和NaH(30
a (75mJ) 、次いでプラインテ洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させてJム状物を得た(3.5817)。
混合物を加温し、蒸発させた。残炎をH2O5(lコお
よび酢酸エチル100ゴに分散させた。水層はPH1,
7であった。酢酸エチル層を分離し、飽和NaH(30
a (75mJ) 、次いでプラインテ洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させてJム状物を得た(3.5817)。
シリカゲル上でシロマドグラフィー処理し、そのGHO
Is :酢酸(4:1)で溶離して、精製された表題の
生成物を!ム状で得た。1.88G ; tlc :R
f O,5(OHC1!a :酢酸エチ#5: 1)
; pnmr10DCAa/δ(ppm) : 1.5
(s、 GHa)、 1.57 (s、 0H3)、
3.47 (m、 N(EH2)、 3.58 (s、
0(EH3)、4.0 (m、 c、6−H)、4.5
2(s、 c 、5−H)%4.82(d、 J=1.
7、C05−H)、 5.55 (d、 0GH2)、
7.57(s、 C6H3)。
Is :酢酸(4:1)で溶離して、精製された表題の
生成物を!ム状で得た。1.88G ; tlc :R
f O,5(OHC1!a :酢酸エチ#5: 1)
; pnmr10DCAa/δ(ppm) : 1.5
(s、 GHa)、 1.57 (s、 0H3)、
3.47 (m、 N(EH2)、 3.58 (s、
0(EH3)、4.0 (m、 c、6−H)、4.5
2(s、 c 、5−H)%4.82(d、 J=1.
7、C05−H)、 5.55 (d、 0GH2)、
7.57(s、 C6H3)。
実施例 5
6−β−ノロムー6−α−(メトキシアミノメチル)ペ
ニシラン階Rンジル1.1−ジオキシド”前実倫例の方
法により、実−例60表題の生成物(26,1719,
0,0544モル)をこの表題の生成物(粗製のもの2
7.7 F )に変え、溶離剤としてGHOIs:酢酸
エチル(17:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー釦より精製した。10.7IC42,5%);融点
107〜109°; tlc : Rf D、52 (
0HOIs :酢酸エチル17 : 5 ) ; pn
mr (250MHz)/CDCl3/δ(ppm)
: t 28 (s、OH3)、1.59(、s、CH
3)、3.54 (s、0OHa)、3.6 (oct
et、 NCH2)、4.54(s、0.5−H)、4
.95(s、0.5−H)、5.26(q、0CHz)
、5.99 (q、 NH)、7.39 (g、 C6
Hs)。
ニシラン階Rンジル1.1−ジオキシド”前実倫例の方
法により、実−例60表題の生成物(26,1719,
0,0544モル)をこの表題の生成物(粗製のもの2
7.7 F )に変え、溶離剤としてGHOIs:酢酸
エチル(17:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー釦より精製した。10.7IC42,5%);融点
107〜109°; tlc : Rf D、52 (
0HOIs :酢酸エチル17 : 5 ) ; pn
mr (250MHz)/CDCl3/δ(ppm)
: t 28 (s、OH3)、1.59(、s、CH
3)、3.54 (s、0OHa)、3.6 (oct
et、 NCH2)、4.54(s、0.5−H)、4
.95(s、0.5−H)、5.26(q、0CHz)
、5.99 (q、 NH)、7.39 (g、 C6
Hs)。
実施例 6
6−β−(メトキシアミノメチル)ペニシラン酸ベンジ
ル1.1−ジオキシド9 前実施例の表題の生成物(26g、0.056モル)お
よび水素化トリ(n−メチル)錫(49,6g、0.1
7モル)をベンゼン25(116中で混合し、混合物を
緩和に2時間還流I、た。反応混合物を蒸発させ、残炎
暑ヘキサンで抽出し、次いで0H3ONに浴博した。0
H3ON溶液を新たなヘキサンで洸浄し分離し、蒸発さ
せてゴム状物を得た。このゴム状物をシリカゲル上で溶
離剤としてCHC4’3 :酢ρエチル(4:1)を用
いてクロマトグラフィー処理し、精製されにこの表題の
生成物を油と1.て得た。
ル1.1−ジオキシド9 前実施例の表題の生成物(26g、0.056モル)お
よび水素化トリ(n−メチル)錫(49,6g、0.1
7モル)をベンゼン25(116中で混合し、混合物を
緩和に2時間還流I、た。反応混合物を蒸発させ、残炎
暑ヘキサンで抽出し、次いで0H3ONに浴博した。0
H3ON溶液を新たなヘキサンで洸浄し分離し、蒸発さ
せてゴム状物を得た。このゴム状物をシリカゲル上で溶
離剤としてCHC4’3 :酢ρエチル(4:1)を用
いてクロマトグラフィー処理し、精製されにこの表題の
生成物を油と1.て得た。
これを放置すると結晶化した。11.41!;融点99
〜102°; tlc : Rf O,6B (OHC
13:酢酸エチル17 : 5 ) ; pnmr/C
lX4!s /δ(ppm) : 1.27 (s。
〜102°; tlc : Rf O,6B (OHC
13:酢酸エチル17 : 5 ) ; pnmr/C
lX4!s /δ(ppm) : 1.27 (s。
CH3)、1.52(a、−OH5)、3.6(s、0
CHs)%3.67(m、NCH2)、4.55 (s
、 C,5−H)、4.75(a、J=4.0.5−H
)、5.5(d、0OH2)、7.55 (s、 06
Hs)。
CHs)%3.67(m、NCH2)、4.55 (s
、 C,5−H)、4.75(a、J=4.0.5−H
)、5.5(d、0OH2)、7.55 (s、 06
Hs)。
実施例 7
6−α−(メトキシアミノメチル)−!ニジラン酸ベン
ジル1,1−ジオキシド 前実施例の表題の生成物(5,71,0,015モルン
を0H2012125m’中”C1拌し、1.5−:)
アザビシクロ(4,5,0)ノネン(1,86F、0.
015モル)を添加し□、1分間攪拌したのちGH3G
O2H(3,6g、0.06モル)を添加し、さらに2
分間攪拌したのちH2O100mlを添加した。有機層
を分離し、飽和NIZHOO350mls次いでプライ
y5Qmlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の生
成物をゴム状物として得た。5.551 ; pnmr
は実施例4のクロマトグラフィー処理した生成物と一致
した。
ジル1,1−ジオキシド 前実施例の表題の生成物(5,71,0,015モルン
を0H2012125m’中”C1拌し、1.5−:)
アザビシクロ(4,5,0)ノネン(1,86F、0.
015モル)を添加し□、1分間攪拌したのちGH3G
O2H(3,6g、0.06モル)を添加し、さらに2
分間攪拌したのちH2O100mlを添加した。有機層
を分離し、飽和NIZHOO350mls次いでプライ
y5Qmlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の生
成物をゴム状物として得た。5.551 ; pnmr
は実施例4のクロマトグラフィー処理した生成物と一致
した。
実施例 8
6−β−(メトキシアミノメチル)ペニシラン酸1.1
−ジオキシV THF :水(10:1)1101d中の実施例60表
題の生成物(4,01,0,0105−+=ル)を10
%pd/c(水により50%湿潤)3.0.9上で4気
圧のH2下に2時間、 ticにより監視しながら水素
添加した。珪藻上上で濾過するとと忙より触媒を回収し
、THF k蒸発により除去した。水性残炎の濾過忙よ
り表題の生成物が採取された。1.7g;融点196〜
198°; IR(KBr) 177B 、 1745
(m”” ”。
−ジオキシV THF :水(10:1)1101d中の実施例60表
題の生成物(4,01,0,0105−+=ル)を10
%pd/c(水により50%湿潤)3.0.9上で4気
圧のH2下に2時間、 ticにより監視しながら水素
添加した。珪藻上上で濾過するとと忙より触媒を回収し
、THF k蒸発により除去した。水性残炎の濾過忙よ
り表題の生成物が採取された。1.7g;融点196〜
198°; IR(KBr) 177B 、 1745
(m”” ”。
実施例 9
6−β−(メトキシアミノメチル)−!ニジラン酸ナト
リウム1,1−ジオキシP 前実施例の表題の生成物を水:アセトン(10:1)に
溶解し、1当量のN5EHOO3テア’Hヲ7 K P
!整し、凍結乾燥すること忙より、表題の生成物を定量
的収率で得た。pnmr / D20 /δ(ppm)
: 1.45(8,0H3)、 1.57 (s、C
H3ン、3.55 (s、0CH3)、4.22(s、
0.5−H)、 5.0 (d、 J=4.0.5−H
)。
リウム1,1−ジオキシP 前実施例の表題の生成物を水:アセトン(10:1)に
溶解し、1当量のN5EHOO3テア’Hヲ7 K P
!整し、凍結乾燥すること忙より、表題の生成物を定量
的収率で得た。pnmr / D20 /δ(ppm)
: 1.45(8,0H3)、 1.57 (s、C
H3ン、3.55 (s、0CH3)、4.22(s、
0.5−H)、 5.0 (d、 J=4.0.5−H
)。
実施例 10゜
6−α−(メトキシアミノメチル)−!!ニジラン酸1
.1−ジオキシr モル)を実施例8の方法により水素添加した。触媒を回
収I−たのちろ液を蒸発させてこの表題の生成物を粘稠
な固体として得た; tlc : Rf O,7Q(ア
セトン: 0H3CO2H:水6:1:1)。このバッ
チ全体を次ぎの実施例に用いた。
.1−ジオキシr モル)を実施例8の方法により水素添加した。触媒を回
収I−たのちろ液を蒸発させてこの表題の生成物を粘稠
な固体として得た; tlc : Rf O,7Q(ア
セトン: 0H3CO2H:水6:1:1)。このバッ
チ全体を次ぎの実施例に用いた。
実施例 11
6−α−(メトキシアミノメチル)−!ニシランーナ1
リウム1,1−ジオキシド 実施例9の方法により、前実施例で得た表題の生成物の
バッチ全体をこの表題の生成物に変えた;3、211
; pnmr / D20 /δ(ppm) : 1.
45 (s、 0H3)、1゜57 (s、 CHs)
、3.42 (m、 CH2)、3.55(s、0CH
3)、3.86(m、0.6−H)、4.2(s、0.
5−H)、4.95 (a、 J= 1.7.0.5−
H) ; ir (KBr) 1777.1621cr
rL 。
リウム1,1−ジオキシド 実施例9の方法により、前実施例で得た表題の生成物の
バッチ全体をこの表題の生成物に変えた;3、211
; pnmr / D20 /δ(ppm) : 1.
45 (s、 0H3)、1゜57 (s、 CHs)
、3.42 (m、 CH2)、3.55(s、0CH
3)、3.86(m、0.6−H)、4.2(s、0.
5−H)、4.95 (a、 J= 1.7.0.5−
H) ; ir (KBr) 1777.1621cr
rL 。
実施例 12
6−α−および6−β−(メトキシアミノメチルフペニ
シ2ン酸1,1−ジオキシドの混合物NaHOOa (
11)を含[fるTHF:水(5:2、4.54ミリモ
ル)を10%Pa/C(水により50%湿潤)2II上
で4気圧の水素下に2時間水素添加した。触媒な炉取し
、THFI’液から蒸発させた。水性の残渣を希HO1
でpH7,4に調整し、凍結乾燥した。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、その際まずアセトン
: CH30H(9:1)により溶離して極性の低い不
Qを除去し、次いでアセトン: CJIQOH(17:
5 )で溶離して表囮の生成物を約1=1の混合物と
して得た220m9; pnmr (250MHz )
/DMSO−a、、 (ppm):1.61、(s、O
H3)、1.55(s、C)(3)、1.42(8゜C
H3)、1.45(8,0H3)、3・39(S・0(
3H,)・3.41 (s、 0CHs)、4.9 (
m、 G 、 5−H) ; 1r(KBr)1785
.1615CrrL−”;tlcRfo、5(6:2:
1 2−ブタノン: H2O: CH3COzH)。
シ2ン酸1,1−ジオキシドの混合物NaHOOa (
11)を含[fるTHF:水(5:2、4.54ミリモ
ル)を10%Pa/C(水により50%湿潤)2II上
で4気圧の水素下に2時間水素添加した。触媒な炉取し
、THFI’液から蒸発させた。水性の残渣を希HO1
でpH7,4に調整し、凍結乾燥した。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、その際まずアセトン
: CH30H(9:1)により溶離して極性の低い不
Qを除去し、次いでアセトン: CJIQOH(17:
5 )で溶離して表囮の生成物を約1=1の混合物と
して得た220m9; pnmr (250MHz )
/DMSO−a、、 (ppm):1.61、(s、O
H3)、1.55(s、C)(3)、1.42(8゜C
H3)、1.45(8,0H3)、3・39(S・0(
3H,)・3.41 (s、 0CHs)、4.9 (
m、 G 、 5−H) ; 1r(KBr)1785
.1615CrrL−”;tlcRfo、5(6:2:
1 2−ブタノン: H2O: CH3COzH)。
実施例 16
6−α−(アミノメチル)ペニシラン酸1.1−9オキ
シド THF : H2O(20d) 中の実施例4および7
17)表題の生成物(0,5,9,0,0015モル)
をラネーニッケル触媒上で4気圧の水素下に2時間、t
lcで監視しながら水素添加した。反応物を濾過し。
シド THF : H2O(20d) 中の実施例4および7
17)表題の生成物(0,5,9,0,0015モル)
をラネーニッケル触媒上で4気圧の水素下に2時間、t
lcで監視しながら水素添加した。反応物を濾過し。
F液を蒸発させて表題の生成物をあらゆる点で標準物質
と一致する白色固体として得た。pnmr/D20/δ
(ppm) : 1.42 (s、C;H3)、1.5
7(s、OH3)、5、55 (m、 CH2)、3.
97(m、J6−H)、4.22(8,0,5−H)、
4.98(d、 J=1.7、C,5−H);tic
RfL3.5 (6: 1 : 1アセト7 : CH
3CO2H: H2O)。
と一致する白色固体として得た。pnmr/D20/δ
(ppm) : 1.42 (s、C;H3)、1.5
7(s、OH3)、5、55 (m、 CH2)、3.
97(m、J6−H)、4.22(8,0,5−H)、
4.98(d、 J=1.7、C,5−H);tic
RfL3.5 (6: 1 : 1アセト7 : CH
3CO2H: H2O)。
同じ方法で実施例20表題の生成物(0,281を同じ
く表題の生成物に変え、これをさらに水に溶解17、酢
酸エチルで洗浄1.、活性炭で処理し。
く表題の生成物に変え、これをさらに水に溶解17、酢
酸エチルで洗浄1.、活性炭で処理し。
蒸発させてTHFを駆出した。o、osy。
実施例 14
6−β−(アミノメチル)ペニシラン酸1.1−ジオキ
シド 前実施例の方法により、THF :水(3,:2)25
111J中の実施例60表題の生成物<150m?)を
ラネーニッケル200rW/の存在下でこの表相の生成
物に変えた。標準物質と一致I−た。tic l1fO
,5(6:1:1アセトン: C)i3GO2H: H
2O) ;pnmr/ 夏)20/δ (ppm) :
1.47 (s 、 OH3) 、 1.6(s、
CHa)%3.81 (m、 GHz)、4.45 C
B、 0.り−H)、5.!+5(d、J−4、C,5
4)。
シド 前実施例の方法により、THF :水(3,:2)25
111J中の実施例60表題の生成物<150m?)を
ラネーニッケル200rW/の存在下でこの表相の生成
物に変えた。標準物質と一致I−た。tic l1fO
,5(6:1:1アセトン: C)i3GO2H: H
2O) ;pnmr/ 夏)20/δ (ppm) :
1.47 (s 、 OH3) 、 1.6(s、
CHa)%3.81 (m、 GHz)、4.45 C
B、 0.り−H)、5.!+5(d、J−4、C,5
4)。
実施例 15
6−α−および6−β−(アミノメチル)ヘニシラン酸
1,1ジオキシドの混合物 NcLHCOs(211M’、 0.24ミリモル)を
含有するTHF :水(2:1)15M中の実施例50
表題の生成物(1101ng、0.24ミリモル)を、
上記2実施例に従ってラネーニッケル100■上で水素
添加して、α:β比が約1=1であり、これらの生成物
のtIC−Rf値およびpnmr /”ンドを示すこの
表題の生成物の混合物を得た。
1,1ジオキシドの混合物 NcLHCOs(211M’、 0.24ミリモル)を
含有するTHF :水(2:1)15M中の実施例50
表題の生成物(1101ng、0.24ミリモル)を、
上記2実施例に従ってラネーニッケル100■上で水素
添加して、α:β比が約1=1であり、これらの生成物
のtIC−Rf値およびpnmr /”ンドを示すこの
表題の生成物の混合物を得た。
実施例 16
6−α−(エトキシアミノメチル)ペニシラン酸インジ
ル1.1−ジオキシド 乾燥THF 800−中の実施例20表題の生成物(5
0,6L O,20モル)を−70°に冷却した。
ル1.1−ジオキシド 乾燥THF 800−中の実施例20表題の生成物(5
0,6L O,20モル)を−70°に冷却した。
OH3MgBr (エーテル中2.9Mのもの6qWL
1%0.20モル)を40分間にわたって、添加速度に
より定温を維持しながら添加した。その間に別個のフラ
ス” 中テ、乾9 THF 100 ml中のホルムア
ルデヒ)’0− xfルオ#yA (16,3M%0.
22 モ#)オヨびBF3− ニーf L’−ト(51
,21,26,911,0,22モル)を−70°に冷
却した。OH3MgBrの添加が終了すると直ちに後者
の溶液を一度に前者の溶液に添加1−た。−60°に上
昇した温度を一70’に低下させ、混合物を1時間攪拌
した。CH3CO2H(28,6mg、 0.5−11
−#)ヲ% −60°以下ニ維持シナ力ラ15分間にわ
たって添加した。混合物を蒸発させて泡状物となし、こ
れを0H20/2700プおよび水400mの間で分配
L、飽和NaHCO3によりpHを8に調整した。得ら
れたエマルジョンを酢酸エチルの添加により破壊した。
1%0.20モル)を40分間にわたって、添加速度に
より定温を維持しながら添加した。その間に別個のフラ
ス” 中テ、乾9 THF 100 ml中のホルムア
ルデヒ)’0− xfルオ#yA (16,3M%0.
22 モ#)オヨびBF3− ニーf L’−ト(51
,21,26,911,0,22モル)を−70°に冷
却した。OH3MgBrの添加が終了すると直ちに後者
の溶液を一度に前者の溶液に添加1−た。−60°に上
昇した温度を一70’に低下させ、混合物を1時間攪拌
した。CH3CO2H(28,6mg、 0.5−11
−#)ヲ% −60°以下ニ維持シナ力ラ15分間にわ
たって添加した。混合物を蒸発させて泡状物となし、こ
れを0H20/2700プおよび水400mの間で分配
L、飽和NaHCO3によりpHを8に調整した。得ら
れたエマルジョンを酢酸エチルの添加により破壊した。
有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せて油を得た。この油を短かいシリカゲルカラム上でタ
ロマドグラフィー処理し、その際まず極性の低い不純物
をC1HC/ 3で溶離し、次いで、粗生成物を酢酸エ
チルで溶離した。後者を第2の油として単離し、これを
シリカゲル500I上でクロマトグラフィー処理し。
せて油を得た。この油を短かいシリカゲルカラム上でタ
ロマドグラフィー処理し、その際まず極性の低い不純物
をC1HC/ 3で溶離し、次いで、粗生成物を酢酸エ
チルで溶離した。後者を第2の油として単離し、これを
シリカゲル500I上でクロマトグラフィー処理し。
酢酸エチル:0HCla(1:19)で溶離し、tic
で監視した。純粋な生成物の両分を合わせて蒸発させ、
精製された表題の生成物を油として得た。
で監視した。純粋な生成物の両分を合わせて蒸発させ、
精製された表題の生成物を油として得た。
119L tlc 、 Rf O,4(OHGIg :
酢酸エチル4:1)。
酢酸エチル4:1)。
実施例 17
6−α−(アミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキ
シド 実施例1!1の方法により、前実施例の表題の生成物(
13,9,9)をラネーニッケル上で水素添加した。触
媒をF別したのちTHFを蒸発により除去し、不純物な
酢酸エチルで抽出除去して表題の生成物の透明な水溶液
となIl、次ぎの実施例にそのまま用いた。tlc :
Rf O,5(アセトン: CH3C0zH泳6:1
:1)。あるいはさらに蒸発または凍結乾燥により表題
の生成物を単離し、実施例16のものに一致する生成物
を得た。
シド 実施例1!1の方法により、前実施例の表題の生成物(
13,9,9)をラネーニッケル上で水素添加した。触
媒をF別したのちTHFを蒸発により除去し、不純物な
酢酸エチルで抽出除去して表題の生成物の透明な水溶液
となIl、次ぎの実施例にそのまま用いた。tlc :
Rf O,5(アセトン: CH3C0zH泳6:1
:1)。あるいはさらに蒸発または凍結乾燥により表題
の生成物を単離し、実施例16のものに一致する生成物
を得た。
実施例 18
6−α−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ペ
ニシラン酸1yt−yオキシド9方法 A 前実施例の表題の生成物の水溶液全体なTHF150m
Jで希釈し、5笥攪拌した。25%NαOHによりpH
を8に調整し、 クロル@酸ベンジル(6,05,9,
0,035モル)の添加ののち10分間の反応中8〜8
.5に維持した。THFケ蒸発により除去し、水性残留
物をエーテルで抽出した。水層txtfr酸エチルでお
おい、6H−HOIによりpH1,5に調整した。水層
を新たな酢酸エチルで抽出した。
ニシラン酸1yt−yオキシド9方法 A 前実施例の表題の生成物の水溶液全体なTHF150m
Jで希釈し、5笥攪拌した。25%NαOHによりpH
を8に調整し、 クロル@酸ベンジル(6,05,9,
0,035モル)の添加ののち10分間の反応中8〜8
.5に維持した。THFケ蒸発により除去し、水性残留
物をエーテルで抽出した。水層txtfr酸エチルでお
おい、6H−HOIによりpH1,5に調整した。水層
を新たな酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を合わせて乾燥させ、蒸発させて表題の生
成物を得た。7.08i2工程について50.7%)
; pnmr/CDC/a/TM81.40 (3H,
s)、1.55(3H,s)、3.70(5H,m)、
4.51 (IH,s)、4.58(IH,m)、5.
04 (2H,s)、7.24(5H,s)。
成物を得た。7.08i2工程について50.7%)
; pnmr/CDC/a/TM81.40 (3H,
s)、1.55(3H,s)、3.70(5H,m)、
4.51 (IH,s)、4.58(IH,m)、5.
04 (2H,s)、7.24(5H,s)。
方法 B
実施例160表題の生成物(3,0g、11.45ミリ
モル)を水:メタノ−#(1: 1 ) 100mgに
溶解した。クロル蟻酸ベンジル(1,79g、12.5
9ミリモル)を数分間にわたって滴加するのに伴ってp
Hは8.3〜8゜7に調整され、維持された。偶期間攪
拌したのちi N −HOlによりPHを6.0 に調
整し、THFを真空中での蒸留により除去した。水性残
留物を酢酸エチル30祷で抽出し、抽出液を廃棄した。
モル)を水:メタノ−#(1: 1 ) 100mgに
溶解した。クロル蟻酸ベンジル(1,79g、12.5
9ミリモル)を数分間にわたって滴加するのに伴ってp
Hは8.3〜8゜7に調整され、維持された。偶期間攪
拌したのちi N −HOlによりPHを6.0 に調
整し、THFを真空中での蒸留により除去した。水性残
留物を酢酸エチル30祷で抽出し、抽出液を廃棄した。
新たな酢酸エチルC50116)を添加し、IN−HC
AKよりPHを1.8に調整した。水層を新たな酢酸エ
チル50rILlで抽出した。有機層および抽出液を合
わせて飽和Na1l I X 5011Llで洗浄し、
乾燥させ(Nα2804)、真空中で蒸発させて表題の
生成物を泡状物として得た。3.711 、 pnmr
は上記の方法AKより得た表題の生成物のものと一致し
た。
AKよりPHを1.8に調整した。水層を新たな酢酸エ
チル50rILlで抽出した。有機層および抽出液を合
わせて飽和Na1l I X 5011Llで洗浄し、
乾燥させ(Nα2804)、真空中で蒸発させて表題の
生成物を泡状物として得た。3.711 、 pnmr
は上記の方法AKより得た表題の生成物のものと一致し
た。
方法 O
後記実施例260表題の混合生成物(2,5,9゜6.
38ミリモル)をCH201z 50 rugに溶解し
た。1゜8−ジアザビシクロ(5,4,0]ウンデカ−
7−エン<1.9ii、12.8ミリモル)、次いで塩
化トリノチルシリル(0,69II、 6.58ミリモ
ル)を添加した。2分間攪拌したのち0HaCOzH(
1,5511゜25.5ミリモル)1次いで水50ゴを
添加した。
38ミリモル)をCH201z 50 rugに溶解し
た。1゜8−ジアザビシクロ(5,4,0]ウンデカ−
7−エン<1.9ii、12.8ミリモル)、次いで塩
化トリノチルシリル(0,69II、 6.58ミリモ
ル)を添加した。2分間攪拌したのち0HaCOzH(
1,5511゜25.5ミリモル)1次いで水50ゴを
添加した。
希HCl1によりpHを4から1.5に調整し、各層を
分離した。水層を新たなCH2C;12で抽出した。有
機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を
泡状物と1−で得た。これはpnmrにょゎば6−β−
異性体を含まず、上記の方法AおよびBの生成物と一致
した。
分離した。水層を新たなCH2C;12で抽出した。有
機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を
泡状物と1−で得た。これはpnmrにょゎば6−β−
異性体を含まず、上記の方法AおよびBの生成物と一致
した。
実施例 19
6−α−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル1.1−ジオキシド
9 方法 A 前実施例の表題の生成物(6,75,9%17ミリモル
)およびN、N−ジイソゾロビルエチルアミン(3,5
4罰、 18.7ミリモル)をジメチルホルムアミド(
50WLl)に溶解し、ピバリン酸クロルメチル(2,
72m/、18.7ミリモル)を添加し、混合\ 物を周囲温度で20時間攪拌した。反応混合物をエチル
エーテル<5001nl)で希釈し、水(2×lQQm
J)で洗浄し、乾燥させ(Nα2sO4入真空中で蒸発
させて油を得た。この油をエーテル100m)忙溶解し
、H2O5X 5 Qmlで洗浄し、乾燥させ(Nα2
so4)、真空中で濃縮して、精製された表題の生成物
を粘稠な油として得た。4.4 t ; pnmr /
CD0Is/TMS 1.20 (9H,s)、1.5
4 (5H,s)、1.51 (5H,s)、3.64
(5H,m)、 4.51 (IH,s)、4.60
(IH,a)、5.04(2H,s)、5.71 (
2H,ci)。
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル1.1−ジオキシド
9 方法 A 前実施例の表題の生成物(6,75,9%17ミリモル
)およびN、N−ジイソゾロビルエチルアミン(3,5
4罰、 18.7ミリモル)をジメチルホルムアミド(
50WLl)に溶解し、ピバリン酸クロルメチル(2,
72m/、18.7ミリモル)を添加し、混合\ 物を周囲温度で20時間攪拌した。反応混合物をエチル
エーテル<5001nl)で希釈し、水(2×lQQm
J)で洗浄し、乾燥させ(Nα2sO4入真空中で蒸発
させて油を得た。この油をエーテル100m)忙溶解し
、H2O5X 5 Qmlで洗浄し、乾燥させ(Nα2
so4)、真空中で濃縮して、精製された表題の生成物
を粘稠な油として得た。4.4 t ; pnmr /
CD0Is/TMS 1.20 (9H,s)、1.5
4 (5H,s)、1.51 (5H,s)、3.64
(5H,m)、 4.51 (IH,s)、4.60
(IH,a)、5.04(2H,s)、5.71 (
2H,ci)。
7.24(5H,s)。
方法 B
上記実施例の表題の生成物(7,08g、0.0179
モル)を水40祷および0HCI a 20 Qmlの
混合物中で攪拌した。希NαOHによりpHを8.2に
調整し、硫酸テトラズチルアンモニウム(6,09,0
,017モル)を添加し、混合物′81−10分間攪拌
し、その間pHを調整した。各層を分離した。水層を塩
析し、新たなCHCA’ aで抽出した。有機層を合わ
せて乾燥させ。
モル)を水40祷および0HCI a 20 Qmlの
混合物中で攪拌した。希NαOHによりpHを8.2に
調整し、硫酸テトラズチルアンモニウム(6,09,0
,017モル)を添加し、混合物′81−10分間攪拌
し、その間pHを調整した。各層を分離した。水層を塩
析し、新たなCHCA’ aで抽出した。有機層を合わ
せて乾燥させ。
蒸発させてゴム状物を得た。これンピバリン酸クロルメ
チル<2.859.0.0187モル)と共にアセトン
100m1に溶解した。24時間攪押したのち、反応混
合!吻を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で饋度勾配下に
溶離することにより(cac4 a; 0H(Ja :
酢酸エチル19:1; およびGHGIs : 酢酸エ
チル9:1)クロマトグラフィー処理し、その際tlc
により監視した。この場合。
チル<2.859.0.0187モル)と共にアセトン
100m1に溶解した。24時間攪押したのち、反応混
合!吻を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で饋度勾配下に
溶離することにより(cac4 a; 0H(Ja :
酢酸エチル19:1; およびGHGIs : 酢酸エ
チル9:1)クロマトグラフィー処理し、その際tlc
により監視した。この場合。
生成物(45,2811)は固化した。融点75〜82
°;tlc : Rfo、s (CH(313:酢酸エ
チル4:1);pntnr :前記のとおり。エーテル
から再結晶′″t7)ことにより融点は96〜98°に
上昇した。
°;tlc : Rfo、s (CH(313:酢酸エ
チル4:1);pntnr :前記のとおり。エーテル
から再結晶′″t7)ことにより融点は96〜98°に
上昇した。
実施例 20
6−α−(アミノメチル)−!ニジラン酸ピノくロイル
オキシメチル1.1−ジオキシドのp−)ルエンスルホ
ン酸塩 方法 A 前実施例の表題の生成物(i、sy、3.55g9モル
)ヲ、THF (4Q rate )および水(20m
/) o>7#:合物中で10%pd/c1,8.p上
において7)−)ルエンスルホン酸ぎりジニウム(1,
77g、7.06ミリモル)の存在下に4気圧で1.5
時間水素添加した。
オキシメチル1.1−ジオキシドのp−)ルエンスルホ
ン酸塩 方法 A 前実施例の表題の生成物(i、sy、3.55g9モル
)ヲ、THF (4Q rate )および水(20m
/) o>7#:合物中で10%pd/c1,8.p上
において7)−)ルエンスルホン酸ぎりジニウム(1,
77g、7.06ミリモル)の存在下に4気圧で1.5
時間水素添加した。
触媒を珪藻上上でのp過により回収し、1戸液から真空
中でTf(Fをストリッピングした。その間に表題の生
成物が結晶化した。1.2#;融点214〜215℃(
分解) ; pnmr/DMSO−da/TMS 1.
16(9H%S)、1.52(5’H,s)、 1.4
8(5H,s)。
中でTf(Fをストリッピングした。その間に表題の生
成物が結晶化した。1.2#;融点214〜215℃(
分解) ; pnmr/DMSO−da/TMS 1.
16(9H%S)、1.52(5’H,s)、 1.4
8(5H,s)。
2.28(5−H,8)、3.54 (2H,m)、3
.82 (IIH,m)、4.60(IH,s)、5.
14 (IH,d、 J=2Hz)、5.75(2H,
ABq)、7.25(4H,ABq)。
.82 (IIH,m)、4.60(IH,s)、5.
14 (IH,d、 J=2Hz)、5.75(2H,
ABq)、7.25(4H,ABq)。
元素分析二計算値(Cxs)1z+07tJ28.C7
HySOaH) ”C,48,16;H,5,88;N
、5.11実測値: C,,4B、61;H,6,11
;N、5.08方法 B T)IF 701nI!ノ前実施例の表Bcr>生成物
(5,28,9,10,55モル)を、あらかじめ水7
Qml中で水素添加さhた10%pa/c (2,5,
9)スラリーに添加した。混合物を50 psig (
約3.5 kg/儂2)で60分間水素添加した。触媒
を回収したのち水5rnl中rnp −)ルエンxルホ
ンre1.(2,161) ’rF液に添加し、上記に
一致する表題の生成物をF取した。4.08,9 (7
1,9%)。
HySOaH) ”C,48,16;H,5,88;N
、5.11実測値: C,,4B、61;H,6,11
;N、5.08方法 B T)IF 701nI!ノ前実施例の表Bcr>生成物
(5,28,9,10,55モル)を、あらかじめ水7
Qml中で水素添加さhた10%pa/c (2,5,
9)スラリーに添加した。混合物を50 psig (
約3.5 kg/儂2)で60分間水素添加した。触媒
を回収したのち水5rnl中rnp −)ルエンxルホ
ンre1.(2,161) ’rF液に添加し、上記に
一致する表題の生成物をF取した。4.08,9 (7
1,9%)。
方法 O
後記実施例240表題の混合生成物(2,1,9)を水
素添加し、生成物を上記の方法Bに従って単離シタ。β
−エピマーは母液中に残された。収量線101’であっ
た。融点215〜216°; pnmrは方法へのとお
り。
素添加し、生成物を上記の方法Bに従って単離シタ。β
−エピマーは母液中に残された。収量線101’であっ
た。融点215〜216°; pnmrは方法へのとお
り。
実施例 21
6−p−ノロニー6−α−(エトキシアミノメチル)イ
ニシラン酸4ンジル1.1−9オキシド方法 A 乾燥THF 9 Q Qrue中の実施例50表題の生
成物(27,5,9,0,057モル)を−75°に冷
却1.f、−0GH3MgBr (ニー f A/中2
.9M17)もcr> 19 ml、 0.057モル
)を11分間にわたって、−700以下に保持しながら
滴加した。これにあらかじめ−75°に冷却したTHF
125ml中のホルムアルデヒド0−エチyv:tキ
シム< 4.2110.057モル)mよびBF3・:
r−−fレ−ト(8,19,0,057モ#)1F)溶
液を添加【−たう−75°で1時間櫂拌したのちcHa
co2H(11M)を滴加し、混合物を蒸発させ、T)
IFを酢酸エチルで駆出した。残液を水および酢酸エチ
ル各500#+Jの間で分配I7.6N、HCJ[より
pHを2.8から1.5 K調整した。有Φ層を新たな
水50m)で洗浄した。水層を合わせて酢酸工チル25
F1jで逆洗浄した。有機層を合わせて飽和NaHCO
31X 50 ml 、水iX5QmJ、およびプライ
ン1x5Qs+7!で洗浄し、乾燥させ、活性炭で脱色
し、蒸発させ(25,、l)、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、その際酢酸エチルニa(O13(1
:19)、により溶離し、tlcにより監視した。
ニシラン酸4ンジル1.1−9オキシド方法 A 乾燥THF 9 Q Qrue中の実施例50表題の生
成物(27,5,9,0,057モル)を−75°に冷
却1.f、−0GH3MgBr (ニー f A/中2
.9M17)もcr> 19 ml、 0.057モル
)を11分間にわたって、−700以下に保持しながら
滴加した。これにあらかじめ−75°に冷却したTHF
125ml中のホルムアルデヒド0−エチyv:tキ
シム< 4.2110.057モル)mよびBF3・:
r−−fレ−ト(8,19,0,057モ#)1F)溶
液を添加【−たう−75°で1時間櫂拌したのちcHa
co2H(11M)を滴加し、混合物を蒸発させ、T)
IFを酢酸エチルで駆出した。残液を水および酢酸エチ
ル各500#+Jの間で分配I7.6N、HCJ[より
pHを2.8から1.5 K調整した。有Φ層を新たな
水50m)で洗浄した。水層を合わせて酢酸工チル25
F1jで逆洗浄した。有機層を合わせて飽和NaHCO
31X 50 ml 、水iX5QmJ、およびプライ
ン1x5Qs+7!で洗浄し、乾燥させ、活性炭で脱色
し、蒸発させ(25,、l)、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、その際酢酸エチルニa(O13(1
:19)、により溶離し、tlcにより監視した。
透明な生成物の両分を合わせて蒸発させ1表題の生成物
を得た。9.7.9(55,9%) ; pnmr/C
DCj!!a/TMS:1.1(t、6H)、1.27
(s、3H)、1.55(s、5H)、3.62(m、
2f()、3.85(q、2H)、4,62(S、1H
)、5.08 (s、If()、5.32(d、2H)
、7.52(s、 5H) ; tlc :Rf O,
64(4: IGHC13:酢峻エチル)。
を得た。9.7.9(55,9%) ; pnmr/C
DCj!!a/TMS:1.1(t、6H)、1.27
(s、3H)、1.55(s、5H)、3.62(m、
2f()、3.85(q、2H)、4,62(S、1H
)、5.08 (s、If()、5.32(d、2H)
、7.52(s、 5H) ; tlc :Rf O,
64(4: IGHC13:酢峻エチル)。
方法 B
乾燥THF4001d中の実施例30表題の生成物(6
0Ji’、0.125モル)を−91°に冷却した。
0Ji’、0.125モル)を−91°に冷却した。
CH3MgCJ(エーテル中2Mのもの68.5肩!、
0.136モル)を液体N2による外部冷却によって−
85゜以下に保持しながら5分間にわたって添加した。
0.136モル)を液体N2による外部冷却によって−
85゜以下に保持しながら5分間にわたって添加した。
−70℃以下で45分間攪拌したのち、ホルムアルfヒ
)’O−工fルオ*シム(10,021%0.157モ
ル)、次いで直ちにBF3・ニーテレ−)(19,5、
r、0.L57%#)を添加シタ。−70”で1時間攪
拌したのち反応をCHaCOzH24meで停止さ一毬
、次いでi詐fi?−cチル(65D 、ml )で希
釈し、、)ruaXI、、水5X400/llで洗浄し
、150+++#に蒸発させた。得られた結晶化した表
題の生成物を/l”取I−た。2ろ、11;融点150
〜155°; pnmr :上記の方法人のとおり;X
甥結晶恰造分析によりこの生成物の構造が確認された。
)’O−工fルオ*シム(10,021%0.157モ
ル)、次いで直ちにBF3・ニーテレ−)(19,5、
r、0.L57%#)を添加シタ。−70”で1時間攪
拌したのち反応をCHaCOzH24meで停止さ一毬
、次いでi詐fi?−cチル(65D 、ml )で希
釈し、、)ruaXI、、水5X400/llで洗浄し
、150+++#に蒸発させた。得られた結晶化した表
題の生成物を/l”取I−た。2ろ、11;融点150
〜155°; pnmr :上記の方法人のとおり;X
甥結晶恰造分析によりこの生成物の構造が確認された。
実Iゐ例 22
6−α−および6−β−(アミノメチル)−々ニジラン
酸1,1−ジオキシドの混合物 メタノール100幅中の前実施例の表題の生成物(IO
g、0.021モル)および炭酸水素ナト!lム(2,
0,9%0.024%ル)を、水100mlに懸消した
ラネーニッケル12gと合わせ、混合物を4気圧で1.
5時間水素添加I−だ。反応物を濾過し、メタノールを
ストリッピング【2、再度濾過し、第2のろ液を蒸発乾
固して表題のlp成物5.9gを得た。α:β比は約6
:1であった。少量の塩が混入していたOpnmrKは
予想した6−α−エピマーのピークが含まれていた(実
施例16参照)。
酸1,1−ジオキシドの混合物 メタノール100幅中の前実施例の表題の生成物(IO
g、0.021モル)および炭酸水素ナト!lム(2,
0,9%0.024%ル)を、水100mlに懸消した
ラネーニッケル12gと合わせ、混合物を4気圧で1.
5時間水素添加I−だ。反応物を濾過し、メタノールを
ストリッピング【2、再度濾過し、第2のろ液を蒸発乾
固して表題のlp成物5.9gを得た。α:β比は約6
:1であった。少量の塩が混入していたOpnmrKは
予想した6−α−エピマーのピークが含まれていた(実
施例16参照)。
メタノールの代わりにTHFを用いた場合は、生成物中
のα:β比は1:IK近かった。
のα:β比は1:IK近かった。
実施例 23
6−α−および6−β−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル)ペニシラン酸1.1−ジオキシドの混合物 メタノールおよび水中において前実施例を繰り返した。
ミノメチル)ペニシラン酸1.1−ジオキシドの混合物 メタノールおよび水中において前実施例を繰り返した。
メタノールストリッピングおよび第2の濾過ののち、実
施例18の方法AK従って水流をクロル蟻酸インジルと
反応させて表題の生成物を得た。4.8#;α:β比は
約3:1であった。
施例18の方法AK従って水流をクロル蟻酸インジルと
反応させて表題の生成物を得た。4.8#;α:β比は
約3:1であった。
pnmrには予想された6−α−エピマーのピークが含
まれていた(実施例18参照)。
まれていた(実施例18参照)。
実施例 24
6−α−および6−β−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル)ペニシラン酸1.1−s)オキシドの混合
物 前実施例の表題の生成物(4,6g、0.0116モル
)をGHOla 100mlおよび水25m1と共に攪
拌し、希NαOHによりpHを8.2に調整した。希N
αOHKより7)H8〜8.5を維持しながら硫酸水素
テトラブチルアンモニウム(3,94II、0.011
6モル)を添加し、混合物を5分間攪拌した。0HG1
35分離した。水層をNαSO4で塩析し、新たなCj
Holsで抽出した。0HG13層を合わせて乾燥させ
、蒸発させて中間体テトテプチルアンモニウム塩をゴム
状物として得た。これをアセトン8omtrc溶解した
。
ミノメチル)ペニシラン酸1.1−s)オキシドの混合
物 前実施例の表題の生成物(4,6g、0.0116モル
)をGHOla 100mlおよび水25m1と共に攪
拌し、希NαOHによりpHを8.2に調整した。希N
αOHKより7)H8〜8.5を維持しながら硫酸水素
テトラブチルアンモニウム(3,94II、0.011
6モル)を添加し、混合物を5分間攪拌した。0HG1
35分離した。水層をNαSO4で塩析し、新たなCj
Holsで抽出した。0HG13層を合わせて乾燥させ
、蒸発させて中間体テトテプチルアンモニウム塩をゴム
状物として得た。これをアセトン8omtrc溶解した
。
ピバリン酸クロルメチル(1,75g、1.68鴫0.
016モル)を添加し、混合物を18時間攪拌した。蒸
発乾固し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、その際不純物なGHCJ13250 mlおよび
酢酸エチ#: 0HOI3(1: 19)400m/で
溶離し、次いで生成物を酢酸エチル: GHCA!a
(5: 17)で溶離し、tieにより監視し、表題の
生成物を得た。2.121 ; tie : Rf O
,5(OH(Js :酢酸エチ/I/4:1);α:β
比は4:1よりも大きいと思われた。pnmrは予想さ
れたα−エピマーのピークを示した(実施例 19参照
)。この生成物を前記実施例20、方法OKより水素添
加分解した。
016モル)を添加し、混合物を18時間攪拌した。蒸
発乾固し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、その際不純物なGHCJ13250 mlおよび
酢酸エチ#: 0HOI3(1: 19)400m/で
溶離し、次いで生成物を酢酸エチル: GHCA!a
(5: 17)で溶離し、tieにより監視し、表題の
生成物を得た。2.121 ; tie : Rf O
,5(OH(Js :酢酸エチ/I/4:1);α:β
比は4:1よりも大きいと思われた。pnmrは予想さ
れたα−エピマーのピークを示した(実施例 19参照
)。この生成物を前記実施例20、方法OKより水素添
加分解した。
実施例 25
6−β−ブロム−6−α−(ベンジルオキシアミノメチ
ル)ペニシラン酸インジル1,1−ジオキシド 実施例60表題の生成物(9,611,0,02モル)
を臭化メチルマグネシウム(2,98Mのもの6.7−
10.02モル)と−50〜−600で15分間にわた
って反応させ、次いでBF3・ニーテレ−)(2,51
d。
ル)ペニシラン酸インジル1,1−ジオキシド 実施例60表題の生成物(9,611,0,02モル)
を臭化メチルマグネシウム(2,98Mのもの6.7−
10.02モル)と−50〜−600で15分間にわた
って反応させ、次いでBF3・ニーテレ−)(2,51
d。
0.02モル)/ホルムアルデヒドー〇−ペンジルオ+
シA (2,71,0,02モル) ト−50’ テ実
流側16の方法により反応させた。−600で60分間
ののち20分間にわたって一20’にまで昇温させ、混
合物をCH3C02Hl mlで反応停止させ、溶剤を
ストリッピングした。残渣2各i[IQmJの飽和N
1zHco aおよび酢酸エチルに入れ、生じたエマル
ジョンをNaC71で破壊し、水層な新たな酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合わせて飽和NαHcO3で
2回、次いでプラインで逆洗浄し、乾燥させ、ストリッ
ピングし、残渣をシリカゲル500#上で、酢酸エチル
:ヘキサン(1:5)を溶離剤として用い、 tlcに
より監視しながらクロマトグラフィー処理した。透明な
生成物画分を合わせて蒸発させ、表題の生成物を得た。
シA (2,71,0,02モル) ト−50’ テ実
流側16の方法により反応させた。−600で60分間
ののち20分間にわたって一20’にまで昇温させ、混
合物をCH3C02Hl mlで反応停止させ、溶剤を
ストリッピングした。残渣2各i[IQmJの飽和N
1zHco aおよび酢酸エチルに入れ、生じたエマル
ジョンをNaC71で破壊し、水層な新たな酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合わせて飽和NαHcO3で
2回、次いでプラインで逆洗浄し、乾燥させ、ストリッ
ピングし、残渣をシリカゲル500#上で、酢酸エチル
:ヘキサン(1:5)を溶離剤として用い、 tlcに
より監視しながらクロマトグラフィー処理した。透明な
生成物画分を合わせて蒸発させ、表題の生成物を得た。
4.5111 ; tie :RfO,28(ベンゼン
:酢酸エチル3:1ン1 pDmr/CDGI a /
TMS /δ(ppm) 1.22 (s、3H)、
1.52(s、5H)、3.55 (m、2H)、5.
05(S、2)I)、5.27(S、2H)、7.47
’CB、10H)。
:酢酸エチル3:1ン1 pDmr/CDGI a /
TMS /δ(ppm) 1.22 (s、3H)、
1.52(s、5H)、3.55 (m、2H)、5.
05(S、2)I)、5.27(S、2H)、7.47
’CB、10H)。
実施例 26
6−β−(ベンジルオキシアミノメチル)ペニシラン酸
インジル1.1−ジオキシド 実施例6の方法により、前実施例の表題の生成物1.5
1g、0.0065モル)を、ヘキサン:酢酸エチル(
4:1)をクロマトグラフィーにおけろ一溶雄剤と1−
で用い、50m1ずつの両分を採取することによりこの
表題の生成物に変えた。両分27〜61から表題の生成
物2.17 gを得た。最も純粋な両分は29〜31で
あったv O,81y tic :RfO,08(シク
ロヘキサン:酢酸エチル5:1)。
インジル1.1−ジオキシド 実施例6の方法により、前実施例の表題の生成物1.5
1g、0.0065モル)を、ヘキサン:酢酸エチル(
4:1)をクロマトグラフィーにおけろ一溶雄剤と1−
で用い、50m1ずつの両分を採取することによりこの
表題の生成物に変えた。両分27〜61から表題の生成
物2.17 gを得た。最も純粋な両分は29〜31で
あったv O,81y tic :RfO,08(シク
ロヘキサン:酢酸エチル5:1)。
実施例 27
6−α−(ベンジルオキシアミノメチル)ハニシラン酸
4ンジル1.1−ジオキシド 方法 A 実施例7の方法により、前実施例の表題の生成物(0,
8,9)Yこの表題の生成物に変えた。0.8#;ti
e : Rt o、s y&is :酢酸エチル5:1
);pnmr/CDG1!s/TMS/δ(ppm)
1.27 (s、5H)、1.55 (s、 6H)、
3.55 (m、 2H)、ろ、95(m、IH)、4
.5(s、IH)、 4.75(s、2H)、5.27
(s、2H)、7.45(8,5H)、ZA 8 (s
、 5H)。
4ンジル1.1−ジオキシド 方法 A 実施例7の方法により、前実施例の表題の生成物(0,
8,9)Yこの表題の生成物に変えた。0.8#;ti
e : Rt o、s y&is :酢酸エチル5:1
);pnmr/CDG1!s/TMS/δ(ppm)
1.27 (s、5H)、1.55 (s、 6H)、
3.55 (m、 2H)、ろ、95(m、IH)、4
.5(s、IH)、 4.75(s、2H)、5.27
(s、2H)、7.45(8,5H)、ZA 8 (s
、 5H)。
方法 B
実施例25の方法に従って、−70°で1時間の反応時
間を採用し、次いでBF3 /ホルムアルデヒド90−
ベンジルオキシムを添加して、実施例20表題の生成物
(5,81?、0.014モル)をこの表題の生成物に
変えた。反応停止した反応混合物の最初のストリッピン
グののち、残留する油を酢酸エチル100−に溶宸し、
飽和NcL10032 X 50 mlオよびシライン
lX5Qmgで洗浄し、乾燥させ、再度ストリッピング
し′て第2の油を得た。これはcc14およびエーテル
と共忙摩砕すると固化し、粗製の表題の生成物が得られ
た。2.1611゜これをシリカダル9 Q jl上で
クロマトグラフィー処理し、その際シクロヘキサン:酢
酸エチル(2:1)で溶離して、精製された表題の生成
物を得た。0.5g。
間を採用し、次いでBF3 /ホルムアルデヒド90−
ベンジルオキシムを添加して、実施例20表題の生成物
(5,81?、0.014モル)をこの表題の生成物に
変えた。反応停止した反応混合物の最初のストリッピン
グののち、残留する油を酢酸エチル100−に溶宸し、
飽和NcL10032 X 50 mlオよびシライン
lX5Qmgで洗浄し、乾燥させ、再度ストリッピング
し′て第2の油を得た。これはcc14およびエーテル
と共忙摩砕すると固化し、粗製の表題の生成物が得られ
た。2.1611゜これをシリカダル9 Q jl上で
クロマトグラフィー処理し、その際シクロヘキサン:酢
酸エチル(2:1)で溶離して、精製された表題の生成
物を得た。0.5g。
これは方法人の生成物と一致した。
実施例 28
6−α−グロムイニシラン酸ピバロイルオキシメチル
6−α−ズロムイニシラン酸(10F、0.032モk
) Y 0Hz01z 100ml K溶解し、水5
01rtlト合ワセ、2N−NaOHK j−リFHを
8.6に調整した。
) Y 0Hz01z 100ml K溶解し、水5
01rtlト合ワセ、2N−NaOHK j−リFHを
8.6に調整した。
2N −NaOHK 、j: ’7 PH8,0をm持
L す73Zら、硫酸水素テトラプチルアンモニウA(
10,86!、0.052モル)を少量ずつ添加した。
L す73Zら、硫酸水素テトラプチルアンモニウA(
10,86!、0.052モル)を少量ずつ添加した。
有機層を分離し、乾燥させ、#縮して中間体ブト2ブチ
ルアンモニウム塩を油として得た。この油をアセトン1
00mJK溶解し、ピバリン酸クロルメチル(5旧ぺ0
.055モル)を添加し、混合物をN2下に20時間攪
拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリアグル200g上
でクロマトグラフィー処理し、その際GHGI aを用
いて25TLtずつの両分で溶離した。両分7〜16を
合わせて蒸発させ、表題&)生成物を結晶性残渣として
得た。3.59 ; pnmr/CDCl5/TMS
/δ(ppm) : 1.25 (9H,s)、1.4
5(3H,s)、1.57(6H,s)、4.45 (
lH,s)、4.68(IH,d。
ルアンモニウム塩を油として得た。この油をアセトン1
00mJK溶解し、ピバリン酸クロルメチル(5旧ぺ0
.055モル)を添加し、混合物をN2下に20時間攪
拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリアグル200g上
でクロマトグラフィー処理し、その際GHGI aを用
いて25TLtずつの両分で溶離した。両分7〜16を
合わせて蒸発させ、表題&)生成物を結晶性残渣として
得た。3.59 ; pnmr/CDCl5/TMS
/δ(ppm) : 1.25 (9H,s)、1.4
5(3H,s)、1.57(6H,s)、4.45 (
lH,s)、4.68(IH,d。
J = 2H2)、5.14 (IH,d、 J =2
Hz )、5.8 り (2H。
Hz )、5.8 り (2H。
q)。
実施例 29
6−α−ノロムベニシラン酸ピパロイルオキシメチル1
,1−ジオキシド 6−α−ブロムペニシラン酸1,1−ジオキシド9(3
0g、0.096 モ#) ’ix DMF (100
m/り K溶解した。トリエチルアミン(9,68!、
0.096モル)およびピバリン酸クロルメチル(14
,57g、0.096モル)を添加し、混合物を1日攪
拌し、次いで水400−および酢酸エチル14Qmiで
希釈し、希HC/により7)Hを3.4から1.5に調
整した。水層な新たな酢酸エチル2X140/dで抽出
した。有機相を合わせて飽和NaHCO31X 100
ml、水=I X 100m1.およびゾライy I
X 100ml テ洗浄し、蒸発させた。残留する油を
ヘキサンと共に摩砕t、、 cu2cz2に入れ、再度
蒸発させて表題の化合物を固体として得た。10.5F
;融点94〜970; pnmr/CDC/3/TMS
/δ(ppm) : 1.25 (s。
,1−ジオキシド 6−α−ブロムペニシラン酸1,1−ジオキシド9(3
0g、0.096 モ#) ’ix DMF (100
m/り K溶解した。トリエチルアミン(9,68!、
0.096モル)およびピバリン酸クロルメチル(14
,57g、0.096モル)を添加し、混合物を1日攪
拌し、次いで水400−および酢酸エチル14Qmiで
希釈し、希HC/により7)Hを3.4から1.5に調
整した。水層な新たな酢酸エチル2X140/dで抽出
した。有機相を合わせて飽和NaHCO31X 100
ml、水=I X 100m1.およびゾライy I
X 100ml テ洗浄し、蒸発させた。残留する油を
ヘキサンと共に摩砕t、、 cu2cz2に入れ、再度
蒸発させて表題の化合物を固体として得た。10.5F
;融点94〜970; pnmr/CDC/3/TMS
/δ(ppm) : 1.25 (s。
9H)、1.45(sl、5H)、1.S′2 (s、
6H)、4.57(s、IH)、4.85 (d、
IH,J= 1.7Hz)、5.6(d、in、 tr
= 1.7Hz)、6.0 (q、 2H)。
6H)、4.57(s、IH)、4.85 (d、
IH,J= 1.7Hz)、5.6(d、in、 tr
= 1.7Hz)、6.0 (q、 2H)。
実施例 3゜
6−α−(エトキシアミノメチル)−!!ニジラン酸ピ
バロイルオキシメチル1.1−ジオキシド9THF16
0罰中の前実施例の表題の生成物(5,O!、 0.0
118%ル) ’jfx液体N2 / :r−−f /
l/浴中で−1000に冷却シタ。同時K THF 1
00ml中ノホルムアルデヒドo−エチルオキシム(1
,119,0,0147モル)を別個の72スコ中で−
75゜に冷却した。CHaMgBr < ニーフル中2
.26 M、7゜もの6.45mξ0.0147モル)
を2分間にわたって第1の溶液忙添加し、 BF3・エ
ーテレート(1,3)m、 2.1 !、0.0147
モ#)を第2の溶液に添加した。第2の溶液を直ちに第
1の溶液に一度に添加した。温度が一80°に上昇した
。反応混合物を一90°で10分間、−75°で20分
間、七′して一65°で40分間攪拌し、0H3GO2
H1,61nlを後者め温度で添加することにより臀応
ン停止させ、昇温させ、蒸発させて油を得た。これを酢
酸エチルで駆出した。この油を酢酸エチル100−と水
50ゴの間で分配した。有機層を分離し、HzO2X
50ゴおよび1x5Qm/fで洗浄し、蒸発させて、残
渣4.9gY得た。これをシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理17、その際ヘキサン:酢酸エチル(2:1
)’&用いて50祷ずつの両分で溶離した。
バロイルオキシメチル1.1−ジオキシド9THF16
0罰中の前実施例の表題の生成物(5,O!、 0.0
118%ル) ’jfx液体N2 / :r−−f /
l/浴中で−1000に冷却シタ。同時K THF 1
00ml中ノホルムアルデヒドo−エチルオキシム(1
,119,0,0147モル)を別個の72スコ中で−
75゜に冷却した。CHaMgBr < ニーフル中2
.26 M、7゜もの6.45mξ0.0147モル)
を2分間にわたって第1の溶液忙添加し、 BF3・エ
ーテレート(1,3)m、 2.1 !、0.0147
モ#)を第2の溶液に添加した。第2の溶液を直ちに第
1の溶液に一度に添加した。温度が一80°に上昇した
。反応混合物を一90°で10分間、−75°で20分
間、七′して一65°で40分間攪拌し、0H3GO2
H1,61nlを後者め温度で添加することにより臀応
ン停止させ、昇温させ、蒸発させて油を得た。これを酢
酸エチルで駆出した。この油を酢酸エチル100−と水
50ゴの間で分配した。有機層を分離し、HzO2X
50ゴおよび1x5Qm/fで洗浄し、蒸発させて、残
渣4.9gY得た。これをシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理17、その際ヘキサン:酢酸エチル(2:1
)’&用いて50祷ずつの両分で溶離した。
両分21〜51を合わせて蒸発させ、表題の生成物を得
た。0.82 ’J ; pnmr/CDC/3/TM
S /δ(ppm)1、17 (t、 6H)、t25
cs、9H)、1.45(s、3H)、1.62 (s
、6H)、 3.48 (m、 2H)、5.87 (
q、 2H)、4.1 (m、 IH)、4.5 i
(sliH)、4.85 (a、 1H。
た。0.82 ’J ; pnmr/CDC/3/TM
S /δ(ppm)1、17 (t、 6H)、t25
cs、9H)、1.45(s、3H)、1.62 (s
、6H)、 3.48 (m、 2H)、5.87 (
q、 2H)、4.1 (m、 IH)、4.5 i
(sliH)、4.85 (a、 1H。
J= 1.8.Hz)、 5.98 (q、 2H)。
実施例 31
6−α−(アミノメチル)ペニシラン酸ピパロイルオキ
シメチル1.1−ジオキシど 前実施例の表題の生成物(0,6g)を実施例16の方
法に従ってラネーニック“ル上で水素添加【2、実施例
20.方法Bに従ってこの表題の生成物を単離17た。
シメチル1.1−ジオキシど 前実施例の表題の生成物(0,6g)を実施例16の方
法に従ってラネーニック“ル上で水素添加【2、実施例
20.方法Bに従ってこの表題の生成物を単離17た。
状景: 560 hv ;実施例2oの生成物と一致し
た。
た。
実施例 32
6.6−ジブロムはニジラン酸ピバロイルオキシメチル
1.1−ジオキシド 実施例29、方法Bの方法により、6.6−ジプDAベ
ニ−/ラン酸1.1−ジオキシド(98!7.0.02
5モル)y!−この表題の生成物に変えた。最初に学離
された生成物をさらにシリカゲル上でヘキサン:酢酸エ
チル<9:1)を溶*#剤として用いてクロマトイラフ
イー処理することにまり情判じ、表題の生成物をゴム状
物として得た。これはMk置すると固化した。25 F
; p−nmr / cDCJa / TMS /δ
(ppm)1.25(s、9H)、1.45 (s、
5H)、1.6(s、3日八4.63(s、IH)、5
.1+(s、IH)、5.95 (q、 2H)。
1.1−ジオキシド 実施例29、方法Bの方法により、6.6−ジプDAベ
ニ−/ラン酸1.1−ジオキシド(98!7.0.02
5モル)y!−この表題の生成物に変えた。最初に学離
された生成物をさらにシリカゲル上でヘキサン:酢酸エ
チル<9:1)を溶*#剤として用いてクロマトイラフ
イー処理することにまり情判じ、表題の生成物をゴム状
物として得た。これはMk置すると固化した。25 F
; p−nmr / cDCJa / TMS /δ
(ppm)1.25(s、9H)、1.45 (s、
5H)、1.6(s、3日八4.63(s、IH)、5
.1+(s、IH)、5.95 (q、 2H)。
実施例 53゜
6−β−ブロム−6−α−(エトキシアミノメチル)−
!ニジラン改ピパロイルオキシメチル1.1−ジオキシ
ド 前実施例の表題の生成物(5,05F、0.01モル)
を実施例50の方法に従って、ただしCH3MgBrを
一80°で反応させ、他の試薬を添加したのち一70°
で1.5時間の反応時間を採用し、クロマトグラフィー
に際してヘキサン:酢酸エチル(4:1)ケ溶離剤とし
て用いて、この表題の生成物に変えた。収量: 2.5
9 ;融点60〜70°; tie : Rfo、4
(CjHC113:酢酸エチル4 : 1 ) ; p
nmr/GDC3/a/TMS /δ(ppm) 1.
17 (t、、3H)、1.25(s、9 H)、1.
45(s、5 H)、1.6(s、5H)、3.65(
m、2H)、3.87(q、2H)、4.65CB、I
H)、5.1(s、IH)、5.95(、q、2f()
。
!ニジラン改ピパロイルオキシメチル1.1−ジオキシ
ド 前実施例の表題の生成物(5,05F、0.01モル)
を実施例50の方法に従って、ただしCH3MgBrを
一80°で反応させ、他の試薬を添加したのち一70°
で1.5時間の反応時間を採用し、クロマトグラフィー
に際してヘキサン:酢酸エチル(4:1)ケ溶離剤とし
て用いて、この表題の生成物に変えた。収量: 2.5
9 ;融点60〜70°; tie : Rfo、4
(CjHC113:酢酸エチル4 : 1 ) ; p
nmr/GDC3/a/TMS /δ(ppm) 1.
17 (t、、3H)、1.25(s、9 H)、1.
45(s、5 H)、1.6(s、5H)、3.65(
m、2H)、3.87(q、2H)、4.65CB、I
H)、5.1(s、IH)、5.95(、q、2f()
。
実施例 34
6−β−ブロム−6−α−(ベンジルオキシアミノメチ
ル)ペニシラン酸ピパロイルオキシメチル1.1−ジオ
キシド9 実施例320表題の生成物(5,05F、0.10モル
)を実施例60の方法に従って、ただしCH3MgBr
を−60〜−501反応させ、BF3・エーテレートお
よびホルムアルデヒド0−4ンジルオギシム溶液を添加
したのち−70〜−60°で1.0時間の反応時間を採
用【−、クロマトグラフィーに際してまず9:1、次い
で4:1のヘキサン:酢酸エチルを溶I′j1を剤とし
て用いて、この表題の化合物に変えた。
ル)ペニシラン酸ピパロイルオキシメチル1.1−ジオ
キシド9 実施例320表題の生成物(5,05F、0.10モル
)を実施例60の方法に従って、ただしCH3MgBr
を−60〜−501反応させ、BF3・エーテレートお
よびホルムアルデヒド0−4ンジルオギシム溶液を添加
したのち−70〜−60°で1.0時間の反応時間を採
用【−、クロマトグラフィーに際してまず9:1、次い
で4:1のヘキサン:酢酸エチルを溶I′j1を剤とし
て用いて、この表題の化合物に変えた。
収量1.84 F ’; tlc : Rf O,4(
ヘ’F?7 :酢酸エチル4 : 1 ) ; pnm
r/GDGls/’rMs/δ(ppm)1.2(+1
11.9H)、1.4(s、5H)、1.6(s、3H
)、165 (m、2H)、4.67(s、IH)、4
.95(s、IH)、5、12 (s、2H)、5.9
7((1,2H)、7.5(s、5)1)。
ヘ’F?7 :酢酸エチル4 : 1 ) ; pnm
r/GDGls/’rMs/δ(ppm)1.2(+1
11.9H)、1.4(s、5H)、1.6(s、3H
)、165 (m、2H)、4.67(s、IH)、4
.95(s、IH)、5、12 (s、2H)、5.9
7((1,2H)、7.5(s、5)1)。
実施例 65
6−α−ブロムペニシラン酸R−およびS−1−(エト
キシカルボニルオキシ)エチル1.1−ジオキシド 6−Q−グロムイニシラン酸(51f)をCH2CJ2
500 mAに溶解し、水200m1で希釈した。ト■
αHGOa(9,5g )を添加し1次いで硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム<57.61j)を少量ずつ添
加し、その間2N −NaOHKよりpHをZ5〜8.
0に調整した。有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾
燥させ、蒸発させて6−α−ブロムペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウムを油として得た( 57.8 g)
。
キシカルボニルオキシ)エチル1.1−ジオキシド 6−Q−グロムイニシラン酸(51f)をCH2CJ2
500 mAに溶解し、水200m1で希釈した。ト■
αHGOa(9,5g )を添加し1次いで硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム<57.61j)を少量ずつ添
加し、その間2N −NaOHKよりpHをZ5〜8.
0に調整した。有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾
燥させ、蒸発させて6−α−ブロムペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウムを油として得た( 57.8 g)
。
この油および炭酸α−クロルジエチル(25,57d)
を7セトy50QmJK溶解し、暗時N2下に66時間
攪拌した。反応混合物を蒸発させて第2の油を得て、シ
リカゲル1kliT上でクロマトグラフィー処理し、そ
の際ヘキサン: GHOI31 : 4で溶離し、25
7dずつの両分を採取した。両分65〜100を合わせ
て蒸発させ、粗製の6−α−プロムイニシランe1−(
エトキシカルボニルオキシ)エチルを第6の油として得
た(411゜ この油およびm−クロル過安息香酸(50g)?酢?−
r−チル500mAに入れ、 N2下[20時間攪拌し
、順次飽和NaH8045X 50 ml、飽和NaH
OO35x100−およびブライン1x100−で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を新たなシリ
カゲル1 ky上でクロマトグラフィー処理し、その際
ヘキサン: 0HCJa (1: 1)31で展開1−
1次いで0HGI3により25−ずつの両分で溶離した
。
を7セトy50QmJK溶解し、暗時N2下に66時間
攪拌した。反応混合物を蒸発させて第2の油を得て、シ
リカゲル1kliT上でクロマトグラフィー処理し、そ
の際ヘキサン: GHOI31 : 4で溶離し、25
7dずつの両分を採取した。両分65〜100を合わせ
て蒸発させ、粗製の6−α−プロムイニシランe1−(
エトキシカルボニルオキシ)エチルを第6の油として得
た(411゜ この油およびm−クロル過安息香酸(50g)?酢?−
r−チル500mAに入れ、 N2下[20時間攪拌し
、順次飽和NaH8045X 50 ml、飽和NaH
OO35x100−およびブライン1x100−で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を新たなシリ
カゲル1 ky上でクロマトグラフィー処理し、その際
ヘキサン: 0HCJa (1: 1)31で展開1−
1次いで0HGI3により25−ずつの両分で溶離した
。
極性の低い81〜16oを合わせて蒸発させ、白色泡状
物(15,81を得た。これをエーテル50WLlと合
わせて摩砕しすると結晶化し、立体化学的にS型の表題
の生成物が得られた。5.2g;融点140〜143°
; tlc (酢酸エチル: 0HC131、99)
Rf D、65 ; pnmr/ 0D01s/TME
3/δ(ppmC1、27(5H,t、 J=7Hz)
、1.46 (5H,s )、1.55(5H,sJ、
1.58 < 51. d%J=5.5Hz)、4.2
0(2H1q、J=7Hz)、4.55(IH18)、
4.65 (1H,a、 J=2Hz)、5.Q 9
(1,H,d、 J=2Hz )、6.67(IH1q
%J = 5.5 )。
物(15,81を得た。これをエーテル50WLlと合
わせて摩砕しすると結晶化し、立体化学的にS型の表題
の生成物が得られた。5.2g;融点140〜143°
; tlc (酢酸エチル: 0HC131、99)
Rf D、65 ; pnmr/ 0D01s/TME
3/δ(ppmC1、27(5H,t、 J=7Hz)
、1.46 (5H,s )、1.55(5H,sJ、
1.58 < 51. d%J=5.5Hz)、4.2
0(2H1q、J=7Hz)、4.55(IH18)、
4.65 (1H,a、 J=2Hz)、5.Q 9
(1,H,d、 J=2Hz )、6.67(IH1q
%J = 5.5 )。
元素分析:計算値((313HI BO3N5Br )
:0.56.45;H,4,25;N、5.27実測
値: 0,56.47−、H,4,50;N、5.51
極性の高い両分161〜200を合わせて蒸発させ、第
2の白色泡状物を得た。これもエーテル5(3atと合
わせて摩砕すると結晶化し、立体化学的にR型の表題の
生成物を得た。2.8F;融点114〜114.5°;
tlc(酢酸エチル: CH013i :9 ) R
f O,55; pnmr /CD(la /TMS/
δ(ppm) :1.32 C5H,t、 J=7Hz
)、1.45 (3H,s)、1.59<5H,d%J
=5.5)、1.62 (3H,s)、4.21 (2
H。
:0.56.45;H,4,25;N、5.27実測
値: 0,56.47−、H,4,50;N、5.51
極性の高い両分161〜200を合わせて蒸発させ、第
2の白色泡状物を得た。これもエーテル5(3atと合
わせて摩砕すると結晶化し、立体化学的にR型の表題の
生成物を得た。2.8F;融点114〜114.5°;
tlc(酢酸エチル: CH013i :9 ) R
f O,55; pnmr /CD(la /TMS/
δ(ppm) :1.32 C5H,t、 J=7Hz
)、1.45 (3H,s)、1.59<5H,d%J
=5.5)、1.62 (3H,s)、4.21 (2
H。
q%J=7Hz)、4.41 (IH%s)、 4.6
5 (IH,a。
5 (IH,a。
J−2Hz)、5.11 (IH%d、 J=2Hz)
、6.77(IH1q%J=5.5)。
、6.77(IH1q%J=5.5)。
元素分析二計算値(Ox aHt 5osNsBr )
:0.36.45;H,4,25;N、3.27理論
値:C;、56.48;H,4,26;N、3.28実
施例60の方法により、表題の生−酸物をR−お、J:
びS−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル−6−
α−(メトキシ−またはエトキシアミノメチル)−!ニ
ジラン酸1.1−ジオキシドに変えた。次いでこれらの
化合物を実施例22の方法に従って、ただしラネーニッ
ケルの添加に際しpHが7を越えた場合希H(A! テ
PH’!’ 6.5〜7 K調整して、それぞれR−お
よびS−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル−6
−α−(アミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシ
ド9に変えた。水素添加が終了したのち触媒を炉別し、
有機溶剤を蒸発忙より除去した。生成物? pH8,0
で酢酸エチル中に抽出し、PH4,0で水忙再抽出した
。水を蒸発または凍結乾燥して目的とするα−(アミノ
メチA/)エステルを得た。
:0.36.45;H,4,25;N、3.27理論
値:C;、56.48;H,4,26;N、3.28実
施例60の方法により、表題の生−酸物をR−お、J:
びS−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル−6−
α−(メトキシ−またはエトキシアミノメチル)−!ニ
ジラン酸1.1−ジオキシドに変えた。次いでこれらの
化合物を実施例22の方法に従って、ただしラネーニッ
ケルの添加に際しpHが7を越えた場合希H(A! テ
PH’!’ 6.5〜7 K調整して、それぞれR−お
よびS−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル−6
−α−(アミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシ
ド9に変えた。水素添加が終了したのち触媒を炉別し、
有機溶剤を蒸発忙より除去した。生成物? pH8,0
で酢酸エチル中に抽出し、PH4,0で水忙再抽出した
。水を蒸発または凍結乾燥して目的とするα−(アミノ
メチA/)エステルを得た。
製造例 1
ホルムアルデヒド0−エチルオキシム
水25祷のN”OH(12,2F )を水浴により温度
ヲ25°以下に保持しながら水25−中の塩酸エトキシ
アミン(27g、0.279モル)に添加した。
ヲ25°以下に保持しながら水25−中の塩酸エトキシ
アミン(27g、0.279モル)に添加した。
混合物を一10°に冷却し、57%HOHO(2o、s
mξHGHO8,32II )を添加した。表題の生成
物を反応混合物から蒸留した。17.4 F (86%
);沸点35.8°。
mξHGHO8,32II )を添加した。表題の生成
物を反応混合物から蒸留した。17.4 F (86%
);沸点35.8°。
製造例 2
ホルムアルデヒド90−ペンジルオキシム6フ%ホ/l
/Aアルデヒド(11,7m1) ?水5Qml中の塩
酸ベンジルオキシアミン(25,Of。
/Aアルデヒド(11,7m1) ?水5Qml中の塩
酸ベンジルオキシアミン(25,Of。
0、156モル)K添加した。次いで水25m1中のN
α0H(6,3g)を20分間にわたって添加した。
α0H(6,3g)を20分間にわたって添加した。
温度が40°に上昇した。2時間攪拌したのち反応混合
物をエーテルI X 10”0−および2×25ゴで抽
出した。エーテル抽出液を合わせて飽和NaHGO32
X 5 QFnl、次いでブライy2X50−で洗浄し
、乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を油として得た
。20.019;沸点195.5°。
物をエーテルI X 10”0−および2×25ゴで抽
出した。エーテル抽出液を合わせて飽和NaHGO32
X 5 QFnl、次いでブライy2X50−で洗浄し
、乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を油として得た
。20.019;沸点195.5°。
特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド(外す
名) 第1頁の続き 0発 明 者 ニドワード・フォックス・フレインマン アメリカ合衆国コネチカット州 グロトン・シエンネコスセット ・ロード544エイ
名) 第1頁の続き 0発 明 者 ニドワード・フォックス・フレインマン アメリカ合衆国コネチカット州 グロトン・シエンネコスセット ・ロード544エイ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)次式 (これらの式中Rは(01−04) 7 ルキル−g
マたはベンジル基であり;R1は水素原子、または生理
学的条件下で加水分解可能な通・帛のエステル形成基で
ある)を有する化合物また昏まR1が水素原子である上
記化合物の薬Ml学的に受容できる陽イオン塩。 (21ft”が水素原子であり、Rがメチル基またはエ
チル基である、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (3)Hがメチル基またはエチル基であり、そしてHl
がγ−ブチロラクトンー、4−イル基、−GHR200
0R3まブ佑 −CHR20C;0OR3 (これらの式中Rは水素原子またはメチル基であり、R
3は(Gt−Os)アルキル基である)である、特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 (4) R”がピバロイルオキシメチル基、またはR−
もしくはS−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル
基である、特許請求の範囲第5項゛記載の化合物。 または (これらの式中Rは(Ct−04)アルキル基またはイ
ンジル基であり; R4は水素添加分解により除去可能な通常のカルボキシ
基保縛基であり;そして R5はR4であるか、または生理学的条件下で加水分解
可能な通常のエステル形成基である)を有する化合物。 (6) R’がベンジル基、ベンゾヒドリル基または2
−ナフチルメチル基であり;そしてR5,6(ベンジル
基、ベンゾヒドリル基、2−ナフチルメチル基、γ−ブ
チロラクトンー4−イル基、−0HR20COR” マ
?、:ハ−CHR20000R3(コレラノ式中R2は
水素原子またはメチル基であり、R3は(Ct −06
)アルキル基である)である、特許請求の範囲第5項記
載の化合物。 (7) R’ がベンジル基であり、Rがメチル基また
はエチル基である、*ii’r請求の頻囲第6項記載の
化合物。 (8)(α)次式σ′)化合物 (h) 次式の化合物 または (C) 式(Vl)および(vll)の化合物の混合物
(これらの式(1)および(%’lDにおいてR’は水
素原子、または生理学的条件下で加水分解可能な通常の
エステル形成基である)の製造方法であって、 (A)R’が水素原子である場合、それぞれ体)次式の
化合物 (A) 次式の化付物 または (C) 式(Vll)および(■)の化合物の混合物、
または次式の化合物 (これらの式(&1M)、 ([)および00 におい
てRは(C1−Oa )アルキル基またはベンジル基で
あり R6は水素原子、または水素添加分解により除去
用能な通常のカルボキシ基保護基である)を;あるいは (B) Rが生理学的条件下で加水分解列ahな上記ニ
スデル形成基である場合、それぞれ(α)次式の基 (Al 次式の基 または (C) 式(U)および(■)の化合物の混合物、また
は次式の化合物 (これらの式CM)、(Wおよび(XI)においてRは
上記の如く定義されたものであり、R7は生理学的条件
下で加水分解可能な通常のエステル形成基である)を ラネーニッケル触媒上で水素添加することよりなる方法
。 (9)Rがメチル基またはエチル基であり、水米温加分
#により除去可能なカルボキシ基保設基がいずれL声ベ
ンジル基であり、生理学的条件下で加水分解可能なエス
テル形成基がいずれもがピバロイルオキシメチル基また
は1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基である、
特許請求の範囲第8項記載の方法。 α〔次式 (式中R5は水素添加分解により除去可能な通常のカル
ボキシ基保獲基、または生理学的条件下で加水分解可能
な通常のエステル形成基であり、; Xは水素原子または臭素原子であり;そ1−て ■は(CI−04)アルキル基またはベンジル基である
)の化合物のiLI!!遣方法であって、(式中R5お
よびXは上記の如く定義さ、+したものである)の化合
物を実質的に1当贋のメチルマグネシウムグロミドーま
たはクロリドとエーテル性溶剤中で−50〜−100℃
において反応させ;そして 得られた溶液を−50〜−100℃でそれぞれ実質的に
1当量のRO−N=0112 (Rは上記の如く定義さ
れたものである)およびBF3と反応させることよりな
る方法。 (11) R’がベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基またはR−もしくはS−1−(エトキシカルボニルオ
キシ)エチル基であり;そしてRがメチル基、エチlL
/基またはベンジル基である、特許請求の範凹ff1g
10項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/501,475 US4499017A (en) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
US501475 | 1983-06-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS606693A true JPS606693A (ja) | 1985-01-14 |
Family
ID=23993709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59115361A Pending JPS606693A (ja) | 1983-06-06 | 1984-06-05 | β−ラクタマ−ゼを抑制する6−(アルコキシアミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよび誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4499017A (ja) |
EP (1) | EP0128037B1 (ja) |
JP (1) | JPS606693A (ja) |
KR (1) | KR870000312B1 (ja) |
AT (1) | ATE24512T1 (ja) |
AU (1) | AU545467B2 (ja) |
CA (1) | CA1247597A (ja) |
DE (1) | DE3461800D1 (ja) |
DK (1) | DK275884A (ja) |
ES (1) | ES533147A0 (ja) |
FI (1) | FI842255A (ja) |
GR (1) | GR82214B (ja) |
HU (1) | HU193573B (ja) |
IL (1) | IL72003A (ja) |
NO (1) | NO842248L (ja) |
NZ (1) | NZ208381A (ja) |
PH (2) | PH21372A (ja) |
PL (1) | PL144040B1 (ja) |
PT (1) | PT78689A (ja) |
YU (1) | YU97084A (ja) |
ZA (1) | ZA844184B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
JP4102664B2 (ja) * | 2000-07-19 | 2008-06-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バルサルタン塩 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
RO87705A (ro) * | 1982-01-11 | 1985-10-31 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic 1,1-dioxid |
-
1983
- 1983-06-06 US US06/501,475 patent/US4499017A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-04 EP EP84303734A patent/EP0128037B1/en not_active Expired
- 1984-06-04 DE DE8484303734T patent/DE3461800D1/de not_active Expired
- 1984-06-04 PL PL1984248043A patent/PL144040B1/pl unknown
- 1984-06-04 CA CA000455812A patent/CA1247597A/en not_active Expired
- 1984-06-04 PT PT78689A patent/PT78689A/pt unknown
- 1984-06-04 GR GR74907A patent/GR82214B/el unknown
- 1984-06-04 AT AT84303734T patent/ATE24512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 DK DK275884A patent/DK275884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-04 IL IL72003A patent/IL72003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 NZ NZ208381A patent/NZ208381A/en unknown
- 1984-06-05 FI FI842255A patent/FI842255A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-05 ZA ZA844184A patent/ZA844184B/xx unknown
- 1984-06-05 JP JP59115361A patent/JPS606693A/ja active Pending
- 1984-06-05 AU AU29076/84A patent/AU545467B2/en not_active Ceased
- 1984-06-05 KR KR1019840003122A patent/KR870000312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 HU HU842178A patent/HU193573B/hu unknown
- 1984-06-05 ES ES533147A patent/ES533147A0/es active Granted
- 1984-06-05 YU YU00970/84A patent/YU97084A/xx unknown
- 1984-06-05 NO NO842248A patent/NO842248L/no unknown
- 1984-06-06 PH PH30780A patent/PH21372A/en unknown
-
1986
- 1986-03-13 PH PH33521A patent/PH22842A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1247597A (en) | 1988-12-28 |
IL72003A0 (en) | 1984-10-31 |
YU97084A (en) | 1986-10-31 |
PL248043A1 (en) | 1985-07-30 |
KR870000312B1 (ko) | 1987-02-26 |
NZ208381A (en) | 1987-05-29 |
PH22842A (en) | 1989-01-19 |
AU2907684A (en) | 1984-12-13 |
FI842255A (fi) | 1984-12-07 |
KR850000446A (ko) | 1985-02-27 |
ES8506720A1 (es) | 1985-08-01 |
NO842248L (no) | 1984-12-07 |
DK275884D0 (da) | 1984-06-04 |
EP0128037B1 (en) | 1986-12-30 |
DE3461800D1 (en) | 1987-02-05 |
EP0128037A1 (en) | 1984-12-12 |
HU193573B (en) | 1987-10-28 |
GR82214B (ja) | 1984-12-13 |
ZA844184B (en) | 1986-01-29 |
PH21372A (en) | 1987-10-15 |
ES533147A0 (es) | 1985-08-01 |
PT78689A (en) | 1984-07-01 |
ATE24512T1 (de) | 1987-01-15 |
US4499017A (en) | 1985-02-12 |
AU545467B2 (en) | 1985-07-18 |
HUT35266A (en) | 1985-06-28 |
DK275884A (da) | 1985-01-09 |
PL144040B1 (en) | 1988-04-30 |
IL72003A (en) | 1988-02-29 |
FI842255A0 (fi) | 1984-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159537B (zh) | 应用于细菌感染治疗的有机化合物 | |
CA2574301C (en) | (r/s) rifamycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
JPH05320162A (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
RU2419621C2 (ru) | Гетероциклические соединения, пригодные для использования в качестве анаболических агентов скота | |
JPH0440357B2 (ja) | ||
EP2427425B1 (en) | Tetracycline compounds | |
CN105622496B (zh) | 四环素类化合物 | |
JP3432753B2 (ja) | 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類 | |
TW202019910A (zh) | 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑 | |
RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
DE60129174T2 (de) | Neue pleuromutilinderivate | |
JP2778832B2 (ja) | Gaba−bアンタゴニストとしての2−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 | |
KR870000324B1 (ko) | 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법 | |
JPS60233077A (ja) | 1‐テヘロ‐6‐〔1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐sr↑8‐1‐カルバデチアペン‐2‐エム‐3‐カルボン酸 | |
EP0247431A1 (de) | Substituierte 6-Hydroxymethylcarbapenem-Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3320102C2 (ja) | ||
JP2020512300A (ja) | Rorガンマ調節剤としての三環スルホン類 | |
JPS58213788A (ja) | β‐ラクタマーゼ阻害剤を有するアンピシリンおよびアモキシシリン誘導体 | |
JPS606693A (ja) | β−ラクタマ−ゼを抑制する6−(アルコキシアミノメチル)ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよび誘導体 | |
US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
JPS63303981A (ja) | 2−(置換メチル)−1−アルキルカルバペネム誘導体 | |
JP2002516907A (ja) | 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する2−アミノピリジン | |
EP0128719B1 (en) | 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor | |
JPS58189176A (ja) | 1−スルホ−2−アゼチジノン誘導体およびその製造法 | |
US4588527A (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |