JPS606693A - β−ラクタマ−ゼを抑制する６−（アルコキシアミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよび誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−α−および６−β−（（Ｏｌ−０４）アル
コキシアミオメチルおよびベンジルオキシアミノメチル
〕ペニシラン７！１，１−ジオキシド、それらの薬剤学
的に受答できる塩、ならびに生理学的条件下で加水分解
可能なそれらの通常のエステル（これらはすべてβ−ラ
クタマーゼ抑制薬として医学的に有用である）：それら
の中間体および製造方法；ならびにこれら穏々の化合物
６−α−および６−β−（アミノメチル）ペニシラン酸
１゜１−ジオキシドおよび誘導体に変える方法に関する
。

β−ラクタマーゼ抑制薬は一般のβ−ラクタム系抗生物
質（ペニシリン類およびセファロスポリン類）と組合わ
せて、β−ラクタマーゼ酵素の産生によりこれらの抗生
物質に対して耐性または−“部耐性である微生物に対し
有用である一群の重要な医薬品をなす。

望ま１５いβ−ラクタマーゼ抑制活性をもつことが知ら
れている化合物（および対応する加水分解可能ナエステ
ル）にはペニシラン酸１．１−ジオキシド°（パース、
米国特許第４，２５４，５７９号）、種々の６−β−（
ヒｒ口キシメチル）−ξニジラン１’ｒｊｌ　１，１−
　シ：Ａ−キシ）”　（’ｙ−口ｙ　ｆ、米国ｌｉ′ｆ
許第４，２８７，１モ３１号）、６−α−および６−β
−（はンジルアミノメチル）ペニシｊン酸１．１−ｕオ
キシド（審査中、パース、米国ｉ蒔ｒｆ出Ｉへ第５８８
．５２り３号、１９８２年６月１４日出願）ならびに６
−α−および６−β−（アミノメチル）ベニシラｙｆ俊
１，１−ジオキシ）？（審査中、パース、米ＩＭ　管’
？ｌ＋　出願Ｉ￥４５４，５７１号、１９８２年１０月
２１日）が含まれる。事実、本発明の化合物はこれらパ
ースの１ミノメチル化合物の並良さｊｈた合成法−おい
て中間体としてさらにｌ旧・らｈる。

本発明圧用いられる６−α−ノロムぜニジラン階１，１
−ジオキシドエステルからｐｉ４されるグリニヤール試
薬は、同時に出頭された“６−（アミツメチル）ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシｒおよびその誘導体の製法”に
関する米国ｆ′ｌｔｊ許出願〔書類Ｐ、Ｃ，６６９１］
（パース）の目的の１つである。

本発明は次式 （これらの式中Ｒは（Ｃｘ−０４）アルキル基またはベ
ンジル基であり；Ｒは水素原子、または生理学的条件下
で加水分解可能な通常のエステル形成基である）σ５化
合物、およびＲ１が水素原子である上記化合物の薬剤学
的に受容できる陽イオン塩に関する。

薬剤学的に受容できる陽イオン頃にはナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、　Ｎ、Ｎ／−ジ（ンジルエチ
レンジアミンＪ戯Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）
塩およびジェタノールアミン塩が含まれるが、これらに
限定されるものではない。

生理学的条件下で加水分解可能なエステルという語はし
ばしば”薬剤前駆体（ｐｒｏ　−ｄｒｕｇ）”と呼はれ
るものに関する。この種のエステルは、イニシリンの技
術分野で喀剤学的に受容できろ塩として現在周知であり
、一般的である。この種の左ステルは一般に経［］吸収
を高めるために用いらｉｔろが、いずれにしろインビボ
で容易に加水分１９γされて、β−ラクタマーゼ活性を
もつ母体酸となる。

好ましいエステル形成基は ｒ−ブチロラクトン−４−イル基、 −０ｆ−ＩＲ２０ｃＯＨ３および −０Ｈ）１２（Ｘ；００１（３ （これらの式中Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、
Ｒは（Ｃ１−０６）アルキル基である）である。發も好
ましい基はビバロイルオ＝Ｙ−／　メチル基および１−
エトキシカルボニルオキシエチル基である。

治療に際しβ−ラクタム系抗生物做と併用するために好
ましいＲはメチル基およびエチル基である。対応するα
−およびβ−（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−ジ
オキシドの合成に際して中間体として用いるために好ま
しいＲはメチル基、エチル基およびベンジル基であり、
好ましい加水分解可能なエステル基は、それらの製造に
際して現在採用される条件下で水素添加分解されないも
のである。

本発明は次式の中間体にも関する。

または これらの式中Ｒは（０１−０４）アルキル基またははン
ジル基であり；Ｒ４は水素添加分解により除去できる通
常のカルボキシ基保護基であり；そしてＲ５はＲ４であ
るか、または生理学的条件下で加水分解可能な通常のエ
ステル形成基である。

水素添加分解により除去可能な通常のカルボキシ基保護
基も４ニジリンの技術分野できわめて一般的である。こ
の場合は、ベンジル基、インゾヒドリン基および２−ナ
フチルメチル基がこの稗の基の好ましい例であるが、本
発明がこれら５種の水素添加分解可能な基に限定される
と解すべきではない。生理学的に加水分解可能な基は先
きに詳述したものである。本発明の治療用化合物（４１
および（…）の製造に用いるために好ましいＲはメチル
基およびエチル基である。対応するアミノメチル誘導体
の製造に用いるために好ましいＲはメチル基、エチル基
およびベンジル基である。

本発明には （α）次式の化合物 （Ａ）　次式の化合物 または （Ｃ）　式（Ｖｌ）および（叩の化合物の混合物（上記
の式（Ｖｌ）および（ＶＩＤにおいてＲ１は先きに定義
されたものである） の製造方法であって、 （Ａ）　Ｒ１が水素原子である場合それぞれ（−次式の
化合物 （Ａ）　次式の化合物 またをま （Ｃ１式（Ｖｌ！Ｄおよび（［）の化合物の混合物、ま
たは次式の化合物 （上記の式（１’ｌ）、　（ＸＩ）および（Ｘｉにおい
てＲは先きに定義されたものであり、Ｒ６は水素原子、
または水素添加分解により除去可能な一般的カルボキシ
基保護基である）を、あるいは（ＢＩ　Ｒ１が生理学的
条件下で加水分解可能なエステル形成基である場合、そ
れぞれ （α）次式の化合物 （ｂ）　次式の化合物 または （Ｃ１式（ＸＩ）および（至）の化合物の混合物、また
は次式の化合物 （、、）：記ノ式（ＸＩ）、（ＸＩＤ　オヨび（ＸｌＮ
）ニオイテＲは先きに定義されたものであり、Ｒは生理
学的条件下で加水分解可能な一般的エステル形成基であ
る）を ラネーニッケル触媒上で水素添加することよりなる方法
も包含される。

さらに本発明には次式 （式中Ｉ（５は先きに定ゲセされたものであり；Ｘは水
素原子または臭素原子であり；そ（２てＲけ先きに定義
されたものである）の化合物の製造方法であって、次式 （式中Ｒ５およびＸは先きに定義されたものである）の
化合物を実質的に１当駐のメチルマグネシウムプロミド
またはクロリド９と工〒チル性溶剤中で−５０〜−１０
０℃において反応させ；そｌ−で得られた溶液を−５０
〜−１００℃で実質的に各１当耽のＲＯ−Ｎ＝ＣＨ２（
Ｒは先きに定酢、されたものである）およびＢＦ３　（
所望によりエーテル性溶剤にあらかじめ溶解し、かつ−
５０〜−５１００℃に冷却する）ζ反応させることより
卒る方法を包含する。

エーテル性溶剤中で用いられるＢＦ３　はそのエーテル
錯体（ＢＦ３・エーテル錯体）の形で導入することが好
ましい。

Ｒ１が水素原子であり、Ｒがベンジル基以外のものであ
る場合、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩの化合物またはそれ
らの混合物は、対応する化合物（ＩＩ）も１−＜は（Ｊ
Ｖ）またはそれらの混合物または式（■の化合物＜　Ｒ
５が水素添加分解により除去可能なものである）を口金
属により触媒された水素添加分解によって容易に製造で
きる。この水素添加分解は緩和な条件下で、ペニシリン
技術の分野において周知の方法により行われる。反応に
対し不活性な溶剤中の基質を貴金属触媒、たとえばパラ
ジウム、白金またはロジウム（所望によりその酸化物ま
たは塩の形であるか、あるいは担体たとえば炭素、アル
カリ土金属炭酸塩、またはアルミナ上にあるもの）の存
在下で水素と接触させる。温度は厳密なも゛のではない
（たとえば０〜５０℃）が、熱分解を最小限に抑えるた
めには好ましくは２５℃以下である。

圧力は広範に変えることができる（準大気圧から１００
気圧まで）が、一般に１〜７気圧の範囲にあることが好
ましく、かつ好都合である。反応に対し不活性な溶剤＋
７．比較的低沸点であって、真、空中での濃縮忙より容
易に除去されることが好ましい。ここで用いる“反応に
対し不活性１求溶剤”という語は、出発物質、試薬、中
間体または生成物と、目的生成物の収率を実質的に低下
させる様式で相互作用しない溶剤を定義する。水性テト
ラヒドロフランがこの目的に特に好適な溶剤である。

好ましい触媒は炭素に担持された・ぐラジウムである。

Ｒ１が水素原子であり、Ｒがベンジル基である場合、対
応する式（１１もしくは（…）の化合物または中と（１
）の混合物（これらの式中Ｒ１は生理学的条件下で加水
分解可能なエステル形成基である）の緩和な実験室的加
水分解により式（１）もしくは（Ｉｌｌの化合物または
それらの混合物を製造することが好ましい。この実験室
的加水分解は分解反応を最小限に抑えるために水性溶剤
中で緩和な条件下に（たとえば８〜１０の範囲のｐＨで
０〜３０℃において）行われる。

Ｒ１が水素原子以外のものである式（Ｉ）の化合物、ま
たは式（１０もしくは（■の化合物（ある（１はこれら
は前記のように式（ＸＩＶ）の化合物として定められる
）は対応する式（Ｘｖ）の化合物から、まず後者を実質
的に１当量の簡単なグリニヤール試薬、たとえば臭化ま
たは塩化メチルマグネシウムと−５０〜−１００℃でエ
ーテル性溶剤、たとえばテトラヒドロフランと反応させ
、立体化学性を保持ｌまた状態でｃ−６グリニヤール試
薬を形成させる。得られた溶液を次いで（直ちに、また
は６０分以内に）同じ温度Ｆ１１囲で、実質的に各１当
量のＲＯ−Ｎ−ＣＨ２（Ｒは先きに定義されたもσ）で
ある）およびＢＦ３（所望によりエーテル性溶剤（通常
は同一）中における−５０〜−１００℃の第２溶液とし
てあらかじめ混和されていてもよい〕と反応させる。

式（Ｉ）または（■の６−α化合物は対応する式（ｆｌ
）または（Ｔｈ’）の６−β化合物から、後者を反応に
対し不活性な溶剤、たとえば塩化メチレン中で約０〜５
０℃（周囲温度が好都合である）において１，５−ジア
ザビシクロ（４，５，０’）ノン−５−エン（通常は実
質的に１当量）と接触させることによって選択的に製造
される。

式（ＩＩ）ｆ、たはＧＶ）の６−β化合物は対応１″ろ
６−β−プロム化合物（Ｖｌ［Ｘが臭素原子である化合
物（ＸＩＶ）とＩ７ても先きに定義されている〕の水木
化トリーｎ−プヂル錫還元により製造されろ。この還元
は一般１ｃ　逼剰の水素化物（たとえば２〜４当喰）を
用い−〔、反応に対ｌ−不活性な溶剤、たとえばベンゼ
ン中で５０〜１００“Ｃ（ベンゼンの暗流温度が好１ｌ
ｌ−合である）において行われる。化合物（Ｖｌの６−
α−ブロムエピマーもこの水素化トリーｎ−ブチル６桑
元条件下で６−β化合物（１１）および（ＩＸ”）を与
えるであろう。

本発明忙おける出発物質であるエステルはモノ−または
シソロムペニシラン酸から、−！！ニジリンの技術分野
で標準的な方法により、たとえに次式（式中Ｘは先きに
定義されたものである）の１ソの塩を化合物Ｒ５Ｑ　（
式中Ｒ５は先きに定義されたものであり、Ｑは離脱する
基、たとえばハロゲン化物またはスルホン酸エステルの
残基である）と反応させることによりＭ造される。この
独の化合物の例はピバリン６マクロルメチル、酢酸ブロ
ムメチル、塩化１−エトキシカルボニルオキシエチル、
臭化１．６−シヒドロー３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン
−１−イル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ベンジルメ
ジラード、２−ブロムメチルナフタリンおよび塩化ベン
ゾヒドリルである。酸塩はあらかじめ製造しておくこと
もでき１．またはその場で製造することもできる。その
例はトリエチルアミン塩、ナトリウムＪ’ｊｎ　％好ま
しくはテトラノチルアンモニウム塩である。

６−α−ブロムペニシランＩｔ１．１−ジオキシドおよ
び誘導体は、好ましくは６．６−シグロムベニシラン酸
１，１−ジオキシド９およびその誘導体の新規な亜硫酸
水素ナトリウム還元によって得られる。

のらに例示するこの方法は同時に出願された”ジグロム
ペニシラン酸および誘シ４体の脱グロム化法”に関する
米国特許出願〔書類番号ｐ、ｃ、　６７０８　）（ビリ
ー２よびウイークス）の主題である。

遊離カルボン酸基をもつ本発明化合物の薬剤学的に受答
できｉ）前記陽イオン塩も何準法により容易に製造され
る。たとえば対応するｉリイオン性の水酸化物、炭酸塩
もしくは炭酸水素塩またはアミン１当量を、有機溶剤ま
たは水性溶剤中で好ましくｋ主低温（たとえば０〜５℃
）において激しく攬。

拌しながら、かつ塩基を徐々に添加しながらカルボン酸
と混和する。塩は濃縮により、および／または非浴剤の
添加により単離される。所望により、これらの方法音用
いて、遊離酸型のものをあらかじめ単離１−ることな（
、塩を直接に反応混合物から単ト１１ｔする。

前記のように、本発明の化合物（Ｉ）、（１１）、個）
、（Ｉｔ）およびＭ、ならびに混合物（■と■）および
（■とｆｆ）［前記のように適宜化合物（至）、（ＩＸ
）、（η。

（ＸＩ）、（至）オヨび（Ｘｉ）、７：ｌ：Ｉ”ｌ）　
ヒニ混合物（ｖ！！ｌト■）および（ＭとＸＩＤとも再
定義される〕は１式ｎｌＤおよび（ＶＩＤの６−アミノ
メチル化合物ならびにそれらの混合物へのラネーニッケ
ル融媒作用下の水素添加のための基質として多様な有用
性を示す。この種の水素添加は前記の条件（温度、圧力
、溶剤）下で、ただし貴会ＥＭＬ、Ｓの代わりにラネー
ニッケル触媒を用いて行わｊする。種々の活性をもつラ
ネーニッケル触媒が市１仮されているか、または文６伏
中に十分に立証された方法により得ることができる。本
発明に用いるために好ましいものは比「咬的高い表示の
活性をもつラネーニッケル、たとえばｗ−５〜Ｗ−７（
ハウス著”近代的合成反応”。

第２版、１９７２年、６頁参照）；またはディビソン・
スペシャルティ・ケミカル社（Ｗ、Ｒ，／レース・アン
ド・カン・ξニ一部門、マリ−ラント９州パルチモア）
によりＡ６２４００．２８００または６２００と表示さ
れるような市販のラネーニッケル製剤：あるいはデグッ
サ社（金属および触謀部閂、ニュ″−シャーシー州ピー
ターポロー）のモリブデン活性化ラネーニッケルである
。いずれの特定の型のラネーニッケルについても本発明
に適しているか否かは浦ｒトな実験により容易（Ｃ判定
されろ。

、また前記のように化合Ｉ吻（Ｉｌおよび（ＩＩ）　、
ならびにそれらの混合物は微生物のβ−ラクタマーゼの
抑制薬として有用である。この作用機序により、こｈら
の化合物はβ−ラクタマーゼを産生ずるごとにより抗生
物り１に対し耐性または部分的耐１主である多種の微生
物に対するβ−ラクタム系抗生物５″（（ハニシリン偵
およびセファロス、＋９１Ｊンこ；、Ｑ　）　０）抗菌
性を高める。これら式（１１−）：たは（Ｉｌｌの孔付
′１゛１がβ−ラクタム系、Ｉ、ｉ：生′肉質の有効性
を高める効力は抗生物質ｉ１ｉ独１１日よび式（１）も
（、＜は（Ｉｌｌの化合物（Ｈ１が水車原子である）単
独のＭＩＯ値を測’、＜ｅするり６Ｉｉ・斧を参照し、
次いでこれらのｋ（ＩＣ＠をｌト￥定の肌付−物質と式
（１１もしくは（Ｈｌの化合物（Ｒ１が水素原子である
）とのｔｆ１合せＫより得たＭ肛稙と比較することによ
り評価される。組合せたものの抗菌力が個々の化合物の
効力から推定されるものよりも有意に大きい場合、これ
は活性の上昇であると考えられる。組合せのＭＩＯ値は
バリーおよびサバスにより”臨床微生物学便覧”（レネ
ッテ、スポールディングおよびトルーアントにより編集
、第２版、１９７４年、米国微生物学会）Ｋ記載された
方法を用いて測定される。

式（Ｉ）および（Ｉｌｌの化合物はβ−ラクタム系抗生
物質の抗菌性をインビボでも高め、これらのエステルは
インビボの生理的条件下で加水分解されて完全に活性な
酸になることにより作用する。式中および（Ｉｌｌの化
合物はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム系
抗生物質の有効性を高める効力をもつため、哺乳類、特
にヒトにおける細菌感染の治療に際しβ−ラクタム系抗
生物質と併用するのに有用である。細菌感染の治療に際
して、式（１）または（Ｉｌｌの化合物をβ−ラクタム
系抗生物質と混和し、これにより２種の薬剤を同時に投
与することができる。あるいは式（Ｉ）または（ｆｌ）
の化合物なβ−ラクタム系抗生物質に−よる治療中に別
個の薬剤として投与することもできる。場合によっては
β−ラクタム系抗生物質による治療を開始する前に式（
Ｉ）または（１１）の化合物を対象者にあらかじめ投与
することが有利であろう。

式（Ｉ）または（ｉｌｌの化合物をβ−ラクタム系抗生
物質の有効性を高めるために用いる場合、（Ｉ）または
（ＩＩ）とβ−ラクタム系抗生物質との混合物を好ま１
７くは標準的な薬剤学的担体または希釈剤との調合物と
して投与する。薬剤学的に受容できる担体、β−ラクタ
ム系抗生物質、および式（１）もしくは（ＩＩ）の化合
物からなる薬剤組成物は、普通は薬剤学的に受容できる
担体約５〜約８０重量％を含有するであろう。

式（１）または（ＩＩ）の化合物を他のβ−ラクタム系
抗生物質と併用する場合、これらの化合物は経口的に、
または非経口的に、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内
に投与することができる。最終的には処方する医師が対
象とするヒトに用いるべき用量を決定するであろうが、
式（１）または（ＩＩ）の化合物およびβ−ラクタム系
抗生物質の１日量の比率は普通は約１＝６〜５：１（重
量）の範囲内にあると思われる。さらに化合物中または
（ＩＩ）を他のβ−ラクタム系抗生物質と併用する際、
各成分の経口１日量は普通は約１０〜約２００ｈＩｆ／
ｋｆ（体重）の範囲内にあり、各成分の非経口１８練は
普通は約１０〜約４０ｚ９／に９（体重）であろう。こ
れらの１日−計は通常は分割されるであろう、、場合に
よっては、処方する医師はこれらの範囲外の用量が必要
であると判定するであろう。

当業者には認識されるように、β−ラクタム化合物のあ
るものは経口的または非経口的に投与された場合に有効
であるが、他のものは非経口的経路で投与された場合に
のみ有効である。式（１）または（ｉｔ）の化合物を非
経口投与に際してのみ有効なβ−ラクタム系抗生物質と
同時に（すなわち混和【７て）用いる場合、非経口用に
適した組合せ調剤が必要であろう。式中または（ＩＩＩ
の化合物を経口的または非経口的に有°効なβ−ラクタ
ム系抗生物質と同時に（混和して）用いる場合、経口投
与または非経口投与のいずれに嶺した組合せを調製する
こともできる。さらに式（Ｉ）または叩の化合物の調剤
を経口投与し、同時に他のβ−ラクタム系抗生物質を非
経口投与することもでき；また式（Ｉｌまたは（ｎ）の
化合物の調剤を非経口投与し、同時に他のβ−２クタム
系抗生物質を経口投与することもできる。

本発明の化合物から誘導された化合物（ｖＩ）およびＧ
’ｌＤは化合物（１）および（１１）と同様な様式で用
いられる。

本発明を下記の実施例により説明する。ただし本発明が
これらの実施例のｆ１′間定の詳論に限定されるもので
はないと解すべきである。ｌ庁に明記【２ない限り、操
作はすべて周囲温度で行われ；温度はすべて℃であり、
溶液の乾燥はすべて無水Ｎ（Ｚ２Ｓｏ４上で行われ；溶
剤の蒸発はすべて真空中で行われ；ｐｎｍｒ　（プロト
ン核磁気共鳴）ス４クトルは１−べて６０ＭＨ７におけ
るものである。略語ＤＭＦ、　’Ｉ’ＥＡ。

ＴＨＦおよびＤＭＳＯはそれぞれＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド９、トリエチルアミン、テトラヒト９ａフラン
およびジメチルスルホキシげに関して用いる。

実施例　１ ６−α−ズロムペニシラン酸１．１−ジオキシｒ水（６
００７ｄ）および酢酸エチル（４００ｒｒＬ１３）　の
混合物中で攪拌しなから６，６−ジプロムベニシラン酸
１，１−ジオキシド（１１７，１，０，３モル）に少量
ずつＮαＨＧＯａ　（７５，６１，（１，９モル）を添
加し、次いでＮａＨ：３０ｓＣ５７，５＆、　Ｄ、５６
モｋ）を添加シタ。

１時間攪拌したのち、ＨＣＩＫより７）Ｈな６．７から
１．５に調整した。水層を分離し、新たな酢酸エチルｌ
Ｘ４００ｍで抽出した。有機層をプラインで逆洗浄し、
乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を固体として得た。

７：１（７６，７％）；融点１５６−１６７°、　ｐｎ
ｍｒ　／　Ｄ２０−　ＮａＨＣＯ２／δ：１．４８（ｓ
、ＣＨａ）、１．６２　（Ｓ、　ＣＨ３）、　４．２８
　（Ｓ、　Ｃ，６−Ｈ）、５．１２　（ｄ、　Ｊ＝　１
．７、ｃ、６−ｕ）、５．５７（へＪ＝１．７、Ｃ，５
−）（）。

実施例　２ ６−α−ブロムペニシラン酸ベンジル１．１−９オキシ
ｒ ＤＭＦ　７５ゴ中の前実施例の表題の化合物（２４，５
ｙ、０．０７７９％ｋ）　ＫＴＥＡ　（７，８７１，０
，［１７７９−ｒ−ル）および臭化インタｋ　（１３，
５２１，０，’０７７９モル）を添加した。混合物を１
６時間攪拌１−１水２５０ゴに注入し、酢酸エチル２Ｘ
２００ｍｌで抽出した。有機層を合わせて飽和Ｎ　ａＨ
ｃｏ　３、水およびプラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発
乾固させ、残炎を酢酸エチル／ベキ丈ンから結晶化した
。

２８．８ｉ９２％）；融点７２〜７４°；　ｐｎｍｒ　
／　ＧＤＣＪ　３／δ（ｐｐｍ）　：　１．２７　（ｓ
、０Ｈ３）、１．５５　（ｓ、　ＣＨａ）、４．５３（
ｓ、０．５１４）、４．８　（ｄ、　Ｊ　＝　１，７、
ｃ、６−Ｈ）、５．２７（ａ、　Ｊ−１，７，、、Ｃ，
５−Ｈ）、５．３（ａ、’　０Ｈ２）、７５　（ｓ、　
ＣｅＨｓ）　ｐ 実施例　５ ６．６−シグロムベニシラン酸ベンジル１．１−ジオキ
シド 上記実施例の方法忙より６．６−ジブロムペニシラン酸
１．１−ジオキシド（５９，２，９）をこの表題の生成
物に変えた。５７１／Ｃ７７％）；融点（粗ネ￥）１３
４〜１６６°（再結晶）１４６−１４８°；ｐｎｍｒ　
／　ＣＤＣ７１３／δＣｐ１：）ｍ）　：　１−２７　
（ｓ、　ＣＨ３）、１．５５　（ｓ、　ＣＨａ）、４．
６２（ｓｙｃ、５−Ｈ）、５．１３（８，０，５−Ｈ）
、５．３　（ｄ、　Ｃ１Ｈｚ　）、７．４６　（８，−
Ｃ６Ｈ５）６実施例　４ ６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１，１−ジオキシド 乾１ＴＨＦ　（７５ｄ沖の実施例２０表題の化合物（４
，０２ｇ、０．０１モル）を−７５笥Ｎ２下に攪拌した
。臭化メチルマグネシウム（エーテル中２．９８Ｍ；３
．３５ｍＡ！、　ｏ、ｏ　１モル）を、−６７°以下に
保持しながら６分間にわたって滴加した。ＴＨＦ　（２
５ｍ）中のホルムアルデヒド９０−メチルオキシム（０
，５９，９゜０．０１モル）を−７０°に冷却し、ＢＦ
３・ニーテレ−）　（１，４２ＩＩ、　０．０１モル）
を添加した。得られた錯体溶液を一７０°で上記のグリ
ニヤール溶液に添加し、混合物を−７０〜−７６°で１
時間攪拌ｌ。

た。酢酸（２１ｎｌ）を５分間にわたって添加し、反応
混合物を加温し、蒸発させた。残炎をＨ２Ｏ５（ｌコお
よび酢酸エチル１００ゴに分散させた。水層はＰＨ１，
７であった。酢酸エチル層を分離し、飽和ＮａＨ（３０
ａ　（７５ｍＪ）　、次いでプラインテ洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させてＪム状物を得た（３．５８１７）。

シリカゲル上でシロマドグラフィー処理し、そのＧＨＯ
Ｉｓ　：酢酸（４：１）で溶離して、精製された表題の
生成物を！ム状で得た。１．８８Ｇ　；　ｔｌｃ　：Ｒ
ｆ　Ｏ，５（ＯＨＣ１！ａ　：酢酸エチ＃５：　１）　
；　ｐｎｍｒ１０ＤＣＡａ／δ（ｐｐｍ）　：　１．５
　（ｓ、　ＧＨａ）、　１．５７　（ｓ、　０Ｈ３）、
３．４７　（ｍ、　Ｎ（ＥＨ２）、　３．５８　（ｓ、
０（ＥＨ３）、４．０　（ｍ、　ｃ、６−Ｈ）、４．５
２（ｓ、　ｃ　、５−Ｈ）％４．８２（ｄ、　Ｊ＝１．
７、Ｃ０５−Ｈ）、　５．５５　（ｄ、　０ＧＨ２）、
　７．５７（ｓ、　Ｃ６Ｈ３）。

実施例　５ ６−β−ノロムー６−α−（メトキシアミノメチル）ペ
ニシラン階Ｒンジル１．１−ジオキシド”前実倫例の方
法により、実−例６０表題の生成物（２６，１７１９，
０，０５４４モル）をこの表題の生成物（粗製のもの２
７．７　Ｆ　）に変え、溶離剤としてＧＨＯＩｓ：酢酸
エチル（１７：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー釦より精製した。１０．７ＩＣ４２，５％）；融点
１０７〜１０９°；　ｔｌｃ　：　Ｒｆ　Ｄ、５２　（
０ＨＯＩｓ　：酢酸エチル１７　：　５　）　；　ｐｎ
ｍｒ　（２５０ＭＨｚ）／ＣＤＣｌ３／δ（ｐｐｍ）　
：　ｔ　２８　（ｓ、ＯＨ３）、１．５９（、ｓ、ＣＨ
３）、３．５４　（ｓ、０ＯＨａ）、３．６　（ｏｃｔ
ｅｔ、　ＮＣＨ２）、４．５４（ｓ、０．５−Ｈ）、４
．９５（ｓ、０．５−Ｈ）、５．２６（ｑ、０ＣＨｚ）
、５．９９　（ｑ、　ＮＨ）、７．３９　（ｇ、　Ｃ６
Ｈｓ）。

実施例　６ ６−β−（メトキシアミノメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル１．１−ジオキシド９ 前実施例の表題の生成物（２６ｇ、０．０５６モル）お
よび水素化トリ（ｎ−メチル）錫（４９，６ｇ、０．１
７モル）をベンゼン２５（１１６中で混合し、混合物を
緩和に２時間還流Ｉ、た。反応混合物を蒸発させ、残炎
暑ヘキサンで抽出し、次いで０Ｈ３ＯＮに浴博した。０
Ｈ３ＯＮ溶液を新たなヘキサンで洸浄し分離し、蒸発さ
せてゴム状物を得た。このゴム状物をシリカゲル上で溶
離剤としてＣＨＣ４’３　：酢ρエチル（４：１）を用
いてクロマトグラフィー処理し、精製されにこの表題の
生成物を油と１．て得た。

これを放置すると結晶化した。１１．４１！；融点９９
〜１０２°；　ｔｌｃ　：　Ｒｆ　Ｏ，６Ｂ　（ＯＨＣ
１３：酢酸エチル１７　：　５　）　；　ｐｎｍｒ／Ｃ
ｌＸ４！ｓ　／δ（ｐｐｍ）　：　１．２７　（ｓ。

ＣＨ３）、１．５２（ａ、−ＯＨ５）、３．６（ｓ、０
ＣＨｓ）％３．６７（ｍ、ＮＣＨ２）、４．５５　（ｓ
、　Ｃ，５−Ｈ）、４．７５（ａ、Ｊ＝４．０．５−Ｈ
）、５．５（ｄ、０ＯＨ２）、７．５５　（ｓ、　０６
Ｈｓ）。

実施例　７ ６−α−（メトキシアミノメチル）−！ニジラン酸ベン
ジル１，１−ジオキシド 前実施例の表題の生成物（５，７１，０，０１５モルン
を０Ｈ２０１２１２５ｍ’中”Ｃ１拌し、１．５−：）
アザビシクロ（４，５，０）ノネン（１，８６Ｆ、０．
０１５モル）を添加し□、１分間攪拌したのちＧＨ３Ｇ
Ｏ２Ｈ（３，６ｇ、０．０６モル）を添加し、さらに２
分間攪拌したのちＨ２Ｏ１００ｍｌを添加した。有機層
を分離し、飽和ＮＩＺＨＯＯ３５０ｍｌｓ次いでプライ
ｙ５Ｑｍｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の生
成物をゴム状物として得た。５．５５１　；　ｐｎｍｒ
は実施例４のクロマトグラフィー処理した生成物と一致
した。

実施例　８ ６−β−（メトキシアミノメチル）ペニシラン酸１．１
−ジオキシＶ ＴＨＦ　：水（１０：１）１１０１ｄ中の実施例６０表
題の生成物（４，０１，０，０１０５−＋＝ル）を１０
％ｐｄ／ｃ（水により５０％湿潤）３．０．９上で４気
圧のＨ２下に２時間、　ｔｉｃにより監視しながら水素
添加した。珪藻上上で濾過するとと忙より触媒を回収し
、ＴＨＦ　ｋ蒸発により除去した。水性残炎の濾過忙よ
り表題の生成物が採取された。１．７ｇ；融点１９６〜
１９８°；　ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７Ｂ　、　１７４５
（ｍ””　”。

実施例　９ ６−β−（メトキシアミノメチル）−！ニジラン酸ナト
リウム１，１−ジオキシＰ 前実施例の表題の生成物を水：アセトン（１０：１）に
溶解し、１当量のＮ５ＥＨＯＯ３テア’Ｈヲ７　Ｋ　Ｐ
！整し、凍結乾燥すること忙より、表題の生成物を定量
的収率で得た。ｐｎｍｒ　／　Ｄ２０　／δ（ｐｐｍ）
　：　１．４５（８，０Ｈ３）、　１．５７　（ｓ、Ｃ
Ｈ３ン、３．５５　（ｓ、０ＣＨ３）、４．２２（ｓ、
０．５−Ｈ）、　５．０　（ｄ、　Ｊ＝４．０．５−Ｈ
）。

実施例　１０゜ ６−α−（メトキシアミノメチル）−！！ニジラン酸１
．１−ジオキシｒ モル）を実施例８の方法により水素添加した。触媒を回
収Ｉ−たのちろ液を蒸発させてこの表題の生成物を粘稠
な固体として得た；　ｔｌｃ　：　Ｒｆ　Ｏ，７Ｑ（ア
セトン：　０Ｈ３ＣＯ２Ｈ：水６：１：１）。このバッ
チ全体を次ぎの実施例に用いた。

実施例　１１ ６−α−（メトキシアミノメチル）−！ニシランーナ１
リウム１，１−ジオキシド 実施例９の方法により、前実施例で得た表題の生成物の
バッチ全体をこの表題の生成物に変えた；３、２１１　
；　ｐｎｍｒ　／　Ｄ２０　／δ（ｐｐｍ）　：　１．
４５　（ｓ、　０Ｈ３）、１゜５７　（ｓ、　ＣＨｓ）
、３．４２　（ｍ、　ＣＨ２）、３．５５（ｓ、０ＣＨ
３）、３．８６（ｍ、０．６−Ｈ）、４．２（ｓ、０．
５−Ｈ）、４．９５　（ａ、　Ｊ＝　１．７．０．５−
Ｈ）　；　ｉｒ　（ＫＢｒ）　１７７７．１６２１ｃｒ
ｒＬ　。

実施例　１２ ６−α−および６−β−（メトキシアミノメチルフペニ
シ２ン酸１，１−ジオキシドの混合物ＮａＨＯＯａ　（
１１）を含［ｆるＴＨＦ：水（５：２、４．５４ミリモ
ル）を１０％Ｐａ／Ｃ（水により５０％湿潤）２ＩＩ上
で４気圧の水素下に２時間水素添加した。触媒な炉取し
、ＴＨＦＩ’液から蒸発させた。水性の残渣を希ＨＯ１
でｐＨ７，４に調整し、凍結乾燥した。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、その際まずアセトン
：　ＣＨ３０Ｈ（９：１）により溶離して極性の低い不
Ｑを除去し、次いでアセトン：　ＣＪＩＱＯＨ（１７：
　５　）で溶離して表囮の生成物を約１＝１の混合物と
して得た２２０ｍ９；　ｐｎｍｒ　（２５０ＭＨｚ　）
／ＤＭＳＯ−ａ、、　（ｐｐｍ）：１．６１、（ｓ、Ｏ
Ｈ３）、１．５５（ｓ、Ｃ）（３）、１．４２（８゜Ｃ
Ｈ３）、１．４５（８，０Ｈ３）、３・３９（Ｓ・０（
３Ｈ，）・３．４１　（ｓ、　０ＣＨｓ）、４．９　（
ｍ、　Ｇ　、　５−Ｈ）　；　１ｒ（ＫＢｒ）１７８５
．１６１５ＣｒｒＬ−”；ｔｌｃＲｆｏ、５（６：２：
１　２−ブタノン：　Ｈ２Ｏ：　ＣＨ３ＣＯｚＨ）。

実施例　１６ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−９オキ
シド ＴＨＦ　：　Ｈ２Ｏ（２０ｄ）　中の実施例４および７
１７）表題の生成物（０，５，９，０，００１５モル）
をラネーニッケル触媒上で４気圧の水素下に２時間、ｔ
ｌｃで監視しながら水素添加した。反応物を濾過し。

Ｆ液を蒸発させて表題の生成物をあらゆる点で標準物質
と一致する白色固体として得た。ｐｎｍｒ／Ｄ２０／δ
（ｐｐｍ）　：　１．４２　（ｓ、Ｃ；Ｈ３）、１．５
７（ｓ、ＯＨ３）、５、５５　（ｍ、　ＣＨ２）、３．
９７（ｍ、Ｊ６−Ｈ）、４．２２（８，０，５−Ｈ）、
４．９８（ｄ、　Ｊ＝１．７、Ｃ，５−Ｈ）；ｔｉｃ　
ＲｆＬ３．５　（６：　１　：　１アセト７　：　ＣＨ
３ＣＯ２Ｈ：　Ｈ２Ｏ）。

同じ方法で実施例２０表題の生成物（０，２８１を同じ
く表題の生成物に変え、これをさらに水に溶解１７、酢
酸エチルで洗浄１．、活性炭で処理し。

蒸発させてＴＨＦを駆出した。ｏ、ｏｓｙ。

実施例　１４ ６−β−（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−ジオキ
シド 前実施例の方法により、ＴＨＦ　：水（３，：２）２５
１１１Ｊ中の実施例６０表題の生成物＜１５０ｍ？）を
ラネーニッケル２００ｒＷ／の存在下でこの表相の生成
物に変えた。標準物質と一致Ｉ−た。ｔｉｃ　ｌ１ｆＯ
，５（６：１：１アセトン：　Ｃ）ｉ３ＧＯ２Ｈ：　Ｈ
２Ｏ）　；ｐｎｍｒ／　夏）２０／δ　（ｐｐｍ）　：
　１．４７　（ｓ　、　ＯＨ３）　、　１．６（ｓ、　
ＣＨａ）％３．８１　（ｍ、　ＧＨｚ）、４．４５　Ｃ
Ｂ、　０．り−Ｈ）、５．！＋５（ｄ、Ｊ−４、Ｃ，５
４）。

実施例　１５ ６−α−および６−β−（アミノメチル）ヘニシラン酸
１，１ジオキシドの混合物 ＮｃＬＨＣＯｓ（２１１Ｍ’、　０．２４ミリモル）を
含有するＴＨＦ　：水（２：１）１５Ｍ中の実施例５０
表題の生成物（１１０１ｎｇ、０．２４ミリモル）を、
上記２実施例に従ってラネーニッケル１００■上で水素
添加して、α：β比が約１＝１であり、これらの生成物
のｔＩＣ−Ｒｆ値およびｐｎｍｒ　／”ンドを示すこの
表題の生成物の混合物を得た。

実施例　１６ ６−α−（エトキシアミノメチル）ペニシラン酸インジ
ル１．１−ジオキシド 乾燥ＴＨＦ　８００−中の実施例２０表題の生成物（５
０，６Ｌ　Ｏ，２０モル）を−７０°に冷却した。

ＯＨ３ＭｇＢｒ　（エーテル中２．９Ｍのもの６ｑＷＬ
１％０．２０モル）を４０分間にわたって、添加速度に
より定温を維持しながら添加した。その間に別個のフラ
ス”　中テ、乾９　ＴＨＦ　１００　ｍｌ中のホルムア
ルデヒ）’０−　ｘｆルオ＃ｙＡ　（１６，３Ｍ％０．
２２　モ＃）オヨびＢＦ３−　ニーｆ　Ｌ’−ト（５１
，２１，２６，９１１，０，２２モル）を−７０°に冷
却した。ＯＨ３ＭｇＢｒの添加が終了すると直ちに後者
の溶液を一度に前者の溶液に添加１−た。−６０°に上
昇した温度を一７０’に低下させ、混合物を１時間攪拌
した。ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２８，６ｍｇ、　０．５−１１
−＃）ヲ％　−６０°以下ニ維持シナ力ラ１５分間にわ
たって添加した。混合物を蒸発させて泡状物となし、こ
れを０Ｈ２０／２７００プおよび水４００ｍの間で分配
Ｌ、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整した。得ら
れたエマルジョンを酢酸エチルの添加により破壊した。

有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せて油を得た。この油を短かいシリカゲルカラム上でタ
ロマドグラフィー処理し、その際まず極性の低い不純物
をＣ１ＨＣ／　３で溶離し、次いで、粗生成物を酢酸エ
チルで溶離した。後者を第２の油として単離し、これを
シリカゲル５００Ｉ上でクロマトグラフィー処理し。

酢酸エチル：０ＨＣｌａ（１：１９）で溶離し、ｔｉｃ
で監視した。純粋な生成物の両分を合わせて蒸発させ、
精製された表題の生成物を油として得た。

１１９Ｌ　ｔｌｃ　、　Ｒｆ　Ｏ，４（ＯＨＧＩｇ　：
酢酸エチル４：１）。

実施例　１７ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド 実施例１！１の方法により、前実施例の表題の生成物（
１３，９，９）をラネーニッケル上で水素添加した。触
媒をＦ別したのちＴＨＦを蒸発により除去し、不純物な
酢酸エチルで抽出除去して表題の生成物の透明な水溶液
となＩｌ、次ぎの実施例にそのまま用いた。ｔｌｃ　：
　Ｒｆ　Ｏ，５（アセトン：　ＣＨ３Ｃ０ｚＨ泳６：１
：１）。あるいはさらに蒸発または凍結乾燥により表題
の生成物を単離し、実施例１６のものに一致する生成物
を得た。

実施例　１８ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ペ
ニシラン酸１ｙｔ−ｙオキシド９方法　Ａ 前実施例の表題の生成物の水溶液全体なＴＨＦ１５０ｍ
Ｊで希釈し、５笥攪拌した。２５％ＮαＯＨによりｐＨ
を８に調整し、　クロル＠酸ベンジル（６，０５，９，
０，０３５モル）の添加ののち１０分間の反応中８〜８
．５に維持した。ＴＨＦケ蒸発により除去し、水性残留
物をエーテルで抽出した。水層ｔｘｔｆｒ酸エチルでお
おい、６Ｈ−ＨＯＩによりｐＨ１，５に調整した。水層
を新たな酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を合わせて乾燥させ、蒸発させて表題の生
成物を得た。７．０８ｉ２工程について５０．７％）　
；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣ／ａ／ＴＭ８１．４０　（３Ｈ，
ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、３．７０（５Ｈ，ｍ）、
４．５１　（ＩＨ，ｓ）、４．５８（ＩＨ，ｍ）、５．
０４　（２Ｈ，ｓ）、７．２４（５Ｈ，ｓ）。

方法　Ｂ 実施例１６０表題の生成物（３，０ｇ、１１．４５ミリ
モル）を水：メタノ−＃（１：　１　）　１００ｍｇに
溶解した。クロル蟻酸ベンジル（１，７９ｇ、１２．５
９ミリモル）を数分間にわたって滴加するのに伴ってｐ
Ｈは８．３〜８゜７に調整され、維持された。偶期間攪
拌したのちｉ　Ｎ　−ＨＯｌによりＰＨを６．０　に調
整し、ＴＨＦを真空中での蒸留により除去した。水性残
留物を酢酸エチル３０祷で抽出し、抽出液を廃棄した。

新たな酢酸エチルＣ５０１１６）を添加し、ＩＮ−ＨＣ
ＡＫよりＰＨを１．８に調整した。水層を新たな酢酸エ
チル５０ｒＩＬｌで抽出した。有機層および抽出液を合
わせて飽和Ｎａ１ｌ　Ｉ　Ｘ　５０１１Ｌｌで洗浄し、
乾燥させ（Ｎα２８０４）、真空中で蒸発させて表題の
生成物を泡状物として得た。３．７１１　、　ｐｎｍｒ
は上記の方法ＡＫより得た表題の生成物のものと一致し
た。

方法　Ｏ 後記実施例２６０表題の混合生成物（２，５，９゜６．
３８ミリモル）をＣＨ２０１ｚ　５０　ｒｕｇに溶解し
た。１゜８−ジアザビシクロ（５，４，０］ウンデカ−
７−エン＜１．９ｉｉ、１２．８ミリモル）、次いで塩
化トリノチルシリル（０，６９ＩＩ、　６．５８ミリモ
ル）を添加した。２分間攪拌したのち０ＨａＣＯｚＨ（
１，５５１１゜２５．５ミリモル）１次いで水５０ゴを
添加した。

希ＨＣｌ１によりｐＨを４から１．５に調整し、各層を
分離した。水層を新たなＣＨ２Ｃ；１２で抽出した。有
機層を合わせて乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を
泡状物と１−で得た。これはｐｎｍｒにょゎば６−β−
異性体を含まず、上記の方法ＡおよびＢの生成物と一致
した。

実施例　１９ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル１．１−ジオキシド
９ 方法　Ａ 前実施例の表題の生成物（６，７５，９％１７ミリモル
）およびＮ、Ｎ−ジイソゾロビルエチルアミン（３，５
４罰、　１８．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（
５０ＷＬｌ）に溶解し、ピバリン酸クロルメチル（２，
７２ｍ／、１８．７ミリモル）を添加し、混合＼ 物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をエチル
エーテル＜５００１ｎｌ）で希釈し、水（２×ｌＱＱｍ
Ｊ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎα２ｓＯ４入真空中で蒸発
させて油を得た。この油をエーテル１００ｍ）忙溶解し
、Ｈ２Ｏ５Ｘ　５　Ｑｍｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎα２
ｓｏ４）、真空中で濃縮して、精製された表題の生成物
を粘稠な油として得た。４．４　ｔ　；　ｐｎｍｒ　／
ＣＤ０Ｉｓ／ＴＭＳ　１．２０　（９Ｈ，ｓ）、１．５
４　（５Ｈ，ｓ）、１．５１　（５Ｈ，ｓ）、３．６４
　（５Ｈ，ｍ）、　４．５１　（ＩＨ，ｓ）、４．６０
　（ＩＨ，ａ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、５．７１　（
２Ｈ，ｃｉ）。

７．２４（５Ｈ，ｓ）。

方法　Ｂ 上記実施例の表題の生成物（７，０８ｇ、０．０１７９
モル）を水４０祷および０ＨＣＩ　ａ　２０　Ｑｍｌの
混合物中で攪拌した。希ＮαＯＨによりｐＨを８．２に
調整し、硫酸テトラズチルアンモニウム（６，０９，０
，０１７モル）を添加し、混合物′８１−１０分間攪拌
し、その間ｐＨを調整した。各層を分離した。水層を塩
析し、新たなＣＨＣＡ’　ａで抽出した。有機層を合わ
せて乾燥させ。

蒸発させてゴム状物を得た。これンピバリン酸クロルメ
チル＜２．８５９．０．０１８７モル）と共にアセトン
１００ｍ１に溶解した。２４時間攪押したのち、反応混
合！吻を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で饋度勾配下に
溶離することにより（ｃａｃ４　ａ；　０Ｈ（Ｊａ　：
酢酸エチル１９：１；　およびＧＨＧＩｓ　：　酢酸エ
チル９：１）クロマトグラフィー処理し、その際ｔｌｃ
により監視した。この場合。

生成物（４５，２８１１）は固化した。融点７５〜８２
°；ｔｌｃ　：　Ｒｆｏ、ｓ　（ＣＨ（３１３：酢酸エ
チル４：１）；ｐｎｔｎｒ　：前記のとおり。エーテル
から再結晶′″ｔ７）ことにより融点は９６〜９８°に
上昇した。

実施例　２０ ６−α−（アミノメチル）−！ニジラン酸ピノくロイル
オキシメチル１．１−ジオキシドのｐ−）ルエンスルホ
ン酸塩 方法　Ａ 前実施例の表題の生成物（ｉ、ｓｙ、３．５５ｇ９モル
）ヲ、ＴＨＦ　（４Ｑ　ｒａｔｅ　）および水（２０ｍ
／）　ｏ＞７＃：合物中で１０％ｐｄ／ｃ１，８．ｐ上
において７）−）ルエンスルホン酸ぎりジニウム（１，
７７ｇ、７．０６ミリモル）の存在下に４気圧で１．５
時間水素添加した。

触媒を珪藻上上でのｐ過により回収し、１戸液から真空
中でＴｆ（Ｆをストリッピングした。その間に表題の生
成物が結晶化した。１．２＃；融点２１４〜２１５℃（
分解）　；　ｐｎｍｒ／ＤＭＳＯ−ｄａ／ＴＭＳ　１．
１６（９Ｈ％Ｓ）、１．５２（５’Ｈ，ｓ）、　１．４
８（５Ｈ，ｓ）。

２．２８（５−Ｈ，８）、３．５４　（２Ｈ，ｍ）、３
．８２　（ＩＩＨ，ｍ）、４．６０（ＩＨ，ｓ）、５．
１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、５．７５（２Ｈ，
ＡＢｑ）、７．２５（４Ｈ，ＡＢｑ）。

元素分析二計算値（Ｃｘｓ）１ｚ＋０７ｔＪ２８．Ｃ７
ＨｙＳＯａＨ）　”Ｃ，４８，１６；Ｈ，５，８８；Ｎ
、５．１１実測値：　Ｃ，，４Ｂ、６１；Ｈ，６，１１
；Ｎ、５．０８方法　Ｂ Ｔ）ＩＦ　７０１ｎＩ！ノ前実施例の表Ｂｃｒ＞生成物
（５，２８，９，１０，５５モル）を、あらかじめ水７
Ｑｍｌ中で水素添加さｈた１０％ｐａ／ｃ　（２，５，
９）スラリーに添加した。混合物を５０　ｐｓｉｇ　（
約３．５　ｋｇ／儂２）で６０分間水素添加した。触媒
を回収したのち水５ｒｎｌ中ｒｎｐ　−）ルエンｘルホ
ンｒｅ１．（２，１６１）　’ｒＦ液に添加し、上記に
一致する表題の生成物をＦ取した。４．０８，９　（７
１，９％）。

方法　Ｏ 後記実施例２４０表題の混合生成物（２，１，９）を水
素添加し、生成物を上記の方法Ｂに従って単離シタ。β
−エピマーは母液中に残された。収量線１０１’であっ
た。融点２１５〜２１６°；　ｐｎｍｒは方法へのとお
り。

実施例　２１ ６−ｐ−ノロニー６−α−（エトキシアミノメチル）イ
ニシラン酸４ンジル１．１−９オキシド方法　Ａ 乾燥ＴＨＦ　９　Ｑ　Ｑｒｕｅ中の実施例５０表題の生
成物（２７，５，９，０，０５７モル）を−７５°に冷
却１．ｆ、−０ＧＨ３ＭｇＢｒ　（ニー　ｆ　Ａ／中２
．９Ｍ１７）もｃｒ＞　１９　ｍｌ、　０．０５７モル
）を１１分間にわたって、−７００以下に保持しながら
滴加した。これにあらかじめ−７５°に冷却したＴＨＦ
　１２５ｍｌ中のホルムアルデヒド０−エチｙｖ：ｔキ
シム＜　４．２１１０．０５７モル）ｍよびＢＦ３・：
ｒ−−ｆレ−ト（８，１９，０，０５７モ＃）１Ｆ）溶
液を添加【−たう−７５°で１時間櫂拌したのちｃＨａ
ｃｏ２Ｈ（１１Ｍ）を滴加し、混合物を蒸発させ、Ｔ）
ＩＦを酢酸エチルで駆出した。残液を水および酢酸エチ
ル各５００＃＋Ｊの間で分配Ｉ７．６Ｎ、ＨＣＪ［より
ｐＨを２．８から１．５　Ｋ調整した。有Φ層を新たな
水５０ｍ）で洗浄した。水層を合わせて酢酸工チル２５
Ｆ１ｊで逆洗浄した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ
３１Ｘ　５０　ｍｌ　、水ｉＸ５ＱｍＪ、およびプライ
ン１ｘ５Ｑｓ＋７！で洗浄し、乾燥させ、活性炭で脱色
し、蒸発させ（２５，、ｌ）、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、その際酢酸エチルニａ（Ｏ１３（１
：１９）、により溶離し、ｔｌｃにより監視した。

透明な生成物の両分を合わせて蒸発させ１表題の生成物
を得た。９．７．９（５５，９％）　；　ｐｎｍｒ／Ｃ
ＤＣｊ！！ａ／ＴＭＳ：１．１（ｔ、６Ｈ）、１．２７
（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、５Ｈ）、３．６２（ｍ、
２ｆ（）、３．８５（ｑ、２Ｈ）、４，６２（Ｓ、１Ｈ
）、５．０８　（ｓ、Ｉｆ（）、５．３２（ｄ、２Ｈ）
、７．５２（ｓ、　５Ｈ）　；　ｔｌｃ　：Ｒｆ　Ｏ，
６４（４：　ＩＧＨＣ１３：酢峻エチル）。

方法　Ｂ 乾燥ＴＨＦ４００１ｄ中の実施例３０表題の生成物（６
０Ｊｉ’、０．１２５モル）を−９１°に冷却した。

ＣＨ３ＭｇＣＪ（エーテル中２Ｍのもの６８．５肩！、
０．１３６モル）を液体Ｎ２による外部冷却によって−
８５゜以下に保持しながら５分間にわたって添加した。

−７０℃以下で４５分間攪拌したのち、ホルムアルｆヒ
）’Ｏ−工ｆルオ＊シム（１０，０２１％０．１５７モ
ル）、次いで直ちにＢＦ３・ニーテレ−）（１９，５、
ｒ、０．Ｌ５７％＃）を添加シタ。−７０”で１時間攪
拌したのち反応をＣＨａＣＯｚＨ２４ｍｅで停止さ一毬
、次いでｉ詐ｆｉ？−ｃチル（６５Ｄ　、ｍｌ　）で希
釈し、、）ｒｕａＸＩ、、水５Ｘ４００／ｌｌで洗浄し
、１５０＋＋＋＃に蒸発させた。得られた結晶化した表
題の生成物を／ｌ”取Ｉ−た。２ろ、１１；融点１５０
〜１５５°；　ｐｎｍｒ　：上記の方法人のとおり；Ｘ
甥結晶恰造分析によりこの生成物の構造が確認された。

実Ｉゐ例　２２ ６−α−および６−β−（アミノメチル）−々ニジラン
酸１，１−ジオキシドの混合物 メタノール１００幅中の前実施例の表題の生成物（ＩＯ
ｇ、０．０２１モル）および炭酸水素ナト！ｌム（２，
０，９％０．０２４％ル）を、水１００ｍｌに懸消した
ラネーニッケル１２ｇと合わせ、混合物を４気圧で１．
５時間水素添加Ｉ−だ。反応物を濾過し、メタノールを
ストリッピング【２、再度濾過し、第２のろ液を蒸発乾
固して表題のｌｐ成物５．９ｇを得た。α：β比は約６
：１であった。少量の塩が混入していたＯｐｎｍｒＫは
予想した６−α−エピマーのピークが含まれていた（実
施例１６参照）。

メタノールの代わりにＴＨＦを用いた場合は、生成物中
のα：β比は１：ＩＫ近かった。

実施例　２３ ６−α−および６−β−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラン酸１．１−ジオキシドの混合物 メタノールおよび水中において前実施例を繰り返した。

メタノールストリッピングおよび第２の濾過ののち、実
施例１８の方法ＡＫ従って水流をクロル蟻酸インジルと
反応させて表題の生成物を得た。４．８＃；α：β比は
約３：１であった。

ｐｎｍｒには予想された６−α−エピマーのピークが含
まれていた（実施例１８参照）。

実施例　２４ ６−α−および６−β−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラン酸１．１−ｓ）オキシドの混合
物 前実施例の表題の生成物（４，６ｇ、０．０１１６モル
）をＧＨＯｌａ　１００ｍｌおよび水２５ｍ１と共に攪
拌し、希ＮαＯＨによりｐＨを８．２に調整した。希Ｎ
αＯＨＫより７）Ｈ８〜８．５を維持しながら硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（３，９４ＩＩ、０．０１１
６モル）を添加し、混合物を５分間攪拌した。０ＨＧ１
３５分離した。水層をＮαＳＯ４で塩析し、新たなＣｊ
Ｈｏｌｓで抽出した。０ＨＧ１３層を合わせて乾燥させ
、蒸発させて中間体テトテプチルアンモニウム塩をゴム
状物として得た。これをアセトン８ｏｍｔｒｃ溶解した
。

ピバリン酸クロルメチル（１，７５ｇ、１．６８鴫０．
０１６モル）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。蒸
発乾固し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、その際不純物なＧＨＣＪ１３２５０　ｍｌおよび
酢酸エチ＃：　０ＨＯＩ３（１：　１９）４００ｍ／で
溶離し、次いで生成物を酢酸エチル：　ＧＨＣＡ！ａ　
（５：　１７）で溶離し、ｔｉｅにより監視し、表題の
生成物を得た。２．１２１　；　ｔｉｅ　：　Ｒｆ　Ｏ
，５（ＯＨ（Ｊｓ　：酢酸エチ／Ｉ／４：１）；α：β
比は４：１よりも大きいと思われた。ｐｎｍｒは予想さ
れたα−エピマーのピークを示した（実施例　１９参照
）。この生成物を前記実施例２０、方法ＯＫより水素添
加分解した。

実施例　２５ ６−β−ブロム−６−α−（ベンジルオキシアミノメチ
ル）ペニシラン酸インジル１，１−ジオキシド 実施例６０表題の生成物（９，６１１，０，０２モル）
を臭化メチルマグネシウム（２，９８Ｍのもの６．７−
１０．０２モル）と−５０〜−６００で１５分間にわた
って反応させ、次いでＢＦ３・ニーテレ−）（２，５１
ｄ。

０．０２モル）／ホルムアルデヒドー〇−ペンジルオ＋
シＡ　（２，７１，０，０２モル）　ト−５０’　テ実
流側１６の方法により反応させた。−６００で６０分間
ののち２０分間にわたって一２０’にまで昇温させ、混
合物をＣＨ３Ｃ０２Ｈｌ　ｍｌで反応停止させ、溶剤を
ストリッピングした。残渣２各ｉ［ＩＱｍＪの飽和Ｎ　
１ｚＨｃｏ　ａおよび酢酸エチルに入れ、生じたエマル
ジョンをＮａＣ７１で破壊し、水層な新たな酢酸エチル
で２回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮαＨｃＯ３で
２回、次いでプラインで逆洗浄し、乾燥させ、ストリッ
ピングし、残渣をシリカゲル５００＃上で、酢酸エチル
：ヘキサン（１：５）を溶離剤として用い、　ｔｌｃに
より監視しながらクロマトグラフィー処理した。透明な
生成物画分を合わせて蒸発させ、表題の生成物を得た。

４．５１１１　；　ｔｉｅ　：ＲｆＯ，２８（ベンゼン
：酢酸エチル３：１ン１　ｐＤｍｒ／ＣＤＧＩ　ａ　／
　ＴＭＳ　／δ（ｐｐｍ）　１．２２　（ｓ、３Ｈ）、
１．５２（ｓ、５Ｈ）、３．５５　（ｍ、２Ｈ）、５．
０５（Ｓ、２）Ｉ）、５．２７（Ｓ、２Ｈ）、７．４７
’ＣＢ、１０Ｈ）。

実施例　２６ ６−β−（ベンジルオキシアミノメチル）ペニシラン酸
インジル１．１−ジオキシド 実施例６の方法により、前実施例の表題の生成物１．５
１ｇ、０．００６５モル）を、ヘキサン：酢酸エチル（
４：１）をクロマトグラフィーにおけろ一溶雄剤と１−
で用い、５０ｍ１ずつの両分を採取することによりこの
表題の生成物に変えた。両分２７〜６１から表題の生成
物２．１７　ｇを得た。最も純粋な両分は２９〜３１で
あったｖ　Ｏ，８１ｙ　ｔｉｃ　：ＲｆＯ，０８（シク
ロヘキサン：酢酸エチル５：１）。

実施例　２７ ６−α−（ベンジルオキシアミノメチル）ハニシラン酸
４ンジル１．１−ジオキシド 方法　Ａ 実施例７の方法により、前実施例の表題の生成物（０，
８，９）Ｙこの表題の生成物に変えた。０．８＃；ｔｉ
ｅ　：　Ｒｔ　ｏ、ｓ　ｙ＆ｉｓ　：酢酸エチル５：１
）；ｐｎｍｒ／ＣＤＧ１！ｓ／ＴＭＳ／δ（ｐｐｍ）　
１．２７　（ｓ、５Ｈ）、１．５５　（ｓ、　６Ｈ）、
３．５５　（ｍ、　２Ｈ）、ろ、９５（ｍ、ＩＨ）、４
．５（ｓ、ＩＨ）、　４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２７
（ｓ、２Ｈ）、７．４５（８，５Ｈ）、ＺＡ　８　（ｓ
、　５Ｈ）。

方法　Ｂ 実施例２５の方法に従って、−７０°で１時間の反応時
間を採用し、次いでＢＦ３　／ホルムアルデヒド９０−
ベンジルオキシムを添加して、実施例２０表題の生成物
（５，８１？、０．０１４モル）をこの表題の生成物に
変えた。反応停止した反応混合物の最初のストリッピン
グののち、残留する油を酢酸エチル１００−に溶宸し、
飽和ＮｃＬ１００３２　Ｘ　５０　ｍｌオよびシライン
ｌＸ５Ｑｍｇで洗浄し、乾燥させ、再度ストリッピング
し′て第２の油を得た。これはｃｃ１４およびエーテル
と共忙摩砕すると固化し、粗製の表題の生成物が得られ
た。２．１６１１゜これをシリカダル９　Ｑ　ｊｌ上で
クロマトグラフィー処理し、その際シクロヘキサン：酢
酸エチル（２：１）で溶離して、精製された表題の生成
物を得た。０．５ｇ。

これは方法人の生成物と一致した。

実施例　２８ ６−α−グロムイニシラン酸ピバロイルオキシメチル ６−α−ズロムイニシラン酸（１０Ｆ、０．０３２モｋ
　）　Ｙ　０Ｈｚ０１ｚ　１００ｍｌ　Ｋ溶解し、水５
０１ｒｔｌト合ワセ、２Ｎ−ＮａＯＨＫ　ｊ−リＦＨを
８．６に調整した。

２Ｎ　−ＮａＯＨＫ　、ｊ：　’７　ＰＨ８，０をｍ持
Ｌ　す７３Ｚら、硫酸水素テトラプチルアンモニウＡ（
１０，８６！、０．０５２モル）を少量ずつ添加した。

有機層を分離し、乾燥させ、＃縮して中間体ブト２ブチ
ルアンモニウム塩を油として得た。この油をアセトン１
００ｍＪＫ溶解し、ピバリン酸クロルメチル（５旧ぺ０
．０５５モル）を添加し、混合物をＮ２下に２０時間攪
拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリアグル２００ｇ上
でクロマトグラフィー処理し、その際ＧＨＧＩ　ａを用
いて２５ＴＬｔずつの両分で溶離した。両分７〜１６を
合わせて蒸発させ、表題＆）生成物を結晶性残渣として
得た。３．５９　；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ５／ＴＭＳ　
／δ（ｐｐｍ）　：　１．２５　（９Ｈ，ｓ）、１．４
５（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）、４．４５　（
ｌＨ，ｓ）、４．６８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　２Ｈ２）、５．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２
Ｈｚ　）、５．８　り　（２Ｈ。

ｑ）。

実施例　２９ ６−α−ノロムベニシラン酸ピパロイルオキシメチル１
，１−ジオキシド ６−α−ブロムペニシラン酸１，１−ジオキシド９（３
０ｇ、０．０９６　モ＃）　’ｉｘ　ＤＭＦ　（１００
ｍ／り　Ｋ溶解した。トリエチルアミン（９，６８！、
０．０９６モル）およびピバリン酸クロルメチル（１４
，５７ｇ、０．０９６モル）を添加し、混合物を１日攪
拌し、次いで水４００−および酢酸エチル１４Ｑｍｉで
希釈し、希ＨＣ／により７）Ｈを３．４から１．５に調
整した。水層な新たな酢酸エチル２Ｘ１４０／ｄで抽出
した。有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３１Ｘ　１００
ｍｌ、水＝Ｉ　Ｘ　１００ｍ１．およびゾライｙ　Ｉ　
Ｘ　１００ｍｌ　テ洗浄し、蒸発させた。残留する油を
ヘキサンと共に摩砕ｔ、、　ｃｕ２ｃｚ２に入れ、再度
蒸発させて表題の化合物を固体として得た。１０．５Ｆ
；融点９４〜９７０；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣ／３／ＴＭＳ
／δ（ｐｐｍ）　：　１．２５　（ｓ。

９Ｈ）、１．４５（ｓｌ、５Ｈ）、１．Ｓ′２　（ｓ、
　６Ｈ）、４．５７（ｓ、ＩＨ）、４．８５　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ）、５．６（ｄ、ｉｎ、　ｔｒ
＝　１．７Ｈｚ）、６．０　（ｑ、　２Ｈ）。

実施例　３゜ ６−α−（エトキシアミノメチル）−！！ニジラン酸ピ
バロイルオキシメチル１．１−ジオキシド９ＴＨＦ１６
０罰中の前実施例の表題の生成物（５，Ｏ！、　０．０
１１８％ル）　’ｊｆｘ液体Ｎ２　／　：ｒ−−ｆ　／
ｌ／浴中で−１０００に冷却シタ。同時Ｋ　ＴＨＦ　１
００ｍｌ中ノホルムアルデヒドｏ−エチルオキシム（１
，１１９，０，０１４７モル）を別個の７２スコ中で−
７５゜に冷却した。ＣＨａＭｇＢｒ　＜　ニーフル中２
．２６　Ｍ、７゜もの６．４５ｍξ０．０１４７モル）
を２分間にわたって第１の溶液忙添加し、　ＢＦ３・エ
ーテレート（１，３）ｍ、　２．１　！、０．０１４７
モ＃）を第２の溶液に添加した。第２の溶液を直ちに第
１の溶液に一度に添加した。温度が一８０°に上昇した
。反応混合物を一９０°で１０分間、−７５°で２０分
間、七′して一６５°で４０分間攪拌し、０Ｈ３ＧＯ２
Ｈ１，６１ｎｌを後者め温度で添加することにより臀応
ン停止させ、昇温させ、蒸発させて油を得た。これを酢
酸エチルで駆出した。この油を酢酸エチル１００−と水
５０ゴの間で分配した。有機層を分離し、ＨｚＯ２Ｘ　
５０ゴおよび１ｘ５Ｑｍ／ｆで洗浄し、蒸発させて、残
渣４．９ｇＹ得た。これをシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理１７、その際ヘキサン：酢酸エチル（２：１
）’＆用いて５０祷ずつの両分で溶離した。

両分２１〜５１を合わせて蒸発させ、表題の生成物を得
た。０．８２　’Ｊ　；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣ／３／ＴＭ
Ｓ　／δ（ｐｐｍ）１、１７　（ｔ、　６Ｈ）、ｔ２５
ｃｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６２　（ｓ
、６Ｈ）、　３．４８　（ｍ、　２Ｈ）、５．８７　（
ｑ、　２Ｈ）、４．１　（ｍ、　ＩＨ）、４．５　ｉ　
（ｓｌｉＨ）、４．８５　（ａ、　１Ｈ。

Ｊ＝　１．８．Ｈｚ）、　５．９８　（ｑ、　２Ｈ）。

実施例　３１ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸ピパロイルオキ
シメチル１．１−ジオキシど 前実施例の表題の生成物（０，６ｇ）を実施例１６の方
法に従ってラネーニック“ル上で水素添加【２、実施例
２０．方法Ｂに従ってこの表題の生成物を単離１７た。

状景：　５６０　ｈｖ　；実施例２ｏの生成物と一致し
た。

実施例　３２ ６．６−ジブロムはニジラン酸ピバロイルオキシメチル
１．１−ジオキシド 実施例２９、方法Ｂの方法により、６．６−ジプＤＡベ
ニ−／ラン酸１．１−ジオキシド（９８！７．０．０２
５モル）ｙ！−この表題の生成物に変えた。最初に学離
された生成物をさらにシリカゲル上でヘキサン：酢酸エ
チル＜９：１）を溶＊＃剤として用いてクロマトイラフ
イー処理することにまり情判じ、表題の生成物をゴム状
物として得た。これはＭｋ置すると固化した。２５　Ｆ
　；　ｐ−ｎｍｒ　／　ｃＤＣＪａ　／　ＴＭＳ　／δ
（ｐｐｍ）１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．４５　（ｓ、　
５Ｈ）、１．６（ｓ、３日八４．６３（ｓ、ＩＨ）、５
．１＋（ｓ、ＩＨ）、５．９５　（ｑ、　２Ｈ）。

実施例　５３゜ ６−β−ブロム−６−α−（エトキシアミノメチル）−
！ニジラン改ピパロイルオキシメチル１．１−ジオキシ
ド 前実施例の表題の生成物（５，０５Ｆ、０．０１モル）
を実施例５０の方法に従って、ただしＣＨ３ＭｇＢｒを
一８０°で反応させ、他の試薬を添加したのち一７０°
で１．５時間の反応時間を採用し、クロマトグラフィー
に際してヘキサン：酢酸エチル（４：１）ケ溶離剤とし
て用いて、この表題の生成物に変えた。収量：　２．５
９　；融点６０〜７０°；　ｔｉｅ　：　Ｒｆｏ、４　
（ＣｊＨＣ１１３：酢酸エチル４　：　１　）　；　ｐ
ｎｍｒ／ＧＤＣ３／ａ／ＴＭＳ　／δ（ｐｐｍ）　１．
１７　（ｔ、、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９　Ｈ）、１．
４５（ｓ、５　Ｈ）、１．６（ｓ、５Ｈ）、３．６５（
ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、４．６５ＣＢ、Ｉ
Ｈ）、５．１（ｓ、ＩＨ）、５．９５（、ｑ、２ｆ（）
。

実施例　３４ ６−β−ブロム−６−α−（ベンジルオキシアミノメチ
ル）ペニシラン酸ピパロイルオキシメチル１．１−ジオ
キシド９ 実施例３２０表題の生成物（５，０５Ｆ、０．１０モル
）を実施例６０の方法に従って、ただしＣＨ３ＭｇＢｒ
を−６０〜−５０１反応させ、ＢＦ３・エーテレートお
よびホルムアルデヒド０−４ンジルオギシム溶液を添加
したのち−７０〜−６０°で１．０時間の反応時間を採
用【−、クロマトグラフィーに際してまず９：１、次い
で４：１のヘキサン：酢酸エチルを溶Ｉ′ｊ１を剤とし
て用いて、この表題の化合物に変えた。

収量１．８４　Ｆ　’；　ｔｌｃ　：　Ｒｆ　Ｏ，４（
ヘ’Ｆ？７　：酢酸エチル４　：　１　）　；　ｐｎｍ
ｒ／ＧＤＧｌｓ／’ｒＭｓ／δ（ｐｐｍ）１．２（＋１
１１．９Ｈ）、１．４（ｓ、５Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ
）、１６５　（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、ＩＨ）、４
．９５（ｓ、ＩＨ）、５、１２　（ｓ、２Ｈ）、５．９
７（（１，２Ｈ）、７．５（ｓ、５）１）。

実施例　６５ ６−α−ブロムペニシラン酸Ｒ−およびＳ−１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル１．１−ジオキシド ６−Ｑ−グロムイニシラン酸（５１ｆ）をＣＨ２ＣＪ２
５００　ｍＡに溶解し、水２００ｍ１で希釈した。ト■
αＨＧＯａ（９，５ｇ　）を添加し１次いで硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム＜５７．６１ｊ）を少量ずつ添
加し、その間２Ｎ　−ＮａＯＨＫよりｐＨをＺ５〜８．
０に調整した。有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾
燥させ、蒸発させて６−α−ブロムペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウムを油として得た（　５７．８　ｇ）
。

この油および炭酸α−クロルジエチル（２５，５７ｄ）
を７セトｙ５０ＱｍＪＫ溶解し、暗時Ｎ２下に６６時間
攪拌した。反応混合物を蒸発させて第２の油を得て、シ
リカゲル１ｋｌｉＴ上でクロマトグラフィー処理し、そ
の際ヘキサン：　ＧＨＯＩ３１　：　４で溶離し、２５
７ｄずつの両分を採取した。両分６５〜１００を合わせ
て蒸発させ、粗製の６−α−プロムイニシランｅ１−（
エトキシカルボニルオキシ）エチルを第６の油として得
た（４１１゜ この油およびｍ−クロル過安息香酸（５０ｇ）？酢？−
ｒ−チル５００ｍＡに入れ、　Ｎ２下［２０時間攪拌し
、順次飽和ＮａＨ８０４５Ｘ　５０　ｍｌ、飽和ＮａＨ
ＯＯ３５ｘ１００−およびブライン１ｘ１００−で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を新たなシリ
カゲル１　ｋｙ上でクロマトグラフィー処理し、その際
ヘキサン：　０ＨＣＪａ　（１：　１）３１で展開１−
１次いで０ＨＧＩ３により２５−ずつの両分で溶離した
。

極性の低い８１〜１６ｏを合わせて蒸発させ、白色泡状
物（１５，８１を得た。これをエーテル５０ＷＬｌと合
わせて摩砕しすると結晶化し、立体化学的にＳ型の表題
の生成物が得られた。５．２ｇ；融点１４０〜１４３°
；　ｔｌｃ　（酢酸エチル：　０ＨＣ１３１、９９）　
Ｒｆ　Ｄ、６５　；　ｐｎｍｒ／　０Ｄ０１ｓ／ＴＭＥ
３／δ（ｐｐｍＣ１、２７（５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
、１．４６　（５Ｈ，ｓ　）、１．５５（５Ｈ，ｓＪ、
１．５８　＜　５１．　ｄ％Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．２
０（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５５（ＩＨ１８）、
４．６５　（１Ｈ，ａ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、５．Ｑ　９　
（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、６．６７（ＩＨ１ｑ
％Ｊ　＝　５．５　）。

元素分析：計算値（（３１３ＨＩ　ＢＯ３Ｎ５Ｂｒ　）
　：０．５６．４５；Ｈ，４，２５；Ｎ、５．２７実測
値：　０，５６．４７−、Ｈ，４，５０；Ｎ、５．５１
極性の高い両分１６１〜２００を合わせて蒸発させ、第
２の白色泡状物を得た。これもエーテル５（３ａｔと合
わせて摩砕すると結晶化し、立体化学的にＲ型の表題の
生成物を得た。２．８Ｆ；融点１１４〜１１４．５°；
　ｔｌｃ（酢酸エチル：　ＣＨ０１３ｉ　：９　）　Ｒ
ｆ　Ｏ，５５；　ｐｎｍｒ　／ＣＤ（ｌａ　／ＴＭＳ／
δ（ｐｐｍ）　：１．３２　Ｃ５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．４５　（３Ｈ，ｓ）、１．５９＜５Ｈ，ｄ％Ｊ
＝５．５）、１．６２　（３Ｈ，ｓ）、４．２１　（２
Ｈ。

ｑ％Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４１　（ＩＨ％ｓ）、　４．６
５　（ＩＨ，ａ。

Ｊ−２Ｈｚ）、５．１１　（ＩＨ％ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）
、６．７７（ＩＨ１ｑ％Ｊ＝５．５）。

元素分析二計算値（Ｏｘ　ａＨｔ　５ｏｓＮｓＢｒ　）
　：０．３６．４５；Ｈ，４，２５；Ｎ、３．２７理論
値：Ｃ；、５６．４８；Ｈ，４，２６；Ｎ、３．２８実
施例６０の方法により、表題の生−酸物をＲ−お、Ｊ：
びＳ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル−６−
α−（メトキシ−またはエトキシアミノメチル）−！ニ
ジラン酸１．１−ジオキシドに変えた。次いでこれらの
化合物を実施例２２の方法に従って、ただしラネーニッ
ケルの添加に際しｐＨが７を越えた場合希Ｈ（Ａ！　テ
ＰＨ’！’　６．５〜７　Ｋ調整して、それぞれＲ−お
よびＳ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル−６
−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド９に変えた。水素添加が終了したのち触媒を炉別し、
有機溶剤を蒸発忙より除去した。生成物？　ｐＨ８，０
で酢酸エチル中に抽出し、ＰＨ４，０で水忙再抽出した
。水を蒸発または凍結乾燥して目的とするα−（アミノ
メチＡ／）エステルを得た。

製造例　１ ホルムアルデヒド０−エチルオキシム 水２５祷のＮ”ＯＨ（１２，２Ｆ　）を水浴により温度
ヲ２５°以下に保持しながら水２５−中の塩酸エトキシ
アミン（２７ｇ、０．２７９モル）に添加した。

混合物を一１０°に冷却し、５７％ＨＯＨＯ（２ｏ、ｓ
ｍξＨＧＨＯ８，３２ＩＩ　）を添加した。表題の生成
物を反応混合物から蒸留した。１７．４　Ｆ　（８６％
）；沸点３５．８°。

製造例　２ ホルムアルデヒド９０−ペンジルオキシム６フ％ホ／ｌ
／Ａアルデヒド（１１，７ｍ１）　？水５Ｑｍｌ中の塩
酸ベンジルオキシアミン（２５，Ｏｆ。

０、１５６モル）Ｋ添加した。次いで水２５ｍ１中のＮ
α０Ｈ（６，３ｇ）を２０分間にわたって添加した。

温度が４０°に上昇した。２時間攪拌したのち反応混合
物をエーテルＩ　Ｘ　１０”０−および２×２５ゴで抽
出した。エーテル抽出液を合わせて飽和ＮａＨＧＯ３２
Ｘ　５　ＱＦｎｌ、次いでブライｙ２Ｘ５０−で洗浄し
、乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物を油として得た
。２０．０１９；沸点１９５．５°。

特許出願人　ファイザー・インコーホレーテッド（外す
名） 第１頁の続き ０発　明　者　ニドワード・フォックス・フレインマン アメリカ合衆国コネチカット州 グロトン・シエンネコスセット ・ロード５４４エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 （これらの式中Ｒは（０１−０４）　７　ルキル−ｇ　
   マたはベンジル基であり；Ｒ１は水素原子、または生理
   学的条件下で加水分解可能な通・帛のエステル形成基で
   ある）を有する化合物また昏まＲ１が水素原子である上
   記化合物の薬Ｍｌ学的に受容できる陽イオン塩。 （２１ｆｔ”が水素原子であり、Ｒがメチル基またはエ
   チル基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）Ｈがメチル基またはエチル基であり、そしてＨｌ
   がγ−ブチロラクトンー、４−イル基、−ＧＨＲ２００
   ０Ｒ３まブ佑 −ＣＨＲ２０Ｃ；０ＯＲ３ （これらの式中Ｒは水素原子またはメチル基であり、Ｒ
   ３は（Ｇｔ−Ｏｓ）アルキル基である）である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （４）　Ｒ”がピバロイルオキシメチル基、またはＲ−
   もしくはＳ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
   基である、特許請求の範囲第５項゛記載の化合物。 または （これらの式中Ｒは（Ｃｔ−０４）アルキル基またはイ
   ンジル基であり； Ｒ４は水素添加分解により除去可能な通常のカルボキシ
   基保縛基であり；そして Ｒ５はＲ４であるか、または生理学的条件下で加水分解
   可能な通常のエステル形成基である）を有する化合物。 （６）　Ｒ’がベンジル基、ベンゾヒドリル基または２
   −ナフチルメチル基であり；そしてＲ５，６（ベンジル
   基、ベンゾヒドリル基、２−ナフチルメチル基、γ−ブ
   チロラクトンー４−イル基、−０ＨＲ２０ＣＯＲ”　マ
   ？、：ハ−ＣＨＲ２００００Ｒ３（コレラノ式中Ｒ２は
   水素原子またはメチル基であり、Ｒ３は（Ｃｔ　−０６
   ）アルキル基である）である、特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 （７）　Ｒ’　がベンジル基であり、Ｒがメチル基また
   はエチル基である、＊ｉｉ’ｒ請求の頻囲第６項記載の
   化合物。 （８）（α）次式σ′）化合物 （ｈ）　次式の化合物 または （Ｃ）　式（Ｖｌ）および（ｖｌｌ）の化合物の混合物
   （これらの式（１）および（％’ｌＤにおいてＲ’は水
   素原子、または生理学的条件下で加水分解可能な通常の
   エステル形成基である）の製造方法であって、 （Ａ）Ｒ’が水素原子である場合、それぞれ体）次式の
   化合物 （Ａ）　次式の化付物 または （Ｃ）　式（Ｖｌｌ）および（■）の化合物の混合物、
   または次式の化合物 （これらの式（＆１Ｍ）、　（［）および００　におい
   てＲは（Ｃ１−Ｏａ　）アルキル基またはベンジル基で
   あり　Ｒ６は水素原子、または水素添加分解により除去
   用能な通常のカルボキシ基保護基である）を；あるいは （Ｂ）　Ｒが生理学的条件下で加水分解列ａｈな上記ニ
   スデル形成基である場合、それぞれ（α）次式の基 （Ａｌ　次式の基 または （Ｃ）　式（Ｕ）および（■）の化合物の混合物、また
   は次式の化合物 （これらの式ＣＭ）、（Ｗおよび（ＸＩ）においてＲは
   上記の如く定義されたものであり、Ｒ７は生理学的条件
   下で加水分解可能な通常のエステル形成基である）を ラネーニッケル触媒上で水素添加することよりなる方法
   。 （９）Ｒがメチル基またはエチル基であり、水米温加分
   ＃により除去可能なカルボキシ基保設基がいずれＬ声ベ
   ンジル基であり、生理学的条件下で加水分解可能なエス
   テル形成基がいずれもがピバロイルオキシメチル基また
   は１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基である、
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 α〔次式 （式中Ｒ５は水素添加分解により除去可能な通常のカル
   ボキシ基保獲基、または生理学的条件下で加水分解可能
   な通常のエステル形成基であり、； Ｘは水素原子または臭素原子であり；そ１−て ■は（ＣＩ−０４）アルキル基またはベンジル基である
   ）の化合物のｉＬＩ！！遣方法であって、（式中Ｒ５お
   よびＸは上記の如く定義さ、＋したものである）の化合
   物を実質的に１当贋のメチルマグネシウムグロミドーま
   たはクロリドとエーテル性溶剤中で−５０〜−１００℃
   において反応させ；そして 得られた溶液を−５０〜−１００℃でそれぞれ実質的に
   １当量のＲＯ−Ｎ＝０１１２　（Ｒは上記の如く定義さ
   れたものである）およびＢＦ３と反応させることよりな
   る方法。 （１１）　Ｒ’がベンジル基、ピバロイルオキシメチル
   基またはＲ−もしくはＳ−１−（エトキシカルボニルオ
   キシ）エチル基であり；そしてＲがメチル基、エチｌＬ
   ／基またはベンジル基である、特許請求の範凹ｆｆ１ｇ
   １０項記載の方法。