JPS58213788A - β‐ラクタマーゼ阻害剤を有するアンピシリンおよびアモキシシリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は細菌感染の化学療法に関する。より詳細には本
発明は特定の新規なアンピシリン鋳導体およびアモキシ
シリン誘導体を用いる細菌感染の化学療法に関する。

アンピシリンおよびアモキシシリンは２種の周知のペニ
シリン糸抗生物質であり、今日医療上広く用いられてい
る。両抗生物質は妥当な範囲の活性スペクトルをもつが
、両抗生物質はβ−ラクタマーゼに感受性であるという
事実により不利である。従って両抗生物質はβ−ラクタ
マーゼを産生する微生物に対しては弱い活性を示す傾向
がある。

この問題に対するこれまで開発されたー解決策は、アン
ピシリンまたはアモキシシリンで治療する期間中β−ラ
クタマーゼ抑制薬、たとえばペニシラン酸・１．１−ジ
オキシド（スルバクタム）を同時投与することである（
゛詳細は米国時１ｆｆ−第゛４．２８４，５７９号明細
書参照）。より近年には、メタンジオールの水酸基のう
ちの１個がアンピシリンまたはアモキシシリンのカルボ
キシ＆８用いてニステルルされ、他方の水酸基がスルバ
クタムなどの！−ラクタマーゼ抑制剤のカルボキシ基を
用いてエステル化されたメタンジオールビスエステルを
製造することにより、アンピシリンおよびアモキシシリ
ンの抗菌スペクトルが拡大されている（詳細は米国特許
第４．２４４，９５１号明細書および英国特許公開第２
．０４４．２５５７号明細書参照）。

本発明の新規な抗菌系においては、β−ラクタム環およ
びカルボキシ基をもつβ−ラクタマーゼ阻害剤（たとえ
ばスルバクタム）がそのカルボキシ基を介してアンピシ
リンのアミノ基、アモキシシリンのアミノ基またはアモ
キシシリンのフェノール性水酸基に連結している。

広い意味では本発明によれば次式 ％式％（） の新規な抗菌系およびそれらの薬学的に受容できる塩が
提供される。上記式において基Ｑ−ｃｏ−ｂ−はβ−ラ
クタム環およびカルボキシ基を含有するβ−ラクタマー
ゼ阻害剤（Ｑ−ＣＯ−０１１）の残基を示し、Ａは （式中２は水素原子および水酸基よりなる群から選ばれ
る）および よりなる群から選ばれる。

β−ラクタマーゼ阻害剤残基Ｑ−ＣＯ−０−の代表例は
下記のものである。

および 上記の式においてＲ′は水素原子およびヒドロキシメチ
ル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ３は塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子よりなる群
から選ばれ、 Ｂｓは水酸基、およびクラプラン酸（ｃｌａｖｕｌα−
ｎｉｃ　ａｃｉｄ）中の相当する位置に結合した場合に
クラプラン酸にβ−ラクタマーゼ阻害活性を与えること
が知られている基よりなる群から選ばれる。

本発明の好ましい抗菌薬はＱ−ＣＯ−０−が式■の基で
あり、基Ｒ１がβ丁立体配置にある化合物、およびそれ
らの薬学的に受容できる塩である。

また本発明の範囲にはハロメトキシカルボニル基がアン
ピシリンのアミノ基、アモキシシリンのアミン基または
アモキシシリンのフェノール性水酸基に結合した特定の
保護されたアンピシリン誘導体およびアモキシシリン酵
導体も含まれる。これらの化合物は式ｌの抗菌薬への中
間化学物質である。

本発明は次式 の構造式により表わされるペニシラン酸の誘導体に関す
る。

式ＶＷにおいて２環式核に対する置換基の破線結合はそ
の置換基が２環式核の平面の下方にあることを示し、こ
の４１のｌｉｉ換基はα−立体配置にあると百５゜逆に
２環式核に対する置換基の実線結餘はその置換基が核の
平面の上方に結合していることを示し、このｖ体装置は
β−立体配置と呼ばれる。

さらに２環式核に対する置換、基の波線結合はその置換
基かα−立体配置またはβ−立体配置にあること、ある
いは混合物が存在することを示す。

さらに本ｖ！Ａ細舊を通じて２−アミノ−２−（置換）
アセトアミド基または２−（置換アミノ）−２−（置換
）アセトアミド基をペニシラン酸誘導体の６位にもつ化
合物について述べる場合は常に、これは２−アミノ−２
−（置換）アセトアミド基または２−（置換アミノ）−
２−（置換）アセトアミド基がＤ−立体配ｗＬをもつ化
合物に関するものであると解すべきである。

一方法においては、式Ｉの化合物は次式〔式中Ｑは先き
に定義されたものであり、Ａ′は および ヂ （これらの式中Ｚは先きに定義されたものであり、Ｒ４
はカルボキシ保護基、Ｒ１はアミノ保護基である）より
なる群から選ばれる〕の化合物から、保護基Ｒ４および
Ｒ１の除去により製造することができる。ペニシリン化
合物においてカルボキシ保護基に関して当技術分野で知
られている各種の基をＲ４に用いることができ、また同
様にアミノ基の保農に関して当技術分野で知られている
各種の基をＲ５に用いることができる。さらに、これら
の保護基Ｒ４およびＲＩ′はその基に関して普通に用い
られる方法により除去される。

しかしＱ−Ｃｏ−０−が式ＩＶまたは■のものである場
合、Ｒ４につき特に有用な基はベンジル基および４−ニ
トロベンジル基であり、Ｒ蓼につき特に好都合な基はベ
ンジルオキシカルボニル基および４−ニトロベーンジル
オキシカルボニル基である。

Ｒ４につきベンジル基および４−ニトロベンジル基が用
いられ、Ｒ“につきベンジルオキシカルボニル基および
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が用いら°れる
場合、これらの基は通常の水素添加分解反応を用いて除
去することができ、この水素添加分解はこの型の変換に
普通の様式で行われる。たとえば式■の化合物の溶液を
水素雰囲気下に、または不活性希釈剤（たとえば窒素ま
たはアルゴン）と混和した水素の雰囲気下に触媒量の水
素添加分解触媒の存在下で攪拌または振とりする。この
水素添加分解に好都合な溶剤は低級アルカノール、たと
えばメタノールおよびインプロパツール；エーテル、た
とえばテトラヒドロフランｉよびジオキサ／；低分子量
エステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸ブチル；塩素
化炭化水素、たトエばクロロホルムおよびジクロルメタ
ン；水；およびこれらの溶剤の混合物である。しかし出
発物質が可溶性である条件を選ぶことが普通である。

水素添加分解は通常は室温で約７〜約７０　ｐａｉｇの
圧力において行われる。一般的な水素添加分解触媒はパ
ラジウムおよび白金であり、特に適切な触媒は不活性担
体に担持させたパラジウム、たとえば炭素上パラジウム
（６〜ｌＯ％）である。炭素上パラジウム（５〜１０％
）を用いる場合、これは通常は出発物質に対して約５ｏ
重ｔ％から出発物質の２倍ａｔまでの１で存在する。た
だしこれより多普用いることもできる。反応は一般に数
時間を必要とし、次いで式Ｉの化合物が常法により採取
される。Ａが式■のものである場合、式Ｉの化合物は単
に濾過し、次いでＰ液を水と揮発性の水不混和性有機溶
剤との間で酸性ｐＨにおいて分配し、層分離し、有機層
を蒸発させることによって採取される。Ａが弐■のもの
である場合、式１の化合物はＰ遇し、次いで溶剤を蒸発
させて低容積となし、非溶剤を添加し、濾過することに
よって採取することができる。式ｌの化合物はβ−ラク
タム化合物に関する常法により精製することができる。

たとえば式Ｉの化合物はセファデックス上のゲル濾過に
より、または再結晶により精製することができる。

式ｌｘの化合物においてＱ−Ｃｏ−０−が式Ｖまたは■
のものである場合、Ｒ４について好都合な基は式−Ｎ＝
ＣＨ−Ａｔの基＜Ａｔはフェニル基または２−フリル基
である）である。基−ｈｌ＝ＣＨ−Ａｙは式■の化合物
を周知の方法に従って％橿の求核試薬たとえばヨウ化ナ
トリウムまたはチオシアン酸ナトリウムで処理すること
によって除去することができる。たとえば７オスカーら
、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｉ
ｌｌＩ／トン）、（Ｃ）部、１９１７（１９７１）を参
照されたい。

式■の化合物においてＱ−Ｃｏ−０−が式■または■の
ものである場合、Ｈｓに関して好都合な基はｌ−メｆル
ー２−アルコキシカルボニルビニル基、特にｌ−メチル
−２−メトキシカルボニルビニル基（−Ｃ［ＣＨ，〕＝
ＣＨ−Ｃ００ＣＨ＆）である。１−メチル−２−アルコ
キシカルボニルビニル基ハ標準的方法により、すなわち
式■の化合物を約８以下のｐＨで水性溶剤系または部分
的に水性の溶剤系に接触させることによって除去するこ
とができる。

式ＩＸの化合物は式 Ｑ−ＣＯ−ＯＭ　　　　　　　・−・・・（■）の化合
物を式 １−ＣＨ，−０−Ｃ＝Ｏ”’”（Ｘｌｌｌ）Ａ′ の化合物と反応させることによって得られる。上記の式
においてＱ−Ｃｏ−ＯＭ／Ｉｉβ−ラクタマーゼ阻害剤
Ｑ−Ｃｏ−ＯＨのカルボン酸塩であす（スナわちＭはカ
ルボン酸塩を形成する陽イオンである）、Ａ′は先きに
定義されたものである。式■の化合物におけるカルボン
酸塩を形成するためには各種の陽イオンを用いることが
できるが、一般に用いられる塩に祉アルカリ金属塩、た
とえばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金
属塩、たとえばカルシウム塩およびバリウム塩；第８ア
ミン塩、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、シイラブルビルエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルピロリジンおよびＮ、Ｎ’−ジメチルピペラジンの塩
；ならびに＃！４アンモニウム塩、たとえばテトラ−（
ｎ−ブチル）アンモニウム塩が含まれる。

式進の化合物と弐■の化合物との反応は通常はこれらの
試薬を有機溶剤中で、約−１０〜約８０℃、好ましくは
２５〜５０℃の範囲の温度において接触させることによ
り行われる。式■および頂の化合物を通常は実質的に等
モル割合で接触させるが、いずれかの試薬を過剰に、た
とえば１０倍まで過剰に用いることができる。広範な溶
剤を用いることができるが、比較的極性の高い溶剤を用
いることが通常は有利である。この種の溶剤は反応温度
を高める作用をもつ。使用できる代表的な溶剤にはＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルビ關リドンおよびヘキサメチルホスホ
ルアミドが含まれる。反応時間は多数の要素により変動
するが、約２５℃で０．５〜２４時間の反応時間が一般
に用いられる。

式■の化合物は書法により単離される。・水と混和しう
る溶剤を用いる場合、反応混合ｖｉＪを過剰の水で単に
希釈することで通常は十分である。次いで生成物を水と
混和する揮発性浴剤たとえば酢酸エチル中へ抽出し、次
いで溶剤の蒸発により生成物を採取する。水と混和しな
い溶剤を用いる場合、これは溶剤を水で洗浄するだけで
通常は十分であり、次いで生成物は溶剤の蒸発により採
取される。

式■の化合物は周知の方法、たとえば再結晶またはクロ
マトグラフィーにより精製することができるが、β−ラ
クタム環系の不安定性には十分な注意を払わなければな
らない。

式Ｑ−ＣＯ−ＯＨのβ−ラクタマーゼ阻害剤およびそれ
らを式Ｑ−ＣＯ−ＯＭの塩に変えることに関しては、た
とえば米国特許第４，２８４．５７９号、第４．２８７
．１８１号および第４，１１０．１６５号、ベルキー特
許第８８７．１７８号各明細書、オランダ特許出願第８
１１００２０９号公開明細書および欧州特許出願第１８
．６１７号公開明細書が診照される。

式ＸｔＵの化合物り対応する式 Ｃｌ−ＣＨ，−ｏ−Ｃ＝０　　　　−曲−（ＸｒＶ）Ａ
′ （式中Ａ′は先きに定義されたものである）の化合物か
ら製造することができる。この変換は通常は式呪の化合
物をアセトン中で過剰の、たとえば１０倍過剰のヨウ化
ナトリウムと接触させることによって行われる。反応は
ほぼ室温できわめて速かに進行し、通常は数時間以内に
実質的に完了する。反応終了時に水と混和しない揮発性
有機溶剤たとえばり００ホルムで灰石媒質を希釈し、こ
の溶液を水洗する。乾燥後、有機溶剤溶液を蒸発させて
式Ｘ１ｌｌの化合物を得る。大部分の場合、こうして得
た式■１の化合物は式■の化合物との反応に十分なはど
純粋である。しかし所望により式■の化合物をペニシリ
ン化合物に関する標準的方法により精製することができ
る。

式Ｘ■の化合物は対応する式Ａ′Ｈの化合物ＣＡ’は先
きに定義されたものである）からクロル蟻酸クロルメチ
ル（ＣＪ　−ＣＨ２−〇−Ｃ（＝Ｑ　）−ＣＩ　）でア
シル化することにより製造することができる。実際には
式Ａ’Ｈの化合物を通常は不活性溶剤（たとえばテトラ
ヒドロフラン）中で約１モル当量の第８アミン（たとえ
ばシイラブルビルエチルアミン）の存在下にほぼ等モル
童のクロル蟻酸クロルメチルで処理する。反応が終了し
たのち（室温で１〜８時間）、水と混和しうる揮発性有
機溶剤（たとえば酢酸エチル）で反応媒質を希釈し、こ
の希溶液を水洗し、溶液を乾燥させ、次いで溶剤を真空
中で蒸発させて、式Ｘ［Ｖの化合物を得ることにより生
成物を採取する。弐ＸＩＶの化合物はペニシリン化合物
に関する常法、たとえばクロマトグラフィーにより精製
することができる。

クロル蟻酸クロルメチルはクロル蟻酸メチルを既知の方
法で光化学的に塩素化することにより製造される。

弐Ａ’Ｈの化合物（Ａ’は式Ｘにおいて定義されたもの
である）は体）アンピシリンまたはアモキシシリンのア
きノ基をアセト酢酸メチルと反応させることによりエナ
ミンとして保護し、（６）工ａ（α）の生成物のカルボ
キシ基に基Ｒ４を結合させ、そして（ｃｌアミノ基から
エナミン保護基を除去することよりなる工程によって製
造される。工程（α）、（６）および（６）はすべて標
準的方法を用いて行われる。

式Ａ’Ｈの化合物（Ａ’が弐Ｍに定義されたものである
）は式Ａ’ＨＣ式中Ａ′が弐ＸＫ足義されたものであり
、Ｚは水酸基である）の化合物から、単にこの弐Ａ’Ｈ
（式中Ａ′が式Ｘに定義されたものであり、Ｚは水酸基
である）の化合物に必要なアミノ保ｄ基を結合させるこ
とによって製造することができる。アミノ保赳基は常法
により結合させる。

式Ｉ（式中Ａは式■１において定義されたものである）
の化合物は塩基性アミノ基をもつので、酸付加塩を形成
するであろう。これらの酸付加塩は本発明の範囲内にあ
ると考えられる。これらの酸付加塩はペニシリン化合物
に関する標準的方法により、たとえば適宜な溶剤（たと
えば水、アセトン、メタノール、エタノールまたはブタ
７〜ル）中の式ｌの化合物を、化学量論的に等量の適宜
な酸を含有する浴液と混和することにより製造される。

塩が沈殿する場合、これは濾過により採取される。ある
いはこれは溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍
結乾燥により採取することができる。特に価値のあるも
のＩＩｉ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモエート（ｐａｍｏａ
ｔａ　）、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩および４−
トルエンスルホン酸塩である。

式ｌの化合物はＡ部分にカルボキシ基ヲモつので、塩基
塩を形成するであろう。これらの塩基塩は本発明の範囲
内にあると考えられる。塩基塩はペニシリン化合物に関
する標準的方法により、たとえば酸成分と塩基成分を化
学！＠的比率で、適宜水性、非水性または部分的に水性
の媒質中で接触させることにより製造される。次いで適
宜濾過により、非ｍ剤で沈殿させ、次いで濾過すること
により、溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍結
乾燥により採取することができる。塩の生成に用いるの
に適した塩基性試薬は有機および無機の双方の型に属し
、アンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物およびアルコキシド、な
らびにアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物
およびアルコキシドが含まれる。これらの塩基の代表例
は第１アミン、たとえばｎ−プロピルアミン、Ｓ−ブチ
ルアミン、アニリン、シクロヘキシルアンン、ベンジル
アミン、ｐ−）ルイジンおよびオクチルアミン；第２ア
ミン、たとえばジエチルアミン、Ｎ−メチルアニリン、
モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン；第８アミン
、たとえばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよ
び１゜５−ジアザビシクロ（４，８，Ｏ］ノン−５−エ
ン：水酸化物たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウム；アルコ
キシド、たとえばナトリウムエトキシドおよびカリウム
エトキシド；水素化物、たとえば水素化カルシ９ムおよ
び水素化ナトリウム；炭酸塩たとえば炭酸カリウムおよ
び炭酸ナトリウム；ならびに炭酸水素塩、たとえば炭酸
水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。

本発明の抗菌性化合物の塩に関して治療に用いることを
考える場合、薬学的に受容できる塩を用いる必要がある
。しかしこれら以外の塩は種々の目的に用いることがで
きる。これらの目的には特定の化合物を単離、精製する
こと、ならびに薬学的に受容できる塩およびそれらに対
応する塩でない化合物を相互に変換させることが含まれ
る。

式Ｉの化合物は哺乳動物においてインビボ抗菌活性をも
ち、この活性はベニシリ、ン化合物に関する標準的手法
により証明することができる。たとえば式ｌの化合物を
、病原菌の標準培養物を腹腔内接種することにより急性
感染を起こさせたマウスに投与する。感染の程度はマウ
スにＬＤｌｏｏの１〜ｌＯ倍址を与えるように標準化す
る（ＬＤｌｏｏ：常に対照マウス１００％を死亡させる
のに必要な最小接種蓋）。試験終了時に、細菌に攻撃さ
れかつ式Ｉの化合物を投与された生存動物数を数えるこ
とにより化合物の活性を評価する。式１の化合物は経口
Ｃｐ、ｏ−）および皮下（ｓ、ｃ、）の双方の経路で投
与することができる。

本発明の抗菌性化合物はインビボ活性をもつため、経口
および非経口双方の投与様式によってヒトを含む哺乳動
物において細菌感染を制御するのに適している。これら
の化合物はヒト患者において感受性細菌により生じた感
染を制御するのに有用である。

式ｌの化合物は対象哺乳動物に経口および腹腔内の双方
の経路で投与されたのち、β−ラクタマーゼ抑制物質Ｑ
−ＣＯ−ＯＨと、Ａの意味に応じてアンピシリンまたは
アモキシシリンとに分解するＡが式■（式中Ｚが水嵩原
子である）のものである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤
とアンピシリンが放出され、Ａが式ＩＩ　（式中Ｚが水
酸基である）のものである場合、β−ラクタマーゼ阻害
剤およびアモキシシリンが放出される。Ａが式■１のも
のである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤およびアモキシ
シリンが放出される。こうして式■の化合物は特定のβ
−ラクタマーゼ阻害剤Ｑ−ＣＯ−ＯＢおよびアンピシリ
ンもしくはアモキシシリンのｌ＝１混合物に感受性の微
生物によって起こる微生物感染の抑制に有用となるであ
ろう。たとえば式Ｉの化合物は大％菌（Ｅｓｃｈａｒｉ
ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）および黄色ブドウ嫁御Ｃ３ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｗｒａｕｓ　）の感受性菌株
に対して用いられるであろう。

大腸菌または黄色ブドウ球菌の特定の菌株〃濫特定の式
■の化合物に対して感受性であるか否かを判定する際に
は、開裂に際して放出されるβ−ラクタマーゼ阻害剤Ｑ
−Ｃｏ−ＯＨおよびアンピシリンモＬ、＜Ｂアモキシシ
リンの１：１混合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ＞を測定す
ることができる。ＭＩＣは抗生物質感受性試験に関する
国際共同研究（エリクンンおよびシエリス、アクタ・〕
櫂ソロシカ・工・ミクロビオロギア・スカンディナビア
、５ｕｐｐ１．２１７、部門Ｂ　：　６４−６８　（１
９７１３）により推奨された脳心臓抽出液＜ＢＨＩ）寒
天および接種物レプリカ装置を用いる方法によって測定
することができる。二夜発育させた試験管を標準液捕物
として用いるため１００倍に希釈する（約（ＬＯ０２ｔ
ｎｌ中２０，０００〜Ｉ　Ｏ，０００個の細胞を寒天表
面に置く。ＢＨＩ寒天２０紅／培養皿）。

ＩＩ＠化合物の２倍希釈２４＠を採用し、被験薬剤の初
期ａｉは２００ｚｃｆ／鳳ｔとする。８７℃、１８時間
後に平板を読む際に単一コロニーは無視する。被験菌の
感受性はその化合物が肉眼で判定される発育を完全に阻
止することができる最低濃度とする。

本発明の抗菌性化合物またはその塩を哺乳動物、特にヒ
トに用いる場合、化合物を単独で投与するか、あるいは
他の抗生物質および／または薬学的に受容できる相体も
しくは希釈剤と混和することができる。これらの担体も
しくは希釈剤は意図する投与様式に基づいて選ばれる。

たとえば経口投４様式を考える場合、本発明の抗菌性化
合物を薬剤学的標準法に従って錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、
水剤および懸濁剤などの形で用いることができる。担体
に対する活性成分の比率は当然、油性成分の化学的性質
、溶解性および安定性、ならびに意図する用量に依存す
るであろう。経口用錠剤の場合、一般に用いられる担体
は乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸塩である。各
種崩解剤たとえばデンプン、ならびに滑沢剤たとえはス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びメルクが一般に錠剤に用いられる。カプセル状で経口
投与するために有用な希釈剤は乳糖および高分子量ポリ
エチレングリコール、たとえば２０００〜４００００分
子量全４０００エチレングリコールである。経口用に水
性懸濁剤を必要とする場合、活性成分を乳化剤および懸
濁化剤と組合わせる。所望により一定の甘味剤および／
または芳香剤を添加することもできる。筋肉内、腹腔内
、皮下および静脈内への使用を含む非経口投与のために
は、通常線活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを
適切に調整し、緩衝化する。静脈内に使用するためには
、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきで
ある。

前記のように、本発明の抗菌性化合物はヒト患者に使用
できるものであり、用いられる１日量は他の臨床用ペニ
シリン糸抗生物質の場合と著しい差はない。処方医は究
極的には特定の患者につき適量を決定し、これは個々の
患者の年令、体重および反応、ならびに患者の症状の性
質および程度に従って変動すると予想することができる
。本発明の化合物は普通は経口的には２０〜約１００９
／体＊に９／日の範囲の用量で用いられ、非経口的には
約１０〜約１００ｍｇ／体重〜／日の用量で一般に分割
して用いられるであろう。ある場合にはこれらの範囲外
の用量で用いることが必要であるかも知れない。

下記の実施例および製造例はより具体的に説明するため
に提示されるにすぎない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒ）は酸化ジューチリウム（Ｄρ）、ジューテロクロロ
ホルム（ＣＤＣｅｓ）、’）ニーテロアセトンＣＣＤ、
Ｃ０ＣＤ、）またはジューテロジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ−ｄａ）中の溶液につき測定され、ピーク位置
はテトラメチルシランから下方へｐｐｍで記載する。ピ
ーク形状につき下記の略号を用いる＝８．−重項；ｄ、
二重項９ｔｌ三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。さらに
以下の実施例および製造例においてテトラブチルアンモ
ニウム基について述べる場合は常にブチル基部分はｎ−
ブチル基（ＣＨｓ　Ｃｆｉ＊ＣＩｂＣＨ＊　）であると
解すべきである。

実施例１ ６−（２−（１，１−ジオキソ（ニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド
）−２ニジラン酸 ６−（２−［１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド
）ヘニシラン酸ベンジル１．８Ｌ水中の炭素上パラジウ
ム（５％）５０％懸濁液８．０ｇ、テトラヒドロフラン
１２５１Ｌｌおよび水６８１Ｌｔの混合物を約５０　ｐ
ｓｉａの水素雰囲気下で１．２５時間振とうした。次い
で混合物ｔ濾過し、Ｆｉｅ約１４１０１１４に濃縮した
。次いでこれに酢酸エチル２００ＬＪを添加し、２Ｎ塩
酸によりｐＨを２．５にｖ１４整した。酢酸エチル層を
分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を合わせて乾燥させ（ＮａＲ８Ｏ４）、約５１に
濃縮した。

その溶液を撹拌下にジエチルエーテル１００１１４に滴
加し、沈殿した固体をＦ取して表題の化合物０．４８．
９を白色固体として得た。Ｆ液を蒸発させて少容積とな
し、ジエチルエーテルに再添加し、沈殿全回収すること
により２回目の収１ｏ、ａａｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭ　Ｓ　Ｏｄａ中）は下記の位置
に吸収を示した。７．８（ａ、５Ｈ）、６．０−５．８
（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｍ、ＩＨ）、４．２（Ｊｌ。

２Ｈ）、８．４−８．２　（ｍ、　２Ｈ）および１．５
−１．８　（ｍ　、’　１２Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例２ ６−（２−（１，１−ジオキソ（ニシラノイルオキシメ
トキシカルポニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル］アセトアミド）”ｅニジラン酸６−（２−（１，
１−ジオキン−（ニシラノイルオキシメトキシ力ルポニ
ルアミノ）−２−［４−ヒドロキシフェニル］アセトア
ミド）ベニシラ３ン酸ヘンシル１．５＆、水中の炭素上
パラジウム（５％）５０％懸濁液５．０ｇ、テトラヒド
ロフラン１２５１Ｌｔおよび水７５１の混合物を約５９
　ｐａｉｇの水素雰囲気下ＶＣ１時間振きつした。この
時点で水中の炭素上パラジウム（５チ）５〇−懸濁液８
９を追加し、混合物をさらに４５分間水素添加し、次い
で最後に水中の炭素上パラジウム（５％）５０％懸濁液
１．０９を追加し、混合物をさらに８０分間水素添加し
た。生成物を実施例１と同じ方法で単離し、表題の化合
物０．８２Ｉｉを白色固体として得た。

ＮＭＲスペクトｋ（ＣＤｓＣＯＣＤＪＤ２０中）ｔｉ下
記の位置に吸収を示した。７．８　（ｄ　、　２Ｈ）、
６．８Ｃｄ、２Ｈ）、５．９（ｄのｄ、２Ｈ）、５．６
　（ｄ　、　Ｉｆｆ）、５．５　（ｄ　、　ＩＨ）、５
．４　（ａ　、　ＩＨ）、５．０　（ｍ、　１７／）、
４．４　（＃　、　ｌＨ）、４．８　（ｓ　、　ＬＨ）
、８．９−８．２　（ｍ。

２Ｍ）および１−７　１−２　（？？Ｌ、１２Ｈ）　Ｐ
ｐｒｎ。

実施例ａ ６−（２−Ｃ１，１−ジオキンペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ〕−２−７エニルアセトアミド
）ペニシラン酸 大気圧で炭素上パラジウム（１０％）０．１５，５１を
テトラヒドロ７ラン１５酎中で水素添加した。

この混合物にテトラヒドロフラン０．６ｔｘｌ中の６−
（２−（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメトキ
シカルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸・４−ニトロベンジル０．１５．ｌｉ＋を添
加し、次いでこの混合物を大気圧下で８モル当量の水素
が消費されるまで水素添加した。反応混合物を濾過し、
ｐ液の７）Ｈｆ８．Ｏに低下させた。テトラヒドロフラ
ンの大部分を真空中での蒸発により除去し、酢酸エチル
２ＯＮを添加した。ｐＨを９．５に高め、酢酸エチル層
を分離、除去した。新鮮な酢酸エチルを添加し、ｐＨを
８．６に低下させた。酢酸エチル層を除去し、乾燥させ
ＣＭｆＳＯ，）　、真空中で蒸発させて表題の化合物０
．０５．？を淡黄色泡状物として得た。

実施例表 ６−（２−［１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド）ペニシラン酸６−（２〜〔１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメトキシカルボニルア
ミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセドア゛ミ
ド）ペニシラン酸・４−ニトロベンジルを実施例８の操
作に従って水素添加し、表題の化合物ｉ得た。

実施例ａ ６−（２−（１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシメ
チルペニシラノイルオキシメトキシカルボニルアミノ］
−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニ
シラン酸 ６−（２−［１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシメ
チルペニンラノイルオキシメトキシ力ルボニル７ミ／］
−２−（４−ヒドロキンフェニル〕ペニシラン酸ベンジ
ル０．５Ｔｆｉ、水中の炭素上パラジウム（５％）５０
％懸濁液１．５ｇ、ジクロルメタン１５ｍｇおよびイン
プロパツール１５齢の混合物を約５０　ｐｓｉｇの水素
雰囲気下に１．５時間振とうした。水中の炭素上パラジ
ウム（５％）５０％懸濁液１．０ｇを追加し、さらに２
．０時間水素添加を続けた。この時点で反応混合物８濾
過し、Ｆ液を真壁中で濃縮して泡状物を得た。この泡状
物をジエチルエーテルで処理して表題の化合物α２４９
を白色固体として得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒディスク）は１７７　ＴＷ”に
強い吸収を示した。

実施例ｄ ６−（２−（１，１−ジオキシ−６−β−ヒドロキシメ
チルペニシラノイルオキシメトキシカルボニルアξ〕〕
−２−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸 ６−（２−［１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシメ
チルペニシラノイルオキシメトキシカルボニルアミノ〕
−２−フェニルアセトアミトンペニシラン酸ベンジルを
実施例５の操作に従って水素添加し、表題の化合物を得
た。

実施例τ ６−（２−アミノ−２−（４−（１，１−ジオキソペニ
シラノイルオキシメトキシカルボニルオキシ）フェニル
アセトアミド）ペニシラン酸実施例５の操作に従って炭
素上パラジウム（１０％）１．５ｇを用いて６−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［４−Ｃ１，
１−ジオキソペニシラノイルオキシメトキシカルボニル
オキシ）フェニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル
０．４１を水素添加した。これにより表題の化合物０．
２９ｆ白色固体として得た。

実施例ａ ６−（２−アミノ−２−（４−（１，１−ジオキソ−６
−β−ヒドロキシメチルペニシラノイルオキシメトキシ
カルボニルオキシ）フェニル〕アセトアミド）ペニシラ
ン酸 ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４
−（１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシメチルペニ
シラノイルオキシメトキシカルボニルオキシ）フェニル
〕アセトアミド）ペニシラン酸・４−二トロベンジルを
実施例５の操作に従って水素添加し、表題の化合物を得
た。

実施例ａ ６−（２−［１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ］−２−［４−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド）ペニシラン酸ナトリウム 水５１中の炭酸水素す）　ＩＪウム０．０８１ｇの溶液
に攪拌下で水浴温度において６−（２−（ｉ。

ｌ−ジオキソペニシラノイルオキシメトキシカルボニル
アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミ
ド）ペニシラン酸０．２５，９を添加した。

５分間攪拌を続けた。次いで混合物を濾過し、Ｐ液を凍
結乾燥して表題の化合物０．１１を得た。

実施例１０ ６−（２−［ｌ、ｔ−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド
）ペニシラン酸ベンジル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｄ中のペニシラン酸
テトラブチルアンモニウム・１．１−ジオキシド２．８
１１の溶液に攪拌下で窒素下に一１θ℃において６−（
２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−フェニルア
セトアミド）ペニシラン酸ベンジル８．０８ｇを添加し
た。８０分間攪拌を続け、酢酸エチルａ　ｏ　ｏｉｉｊ
および飽和塩化す）　ＩＪウム１００−を添加した。酢
酸エチル層を除去・し、水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥させ（Ｈａ、ｓｏ４＞、真空中で蒸発
させた。これにより表題の化合物２．８９．９が黄色泡
状物として得られた。

生成物のＮＭＲスペクトルＣＣＤＣ１ｍ中）は下記の位
置に吸収を示した。７．８　（ａ　、　ｌＯ＃）、６．
９（ｄ、ｌＨ）、６．６（ｄ、ｘＨ）、６．０−６．２
　（ｍ、　５Ｈ）、６．２　（ａ　、　２Ｈ）、４．６
　（ｔ　、　ＩＨ）、４．４（ｓ、２Ｂ）、８．４　（
ｄ　、　２Ｈ）、Ｌ、Ｓ　（６ｇ、６Ｈ）、１．４　（
ｓ、　８ｆｆ）および１．８　（ａ　、　８Ｈ）　ｐｐ
ｔｎ。

実施例ＩＬ ６−（２−（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ）−２−［４−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド）ペニシラン酸ベンジル 実施例１Ｏの操作法を用いてペニシラン酸テトラブチル
アンモニウム・１．１−ジオキシド２．８ｇを６−（２
−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−［４−ヒドロ
キシフェニル］アセトアミド）ペニシラン酸ベンジル８
．１９＃を反応させ、表題の生成物を粘着性の固体とし
て得た。これを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液を
攪拌下に過剰のジエチルエーテルに滴加した。沈殿した
固体をＰ堆し、表題の化合物２．９５．９を白色固体と
じて得た。

生成物のＮ　Ａ（Ｒスペクトル（ＣＤｓ　ＣＯＣＤ　ｓ
中）は下記の位置に吸収を示した。７．８　（ａ　、　
ｉＨ）、７．８（ａ、５Ｈ）、７．８および６．８　（
ｄ　ｏｆ　ｄ　、　４Ｈ）、６．０−５．２　（ｍ、６
Ｈ）、６．２（ｓ、２７ｆ）、４．８　（ｄ　ｏｆ　ｄ
　。

ｌＨ）、４．８および４．２５　（ａ　ａｔｗｌ　ｍ　
＋　２Ｍ、　８．６−８．８　（ｍ、　２Ｈ）、１．５
（ｓ、８Ｈ）、１．４　（＃　、　８Ｈ）、１．８　（
ａ　、　８Ｈ）ならびに１．２６　（ａ、８Ｈ）幻聴。

実施例１２ ６−（２−（１，ｔ−ジオキソペニシラノイルオキシメ
トキシカルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド
）ペニシラン酸・４−ニトロベンジル ＮｌＮ−ジメチルホルムアミトド０ｊ中のヨウ化ナトリ
ウム１．２１＆の溶液にペニシラン酸ナトリウム・１．
１−ジオキシド０．６８ｇおよび６−（２−クロルメト
キシカルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸・４−ニトロベンジル１．５５．９を添加し
、得られた混合物を窒素下に室温で２８時間攪拌した。

反応混合物を酢酸エチル４００１１ｔおよびブライン１
００ｍｇの混合物に攪拌下に注入した。酢酸エチル層を
分離し、これを水、５０％飽和炭、酸水素す）　ＩＪウ
ム、水およびブラインで順次洗浄した。次いで乾燥させ
た酢酸エチル溶ｙを真空中で蒸発させ、白色固体り、’
１Ｔ１１を得た。この固体１．０２＃’）シリカゲル上
で酢酸エチル−ヘキサンにより溶離するクロマトグラフ
ィー処理により、表題の化合物ｏ、ａａｙ７ｊｒ−得た
。

ＮＩｙｌＲスペクトル（ｃＤｃｚｓ）は下記の位置に吸
収を示した。８．２　（４、２Ｈ）、７．５　（ｄ　、
　２Ｍ）、７．４　（ａ　、　５Ｈ）、６．９（幅広い
ｄ　、　ｌＨ）、６．６（幅広いｄ　、　ＩＨ）、５．
９−５．２　（ｔｔ番、７Ｈ）、４．６Ｃ１゜ＩＨ）、
　４．４　（ｓ　、　ＩＨ）、８．４　Ｃｄ　、　２Ｈ
）および１．６−１．１　（ｍｅ　１２Ｈ）ｐｐｍ、　
ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒディスク）は１７９７　ｃｍ
−”に強い吸収を示した。

実施例１ａ ６−（２−［、ｘ−ジオキソペニシラノイルオキシメト
キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル〕アセトアミド）ペニシラン酸・実施例１２の操作に
従って６−（２−クロルメトキシカルボニルアミノ−２
−［−ヒドロキシフェニル］アセトアミド）ペニシラン
酸・４−ニトロベンジルをヨウ化ナトリウムおよびペニ
シラン酸ナトリウム・１．１−ジオキシドと反応させ、
表題の化合物を得た。

実施例１４゜ ６−（２−（１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシメ
チルペニシラノイルオキシメトキシカルボニルアミノ）
−２−［４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニ
シラン酸ベンジル 実施例１Ｏの操作法を用いて６−β−ヒドロキシメチル
ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム・１．１−ジオ
キシド０．４６＆を６−（２−ヨードメトキシカルボニ
ルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセト１ミ
ド）ペニシラン＃０．６４ｇと反応させ、表題の化合物
０．６Ｔｆｌを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤｓ　ＣＯＣＤ　ａ中）は下記の
位置に吸収を示した。７．８（８，５Ｈ）、１．２Ｃｄ
、２Ｈ）、６．７　（ｄ　、　２１１）、６．０−５．
８　Ｃｍ、５Ｈ）、５−２　（ｓ　１２Ｈ）、４．９　
（ｄ　、　ＩＨ）、４．６−４．０　（ｍ、　５Ｈ）お
よび１．６−１．２　（ｍ、　１２Ｈ）ｐμ。

実施例１ａ ６’−（２−（１、１−ジオキソ−６−β−ヒドロキシ
メチルペニシラノイルオキシメトキシ力ルポニルアミノ
〕−２−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル 実施例１Ｏの操作に従って６−β−ヒドロキシメチルペ
ニシラン酸テトラブチルアンモニウム・１＋１−ジオキ
シド’Ｆ６−（２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−
２−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジルと反
応させ、表題の化合物を得た。

実施例１ｆｉ ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４
−（１，１−ジオキンペニシラノイルオキシメトキシカ
ルボニルオキシ）フェニル〕アセトアミド）ペニシラン
酸ベンジル 実施例１Ｏの操作に従って６−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−（４−ヨードメトキシカルボニル
オキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸ヘンシル
２．Ｏｇ　ｆＮ　、　Ｎ　−ジメチルホルムアミド５ｙ
ｐｒｌ中でペニシラン酸テトラブチルアンモニウム・１
Ｉｌ−ジオキシド１．５ｇと反応させ、表題の化合物１
．２９を得た。

生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＣＯＣＤｍ中）は下
記の位置に吸収を示した。８．０（幅広いｄ。

ｌＨ）、？、６−７．０　（犠）、６．０（ｑ、２Ｈ）
、５．７−４．８　（ｍ、　１０Ｈ）、４−５　（ａ　
、　ＩＨ）、４．４　（ａ　、　ｌＨ）、８．６−８．
２　（愼、２Ｈ）および１．７−１．２　（兜。

１２Ｈ）　ｐｐｍ　０ 実施例１’ｌ ６−（２−［４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−（４−（１，１−ジオキソ−６−β−ヒドロ
キシメチルペニシラノイルオキシメトキシカルボニルオ
キシ）フェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・４−ニ
トロベンジル実施例１０の操作法を用いて６−β−ヒド
ロキシメチルペニシラン酸テトラブチルアンモニウム・
１．１−ジオキシドを６−（２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−２−［４−ヨードメトキシ
カルボニルオキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン
酸・４−ニトロペンシルト反応させ、表題の化合物を得
た。

実施例１ａ ６−（２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジル窒素雰囲気下
に室温でヨウ化ナトリウム７．５Ｉをアセトン２５ｙｒ
ｌに溶解した。次いでこの溶液に攪拌下に６−（２−ク
ロルメトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ベンジル２．６５９を添加した。攪
拌を１時間続け、次いで反応混合物をクロロホルム２０
０ｍＪに注入した。クロロホルム溶液を水洗し、次いで
飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄した。乾燥したＣＮ
ａ＊ＳＯＪクロロホルム溶液を真を中で蒸発させ、表題
の化付物８．０８ｇを黄色泡状物として得た。

生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩＩｓ＞は下記の位
置に吸収を示した。７．８（ａ、１０Ｈ）、５．９（ａ
ｌ１２Ｈ）、５．８−５．２　（票、８Ｈ）、５．１　
（８、２Ｈ）、４．４　（＃　、　ＩＨ）、１．５　（
ｓ　、　ｇＨ）および１．８（Ｊｌ１８Ｈ）ｐｐｍ口 実施例１ａ ６−（２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−〔４
−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例１８の操作法を用いて６−（２−クロルメトキシ
カルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕ア
セトアミド）ペニシラン酸ベンジルａ、ｏｙ＋アセトン
中でヨウ化ナトリウムにより処理し、懺題の化合物８．
１９Ｎを得た。

生成物のＮＭＲスペクトルＣＣＤＣ１ｍ中）は下記の位
置に吸収を示した。７．８　（ｓ　、　５Ｈ）、Ｔ、２
Ｃｄ。

２Ｈ）、６．７　（ｄ　、　２Ｈ）、５．９　（ａ　、
　２Ｈ）、５．７−５．２　（ｍ、　８Ｈ）、５．２（
ｇ、２Ｈ）、４．４　（＃　、　ｌＨ）、１．５　（８
、８Ｍ）および１．８　（ａ　、　８Ｈ）　ｐｐｍ０実
施例２へ ６−（２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸・４−二トロベンジル 実施例１８の操作法を用いて、６−（２−クロルメトキ
シカルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド）ペニ
シラン酸・４−ニトロベンジル０．１１ｇをアセトン５
Ｎ中でヨウ化ナトリウム０．４０＆により処理し、懺題
の化合物０．１１ｇを得た。

ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣｌ５中）は下記の位置に吸収
を示した。８．２（ｄ、２Ｈ）、１．５Ｃｄ、２Ｈ）、
７．８　（ａ　、　５Ｂ’）、７．０　（ｄ　、　ＩＨ
）、６．４　（ｄ、ＩＨ）、５．９←１２Ｈ）、５．６
−５．２　Ｃｍ、　５Ｈ）、４．４（ＩＩＨ）、１．５
　（ａ　、　ＢＨ）および１．Ｂｃａ、ＢＨ）ｐ声。

実施例２Ｌ ６−（２−ヨードメトキシカルボニルアミノ−２−〔４
−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・
４−ニトロベンジル 実施例１８の方法を用いて６−（２−り゛ロルメトキシ
カルボニルアミノー２−（４−ヒドロキシフェニル〕ア
セトアミド）ペニシラン酸をヨウ化ナトリウムと反応さ
せ、表題の化合物を得た。

実施例２ｚ ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−〔４
−ヨードメトキシカルボニルオキシフェニル〕アセトア
ミド）ペニシラン酸ベンジル実施例１８の操作に従って
６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４
−クロルメトキシカルボニルオキシフェニル］アセトア
ミド）ペニシラン酸ベンジル２．０ｇをヨウ化ナトリウ
ム４．４ｇと反応させ、表題の化合物２．１ｇを得た。

表題の化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ。

中）は下記の位置に吸収を示した。８．０（幅広いｄ、
ＩＨ）、７．６−７．０　（ｍ、　２０Ｈ）、６．１（
Ｊｌ、２Ｈ）、５．６−５．０　（ｍ、　７Ｈ）、４４
（ｇ、１＃）、１．５（ａ。

８Ｈ）および１．８　（ｓ　、　８Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例２ａ ６−（２−［４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−［４−ヨードメトキシカルボニルオキシフェ
ニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・４−ニトロベンジ
ル 実施例１８の操作に従って４−二トロベンジル−６−（
２−［４−゛ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ］
−２−（４−クロルメトキシカルボニルオキシフェニル
〕アセトアミド）ペニシラン酸・４−ニトロベンジルを
ヨウ化ナトリウムと反応させ、表題の化合物を得た。

実施例２４ ６−（２−クロルメトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸ベンジルテトラヒドロ
フラン２６０１６中の６−（２−アミノ−２−フェニル
アセトアミド）ペニシラン酸ベンジル塩酸塩１２．１　
ｇの？ｔ５？懸濁液（０℃）にジイソプロピルエチルア
ミン１０．４ＪＩＩＪを攪拌下に満願した。１５分間攪
拌し続けたのち、製造例６の記載により製造したクロル
蟻酸クロルメチル（若干のクロル蟻酸メチルおよび若干
のクロル蟻酸ジクロルメチルを含む）約２０ミリモルを
含有する四塩化炭素６０酩を約１０分間で添加した。１
時間攪拌を続けたのち反応混合物を酢酸エチル１．００
０ｉｉＪに注入した。得られた溶液を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、次いでこれを乾燥させたＣＮ
ＣＬｔＳＯ４）。乾燥した溶液を真空中で濃縮し、黄色
泡状物９．’１４！ｌを得た。この泡状物をシリカゲル
４８０ｇ上でｌ＝１ヘキサン−６酸エチルを用いて表題
の化合物４．５９．９を泡状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩＩ、中）は下記の位置に吸
収を示した。７．８（ａ、ＩＱＨ）、５．７　（８、２
Ｈ）、５．７−５．２　Ｃｍ、　８Ｈ）　、　５．２　
（ｍ、　８Ｈ）、５−２（ａｎ２Ｈ）、４．４　（Ｊｌ
　、　１／７）、１．５　（８、８Ｈ）および１．８　
（ｓ　、　８Ｈ）　ｐｐｍ０ 実施例２ｈ ６−（２−クロルメトキシカルボニルアミノ）−２−（
４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸
ベンジル 実施例２４の操作法を用いて６−（２−アミノ−２−［
４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド）ペニシラン酸
ベンジル塩酸塩２５．８１７ｅクロル蟻酸クロルメチル
と反応させ、表題の化合物１０．９２ｇを得た。

生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｍ中）は下記の位
置に吸収を示した。７．８Ｃ８，５１１）、７．２（ｄ
、２Ｈ）、６．６（ｄ、２＃）、５．６（７１，２Ｈ）
、５．２　（８、２１１＞、５．６−５．２　（ｔｎ　
、　ＴＨ）、４．４（ａ、１＃）、１．５　（ｓ　、　
８Ｈ）および１．８（ａ　、８　ＩＩ　）　ｐｐＦｙＬ
。

実施例２６ ６−（２−クロルメトキシカルボニルアミノ−２−フェ
ニルアセトアミトドニジラン酸・４−ニトロベンジル 実施例２４の操作法を用いて６−（２−アミノ−２−７
エニルアセトアミド）−ｅニジラン酸・４−ニトロベン
ジルＦｍＥＪ！塙５．２０９　ｋクロル蟻酸クロルメチ
ル約７ミリモルと反応させ、表題の化合物２，２５．ｌ
ｉ’ｆ：得た。

表題の化合物のＮＭＩ＜スペクトル（ｃｖｃｅｓ中）ｔ
ｉ　下記の位置に吸収を示した。８．２Ｃｄ、２Ｈ）、
７．８（ａ、５Ｂ）、’１．２Ｃ４，２Ｈ）、６．８（
ｄ、ＩＨ）　、　　　６．４Ｃｄ、ＩＨ）　　、　　　
５．７−５．２　　（ｒｎ、　　’ｌ１ｉ）、５．５５
（ａ、２＃）、５．２（ａ、２＃）、４．４（ｓ、１＃
）、１．５（ｇ、：９＃）および１．８（３ｓｎ）ｐｐ
ｍ。

実施例２？ ６−（２−クロルメトキシカルボニルアミノ−２−〔４
−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・
４−ニトロベンジル 実施例２４の方法を用いて６−（２−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・
４−ニトロベンジルｊＪ［ｔＪｌクロル蟻酸クロルメチ
ルと反応させ、衣層の化合物を得た。

実施例２ａ ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−〔４
−クロルメトキシカルボニルオキシフェニル〕アセトア
ミド）・ペニシラン酸ベンジル製造例６の記載により製
造した四基化炭：Ｊｇ６０Ｖ中のクロル蟻酸クロルメチ
ル約１２ミリモルの溶液を、テトラヒドロフラン１ＱＱ
ｉｉｔ中の６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペニ
シラン酸ベンジル６．８Ｉおよびピリジン４．０ｇの溶
液（水冷）に撹拌下に満願した。１時間撹拌を続けたの
ちクロロホルム８００１１ｊを添加した。得られ九混合
物を水、ＩＮ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。得られた有機層を乾燥させ（ＮａｖＳＯ４）、次
いで真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル８５０Ｊ上
で８：２ヘキサン−酢酸エチルで溶離してクロマトグラ
フィー処理し、表題の化合物２．０ｇを得た。

表題の化合物のＮＭＲス（クトル（ＣＤｓ　Ｃｏ　ＣＺ
）ａ中）は下−記の位置に吸収を示した。７．４および
７．８（幅広いベース上に２個のａ、１４Ｈ）、６、（
１−５，０（ｍ　、　６．０　、５．２および５．０に
ａｆ示す、９Ｈ）、４．４（ａ、ＩＨ）、１．５　（ａ
　、　８１１）および１．８　（ｓ　、　ＢＨ）　ｐｐ
ｒｎ０実施例２９ ６−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、ｌ−２−［４−クロルメトキシカルボニルオキシフ
ェニル〕アセトアミド）ペニシラン酸・４−ニトロベン
ジル 実施例２８の操作法を用いて６−（２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−〔４−ヒドロキ
シフェニル〕アセトアミド〕ヘニシラン酸・４−ニトロ
ベンジルをクロム蟻酸クロルメチルと反応させ、表題の
化合物を得た。

製造例１ ６−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）ペニシ
ラン酸ベンジル塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５００　ｍｌ中の炭酸カ
リウム８’（，８１１およびアセト酢酸メチルＦｆＢ、
１ｇの混合物に撹拌下に６−（２−アミノ−２−〕工二
ルアセトアミド）−ｅニジラン酸８水化物（アンピシリ
ン８水化物）１００．９を添加した。２時間撹拌を続け
、次いで臭化ベンジル５１．８．ｐを２分間で添加した
。さらに２時間撹拌を続け、次いで反応混合物を酢酸エ
チル２１ＪＬ１０１Ｊｉ？よび２００ｍ１の混合物に注
入した。１−を分離し、有機１−を水洗し、次いで飽和
塩化ナトリウムｍ液で洗浄した。

有機層全乾燥させ（／Ｖａｚ　；Ｓ　Ｏｓ　）ｂ次いで
真空中で蒸発させて、黄色油状物１８８ｇ’＆得た。こ
の油状物をアセトン５ＵＯＩＺ、水５００ｍＡおよび２
ＮＩＭ酸１００ＩＩＩｔＶｃ溶解した。混合物を１０分
間保任【７（ｐＨ＝Ｌ、６）、次いでこれを濾過し、ア
セトンを真空中で蒸発させることにより除去した。水性
残渣を塩化ナトリウムで飽和したジエチルエーテルで洗
浄（７、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出数音乾燥さ
せ（Ｎａ＊ＳＯａ　）−約２．ＩＪ０１ｊＫ濃縮し、次
いで撹拌下にジエチルエーテル２０Ｑａｔに添加した。

生じた固体ｔＦ別し、ジエチルエーテルで処理し、高度
の真空下に乾燥させて、表題の化合物８６９を得た。

表題の化合物のＮＭＲスイクトル（Ｚ）ａＧ　Ｑ　ＣＤ
ｓ中）は下記の位置に吸収を示した。７．８　（ｓ　、
　１０Ｈ）、５．１（ｇ、２Ｈ）、４．４（ｓ　、１＃
）、１．４（ｓ。

８１１　）　Ｓ−よび１．２　（ｓ　、　８Ｈ）　ｐｐ
ｒｒＬ。

製造列２ ６−（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕ア
セトアミド）−２ニジラン酸ベンジルｔｆ［４製造例１
の方法を用いて６−（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキ
シフェニル〕アセトアミド）（ニジラン酸８水化物（ア
モキシリン８水化物）１００ｇ’ｔそのベンジルエステ
ルに変えた。収量は２５．８ｐであった。

生成物のＮＭＲスペクトルは下記の位置に吸収を示した
。９．９（幅広いｓ、ＩＭ）、９．２（幅広１、）ｄ、
ＬＨ）、８．７（幅広いａ　、８Ｈ）、７．４（ａ、５
＃）、７．８（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、５．
８−５．０　Ｃｍ、　５Ｈ）、４．８　（ｓ　、　ＩＨ
）１．５（ａ、８Ｈ）および１．８　（ｓ　、　ＢＨ）
　ｐｐｒｎ。

製造例８ ６−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）（ニジ
ラン酸・４−ニトロベンジル場酸堪Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１５０ｍ中の６−Ｃ２７Ｃ２−メトキシカル
ボニル−１−メチルビニルアミノコ−２−フェニルアセ
トアミド）′クニシラン酸カリウム２２．６．９のｉ＠
液に撹拌下に約θ℃で美化４−ニトロベンジル１０．８
１　’ｅ　ｍ　７Ｊｌ　シた。約θ℃で１０分間、次い
で室温で４５分間撹拌を続けた。次いで反応混合物を酢
酸エチル６００ｄおよび飽和塩化す）　ＩＪウム溶液Ｉ
ＱＱｓ＋７の混合物に撹拌下に注入した。有機相を分離
し、水洗し、飽和塩化ナトリウム浴液で洗浄し、＃を酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で蒸発させた。こ
れにより粘稠な油状物８２ｇが得られた。この油状物を
酢酸エチル８００酎、水１５０１１１Ｊおよびｎ−プタ
ノール１５ｏｌＩｌｔの混合物に溶解した。ｐＨ２，５
となるのに十分な址の４Ｎ塩酸を添加したのち、ｐＨｋ
２．５に維持するために酸を追加した。

２′／４時間後にｐＨが２．５に安定した。この時点で
反応混合物を水５００ｊｌｔにより希釈し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。水相を１化ナトリウムで飽和させ、
次いでこれをジクロルメタンで抽出した。

抽出液を乾燥させ（Ｎα＊５Ｏａ）、次いで真空中で濃
縮して表題の化合物１７．７．！ｉ”ｋ得た。

表題の化合物のＮＭＲス（クトルＣＤＭＳＯ−ｄ。

中）はＦ記の１）γ置に吸収を示した。９．６（幅広い
ｄ、ＩＭ）、９．０（幅広い８．８１１）、８．２　（
ｃｔ　。

２ｆｌ）、７．ｅ（ｄ、２Ｈ）、７．４（幅広い８．５
Ｈ）、５．７−５．０　（ｍ　、　５Ｈ）、４．４　（
ｓ　、　１＃）、１．５　（ｓ　、　８Ｈ）および１．
８　（ａ　、　８　Ｈ）　ｐｐｒｒＬ。

Ｌ記の操作法を用い、ただし６−（２−（’２−メトキ
シカルボニルー１−メチルビニルアミノＪ−２−フェニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸カリウムの代りに６−（
２−（２−メトキシカルボニル−１−メチルビニルアミ
ノ）　−２−（、４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミ
ド）ペニシラン酸カリウムを用いて、６−（２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミ）’）”
ニジラン酸・４−ニトロベンジル堪酸塩を得た。

製造例４ ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−〔４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）・々ニジラン酸
ベンジル アセトン６０ＩＩｒｔおよび水６ｇｍｚ中の６−（２−
アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド
）−！！ニジラン酸ベンジル９．８ｇの溶液のｐＨ−ｆ
ｒ２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて撹拌しながら８．５に
調整した。次いでｐＨを７〜８に維持しながらクロル蟻
酸ベンジルを満願した。ｐＨが７．５に安定化するまで
撹拌を続けた。この時点で酢酸エチル２ｕｏｍｔを添加
し１次いで１−を分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチルを合わせてＩＮ塩酸、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで硫酸ナトリウム
を用いて酢酸エチル溶液を乾燥させ、真空中で濃縮して
、表題の化合物１０ｇを得た。

本化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤｓ　ＣＯＣＤｓ中）
は下記のｆ）γ置に吸収を示した。７．４−６．８（２
ｓ’ｓおよび２ｄ’ａ、１４Ｈ）、５．８−５．０　（
ｒｎ　、　８Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｇ、
ＩＨ）、１．６（ａ。

８Ｈ）および１．４　（８、８Ｈ）　□ｐｐｍ０上ｄ【
：の操作法を用いて６−（２−アミノ−〔４−ヒドロキ
シフエニルＪアセトアミド）被ニジラン酸・４−ニトロ
ベンジルおよびクロル＠酸・４−ニトロベンジルから６
−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）−２−（４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）ペ
ニシラン酸・４−ニトロベンジルヲ得た。

製造例５ ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム・１．１−ジオ
キシド 水２０ｒｎｔ中のペニシラン酸ナトリウム・１．１−ジ
オキシド２．５ｉの溶液に撹拌下に￥Ｌ硫酸テトラブチ
ルアンモニウム８．８０ｇ’ｉ添加した。６分間撹拌を
続け、次いでクロロホルム２０Ｉ１１ｔを添加した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６．８に調整し、
次いで水層を硫酸ナトリウムで飽和させた。１−を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液
を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて抽出し、欠いで真空
中で蒸発させてペニシラン酸・１．１−ジオキシドのテ
トラブチルアンモニウム塩を得た。

同様な方法で６−β−ヒドロキシメチルペニシラン酸１
．１−ジオキシドのテトラブチルアンモニウム塩を製造
することができた。

製造例６ クロル蟻酸クロルメチル 脱ガス処理した四塩化炭素５０ｍ７中の塩素２１６ｇの
溶液に約−１０℃でクロル蟻酸メチルを添加した。黄色
の色が消失する普で溶液を１２５ワットタングステン光
電球で照射した。ここで四塩化炭素溶液を核磁気共鳴ス
ペクトルにより分析したところ、これはクロル蟻酸クロ
ルメチル、クロル蟻酸メチルおよびクロル蟻酸ジクロル
メチル（モル比６４：８０：６）を含有することがわか
った。

製造例７ ６−α−ヒドロキシメチル（ニジラン酸・１．１−ジオ
キシド Ａ　６−ブロム−６−ヒドロキシメチル（ニジラン酸ベ
ンジル 乾燥テトラヒドロフラン６ｏｏａｕｊ中の６．６−シフ
Ｃｌムペニシラン酸ベンジル４４．９　ｇ（Ｄｆｌｉ’
ｔ−一７８℃に冷却し、不活性雰囲気下′ＶＣ温度を一
６０℃に維持しながら激しい撹拌下に塩化ｔ−ブチルマ
グネシウム５６．４１１１ｆ滴加した。−７８℃で３０
分間撹拌したのち、窒素気流中で５モル当量が添加され
る筐でホルムアルデヒドガスで溶液を処理した。酢１１
２５．７１１１７を２５分間にわたって満願することＶ
Ｃより反応混合物を一７８℃に急冷した。

反応溶液を室温になるまで昇温させ、真空中で濃縮した
。残渣に水２００１１１Ｚおよび酢酸エチル２００＋ａ
ｌ　ｔ−添加した。有機ｌ−を分離し、水層を酢酸エチ
ルで再抽出した。有機相を合わせて水２００１ｔ。

５チ炭酸水素ナトリウム水溶液２００ａおよびプライン
２００ｄで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
。減圧下に溶剤を除去し、目的生成物８　＆２．９をＣ
−６位におけるエピマー混合物として得た。

Ｂ、　　６−ブロム−６−ヒドロキシメチル（ニジラン
酸ベンジル・１．１−ジオキシド 水浴中で０〜５℃に冷却した塩化メチＶンｄ中の６−ブ
ロム−６−ヒドロキシメチル（ニジラン酸ベンジル５０
０ｇの溶液に８５％ｍ−クロル過安息香酸６８８９を２
０分間にわたって添力ｌした。

反応混合物を室温にまで昇温させ、約４０分間撹拌した
。溶剤を真空中で除去し、残渣を水および酢酸エチルで
処理した。混合物ＯｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で７．４にｇｌｉＬ、有機相を分離し、清水８０Ｉｎｔ
で処理した。混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウムで
８．２に調整し、酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。酢酸エ
チル１−を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させて、油状物５００Ｉｕｉを得た。

Ｃ，６−α−ヒドロキシメチルペニシラン酸・１゜１−
ジオキシド ５０チ水−メタノール２００１１１中の炭素上パラジウ
ム（５％）５ｏｏηおよび６−ブロム−６−ヒドロキシ
メチルペニシラン酸ベンジル・１．１−ジオキシド５０
０１＃の懸濁液を水素雰囲気中で初期圧力４８　ｐｓｉ
Ｙｃおいて２０分間振とうした。

ＩｉＴたな触媒５００■を追加し、水素圧を５１　ｐｓ
ｉに調整した。１時間振とうしたのち触媒’ｔ−濾過し
、真空中でメタノールを除去した。桟存ｍ液のｐＨを８
．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。水層を６Ｎ堪敵
でｐＨ２に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。

溶剤を除去して目的生成物ｌ（）Ｏｍｙｉ１％だ。ジメ
チルスルホキシ１１滴を含有するクロロホルム−酢酸エ
チルからこれを結晶化させた。融点２１１〜２１２℃（
分解）。

ＮＭＲＣ１００ＭＨｚ＞スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ
）は下記の位置に吸収を示した。４．９８　（ｄ、　Ｉ
Ｈ。

Ｊ　＝　２　Ｈｚ）、４．２７（ｓ　、ＩＨ）、８．７
６（ＦＦ１゜８Ｈ）、１．５（８，８Ｈ）およびｔ、４
　（ｓ　、　８Ｈ）ｐ’Ｉ）　ｍ。

特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド（外
４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式 〔式中Ｒ１は水素原子およびヒドロキシメチル基よりな
   る群から選ばれ、 Ａは （式中Ｚは水素原子および水酸基よりなる群から選ばれ
   る）および よりなる群から選ばれる〕の化合物、それらの薬学的に
   受容できる酸付加塩、およびそれらの薬学的に受容でき
   る塩基塩。 （２）　　Ｒ’が水素原子である、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （８）Ａが ― である、特許請求の範囲＃！２項記載の化合物。 （４）Ａが である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （５）Ａが である、特ｌＦｆ請求の範囲第２項記載の化合物。 （６）　　Ｒ”がヒドロキシメチル基である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （７）Ａが である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （８）　　次式 〔式中８１は水素原子およびヒドロキシメチル基よりな
   る群から選ばれ、 Ａ拡 自 （式中Ｚは水素原子および水酸基よりなる群から選ばれ
   る）および よりなる群から選ばれる］の化合物、それらの薬学的に
   受答できる酸付加塩またはそれらの薬学的に受容できる
   塩基塩および医薬用担体からなる哺乳動物における細菌
   感染の治療用組成物。 （９）Ｒ”が水素原子である、特ｉｆｆ：ａｉ１］求の
   範囲第８項記載の組成物。 （助Ａが である、特Ｉ￥Ｆ請求の範囲第９虫記載の組成物。 （ｕ）　、４が である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 （１２）　Ａが である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 （１８）Ａ！ｌがヒドロキシメチル基である、特許請求
   の範囲第８項記載の組成物。 （１４）　Ａが である、特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 （］５）次式 ％式％ 〔式中Ｘは塩累原子およびヨウ素原子よりなる群から選
   ばれ、 Ａ′は および ・　Ｒ１ （これらの式中Ｒ４はベンジル基および４−ニトロベン
   ジル基よりなる群から選ばれ、 Ｒｓはベンジルオキシカルボニル基および４−二トロペ
   ンジルオキシカルボニル基よりなる群から選ばれ、 Ｚは水素原子および水酸基よりなる群から選ばれる） よりなる群から選ばれる〕の化合物。 （１６）Ａ′が 看 である、特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 （１７）　　Ｚが水素原子であり、Ｒ４がベンジル基で
   ある、特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 ０８）　Ｚが水素原子であり、Ｒ４が４−ニトロベンジ
   ル基である、特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 （ｋｌ）　　Ｚが水酸基であり、Ｒ４がベンジル基であ
   る、特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 （２０）Ａ’が 亨“ （式中Ｒ１はベンジル基であり、Ｒ′はベンジルオキシ
   カルボニル基である）である、特許請求の範囲第１５項
   記載の化合物。