Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,1 - dwutlenku kwasu 6 -/aminometylo/penicylanowego i ich soli dopuszczalnych farmakologicznie. Otrzymane zwiazki sa przydatne w medycynie jako inhibitory fi - laktamazy.Inhibitory fi - laktamazy sa wazna klasa srodków medycznych, przydatnych w polaczeniu ze znanymi antybiotykami fi - laktamowymi /penicyliny/cefalosporyny/ przeciw organizmom odpornym lub czesciowo odpornym na te antybiotyki dzieki wytworzeniu enzymów fi - laktama- zowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie czesciowo znane a czesciowo nowe pochodne 1,1 -dwutlenku kwasu 6 - /aminometylo/penicylanowego. Nowymi pochodnymi sa estry R -lub S -1 -/2 - etoksykarbonyloksy/etylowe a znanymi sa estry piwaloiloksymetylowe.Znany jest sposób wytwarzania pochodnych 1,1- dwutlenku kwasu 6 - /aminometylo/penicy¬ lanowego polega na przeksztalceniu 6,6 - dwubromopochodnej kwasu penicylanowego w zwiazek magnezoorganiczny, przeksztalceniu tego pólproduktu w pochodna kwasu 6 - /aminometylo/pe¬ nicylanowego z chroniona grupa aminowa i karboksylowa, utlenieniu tej pochodnej do 1,1 - dwutlenku, usunieciu grup ochronnych przez uwodornienie nad palladem i ekstryfikacji w celu otrzymania odpowiedniego estru. Ten znany sposób jest znacznie mniej wydajny w przypadku wytwarzania estrów piwaloiloksymetylowyeh, natomiast wspomnianych wyzej, czystych optycznie estrów nie mozna w ogóle otrzymac sposobem.Sposób wytwarzania pochodnych 1,1 dwutlenku kwasu 6 - /aminometylo/penicylanowego o wzorze 1, o wzorze 2 lub mieszaniny pochodnych o wzorze 1 i o wzorze 2, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R - lub S -1 - /2 - etoksykarbonylo- ksy / etylowa i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych jezeli R1 we wzorach 1 i 2 oznacza atom wodoru, polega na uwodornieniu nad niklem Raneya jako katalizatorem, jezeli R1 oznacza atom wodoru, odpowiednio zwiazku o wzorze 3, o wzorze 4 lub mieszaniny zwiazków o wzorze 3 i o wzorze 4 lub zwiazku o wzorze 5, w których to wzorach 3,4 i 5 R oznacza grupe /Ci -2 144 040 Ca/ alkilowa lub benzylowa, a R6 oznacza grupe benzylowa lub, jezeli R1 oznacza grupe piwaloilo- ksymetylowa lub grupe R - lub S - 1 - /2 - etoksykarbonyloksy/ etylowa odpowiednio zwiazku o wzorze 6, o wzorze 7 lub mieszaniny zwiazków o wzorach 6 i 7, lub zwiazku o wzorze 8, w których to wzorach 6,7 i 8 R ma wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R - lub S - 1 - /2 - etoksykarbonyloksy/etylowa.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku reakcje uwodornienia prowadzi sie przez kontakto¬ wanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 3, o wzorze 4 lub o wzorze 5 z wodorem, w obecnosci niklu Raneya jako katalizatora. Temperatura nie jest parametrem krytycznym /np. 0 - 50°C/, ale korzystna jest temperatura 25°C lub mniej, zeby zmniejszyc do minimum rozklad termiczny.Cisnienie moze sie zmieniac w szerokim zakresie od cisnienia nizszego od atmosferycznego do 0,98.104 kPa, ale dogodnie i korzystnie miesci sie ono w zakresie od 0,98.102 kPa - 0,66.10 kPa.Rozpuszczalnik obojetny wobec reakcji ma korzystnie stosunkowo niska temperature wrzenia tak, aby mozna go bylo latwo usunac przez zatezenie pod obnizonym cisnieniem. Uzyte tutaj okreslenie "rozpuszczalnik obojetny wobec reakcji" oznacza rozpuszczalnik, który nie wywiera wplywu na materialy wyjsciowe, reagenty lub produkty w sposób, który znacznie obnizylby wydajnosc poza¬ danego produktu. W sposobie wedlug wynalazku szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiemjest uwodniony tetrahydrofuran.Katalizatory z niklu Raneya o róznej aktywnosci otrzymuje sie w handlu lub sposobami dobrze udokumentowanymi w literaturze. Korzystnymi w sposobie wedlug wynalazku sa nikle Raneya o wyzej oznaczonej aktywnosci np. W - 5 do W - 7 /patrz House, "Modern Synthetic Reactions".II wyd. 1972 str. 6/lub handlowe preparaty niklu Raneya oznaczonejako nr 2400,2800 lub 3200 firmy Davison Specialty Chemical Co. / Division W. R. Graces and Company/, Balti¬ more, Maryland, lub nikiel Raneya aktywowany molibdenem firmy DeGussa Corp., Metal and Catalyst. Division. Petersborough, N.J.Przydatnosc dla wynalazku danego typu niklu Raneya mozna z latwoscia okreslic za pomoca prostego doswiadczenia.Nowe zwiazki o wzorze 9, w którym R5 ma znacznie podane wyzej dla R1, X oznacza atom wodoru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez poddanie nowego zwiazku o wzorze 10, w którym R5 i X maja wyzej podane znaczenie, reakcji z 1 równowaznikiem bromku lub chlorku metylenomagnezowego w rozpuszczalniku eterowym, w temperaturze od - 50°C do -100°C i poddaniu otrzymanego produktu reakcji w takiej samej temperaturze z 1 równowaznikiem zwiazku o wzorze RC - N - CH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i z BF3, ewentualnie po uprzednim rozpuszczeniu w rozpuszczalniku eterowym i ochlodzeniu do temperatury od - 50°C do - 100°C. Zwiazki te sa uzytecznejako substancje wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 sposobem wedlug wynalazku.Jak wskazano powyzej, zwiazki 1 i 2 oraz ich mieszaniny sa cennymi inhibitorami bakteryj¬ nych fi - laktamaz. Za pomoca tego mechanizmu zwiekszaja one przeciwbakteryjna skutecznosc antybiotyków fi - laktamowych /penicylin i cefalosporyn/ w stosunku do wielu drobnoustrojów odpornych lub czesciowo odpornych na te antybiotyki przez wytwarzanie fi - laktamazy.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 lub 2 do zwiekszenia skutecznosci antybiotyku fi - laktamowego moze byc oceniona napodstawie prób w których oznacza sie wartosci MIC samego antybiotyku oraz samego zwiazku o wzorze 1 lub 2, w których R1 oznacza atom wodoru. Otrzymane wartosci MIC moga byc nastepnie porównane z wartosciami MIC dla kombinacji danego antybiotykui zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza atom wodoru. Gdy dzialanie przeciwbakteryjne kombinacji jest znacznie wyzsze niz mozna by oczekiwac na podstawie sily dzialania poszczególnych zwiazków, to uwaza sie, ze powstala zwiekszona aktywnosc. Wartosci MIC dla kombinacji mierzono metoda opisana przez Barry ego i Sabatha w "Manual of Clinical Microbilogy", wydanym przez Lenette, Spoulding and Truant, II wyd. 1974, American Society for Microbilogy.Zwiazki o wzorach 1 i 2 równiez wzmagaja skutecznosc przeciwbakteryjna antybiotyków fi -laktamowych in vivo, gdyz w takich warunkach fizjologicznych estry dzialaja w wyniku hydrolizy jako w pelni aktywne kwasy. Zdolnosc zwiazków o wzorach 1 i 2 do wzmagania skutecznosci antybiotykówfi - laktamowych przeciw bakteriom produkujacym fi - laktamaze czynije cennymi do równoczesnego podawania z antybiotykami fi - laktamowymi w leczeniu zakazen bakteryjnych u ssaków, zwlaszcza u ludzi. W leczeniu zakazen bakteryjnych zwiazek o wzorze 1 lub 2 miesza sie z antybiotykiem fi - laktamowym i oba te srodki podaje sie w ten sposób równoczesnie.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1 lub 2 mozna podawac jako oddzielny srodek w trakcie leczenia anty-144 040 3 biotykiem fi - laktamowym. W niektórych przypadkach korzystne bedzie wczesniejsze podawanie pacjentowi zwiazku o wzorze 1 lub 2 przed rozpoczeciem leczenia antybiotykiem fi -laktamowym.Przy stosowaniu zwiazku o wzorze 1 lub 2 dla zwiekszenia skutecznosci antybiotyku fi -laktamowego, mieszanine zwiazków o wzorach 1 lub 2 z antybiotykiem fi - laktamowym podaje sie korzystnie w recepturach ze standardowymi nosnikami lub rozcienczalnikami farmaceutycznymi.Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca nosnik farmaceutycznie dopuszczalny, antybiotyk fi -laktamowy i zwiazek o wzorze 1 lub 2 normalnie bedzie zawierac od okolo 5 do okolo 80% wagowych nosnika dopuszczalnego farmaceutycznie.Gdy zwiazki o wzorze 1 lub 2 stosuje sie w kombinacji z innym antybiotykiem fi - laktamo¬ wym, mozna je podawac doustnie lub pozajelitowo, np. domiesniowo, podskórnie lub dootrzew- nowo. Chociaz przy leczeniu pacjenta koncowa dawke ustali lekarz, stosunek dzienny dawek zwiazków o wzorze 1 lub 2 i antybiotykufi - laktamowego bedzie wynosil wagowo od okolo 1:3 do 3:1. Ponadto, przy podawaniu doustnym zwiazków o wzorze 1 lub 2 w polaczeniu z innym antybiotykiem fi -laktamowym, dawki dzienne kazdego komponenta beda normalnie wynosily od okolo 10 do okolo 200 mg na kilogram wagi ciala, zas przy podawaniu pozajelitowym dawki dzienne kazdego komponenta beda normalnie wynosily od okolo 10 do okolo 40 mg na kilogram wagi ciala. Dawki dzienne zazwyczaj dzieli sie. W niektórych przypadkach, lekarz moze ustalic, ze konieczne jest dawkowanie poza wskazanym zakresem.Znawca w tej dziedzinie oceni, który ze zwiazków fi - laktamowych jest skuteczny przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, a który jest skuteczny przy podawaniu jedynie droga pozajelitowa. Gdy zwiazek o wzorze 1 lub 2 ma byc stosowany równoczesnie /np.zmieszany/ z antybiotykiem fi - laktamowym, który jest skuteczny tylko przy podawaniu pozajelitowym, to wymagana bedzie odpowiednia receptura dla kombinacji do podawania pozajelitowego. Gdy zwiazek o wzorze 1 lub 2 ma byc stosowany równoczesnie /zmieszany/ z antybiotykiem fi -laktamowym, który jest skuteczny przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, to mozna sporzadzac kombinacje odpowiednie zarówno do podawania doustnego jak i pozajelitowego.Ponadto mozliwe jest podawanie preparatów zwiazków o wzorze 1 lub 2 doustnie, podczas gdy antybiotyk fi - laktamowy podaje sie w tym samym czasie pozajelitowo, a takze mozliwe jest podawanie pozajelitowe zwiazków o wzorze 1 lub 2, podczas gdy w tym samym czasie antybiotykfi - laktamowy podaje sie doustnie.Wynalazek zilustrowany jest nastepujacymi przykladami, z których czesc dotyczy wytwarza¬ nia zwiazków wyjsciowych, natomiast przyklady XIII, XV, XX, XXII i XXXI dotycza wytwarza¬ nia zwiazków sposobem wedlug wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie czynnosci prowadzono w temperaturze otoczenia, wszystkie roztwoiy suszono nad bezwodnym Na2SC4, wszystkie rozpuszczalniki odparowywano pod próznia, wszystkie pnmr /protonowy magnetyczny rezonans jadrowy/ oznaczano przy 60 MHz. Skróty IMF, TEA, THF i DMSO oznaczaja odpo¬ wiednio: N,N - dimetyloformamid, trietyloamine, tetrahydrofuran i sulfotlenek dimetylu.Przyklad 1.1,1- Dwutlenek kwasu 6 a - bromopenicylanowego /wzór 11, X = H/.Do 117,3 g /0,3 mola/ 1,1 - dwutlenku kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego mieszanego w mieszaninie 600 ml wody i 400 ml octanu etylu dodano porcjami Na HCO3 w ilosci 75,6 g /0,9 mola/ a nastepnie NaHSC3 w ilosci 37,5 g /0,36 mola/. Mieszano przez 1 godzine, po czym doprowadzono pH do 3,7 -1,5 stezonym HCL. Warstwe wodna oddzielono i wyekstrahowano 1 x 400 ml swiezego octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne ponownie przemyto solanka, osu¬ szono i odparowano otrzymujac produkt tytulowy w postaci ciala stalego w ilosci 72 g /76,7%/, temperatura topnienia 136 - 137°C /nmr/D20 - NaHC03/ 6: 1,48/s, CH3/, 1,62/s, CH3/, 4,28/s, C. 3 - H/, 5,12/d, J = 1,7 C.6 - H/, 5,37/d, J = 1,7 C. 5 - H/.Przyklad 11.1,1- Dwutlenek 6 - fi - bromopenicylinianu benzylu.Do 24,3 g /0,0779 mola/ tytulowego produktu z poprzedniego przykladu w 75 ml DMF dodano 7,87 g /0,0779 mola/ TEA i 13,32 g /0,0779 mola/ bromku benzylu. Mieszanine mieszano przez 16 godzin, przelano do 250 ml wody i ekstrahowano 2 x 200 octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCC3, woda i solanka, osuszono, odparowano do sucha a pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 28,8 g produktu /92%/. Temperatura topnienia 72-74°C, pnmr /CDCL3/<5/ppm/: 1,27/s, CH3, 1,53/s, CH3, 4,53/s, C.3H/, 4,8/d, J - 1,7 C.6 -H/, 5,27/d, J = 1,7 C.5 -H/, 5,3/d, CH2/, 7,5/s, C6IV.4 144 040 Przyklad 111.1,1 - Dwutlenek 6,6 - dibromopenicylanianu benzylu.Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 39,2 g 1,1 - dwutlenku kwasu 6,6 - dibromopenicy- lanowego przeksztalcono do produktu tytulowego. Otrzymano 37 g /!!%/ produktu o temperatu¬ rze topnienia 134 - 136°C /surowego produktu/ i 146 - 148°C /skrystalizowanego produktu/, pnmr/CDCl3/ <5/ppm/: 1,27/s, CH3/, 1,55/s, CH3/, 4,62/s, C.3 - H/, 5,13/s, C. 5 - H/, 5,3/d, CH2/, 7,46/s, C6H5/.Przyklad IV.1,1- Dwutlenek 6 - fi - /metoksyaminometylo/penicylanianu benzylu. 4,02 g /0,01 mola/ tytulowego produktu z przykladu II w 75 ml suchego THF mieszano w temperaturze - 75°C w atmosferze azotu. Wkroplono 3,35 ml roztworu 2,98 m w eterze bromku metylomagnezowego /0,01 mola/ w czasie ponad 3 minuty utrzymujac temperature ponizej - 67°C.Do 0,59 g /0,01 mola/ O - metylooksymu formaldehydu w 25 ml THF schlodzonego do tempera¬ tury - 70°C dodano 1,42 g (0,01 mola) eteratu BF3. Otrzymany roztwór kompleksu dodano do powyzszego roztworu Grignarda w temperaturze - 70°C i mieszano mieszanine przez 1 godzine w temperaturze - 70°C do - 76°C. W czasie ponad 3 minuty dodano 2 ml kwasu octowego i mieszanine reakcyjna ogrzano i odparowano. Pozostalosc roztarto w 50 ml wody i 100 ml octanu etylu.Warstwawodna miala pH 1,7. Warstwe octanu etylu oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHC03 /75 ml/ a nastepnie solanka, osuszono i odparowano otrzymujac 3,58 g zywicy, która chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac za pomoca mieszaniny 4:1 CHC13: octan etylu. Otrzymano 1,88 g oczyszczonego tytulowego produktu w postaci zywicy; Rt 0,3 z chromato¬ grafii cienkowarstwowej mieszanina 1:3 CHC13: octan etylu; pnmr /CDCU/ 6 /ppm/; 1,3/s, CH2/, 1,57/s, CH3/, 3,47/m, NCH2/, 3,58/s, OCH3/, 4,0 /m, C.6 - H/, 4,52/s, C.3 -H/, 4,82/d, J= 1,7 C.5 - H/, 5,33 /d, OCH2/, 7,57/s, C6H5.PrzykladV.1,1- Dwutlenek 6 - fi - bromo - 6 -er - /metoksyaminometylo/penicylanianu benzylu.Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 26,17 g /0,0544 mola/ produktu tytulowego z przyakladu III przeksztalcono do tytulowego produktu niniejszego przykladu otrzymujac 27,7 g surowego produktu, który oczyszczano za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym stosu: jac jako eluent mieszanine 17:3 CHC13: octan etylu. Otrzymano 10,7 g /42,5%/ produktu o temperaturze topnienia 107 - 109°C, Rt 0,52 z chromatografii cienkowarstwowej mieszanina 17:3 CHC13: octan etylu, pnmr /250 MHz/ /CHCl3/(5/ppm/:l,28/s, CH3/, 1,59/s, CH3/, 3,54/s, QCH3/, 3,6/ oktet, NCH2/, 4,54/s, C.3 - H/, 4,95/s 0.5 - H/5,26 q, OCH2/, 5,99/q, NH/, 7,39/s, CeH5/.Przyklad VI. 1,1 - Dwutlenek 6 - fi - /metoksyaminometylo/penicylanianu benzylu. 26 g /0,056 mola/ Tytulowego produktu z poprzedniego przykladu i 49,6 g /0,17 mola/ wodorku tri - /n - butylo/ - cyny polaczono w 250 ml benzenu i mieszanine utrzymano przez 2 godziny w stanie lagodnego wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowano a pozostalosc wyekstra¬ howano heksanem i nastepnie rozpuszczono w CH3CN. Roztwór CH3CN przemyto nastepnie swiezym heksanem, oddzielono i odparowano do zywicowatej pozostalosci. Pozostalosc te chro¬ matografowano na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine 4:1 CHC13 :octan etylu otrzymujac 11,4 g oczyszczonego tytulowego produktu w postaci oleju, który po odstawieniu wykrystalizowano; temperatura topnienia 99 - 102°C, Rt 0,38 z chromatografii cienkowarstwowej 17:3 CHC13 : octan etylu/; pnmr/CDCl3/<5/ppm/: 1,27/s, CH3/, 1,52/s, CH3/, 3,6/s, OCH3/, 3,67/m, NCH2/, 4,55/s, C. 3 - H/, 4,75/d, J = 4, C.5 - H/, 5,3/d, OCH2/, 7,53/s, C6H5/.Przyklad VII. 1,1 - Dwutlenek 6 - a - /metoksyaminometylo/penicylanianu benzylu. 5,73 g /0,015 mola/ Tytulowego produkutu z poprzedniego przykladu mieszano w 125 ml CH2CI2, dodano 1,86 g /0,015 mola/ 1,5 - diazabicyklo [4.3.0] nonenu a nastepnie po 1 minucie mieszania 3,6 g /0,06 mola/ CH3COOH i po dalszych 2 minutach mieszania 100 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHC03, nastepnie 50 ml solanki, osuszono i odparowano otrzymujac^,35 g tytulowego produktu w postaci zywicy; pnmr bylo identyczne jak produktu z przykladu IV po chromatografowaniu.Przyklad VIII. 1,1 - Dwutlenek kwasu 6-/3 /metoksyaminometylo/penicylanowego. 4,0 g /0,0105 mola/ Tytulowego produktu z przykladu VI w 110 ml mieszaniny 10:1 THF :H20 uwodorniono nad 3,0 g 10% Pd/C/ o wilgotnosci 50% wody/ pod cisnieniem wodoru wynoszacym 392 kPa, przez okres 2 godzin, sledzac przebieg reakcji za pomoca chromatografii144 040 5 cienkowarstwowej. Katalizator odzyskano przez przesaczenie przez ziemie okrzemkowa a THF odparowano. Tytulowyprodukt odzyskano przez odsaczenie wodnej pozostalosci. Otrzymano 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 196 - 198°C, IR/KBr/:1778, 1743 cm"1.Przyklad IX. 1,1- Dwutlenek 6 - fi - /metoksyaminometylo/penicylanianu sodu.Tytulowyprodukt otrzymano z wydajnoscia ilosciowa przez rozpuszczenie tytulowego pro¬ duktu z poprzedniego przykladu w mieszaninie 10:1 H2O : acetonu, doprowadzenie pH do 7 za pomoca 1 równowaznika NaHC03 i osuszenie przez wymrozenie; pnmr/T^O/ó/ppm/: 1,43/s, CH3/, 1,57/3, CH3/, 3,55/s, OCH3/, 4,22/s, C.3 - H/, 5,0 d,J = 4, C.5 - H/.Przyklad X. 1,1- Dwutlenek kwasu 6 - a /metoksyaminometylo/penicylanowego. 4,7 g /0,0123 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladów IV i VII uwodorniono sposobem podanym w przykladzie VIII. Po oddzieleniu katalizatora, przesacz odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci lepkiego ciala stalego. Rt 0,70 z chromatografii cienkowarstwowej mieszanina 6:1:1 aceton: CH3COOH : H2O. Caly produkt uzyto w nastepnym przykladzie.Przyklad XI.1,1- Dwutlenek 6 - a - /metoksyaminometylo/penicylanianu sodu.Sposobem wedlug przykladu IX, cala ilosc tytulowego produktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono do produktu tytulowego z niniejszego przykladu, którego otrzymano 3,2 g; pnmr /D20/ó/ppm/: 1,43/s, CHa/,4 ,57/s, CH3/, 3,42/m, CH2/, 3,53/s, OCH3/, 3,86/m, C. 6- H /, 4,2 /s, C. 3 - H/, 4,95/d, J = 1,7 C. 5 - H/, IR/KBr/1777, 1621 cm1.Przyklad XH.Mieszanina 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-i6-/J-/metoksyaminometylo/pe- nicylanowego. 2,0 g /4,34 mmola/ Tytulowego produktu z przykladu V w 70 ml mieszaniny 5:2 THF : H2O zawierajacej 1 g NaHCC3 uwodorniono nad 2 g 10% Pd/C/ o wilgotnosci 50% / pod cisnieniem wodoru 392 kPa przez 2 godziny.Katalizator odsaczono a z przesaczu odparowano THF. Wodna pozostalosc doprowadzono od pH 7,4 do 5,5 za pomoca rozcienczonego HCl i osuszono przez wymrozenie. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, poczatkowo eluujac mie¬ szanina 9:1 aceton: CH3OH w celu usuniecia mniej polarnych zanieczyszczen, a nastepnie miesza¬ nina 17:3 aceton : CH3OH w celu otrzymania tytulowego produktu jako mieszaniny o stosunku w przyblizeniu 1:1. Otrzymano 220 mg produktu; pnmr/250 MHz/ / DMSO -de/ppm/: 1,3 l/s, CH3/, 1,33/s, CH3/, 1,42/s, CH3/, 1,45/s, CH3/, 3,39/s, OCH3/, 3,41/s, OCH3/, 4,9/m, C. 5 - H/, IR/KBr/ 1785, 1613 cm"1., Rf 0,5 z chromatografii cienkowarstwowej mieszaniny 6:2:1 2 - butanon : H20 : CH3COOH/.Przyklad XIII. 1,1- Dwutlenek kwasu 6 - a - /aminometylo/penicylanowego. 0,5 g /0,0013 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladów IV i VII w 20 ml mieszaniny 3:1 THF: H20 uwodorniano nad 500 mg niklu Raneya jako katalizatora pod cisnieniem wodoru 392 kPa przez okres 2 godzin, sledzac przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Mieszanine reakcyjna przesaczono a przesacz odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci bialego ciala stalego, identycznego pod kazdym wzgledem z substancja autentyczna; pnmr/- D20/<5/ppm/7 1,42/s, CH3/, 1,57/s, CH3/, 3,55/m, CH2/, 3,97/m, C.6 - H/, 4,22/s, C.3 - H/, 4,98/d, J = 1,7 C.5 - H/, Rf 0,3 z mieszaniny 6:1:1 aceton : CH3OH : H20.Tym samym sposobem 0,28 g tytulowego produktu z przykladu XXVII przeksztalcono do tego samego produktu, który dalej oczyszczano przez rozpuszczenie w wodzie, przemycie octanem etylu, zadanie weglem aktywnym i odparowanie z THF. Uzyskano 0,08 g.Przyklad XIV. 1,1 - Dwutlenek kwasu 6 - fi - /aminometylo/penicylanowego.Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 130 mg tytulowego produktu z przykladu VI w 125 ml mieszaniny 3:2 THF : H20 w obecnosci 200 mg niklu Rarieya przeksztalcono w niniejszy produkt tytulowy, identyczny z substancja autentyczna. Rt 0,3 z mieszaniny 6:1:1 aceton: CH3COOH :H20, pnmr/D20/(5/ppm/: 1,47/s, CH3/, 1,6/s, CH3/, 3,81/m,CH2/ 4,4 3/s, C. 3 -H/, 5,33/d, J = 4, C. 5 - H/.Przyklad XV.Mieszanina 1,1- dwutlenku kwasu 6-cr-i6-/J-/aminometylo/penicylano¬ wego. 110 mg /0,24 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladu V w 15 ml mieszaniny 2:1 THF :H20 zawierajacej 20 mg /0,24 mola/ NaHCOs uwodorniono na 100 mg niklu Raneya sposobem wedlug dwóch poprzednich przykladów, otrzymujac tytulowa mieszanine produktów o stosunku a : fi okolo 1:1, których Rt i pnmr byly takie jak tych produktów.6 144 040 Przyklad XVI. 1,1 - Dwutlenek 6 - a - /etoksyaminometylo/penicylanianu benzylu. 80,6 g /0,20 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladu II w 800 ml suchego THF ochlodzonego do temperatury - 70°C. Dodano w czasie ponad 40 minut 69 ml roztworu 2,9 m w eterze CHsMgBr /0,20 mola/ z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature na tym samym poziomie. W miedzycza¬ sie inna kolbe z zawartoscia 16,3 g /0,22 mola/ O - etylooksymu formaldehydu i 31,2 g 26,9 ,ml /0,22 mola/eteratu BF3 w 100 ml suchego THF ochlodzono do temperatury - 70°C. Bezposrednio po zakonczeniu dodawania CHsMgBr do roztworu dodano od razu caly drugi roztwór. Tempera¬ ture, która wzrosla do - 60°C obnizono do - 70°C i mieszano mieszanine przez 1 godzine. Przez okres ponad 15 minut dodano 28,6 ml /0,5 mola/ CH3COOH utrzymujac temperature ponizej - 60°C. Mieszanine odparowano do piany, która rozdzielono pomiedzy 700 ml CH2CI2 a 400 ml H2O i doprowadzono pH do 8 za pomoca nasyconego roztworu NaHCC3. Utworzyla sie emulsja, która rozbito dodajac octan etylu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, osuszono i odparowano do oleju.Olej ten chromatografowano na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac najpierw mniej polarne zanieczyszczenia za pomoca CHCI3 a nastepnie surowy produkt za pomoca octanu etylu. Tenostatni wyodrebniono jako drugi olej, który ponownie chromatografowano na 500 g zelu krzemionkowego eluujac mieszanina 1:19 octan etylu : CHCI3, sledzac przebieg elucji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje z czystym produktem polaczono i odparowano otrzy¬ mujac 13,9 g oczyszczonego produktu tytulowego w postaci oleju. Rt 0,4 z mieszaniny 4:1 CHCI3 : octan etylu.Przyklad XVII. 1,1 - Dwutlenek kwasu 6 - a - /aminometylo/penicylanowego.Sposobem wedlug przykladu XIII tytulowy produkt z poprzedniego przykladu uwodorniono na niklu Raneya. Po odsaczeniu katalizatora odparowano THF i wyekstrahowano zanieczyszcze¬ nia za pomoca octanu etylu, otrzymujac czysty wodny roztwór produktu tytulowego, który stosowano bezposrednio w nastepnym przykladzie. Rt 0,3 z mieszaniny 6:1:1 aceton: CH3COOH : H2O. Alternatywnie, tytulowy produkt wyodrebniono przez dalsze odparowanie lub osuszenie przez wymrozenie otrzymujac produkt identyczny z produktem wedlug przykladu XIII, Przyklad XVIII. 1,1- Dwutlenek kwasu 6 - a - /benzyloksykarbonyloaminometylo/penicy- lanowego.Sposób A. Caly wodny roztwór tytulowego produktu z poprzedniego przykladu rozcienczono 150 ml THF i mieszano w temperaturze 5°C. Doprowadzono pH do 8 za pomoca 25% NaOH i utrzymywano je na poziomie 7 - 8,5 przez 10 minut reakcji, po czym dodano 6,05 g /0,035 mola/ chloromrówczanu benzylu. THF odparowano a wodna pozostalosc wyekstrahowano eterem.Warstwe wodna pokryto octanem etylu i doprowadzono do pH 1,5 za pomoca 6n HC1. Warstwe wodna wyekstrahowano swiezym octanem etylu. Warstwy octanu etylu polaczono, osuszono i odparowano otrzymujac 7,08 g /50,7%/ w dwóch etapach/ tytulowego produktu; pnmr /CDCI3/TMS 1,40/3H, s/, 1,55/3H, s/, 3,70/3H, m/, 4,31/1H, s/, 4,58/lH, m/, 5,04/2H, s/, 7,24 / 5H, s/.Sposób B. 3,0 g /l 1,45 mmola/ Tytulowegoproduktu z przykladu XIII rozpuszczono w 100 ml mieszaniny 1:1 H2O: metanol. Wartosfc pH doprowadzono i utrzymywano w zakresie 8.3-8,7 przy wkraplaniu 1,79 g /12,59 mmoli/ chloromrówczanu benzylu przez okres kilku minut. Po krótkim okresie mieszania pH doprowadzono do 6,0 za pomoca 1 n roztworu HC1 i oddestylowano THF pod próznia. Wodna pozostalosc wyekstrahowano 30 ml octanu etylu i odrzucono ekstrakt.Dodano 50 ml swiezego octanu etylu i doprowadzono pH do 1,8 za pomoca In roztworu HC1.Warstwe wodna wyekstrahowano 50 ml swiezego octanu etylu. Polaczona warstwe organiczna i ekstrakt przemyto 1x50 ml nasyconego roztworu NaCl, osuszono /Na2SC4/ i odparowano pod próznia otrzymujac 3,7 g tytulowego produktu w postaci piany, o pnmr identycznym z tytulowym produktem otrzymanym sposobem A podanym tuz powyzej.Sposób C. 2,5 g /6,38 mmola/ Tytulowego , mieszanego produktu z ponizszego przykladu XXIII rozpuszczono w 50 ml CH2CI2. Dodano 1,94 g /12,8 mmola/ 1,8 - diazabicyklo [ 5.4.0] undec - 7 - enu a nastepnie 0,69 g /6,38 mmola/ chlorku trimetylosililu. Mieszano przez 2 minuty, po czym dodano 1,53 g /25,5 mmola/ CH3COOH i nastepnie 50 ml wody.Doprowadzono pH do 4 - 1,5 za pomoca rozcienczonego roztworu HCL i rozdzielono warstwy. Warstwe wodna wyekstra¬ howano swiezym CH2CI2. Polaczone warstwy organiczne osuszono i odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci piany, wolny od izomeru 6 - fi identycznego z produktem wedlug sposobów A i B podanych powyzej.144 040 7 Przyklad XIX. 1,1 - Dwutlenek 6 - a /benzyloksykarbonyloairiinometylo/penicylanianu piwaloiloksymetylu.Sposób A. 6,75 g /17 rnmoli/ Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu i 3,34 ml /18,7 mmoli/ N,N - diizopropyloetyloaminy rozpuszczono w 50 ml dimetyloformamidu, dodano 2,72 ml /18,7 mmola/piwalanu chlorometylu i odstawiono mieszanine do mieszania na 20 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna rozcienczono 200 ml eteru etylowego, przemyto 2 x 100 ml wody, osuszono /Na2S04/ i odparowano pod próznia do oleju. Olej ten rozpuszczono w 100 ml eteru, przemyto 3x50 ml H2O, osuszono /Na2S04/ i zatezono pod próznia otrzymujac 4,4 g oczyszczonego produktu tytulowego w postaci lepkiego oleju; pnmr/CDCU/TMS 1,20/9H, s/, 1,34 /3H s/, 1,51/3H, s/, 3,64/3H, m/, 4,31/1H, s/, 4,60/lH, d/, 5,04/2H, s/, 5,71/2H, q/, 7,24/5H, s/.Sposób B. 7,08 g /0,0179 mola/ Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu mieszano w mieszaninie 40 ml wody i 200 ml CHCI3. Doprowadzono pH do 8,2 za pomoca rozcienczonego roztworu NaOH, dodano 6,0 g /0,017 mola/ siarczanu tetrabutyloamomowego i mieszanine mieszano przez 10 minut utrzymujac pH 8. Warstwy rozdzielono. Warstwe wodna zasolono i wyekstrahowano swiezym CHCI3. Warstwy organiczne polaczono, osuszono i odparowano otrzymujac substancje o konsystencji zywicy, która rozpuszczono w 100 ml acetonu razem z 2,83 g /0,0187 mola/ piwalanu chlorometylu. Po 24 godzinach mieszania mieszanine reakcyjna odparo¬ wano a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym przy gradiencie elucji /CHCI3, 19:1 CHCI3: octan etylu i 9:1 CHCI3: octan etylu/ sprawdzajac postep za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, W tym przypadku produkt /6,28 g/ zestalil sie. Temperatura topnienia 75 -82°C, Rt 0,5 z mieszaniny 4:1 CHCI3: octan etylu, pnmr jak wyzej. Po rekrystalizacji z eteru temperatura topnienia wzrosla do 96 - 98°C.Przyklad XX. Sól p - toluenosulfonianowa 1,1- dwutlenku 6 - a - /aminometylo/penicyla- nianu piwaloiloksymetylu.Sposób A. 1,8 g /3,53 mmola/ Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu uwodorniono w mieszaninie 40 ml THF i 20 ml H20 nad 1,8 g 10% Pd/C w obecnosci 1,77 g /7,06 mmola/ p -toulenosulfonianu pirydyniowego pod cisnieniem 392 kPa przez okres 1,5 godziny. Katalizator odsaczono przez ziemie okrzemkowa a przesacz odpedzono usuwajac THF pod próznia. W tym czasie wykrystalizowal produkt tytulowy w ilosci 1,2 g. Temperatura topnienia 214 - 215°C. /rozklad/, pnmr/DMSO - d6/ TMS 1,16/9H, s/, 1,32/3H, s/,l,48/3H, s/, 2,28/3H,s/, 3,34/2H, m/, 3,82/lH, m/, 4,60/lH, s/ 5,14 /1H, d, J = 2Hz/, 5/75/2H, ABq/, 7,23/4H, ABq/.Analiza dla C15H24O7N2S. C7H7SO3H: Obliczono: C 48,16 H 5,88 N5,ll Znaleziono: C 48,31 H 6,11 N 5,08 Sposób B. 5,28 g /10,35 moli/ Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu w 70 ml THF dodano do zawiesiny 2,5 g 10% Pd/C uwodornionego wstepnie w 70 ml H2O. Mieszanine uwodor¬ niano przez 30 minut pod cisnieniem 343 Pa. Po oddzieleniu katalizatora dodano 2,16 g kwasu p -toulenosulfonowego w 5 ml wody do przesaczu, i otrzymano 4,08 g /71,9%/ identycznego produktu tytulowego po przesaczeniu.Sposób C. 2,1 g Mieszanego tytulowego produktu z ponizszego przykladu XXIV uwodor¬ niono i wyodrebniono produkt wedlug powyzszego sposobu B, pozostawiajac epimer fi w roztwo¬ rze macierzystym. Wydajnosc wyniosla 1 - 02 g. Temperatura topnienia 215-216°C, pnmr jak dla produktu otrzymanego sposobem A.Przyklad XXI. 1,1- Dwutlenek 6 - fi - bromo - 6 - a - /etoksyaminometylo/penicylanianu benzylu.Sposób A. 27,5 g /0,057 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladu III w 900 ml suchego THF ochlodzono do temperatury - 75°C. Wkroplono w przeciagu ponad 11 minut 19 ml roztworu 2,9 m w eterze CH3MgBr /0,057 mola/ utrzymujac temperature ponizej - 70°C. Nastepnie dodano do tego roztworu 4,2 g /0,057 mola/ O - etoksyoksymu formaldehydu i 8,1 g /0,057 mola/ eteratu BF3 w 125 ml THF uprzednio j ochlodzonego do temperatury - 75°C. Po mieszaniu przez 1 godzine w temperaturze - 75°C wkroplono 11ml CH3COOH i mieszanine odparowano. THF odpedzono z octanem etylu. Pozostalosc rozdzielono miedzy warstwe wody i octanu etylu stosujac po 500 ml kazdego i pH doprowadzono od 2,8 do 1,5 za pomoca 6n roztworu HC1. Warstwe organiczna8 144 040 przemyto 50 ml swiezego H2O. Polaczone warstwy wodne ponownie przemyto 25 ml octanu etylu.Polaczone warstwy organiczne przemyto 1x50 ml nasyconego NaHCCH, 1x50 ml H20 i 1x50 ml solanki, osuszono odbarwiono weglem aktywnym odparowano /25,4 g/ i chromatografowano na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 1:19 octan etylu : CHCI3 i sledzac przebieg elucji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje czystego produktu polaczono i odparowano otrzymujac 9,7 g tytulowego produktu /35,9%/, pnmr/CDCl3/TMS 1,1/t, 3H/, 1,27/s, 3H/, 3,62/m, 2H/, 3,85/q, 2H/, 4,62/s, 1H/, 5,08/s, 1H/, 5,32/d, 2H/, 7,52/s, 5H/, Rf 0,64 z miesza¬ niny 4:1 CH3 : octan etylu.Metoda B. 60 g /0,125 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladu III w 400 ml suchego THF schlodzono do temperatury - 91°C. Otrzymujac temperature ponizej - 85°C za pomoca chlodzenia cieklym azotem dodano w czasie ponad 5 minut 68,5 ml roztworu 2 m w eterze CHsMgCl /0,136 mola/. Po mieszaniu w temperaturze - 70°C lub nizszej przez 45 minut dodano 10,01 g /0,137 mola/ O - etylooksymu/ formaldehydu i bezposrednio po tym 19,5 g /0,137 mola/ eteratu BF3. Po mieszaniu w temperaturze - 70°C przez 1 godzine mieszanine reakcyjna zadano 24 ml CH3COOH przerywajac reakcje a nastepnie rozcienczono 650 ml octanu etylu, ogrzano, przemyto 3x400 ml wody i odparowano do objetosci 150 ml. Otrzymany wykrystalizowany produkt tytulowy odsa¬ czono, uzyskano 23,1 g produktu o temperaturze topnienia 130 - 135°C, pnmr jak wyzej dla produktu otrzymanego sposobem A, analiza promieniami X struktury krysztalu potwierdzila budowe produktu.Przyklad XXII. 1,1- Dwutlenek mieszaniny kwasu 6 - a i 6 - fi - /aminometylo/penicylano- wego. 10 g /0,021 mola/ Tytulowego produktu z poprzedniego przykladu i 2,0 g /0,024 mola/ wodoroweglanu sodu w 100 ml metanolu polaczonych z 12 g niklu Raneya zawieszono w 100 ml wody i mieszanine uwodorniono pod cisnieniem 392 kPa przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna odsaczono, odparowano metanol, ponownie przesaczono i drugi przesacz odparowano do sucha otrzymujac 5,9 g tytulowego produktu. Stosunek a :fi wynosil okolo 3:1, produkt zanieczyszczony byl mala iloscia soli, pnmr mial oczekiwane piki dla epimeru 6 - a /patrz przyklad XIII/.Gdy w miejsce metanolu uzyto THF stosunek a : fi w produkcie byl blizszy 1:1.Przyklad XXIII.Mieszanina 1,1- dwutlenku kwasu 6 - a i 6 - fi - /benzyloksykarbonyloa- minometylo/penicylanowego.Powtórzonojeszcze razpoprzedni przyklad stosujac metanol i wode. Po odpedzeniu metanolu i drugim przesaczeniu, wodny strumien poddano reakcji z chloromrówczanem benzylu sposobem A z przykladu XVIII otrzymujac 4,8 g tytulowego produktu. Stosunek a :fi wynosil okolo 3:1, pnmr obejmowal oczekiwane piki dla epimeru 6 - a /patrz przyklad XVIII/.Przyklad XXIV.Mieszanina1,1-dwutlenku6-a-6-fi-/benzyloksykarbonyloaminome- tylo/penicylanianu piwaloiloksymetylu. 4,6 g /0,0116 mola/ Tytulowego produktu z poprzedniego przykladu mieszano ze 100 ml CHCI3 i 25 H2O i doprowadzono pH do 8,2 za pomoca rozcienczonego roztworu NaOH. Utrzymu¬ jac pH w zakresie 8 - 8,5 za pomoca rozcienczonego roztworu NaOH dodano 3,94 g /0,0116 mola/ wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i mieszanine mieszano przez 5 minut. Oddzielono CHCI3. Warstwe wodna zasolono za pomoca Na2S04 i wyekstrahowano swiezym CHCI3. War¬ stwy CHCI3 polaczono, osuszono i odparowano otrzymujac posrednia sól tetrabutyloamoniowa w postaci zywicy. Te ostatnia rozpuszczono w 80 ml acetonu. Do mieszaniny dodano 1,75 g/l ,68 ml, 0,016 moli piwalanu chlorometylu/ i mieszanine mieszano przez 18 godzin. Po odparowaniu do sucha i chromatografii pozostalosci na zelu krzemionkowym, elucji zanieczyszczen za pomoca 250 ml CHCI3 i 400 ml mieszaniny 1:19 octan etylu /CHCI3 a nastepnie za pomoca mieszaniny 3:17 octan etylu CHCI3 sledzac przebieg elucji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej otrzymano 1,12 g tytulowego produktu. Rf 0,5 z mieszaniny 4:1 CHCI3: octan etylu. Stosunek a: fi okazal sie wiekszy niz 4:1, pnmr wykazalo oczekiwane piki dla epimeru a / patrz przyklad XIX/. Niniejszy produkt uwodorniono jak w przkladzie XX, sposobem C, powyzej.Przyklad XXV.1,1- Dwutlenek 6-fi- bromo - 6 - a - /benzyloksyaminometylo/penicyla- nianu benzylu.144 040 9 9,6 g /0,02 mola/ Tytulowegoproduktu z przykladu III poddano reakcji z 6,7 ml 2,98 m /0,02 mola/ bromku metylomagnezowego w temperaturze - 50 do - 60°C przez okres ponad 15 minut a nastepnie z /2,5 ml, 0,02 mola/ eteratu BF3 i 2,7 g /0,02 mola/ O - benzylooksymem formaldehydu w temperaturze - 50°C sposobem wedlug przykladu XVI. Po 30 minutach w temperaturze - 60°C i ogrzaniu do temperatury - 20 °C przez ponad 20 minut, reakcje przerwano dodaniem 1 ml CH3COOH i odpedzono rozpuszczalnik. Pozostalosc rozprowadzono w 100 ml kazdego nasyco¬ nego NaHCC3 i octan etylu a otrzymana emulsje rozbito NaCl i warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie swiezym octanem etylu. Warstwy organiczne polaczono, ponownie przemyto dwuk¬ rotnie nsyconym NaHCOa a nastepnie solanka, osuszono, odpedzono a pozostalosc chromatogra- fowano na 300 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1:5 octan etylu : heksan i sledzac przebieg elucji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje z czystym produk¬ tem polaczono i odparowano otrzymujac 4,31 g tytulowego produktu; Rt 0,28 /3:1 benzen : octan etylu/, pnmr/CDCl3/TMS/(5/ppm/: 1,22/s, 3H/, 1,52/s, 3H/, 3,53/m, 2H/, 5,05/s, 2H/, 5,27/s, 2H/, 7,47/s, 10H/.Przyklad XXVI. 1,1- Dwutlenek 6 - /$ - /benzyloksyaminometylo/penicylanianu benzylu.Sposobem wedlug przykladu VI, 3,51 g /0,0065 mola/ tytulowego produktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono do niniejszego tytulowego produktu stosujac jako eluent w chromato¬ grafii mieszanine 4:1 heksan: octan etylu i zbierajac 50 ml frakcje. Z frakcji 27 - 31 uzyskano 2,17 g tytulowego produktu. Najczystszymi frakcjami byly frakcje 29 - 31, które zawieraly 0,8 g produktu, Rt 0,08 z mieszaniny 3:1 cykloheksan : octan etylu.Przyklad XXVII. 1,1- Dwutlenek 6 - a- /benzyloksyaminometylo/penicylanianu benzylu.Sposób A. Sposobem wedlug przykladu VII, 0,8 g tytulowego produktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono w 0,8 g tytulowego produktu z niniejszego przykladu, Rt 0,5 z mieszaniny 3:1 CHCI3 : octan etylu, pnmr /CDCl3/TMS/6/ppm/l,27/s, 3H/, 1,53/s, 3H/, 3,33/m, 2H/, 3,93/m, 1H/, 4,5/s, 1H/, 4,75/s, 2H/, 5,27/s, 2H/, 7,45/s, 5H/, 7,48/s, 5H/.Sposób B. Sposobem wedlug przykladu XXV, stosujac czas reakcji 1 godzine w temperaturze -70°C po dodaniu BF3 /O - benzylooksymu formaldehydu/5,8 g, 0,014 mola/ tytulowego pro¬ duktu z przykladuII przeksztalcono w niniejszy: tytulowy produkt. Po poczatkowym odpedzeniu ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej, pozostalosc olejowa rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przemyto 2x50 ml nasyconego NaHCC3 i 1x50 ml solanki, osuszono i ponownie odpedzono do otrzymania drugiego oleju, zestalonego przez roztarcie z CCU i eterem otrzymujac surowy produkt tytulowy w ilosci 2,16 g. Tenostatni chromatografowano na 90 g zelu krzemionkowego eluujac 2:1 mieszanina cykloheksan : octan etylu do otrzymania 0,3 g oczyszczonego produktu tytulowego, identycznego z produktem otrzymanym sposobem A.Przyklad XXVIII. 6 - a - Bromopenicylanian piwaloiloksymetylu. 10 g /0,032 mola/ Kwasu 6 - a - bromopenicylanowego rozpuszczono w 100 ml CH2CI2, polaczono z 30 ml wody i doprowadzono do pH 8,3 za pomoca 2n roztworu NaOH. Porcjami dodano 10,86 g /0,032 mola/ wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego utrzymujac pH na pozio¬ mie 8,0 za pomoca 2n roztworu NaOH. Warstwe organiczna oddzielono, osuszono i zatezono otrzymujac posrednia sól tetrabutyloamoniowa w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 100 ml acetonu, dodano 5,11 ml /0,035 mola/ piwalanu chlorometylu i mieszanine mieszano przez 20 godzin w atmosferze azotu, po czym odparowano. Pozostalosc chromatografowano na 200 g zelu krzemionkowego eluujac za pomoca CHCI3 i zbierajac 25 ml frakcje. Frakcje 7-13 polaczono i odparowano otrzymujac 3,5 g tytulowego produktu w postaci pozostalosci krystalicznej; pnmr /CDCl3/TMS/<5/ppm/: l,23/9H,s/, l,43/3H,s/, l,57/3H,s/,4,43/lH,s/,4,68/lH,d,J = 2Hz/, 5,14/1H, d J = 2Hz/, 5,83/2H, q/.Przyklad XXIX. 1,1 - Dwutlenek 6 - a - bromopenicylanianu piwaloiloksymetylu. 30 g /0,096 mola/1,1- Dwutlenku kwasu 6 - a - bromopenicylanowego rozpuszczano w 100 ml DMF. Dodano 9,68 g /0,096 mola/ trietyloaminy i 14,57 g /0,096 mola/piwalanu chlorometylu i mieszanine mieszano przez 1 dzien, nastepnie rozcienczono 400 ml wody i 140 ml octanu etylu i pH od 3,4 do 1,5 za pomocja rozcienczonego roztworu HCL. Warstwewodna wyekstrahowano 2x140 ml swiezego octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 1x100 ml nasyconego roz¬ tworu NaHC03,1x100 ml wody i 1x100 ml solanki i odparowano. Pozostalosc olejowa roztarto z10 144 040 heksanem, rozprowadzono w CH2CI2, i ponownie odparowano otrzymujac 10,5 g tytulowego produktu w postaci stalej. Temperaturatopnienia 94 - 97°C, pnmr/CDCla/TMS/ó/ppm/: 1,25/s, 9H/, l,45/s,3H/, l,62/s,3H/,4,57/s, lH/,4,85/d, 1H, J= l,7Hz/,5,3/d, 1H,J = 1,7 Hz/,6,0/q, 2H/.Przyklad XXX. 1,1- Dwutlenek 6 - a - /etoksyaminometylo/penicylanianu piwaloiloksy- metylu. 5,0 g /0,0118 mola/ Tytulowego produktu z poprzedniego przykladu w 160 ml THF ochlo¬ dzono do temperatury - 100°C na lazni z cieklego azotu i eteru. W tym samym czasie, w oddzielnej kolbie schlodzono do temperatury - 75°C 1,1 g /0,0147 mola/ O - etylooksymu formaldehydu w 100 ml THF. Do pierwszego roztworu dodano w przeciagu ponad 2 minut 6,45 ml roztworu 2,28 m w eterze CH3MgBr, 0,0147 mola/, a do drugiego dodano 1,8 ml eteratu BF3 /2,1 g 0,0147 mola/.Drugi roztwór natychmiast wjednej porcji dodano do pierwszego roztworu. Temperaturawzrosla do - 80°C. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 10 minut w temperaturze - 90°C, 20 minut w temperaturze - 75°C i 40 minut w temperaturze - 65°C, przerwano reakcje dodaniem 1,6 ml CH3COOH w tej ostatniej temperaturze i odparowano do oleju, który odpedzono z octanem etylu.Olej rozdzielono miedzy fazy 100 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 2x50 ml wody i 1x50 ml, po czym odparowano otrzymujac 4,8 g pozostalosci. Te ostatnia chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac 2:1 mieszanina heksanu : octan etylu i odbierajac frakcje 50 ml. Frakcje 21-31 polaczono i odparowano otrzymujac 0,82 g produktów, pnmr/CDCl3/TMS/ó/ppm/l,17/t, 3H/, 1,23/s, 9H/, 1,45/s, 3H/, 1,62/s, 3H/, 3,48/m, 2H/, 3,87/q, 2H/, 4,1/m, 1H/, 4,51/s, 1H/, 4,83/d, 1H J = 1,8 Hz/, 5,98/q, 2H/.Przyklad XXXI. 1,1- Dwutlenek 6 - a- /aminometylo/penicylanianu piwaloiloksymetylu. 0,6 g Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu uwodorniono na niklu Raneya sposo¬ bem wedlug przykladu XIII i produkt tytulowy niniejszego przykladu wyodrebniono tak, jak w przykladzie XX, sposób B, otrzymujac 360 mg produktu identycznego z produktem z przykladu XX.Przyklad XXXII. 1,1 - Dwutlenek 6,6 - dibromopenicylanianu piwaloiloksymetylu.Sposobem wedlug przykladu XXIX, 98 g /0,025 mola/ 1,1 - dwutlenku kwasu 6,6 - dibromo- penicylanowego przeksztalcono w produkt tytulowy niniejszego przykladu. Poczatkowo wyod¬ rebniony produkt oczyszczano dalej za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine 9:1 heksan : octan etylu, jako eluent. Otrzymano 25 g tytulowego produktu w postaci gumy, która odstawiona zestalila sie; pnmr/CDCl3/TMS/<5/ppm/l ,23/s, 9H/, 1,43/s, 3H/, 1,6/s, 3H/, 4,63/s, 1H/, 5,13/s, 1H/, 5,93/q, 2H/.Przyklad XXXIII. 1,1- Dwutlenek 6 - fi - bromo - a - /etoksyaminometylo/penicylanianu piwaloiloksymetylu. 5,5 g /0,01 mola/ Tytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu przeksztalcono w produkt tytulowy sposobem podanym w przykladzie XXX, ale przy temperaturze reakcji z CHaMgBr wynoszacej - 80°C i prowadzac reakcje po dodaniu dalszych reagentów przez 1,5 godziny w temperaturze - 70°C. Jako eluent do chromatografii stosowano mieszanine 4:1 heksan: octan etylu.Wydajnosc 2,5 g temperaturze topnienia 60 - 70°C, Rf 0,4 z mieszaniny 4:1 CHCI3 : octan etylu, pnmr/CDCb^MS/ó/ppm/l,17/t, 3H/, 1,25/s, 9H/, 1,34/s, 3H 9, 1,6/s, 3H/, 3,36/m, 2H/, 3,87/q, 2HA 4,63/s, 1H/, 5,1/s, 1H/, 5,93/q, 2H.Przyklad XXXIV.1,1- Dwutlenek 6-fi-bromo 6cr-/benzyloksyaminometylo/penicyla- nianu piwaloiloksymetylu. 5,05 g /0,10 mola/ Tytulowego produktu z przykladu XX przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego sposobem wedlug przykladu XXX, ale przez poddanie reakcji CHaMgBr w temperaturze od -60°C do -50°C i prowadzenie reakcji przez 1,0 godzine w temperaturze -70°C do 60°C po dodaniu eteratu BF3 i roztworu O - benzylooksymu formaldehydu. Jako eluent w chromatografii stosowano poczatkowo mieszanine 9:1 a nastepnie 4:1 heksan: octan etylu. Wydaj¬ nosc 1,84 g, Rf 0,4 z mieszaniny 4:1 heksan : octan etylu, pnmr/CDCl3/TMS/<5/ppm/l,2/s, 9H/, 1,4/s, 1H/, 1,6/s, 3H/, 3,65/m, 2H/, 4,67/s, 1H/, 4,93/s, 1H/, 5,12/s, 2H/, 5,97/q, 2H/, 7,5/s, 5H/.Przyklad XXXV.1,1 - Dwutlenek 6 - a - bromopenicylanianu R- i S - 1 -/etoksykarbo- nyloksy/etylu.144 040 U 31 g kwasu 6 - a - bromopenicylanowego rozpuszczono w 500 ml CH2CI2 i rozcienczono 200 ml wody. Dodano 9,3 g NaHCOa a nastepnie porcjami 37,6 g wodorosiarczanu tetrabutyloamo- niowego utrzymujac pH w zakresie 7,5 - 8,0 za pomoca 2n roztworu NaOH. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, osuszono i odparowano otrzymujac 57,8 g 6 - a - bromopenicyla- nianu tetrabutyloamoniowy w postaci oleju. Olej ten i 25,3 ml weglanu a - chlorodietylu rozpu¬ szczono w 500 ml acetonu i mieszano w ciemnosci, w atmosferze azotu przez 36 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowano do drugiego oleju i chromatografowano na 1 kg zelu krzemionkowego eluujac mieszanina 1:4 heksan : CHCI3 i odbierajac 20 ml frakcje.Frakcje33-100 polaczono i odparowano do otrzymania 41 g surowego 6 - a- bromopenicylanianu 1 - /etokarbonyloksy/etylu jako olej trzeci.Olej ten i 30 g kwasu m - chloronadbenzoesowego rozprowadzono w 500 ml octanu etylu, mieszano w atmosferze azotu przez 20 godzin, przemyto kolejno 3x50 ml nasyconego NaHSOa, 3x100 ml nasyconego NaHC03 i 1x100 ml solanki, osuszono i odparowano. Otrzymana pozosta¬ losc chromatografowano na 1 kg swiezego zelu krzemionkowego, rozwijano 3 1 mieszaniny 1:1 heksan : CHCI3 a nastepnie eluowano za pomoca CHCI3 frakcje 25 ml. Mniej polarne frakcje 81 -160 polaczono i odparowano otrzymujac 15,8 g bialej piany, która krystalizowano przez polacze¬ nie z 50 ml eteru i podrapanie. Otrzymano 5,2 g tytulowego produktu w postaci stereochemicznej S.Temperatura topnienia 140 - 143°C, Rt 0,65 z mieszaniny 1:99 octan etylu: CHCI3 , pnmr- /CDCl3/TMS/<5/ppm/l,27/3H, t, J = 7 Hz/, 1,46/3H, s/, 1,55/3H, s/, 1,58/3H, d,J = 5,5 Hz/, 4,20/2H,q, J=7 Hz/, 4,35/lH, s/, 4,65/lH, d, J=2Hz, 5,09/lH, d, J = 2 Hz/, 6,67/lH, q J = 5,5 Hz/.Analiza dla Ci3Hi8OeNSBr: Obliczono: C 36,45 H4,23 N 3,27 Znaleziono: C 36,47 H4,30 N 3,31 Bardziej polarne frakcje 161 - 200 polaczono i odparowano otrzymujac 4,1 g drugiej bialej piany, która równiez krystalizowano laczac z 50 ml eteru i przez podrapanie. Otrzymano 2,8 g tytulowego produktu odpowiadajacego postaci stereochemicznej R; temperatura topnienia 114 -114,5°C, Rf 0,55 z mieszaniny 1:9 octan etylu: CHCI3, pnmr/CDCb/TMS/A/ppm/: 1,32/3H, t, J = 7 Hz/, 1,45/3H, s/, 1,59/3H, d, J = 5,5Hz/, 1,62/3H, s/, 4,21/2H, q/J = 7 Hz/, 4,41/1H, s/, 4,63/lH, d,J = 2 Hz/, 5,11/1H, d, J = 2 Hz/, 6,77/lH, g, J = 5,5 Hz/.Analiza dla Ci3Hi808NSBr: Obliczono: C 36,45 H 4,23 N 3,27 Znaleziono: C 36,48 H4,26 N 3,28 Tytuloweprodukty przeksztalcono do 1,1 - dwutlenku 6 - a - /metoksy - lub etoksyaminome- tylo/penicylanianu R- i S - 1 - /etoksykaronyloksy/etylu. Zwiazki te przeksztalcono z kolei do 1,1 -dwutlenku 6 - a - /aminometylo/ penicylanianu R- i S - 1 - /etoksykarbonyloksy/etylu, odpo¬ wiednio sposobem wedlug przykladu XXII, ale doprowadzajac pH do 6,5 - 7 za pomoca rozcien¬ czonego roztworu HCL, jesli przy dodawaniu niklu Raneya pH przekraczalo 7. Po zakonczeniu uwodornienia odsaczono katalizator i odparowano rozpuszczalnik organiczny. Produkt wyeks¬ trahowano do octanu etylu przy pH 8,0 i z powrotem do wody przy pH 4,0. Wode odparowano i wymrazano do otrzymania pozadanych estrów a - /aminometylowych/.Przyklad XXXVI.O - etylooksym formaldehydu. 12,2 g NaOH w 25 ml wody dodano do 27 g /0,279 mola/ chlorowodorku etoksyaminy w 25 ml wody, utrzymujac temperature ponizej 25°C za pomoca lazni wodno - lodowej. Mieszanine ochlodzono do temperatury -10°C i dodano 20,8 ml 37% HCHO /8,32 g /. Po oddestylowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 17,4 g /86%/ produktu tytulowego o temperaturze wrzenia 35,8°C.Przyklad XXXVII.O - Benzylooksym formaldehydu. 11,7 ml 37% Formaldehydu dodano do zawiesiny 25,0 g /0,156 mola/ chlorowodorku benzylo- ksyaminy w 50 ml wody. Nastepnie w przeciagu ponad 20 minut dodano 6,3 g NaOH w 25 ml wody.Temperaturawzrosla do 40°C. Mieszano przez 2 godziny, po czym mieszanine reakcyjna wyekstra-12 144 040 howano 1x100 ml i 2x25 ml eteru. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2x50ml nasyconego roztworu NaHCC3 a nastepnie 2x50 ml solanki, osuszono i odparowano otrzymujac 20,0 g tytulowego produktu w postaci oleju o temperaturze wrzenia 195,5°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 1,1- dwutlenku kwasu 6 - /aminometylo/penicylanowego o wzorze 1, o wzorze 2 lub wpostaci mieszaniny pochodnych o wzorze 1 i 2, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R - lub S -1 - /2 - etoksykarbonylo- ksy/etylowa i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli kationowych, jezeli R1 we wzorach 1 i 2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1,2 lub 1 i 2 w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, odpowiednio zwiazek o wzorze 3 lub o wzorze 4, mieszanine zwiazków o wzorze 3 i o wzorze 4 lub zwiazek o wzorze 5, w których to wzorach R oznacza grupe /Ci - C4/ alkilowa lub benzylowa, a R6 oznacza grupe benzylowa, poddaje sie uwodornieniu nad katalizatorem z niklu Raneya, a w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1,2 lub 1 i 2, w których to wzorach R1 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R- lub S - 1 -/2 - etoksykarbonyloksy/etylowa, odpowiednio zwiazek o wzorzee 6, o wzorze 7, mieszanine zwiazków o wzorze 6 i o wzorze 7 lub zwiazek o wzorze 8, w których to wzorach R ma wyzej podane znaczenie, a R 7 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R - lub S -1 - /2 - etoksykarbony- loksy/ etylowa poddaje sie uwodornieniu nad katalizatorem z niklu Raneya.144 040 H Oz 0^~N ""COOR1 H H2NCH?J O* Wzór 1 Oz frTch, N Wzór 2 COOR1 RONHCH," H I O *M\I 02 "COOR6 Wzór 3144 040 RONHCH,^ H °2 PH^ O N Wzór 4 ''/ CH3 COOR' Br 0: RONHCHM—f^£Hi O ^—H CH3 'COOR6 Wzór 5 o: H RONHmrf—^ er '" N CH3 "COOR7 Wzór 6 H RONHCH- O ,^-N Oz S. £H3 CH3 "COOR7 Wzór 7144 040 Br 0; R0NHCH,""T—<^CH 0 RONHCHr1 O' X Br1 O < 6h N Wzór 8 CH3 COOR7 0; y ^2 <^CH3 N Wzór 9 CH3 COOR5 N "C02R' Wzór 10 X Br--1 O ^ 02 HTcHa N Wzór 11 COOH PL PL PL PL PL