HU193573B

HU193573B - Process for producing 6-amino-methyl-/2,2-dimethyl/-pename-carboxylic acid-/1,1-dioxide derivatives

Info

Publication number: HU193573B
Application number: HU842178A
Authority: HU
Inventors: Donald K Pirie; Robert A Volkmann; Edward F Kleinman
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-06-06
Filing date: 1984-06-05
Publication date: 1987-10-28
Also published as: NZ208381A; CA1247597A; YU97084A; FI842255A; AU2907684A; US4499017A; JPS606693A; GR82214B; PH22842A; FI842255A0; IL72003A; PL144040B1; PH21372A; DK275884D0; KR870000312B1; NO842248L; KR850000446A; DK275884A; PL248043A1; EP0128037A1

Description

A jelen találmány tárgya eljárás 6a- és

6β- (amino-metil) -2,2-dimetil-penam -karbonsav- 1,1 -dioxid-származékok előállítására.

A β-laktamáz enzimeket gátló anyagok (inhibitorok) a gyógyászati hatóanyagok egy fontos, olyan csoportját képezik, amelyeket a szokásos, β-laktámvázas antibiotikumokkal (penicillinekkel és cefalosporinokkal) kombinálva az ilyen antibiotikumokkal szemben a β-laktamáz-enzimek termelése révén rezisztens mikroorganizmusok ellen alkalmazhatunk.

A kívánatos β-laktamáz enzimgátló hatást mutató, ismert vegyületek és ezeknek az élő szervezetben elhidrolizáló észterei, például a penicillánsav-l,l-dioxid (Barth, 4 234 579 számú amerikai szabadalmi leírás), a különféle 6^-(hidroxi-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-származékok (Kellogg, 4 287 181 számú amerikai szabadalmi leírás), a 6-a- és 6-β- (benzil-amino-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxidok (a Barth, mint feltaláló által 1982. június 14-én benyújtott, a jelen leírással rokontárgyú, 388 323 sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés), és a 6-a- és 6-β-(amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxidök (a Barth,mint feltaláló által 1982. október 21-én benyújtott, a jelen leírással rokontárgyú, 434 371 sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés).

A jelen találmány tárgya eljárás a-(VI) általános képletű vegyületek, a (VII) általános képletű vegyületek, valamint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek keverékének előállítására, ahol a (VI) és (VII) általános képletben R‘ jelentése hidrogénatom (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil) -karbonil-oxi- (1-4 szénatomos) -alkil-csoport, amely abban áll, hogy

a) abban az esetben, ha a (VI) és (VII) általános képletben R' jelentése hidrogénatom, akkor valamely (VIII) általános képletű vegyületet, valamely (IX) általános képletű, vegyületet vagy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek keverékét, vagy pedig valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol a (VIII), (IX) és (X) általános képletben R jelentése a fenti, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, önmagában ismert, hidrogenolízis útján lehasítható karboxil-védőcsoport,

Raney-nikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; vagy

b) abban az esetben, ha a (VI) és (VII) általános képletben

R¹ jelentése az említett, az élő szervezetben elhidrolizáló észteresítő csoport, akkor valamely (XI) általános képletű vegyületet, valamely (XII) általános képletű vegyületet vagy a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek keverékét, vagy pedig valamely (XIII) általános képletű vegyületet, ahol a (XI), 2 (XII) és (XIII) általános képletben R jelentése a fenti, és

R⁷ jelentése az R¹ jelentéseként megadott észteresítő csoport,

Raney-nikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezünk

A jelen találmány során kiindulási anyag kérd használható (XIV) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, R⁵ jelentése R⁷, vagy hidrogenolízis útján lehasítható karboxil-védő esc port, és X jelentése hidrogénatom vagy brómatom, vegyületek úgy állíthatók elő, hogy va amely (XV) általános képletű, ahol R⁵ és X jelentése a fenti, vegyületet egy éterszerű oldószerben —50°C és —100°C közötti hőmérsékleten lényegében egy e'gyenértéknyi mennyiségű metíl-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatunk, majd az így kapott oldatot — 50°C és —100°C közötti hőmérsékleten lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű RO-N=CH₂ általános képletű ahol R jelentése a fenti, vegyülettel és lényegében egy egyénéi téknyi mennyiségű — adott esetben az éterszerű oldószerben előre feloldott és —50°C és

- 100°C közötti hőmérsékletre előre lehűtött— bór-trifluoriddal reagáltatjuk.

A bór-trifluoridot, miután éterszerű oldószerben használjuk, kényelmesen alkalmazhatjuk dietil-éterrel képzett komplexe (bór-frifluorid-éterát) formájában.

Az olyan (I) vagy (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése benzilcsoporttól eltírő, könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy í megfelelő (111) vagy (IV) általános képletű vegyületeket vagy ezek keverékét, vagy pedig rz (V) általános képletű, ahol az R^csoport hidrogenolízis útján lehasítható, vegyületeket nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogenolizáljuk. Az említett hidrogenolízist enyhe körülmények között, a penicillinszármazékok témiájában jól ismert módszerekkel végezzük. S célból a kiindulási vegyületet valamely, a eakcióra nézve semleges oldószerben hidrogénnel reagáltatjuk, mégpedig valamely, adott esetben oxidja vagy sója formájában, vagy pedig valamely hordozóra, mint például szénre, egy alkáliföldfém-karbonátra vagy alupünium-oxidra felvitt formában lévő nemesfém katalizátor, mint például palládium, platina vagy ródium jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű (például 0°C és 50°C közötti), de előnyösen 25°C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgosunk, hogy ezáltal a hőbomlást a lehető legkisebb mértékűre szorítsuk vissza. A nyomás széles határok között (az atmoszférikusnál kisebb nyomástól 10⁷ Pa nyomásig) változhat, de előnyösen, és kényelmi okokból általában 1.10⁵ Pa és 7.10⁵ Pa közötti nyomágon dolgozunk. A reakcióra nézve semleges oldószer forrpontja előnyösen viszonylag alacsony, hogy csökkentett nyomáson könnyen le lehessen desztillálni. A jelen leírásban a „reakcióra nézve semleges oldószer’' kifeje-2193573 zésen olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy a termékekkel nem lép olyán kölcsönhatásba, amelynek eredményeképpen a kívánt termék hozama lényegesen csökkenne. A 5 jelen hidrogénülízishez oldószerként különösen jól alkalmazhatjuk a vizes tetrahidrofuránt. Katalizátorként előnyösen csontszénre mint hordozóra felvitt palládiumot használunk. ¹θ

Az olyan (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése benzilcsoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket vagy ezek keverékét, ahol

R¹ jelentése valamely fenti észterképző csoport, enyhe, laboratóriumi körülmények között elhidrolizáljuk. Ezt a hidrolízist valamely vizes oldószerben, enyhe körülmények között (például 8 és 10 közötti pH-tartományban, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten) végezzük, hogy így a bomlási reakciókat a lehető legkisebb mértékűre szorítsuk vissza.

Az R^r helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazóul) általános képletü vegyületeket, valamint a (III) vagy (V)'általános képletü vegyületeket, amely utóbbiak a fenti meghatározás szerint a (XIV) általános képletü vegyületek körébe tartoznak, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XV) általános képletü vegyületeket először — 50°C és — 100°C közötti hőmérsékleten, egy éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű egyszerű Grignard-reagenssel, mint például metil-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatjuk, és így az egyes helyettesítők térállásának retenciója mellett a megfelelő C-6 Grignard-származékhoz jutunk. E származék fenti módon kapott oldatát ezután (azonnal vagy 60 percen belül) ugyanebben a hőmérséklet-tartományban lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű RO-N=CH₂ általános képletü, ahol R jelentése a fenti, vegyülettel és lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű — adott esetben valamely éterszerü (általában a fentivel azonos) oldószerben előre' feloldott, és —50°C és —100°C közötti hőmérsékletre lehűtött — bór-trif luoridda 1 reagáltatjuk.

Az (1) vagy (III) általános képletü 6-alfa-származékokat előállíthatjuk a (II) vagy (IV) általános képletü, megfelelő 6-béta-származékokból is, oly módon, hogy ez utóbbiakat valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például diklór-metánban, körülbelül 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, és célszerűen szobahőmérsékleten lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-énnel kezeljük.

A (II) vagy (IV) általános képletü 6-béta-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletü, megfelelő 6-béta-bróm-származékokat (amelyek a fenti meghatáro15 zás szerint olyan (XIV) általános képletü vegyületek, ahol X jelentése brómatom) tri-(n-butil)-ón-hidriddel redukáljuk. Ezt a redukciót általában a hidrid fölöslegével (például 2-4 egyenértéknyi mennyiségével) hajtjuk végre, valamely a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például benzolban, 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, és célszerűen a benzol forrpontján. A tri-(n-butil)-ón-hidriddel végzett ezen redukció körülményei között az (V) általános képletü vegyületek 6-alfa-bróm-epimerjei is a jelen találmány szerinti (II) és (IV) általános képletü 6-béta-származékokká alakulnak.

A jelen találmány szerinti eljárásban használt kiindulási észtereket a mono- vagy dibróm-penicillánsav-származékokból állítjuk elő, mégpedig a penicillinszármazékok kémiájában szokásos módszerekkel, például oly módon, hogy valamely (XVI) általános képletü, ahol X jelentése a fenti, sav valamely sóját egy R⁵ Q általános képletü, ahol R⁵ jelentése a fenti, és

Q jelentése valamely lehasadó csoport, mint például halogenid vagy szulfonsav-észtercsoport, vegyülettel reagáltatjuk. Ilyen R⁵ Q általános képletü vegyületek például a pivalinsav- (klór-metil) -észter, ecetsav- (bróm-metiI) -észter, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-klorid (szénsav fél-etil-észtér-fél - (1 - klór-etil) -észter), benzil-klorid, benzil-bromid, metán-szulfonsav-benzil-észter. A sav sóját elkészíthetjük előre is, vagy előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben. Ilyen sók például a trietil-amin-sók, a nátrium-sók és előnyösen a tetrabutil-ammónium-sók.

A 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot és származékait előnyösen egy új módszerrel, oly módon állítjuk elő, hogy a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxidot és származékait nátrium-hidrogén-szulfittal redukáljuk. Ez az eljárás, amelyet az alábbiakban példával szemléltetünk a Pirié és Weeks mint feltalálók által a jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott, (Docket No. P.C. 6708) sorszámú, „Eljárás dibróm-penícillánsav és származékai debrómozására című amerikai szabadalmi bejelentés tárgyát képezi.

A jelen találmány szerinti, szabad karb□xilcsoportot tartalmazó vegyületek fentiekben meghatározott, gyógyászatilag elfogadható, kationós sóit ugyancsak egyszerűen, önTtagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. fgy például eljárhatunk oly módon, hogy a Kationnak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy pedig a megfelelő imin egy egyenértéknyi mennyiségét lassan tozzáadjuk a karbonsav valamely szerves vagy vizes oldószerrel készült, előnyösen lelütött (például 0°C és 5°C közötti hőmérséketű), erélyesen kevert oldatához. Ezután a sót úgy különítjük el, hogy az oldószert lelesztilláljuk és/vagy az elegyhez hozzáadunk egy olyan oldószert, amely a sót nem oldja.

Kívánt esetben használhatjuk e módszereket arra, hogy a reakcióelegyből közvetlenül a sót különítsük el, anélkül, hogy előzőleg a szabad savat elkülönítenénk.

Amint ezt a fentiekben említettük, az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületek, valamint az (I) és (II) általános képletü vegyületek keverékei, továbbá a (III) és (IV) általános képletü vegyületek keverékei (amelyek a fenti meghatározás értelmében megfelelnek a (Vili), (IX), (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képletü vegyületeknek, valamint a (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek keverékeinek, továbbá a (XI) és (XII) általános képletü vegyületek keverékeinek többféleképpen felhasználható arra a célra, hogy e vegyületeket Raney-nikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezve a (VI) és (VII) általános képletü 6-amino-metil-származékokat, valamint ezek keverékeit állítsuk elő. Ezt a hidrogénezést a fentiekben leírt körülmények között (a fent megadott hőmérsékleten, nyomáson és oldószerekben) végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a nemesfémkatalizátor helyett Raney-nikkel katalizátort használunk. Különféle aktivitású Raney-nikkel katalizátorok a kereskedelemben beszerezhetők vagy az irodalomban részletesen leírt módszerekkel előállíthatok. A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen a nagyobb aktivitású Raney-nikkel katalizátorokat használjuk, például a W-5, W-6 és W-7 jelzésű katalizátorokat [lásd House, „Modern Synthetic Reactions” (Modern szintetikus reakciók),

2. kiadás, 1972, 6. oldal]; vagy a kereskedelemben kapható Raney-nikkel készítmények, például a Davison Specialty Chemical Co. (Division of W. R. Grace and Company), Baltimore, Maryland cég által 2400, 2800 és 3200 jelzéssel ellátott készítményeket; vagy pedig a DeGussa Corp., Metál and Catalyst Division, Peterborough, N.J. cég által forgalomba hozott, molibdénnel aktivált Raney-nikkelt. Azt, hogy egy Raney-nikkel katalizátor valamely adott típusa alkalmas-e a jelen találmány szerinti eljáráshoz, egyszerűen, egyetlen kísérletben meghatározhatjuk.

A jelen találmány szerinti (VI) és (VII) általános képletü vegyületek béta-laktamázgátló hatásúak.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

A példákban szereplő valamennyi műveletet — ha külön másképp nem adjuk meg — szobahőmérsékleten végezzük; az összes hőmérséklet-értékét °C egységekben adjuk meg; az oldatokat minden esetben vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; az oldószereket mindig csökkentett nyomáson desztilláljuk le; továbbá az ‘H-NMR-spektrumokat (proton magmágneses rezonancia-spektrumokat) 60 MHz térerősségnél vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) használva.

példa

6alfa-Bróm-penicilIánsav-l,I-dioxid

117.3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid, 600 ml víz és 400 ml etil-acetát kétfázisú elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 37,5 g (0,36 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját tömény sósavval 3,7-ről 1,5-re állítjuk. Utána a vizes részt elválasztjuk, és egyszer 400 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített, szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 72 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C.

Ή-NMR-spektrum (D₂O-NaHCO₃) delta ppm): 1,48 (s, CH₃), 1,62 (s, CH₃), 4,28 (s,

C₃-H), 5,12 (d, J= 1,7, C₆-H), 5,37 (d, J=l,7, Cs-H).

2. példa fialfa-Bróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter

24.3 g (0,0779 mól), az 1. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav1.1- dioxid 75 ml dimetil-formamiddal készült rldatához hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) trietil-amint és 13,32 g (0,0779 mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml vízre öntjük, és kétszer 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített ízerves részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután inegszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 28,8 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 72-74°C.

H-NMR-spektrum (CDCI₃) delta (ppm):

1,27 (s, CH₃), 1,53 (s, CH₃), 4,53 (s, C₃H), 4,8 (d, J=1,7, C₆-H), 5,27 (d, J=l,7, C₅-H), 5,3 (d, CH₂), 7,5 (s, C₆H₅).

3. példa

6,6-Dibróm-penicilIánsav-l, 1 -dioxid-benzilészter

A 2. példában leírt módon eljárva, és 39,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyü’etet. Ily módon 37 g (hozam: 77%) nyers‘erméket kapunk, op.: 134-136°C, az átkris‘ályosított termék op.-ja: 146-148°C. H-NMR-spektrum (CDC1₃) delta (ppm): 1,27 (s, CH₃), 1,55 (s,CH₃),4,62 (s, C₃-H), 5,13 (s, C₅-H), 5,3 (d, CH₂), 7,46 (s, C₆H₅).

4. példa

6alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,ldioxid-benzil-észter

4,02 g (0,01 mól), a 2. példában leírt mólon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav1.1- dioxid-benzil-észter 75 ml vízmentes *etrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, —75°C hőmérsékleten kever-4193573 jük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,35 ml 2,98 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,01 mól), és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét —67°C alatt tartjuk. 0,59 g (0,01 mól) formaldehid-O-metil-oxim 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hűtjük, az oldathoz hozzáadunk 1,42 g (0,01 mól) bór-trifluorid-éterátot, és az így előállított komplex oldatát -70°C hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti Grignard-reagens oldatához. A reakcióelegyet órán át —70°C és —76°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 3 perc alatt hozzáadunk ml ecetsavat, ezután hagyjuk a reakcióelegyet felmelegedni, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml víz és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében. Ekkor a vizes rész pH-ja 1,7. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 3,58 g súlyú, mézgaszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 1,88 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) delta (ppm): 1,3 (s,CH₃), 1,57 (s,CHJ,3,47 (m, NCH₂), 3,58 (s, OCH₃),4,0(m,C₆-H),4,52 (s,C₃-H),4,82 (d,J= = 1,7, C₅-H), 5,33 (d, OCH₂), 7,57 (s, C₆H₅).

5. példa

6béta-Bróm-6-alfa-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-benzil-észter

A 4. példában leírt módon eljárva, és 26,17 g (0,0544 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-peniciIIánsav-l,l -dioxid-benzil-észterből' kiindulva nyerstermék formájában 27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 10,7 g (hozam: 42,5%) terméket kapunk, op.: 107-109°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye).

'H-NMR-spektrum /250 MHz/CDCl₃/ delta (ppm): 1,28 (s, CH₃), 1,59 (s, CHJ, 3,54 (s, OCH₃), 3,6 (oktetÉ NCH₂), 4,54 (s, C₃-H), 4,95 (s, C₅-H), 5,26 (q, OCH₂), 5,99 (q, NH), 7,39 (s, C₆HJ.

6. példa

6béta-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter g (0,056 mól), az 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(metoxi-amino-metil) - penicil lánsav -1,1 - dioxi d-benzil-észter és 49,6 g (0,17 mól) tri (n-butil)-ón-hidrid 250 ml benzollal készült elegyét 2 órán át enyhén forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot tiszta hexánnal mossuk, elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon állás közben kikristályosodó olaj formájában 11,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, ap.: 99-102°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum (CDClj delta (ppm): 1,27 (s,CHJ, 1,52 (s, CHJ, 3,6 (s, OCHJ, 3,67 (m, NCHJ ,4,55(s,C₃-H) ,4,75 (d,J=4,C₅-H) ,5,3 (d, OCHJ, 7,53 (s, C₆H₅).

7. példa

6alfa-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1-dioxid-benzil-észter

5,73 g (0,015 mól), a 6. példában leírt módon előállított 6béta-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l.l-dioxid-benzil-észter 125 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,86 g (0,015 mól) 1,5-diazabiciklo[4.3.0] nonént, utána az elegyet 1 percig keverjük, majd hozzáadunk 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat. További 2 perces keverés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztílláljuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az Ή-NMR-spektrum alapján azonos a 4. példában leírt módon kapott, kromatograíált termékkel.

8. példa

6béta-( Metoxi-amino-metil )-penicil lánsav-1,1 -dioxid

4,0 g (0,0105 mól), a 6. példában leírt módon előállított 6béta-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-benzil-észter 100 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 3,0 g, 50% vizet tartalmazó, 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, 4,053.10⁵ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szurletből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A vizes maradékból a terméket kiszűrjük. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 196-198°C.

IR-spektrum (KBr): 1778, 1743 cm·¹

9. példa

6béta-( Metoxi-amino-metil) -penicil lánsav-1,1 -dioxid-nátrium-só

A cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal úgy állítjuk elő, hogy a 8. példá5 bán leírt módon előállított 6béta-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav- 1,1-dioxidot feloldjuk víz és aceton 10:1 arányú elegyében az oldat pH-ját egy egyenértéknyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7-re állítjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk.

’H-NMR-spektrum (D₂O).delta (ppm): 1,43 (s, CH₃), 1,57 (s, CHJ, 3,55 (s,OCH₃),4,22 (s,C₃-H), 5,0 (d, J=4, C₅-H).

10. példa

6aIfa-( Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid

4,7 g (0,0123 mól), a 4. vagy 7. példában leírt módon előállított 6alfa-(metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-benzil-észtert a 8. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, íly módon ragacsos, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). Ezt a terméket teljes egészében felhasználjuk a következő példában leírt reakcióban.

11. példa

6alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-nátrium-só

A 9. példában leírt módon eljárva a 10 példában leírt módon előállított 6alfa- (metoxi-a mi no-metil) - penicillánsav -1,1 - dioxid teljes mennyiségét a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Súlya: 3,2 g.

Ή-NMR-spektrum (D₂O) delta (ppm): 1,43 (s, CH₃), 1,57 (s,CH₃) ,3,42 (m,CHJ ,3,53 (s,OCHJ 3,86 (m,C₆-H),4,2 (s,C₃-H),4,95 (d,J = l,7,C₅-H).

IR-spektrum (KBr): 1777, 1621 cm^-1.

12. példa

6alfa- és 6béta-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid keveréke

2,0 g (4, 34 millimól), az 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav -1,1 - dioxid-ben zil-észter és 1 g nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült oldatát 2 g, 50% vizet tartalmazó, 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4,053.10⁵ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletbői a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradék vizes oldat pH-ját híg sósavval 7,4-ről 5,5-re állítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során először aceton és metanol 9:1 arányú eíegyével eluálva eltávolítjuk a kevésbé poláros szennyezéseket, majd a terméket aceton és metanol 17:3 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon a cím szerinti két vegyület körülbelül 1:1 arányú keverékét kapjuk, súlya: 220 mg.

’H-NMR-spektrum (250MHz/DMSO-d₆/ delta (ppm): 1,31 (s, CH₃), 1,33 (s, CHJ, 1,42 (s, CHJ, 1,45 (s, CHJ, 3,39 (s, OCH₃), 3,41 (s, OCHJ, 4,9 (m, C_s-H).

IR-spektrum (KBr): 1785, 1613 cm '. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: 2-butanon, víz és ecetsav 6:2:1 arányú elegye).

13. példa

6alfa-(Ajnino-metiI)-penicillánsav-1,1-dioxid

0,5 g (0,0013 mól), a 4. vagy 7. példában leírt módon előállított 6alfa-(metoxi-amino- metil) -penicillánsav -1, 1-dioxid-benzil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készült oldatát 500 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 4,053.10⁵ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékonyéteg-kromatográíiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrtetről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában az autentikus mintával minden tekintetben azonos, cím szetinti vegyületet kapunk.

’H-NMR spektrum (D₂O) delta (ppm): 1,42 (s, CHJ, 1,57 (s, CHJ,3,55 (m, CHJ,3,97 (m, C₆-H), 4,22 (s, C₃-H), 4,98 (d, J~i,7, C₅-H). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye).

0,28 g, a 27. példában leírt módon előállított 6alfa- (benziloxi-amino-metil) -penicillánsav-lj-dioxid-benzil-észtert a fentihez hasonló módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, amelyet úgy tisztítunk tovább, hogy vízben feloldjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, majd a vizes részt aktív szénnel kezeljük, és a vizet tetrahidrofurán segítségével ledesztilláljuk. Ily módon 0,08 g tisztított terméket kapunk.

14. példa

6béta-(Amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid

A 13. példában leírt módon eljárva, és 130 mg, a 6. példában leírt módon előállított 6béta- (metoxi-amíno-metil) -peniciliánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos az autentikus mintával. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye).

’H-NMR-spektrum (D₂O) delta (ppm): 1,47 (s,

CHJ, 1,6 (s,CHJ,3,81 (tn,CHJ,4,43 (s,C₃-H), 5,33 (d, J=4, C₅-H).

15. példa

6alfa- és 6béta-(Amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid keveréke

110 mg (0,24 millimól), ae. 5. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa- (metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter és 20 mg (0,24 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml tetrahidro-6193573 furán és 5 ml víz elegyével készült oldatát 100 mg Raney-nikkel jelenlétében a 13. és 14. példában leírt módon hidrogénezzük. Ily módon a cím szerinti két vegyület olyan keverékét kapjuk, amelyben az alfa- és bétaszármazék aránya a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, valamint az 'H-NMR-spektrumban jelentkező sávok alapján körülbelül 1:1.

16. példa

6alfa-( Etoxi-amino-metil )-penicillánsav-l ,1-dioxid-benzil-észter

80,6 g (0,20 mól), a 2. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hütjük, majd 40 perc alatt, olyan sebességgel adagolunk hozzá 69 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot (0,20 mól), hogy ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete ne változzon. Eközben egy másik lombikban 16,3 g (0,22 mól) formaldehid-O-etil-oxim és 31,2 g (26,9 ml, 0,22 mól) bór-trifluorid-éterát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hütjük, majd ezt az oldatot a metil-magnézium-bromid-oldat adagolása után azonnal, egyszerre hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az ennek hatására —60°C-ra felmelegedő reakcióelegyet megint —70°C-ra hűtjük, és további 1 órán át keverjük. Ezután —60°C alatti hőmérsékleten, negyedóra alatt hozzáadunk

28,6 ml (0,5 mól) ecetsavat. Ezután a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 700 ml diklór-metán és 400 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és az emulziós elegyet etil-acetát hozzáadásával választjuk szét. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy rövid szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ennek során először a kevésbé poláros szennyezéseket kloroformmal eluáljuk, majd a nyersterméket etil-acetátos elúcióval különítjük el. Ezt az olajos nyersterméket 500 g szilikagélen újra kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 13,9 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.

Vekonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

17. példa

6alfa-( Amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid

13,9 g, A 16. példában leírt módon előállított 6alfa- (etoxi-amino-metil) -penicillán12 sav-1,1 - dioxid-benzil-észtert Raney-nikkel jelenlétében, a 13. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatból a szennyezéseket etil-acetátos kirázással eltávolítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület tiszta, vizes oldatához jutunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a

18. példában leírt reakcióban.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye).

Eljárhatunk úgy is, hogy a cím szerinti vegyületet az oldószer további ledesztillálása vagy fagyasztva szárítás útján elkülönítjük. Ily módon a 13. példában leírt módon előállított termékkel azonos vegyületet kapunk.

18. példa

6aIfa-( Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid

A) módszer

A 17. példában leírt módon előállított 6alfa- (a minő-meti 1) - penicil lánsav -1,1 - dioxid vizes oldatának teljes mennyiségét 150 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 5°C hőmérsékleten, keverés közben pH-ját 25%-os majd hozzáadunk 6,05 g (0,035 mól) klórhangyasav-benzil-észtert. Ezután az elegyet 10 percig pH=8p-8,5-nél keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a vizes maradékot dietil-éterrel kirázzuk. Ezután a vizes részre etil-acetátot rétegezünk, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval 1,5-re állítjuk. A vizes részt etil-acetáttal még egyszer kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 7,08 g (a két lépés hozama: 50,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum /CDCI₃/TMS/ delta (ppm) 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,58 (1H, m,), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s),

B) módszer

3,0 g (11,45 millimól), a 13. példában leírt módon előállított 6alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidot feloldunk 50 ml víz és 50 ml metanol elegyében. Az oldat pH-ját 8,3-8,7-re állítjuk, és az elegyhez néhány perc alatt hozzácsepegtetünk 1,79 g (12,59 millimól) klórhangyasav-benzil-észtert. Ezután a reakcióelegyet rövid ideig keverjük, majd pH-ját 1 normál sósavval 6,0-ra állítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradékot 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-ecetátos részt elöntjük. Ezután a vizes részhez hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, és az elegy pH-ját 1 normál. sósavval 1,8-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes részt 50 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton 7

-7193573 megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 'H-NMR-spektruma szerint azonos a fenti A) módszerrel kapott termékkel.

C) módszer

2,5 g (6,38 millimól), a 23 példában leírt módon kapott 6alfa- és 6béta-(benziloxi-karbonil-a mi no-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxid keverékét feloldjuk 50 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 1,94 g (12,8 millimól)

1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, majd 0,69 g (6,38 millimól) trimetil-szilil-kloridot, és az elegyet 2 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 1,53 g (25,5 millimól) ecetsavat, majd 50 ml vizet. Az elegy pH-ját híg sósavval 4-ről 1,5-re állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt tiszta diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában az 'H-NMR-spektruma szerint a 6béta-izomert nem tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk, amely a fenti A) és B) módszerrel kapott termékekkel azonos.

19. példa

6alfa-(Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter

A) módszer

6,75 g (17 millimól), a 18. példában leírt módon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonil-amino-metil) - penicil lánsav-1,1 - d ioxi dót és 3,34 ml (18,7 millimól) N,N-diizopropil-etil-amint feloldunk 50 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,72 ml (18,7 millimól) pivalinsav-(klór metil) -észtert, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben, az oldatot háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 4,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm): 1,20 (9H,s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H,m),4,31 (1 H,s),4,60 (1 H,d),5,05 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s).

B) módszer

7,08 g (0,0179 mól), a 18. példában leírt módon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid, 40 ml víz és 200 ml kloroform kétfázisú elegyének pH-ját keverés közben, híg nátrium-hidroxid-oidattal 8,2-re állítjuk, hozzáadunk 6,0 g (0,017 mól) tét ra buti 1-ammónium-szulfátot, és az elegyet 10 percig úgy keverjük, hogy közben pH-ját 8-on tartjuk. Ezután a vizes részt elválasztjuk, nátrium-kloridot 8 adunk hozzá, és tiszta kloroformmal kirázzuk. Az egyesített, szerves részeket megszárítjnk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk 100 ml acetonban, hozzáadunk 2,83 g (0,0187 mól) pivalinsav- iklór-metil)-észtert, és az elegyet 24 órán át keverjük. Utána, az oldószert ledesztil IáIjuk, és a maradékot szilikagélen gradiens esúcióval,kromatografálva tisztítjuk. A gradiens elúciót úgy végezzük, hogy az oszlopot először kloroformmal, utána kloroform és etil- acetát 19:1 arányú elegyével és végül kloraform és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Az így kapott, 6,28 g súlyú termék megszilárdul, op.: 75-82°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 í rányú elegye).

A termék 'H-NMR-spektruma azonos az A) módszerrel kapott termék spektrumával. Ezt e terméket d ieti 1-éterből átkristályosítva, cp.-ja 96-98°C-ra emelkedik.

20. példa

6aifa-( Amino-metil)-penici I lánsav-1,1 -dioxid(pivaloiloxi-metil)-észter p-toluolszulfonsavas sója

A) módszer

1,8 g (3,53 millimól), a 19. példában leírt nódon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonilamino-metil) - penicillánsav-1,1 -dioxid - (pivaioiloxi-metil)-észter 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült oldatát 1,77 g (7,06 millimól) piridínium-p-toluolszulfonát és 1,8 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1,5 órán át 4,053.10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szürletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. Ezalatt a cím szerinti vegyület kikristályosodik, súlya: 1,2 g, op.: 214-215°C (bomlik).

Ή-NMR-spektrum /DMSO-d₆/TMS/ delta (ppm): 1,16 (9H,s), 1,32 (3H,s),l,48 (3H, s),

2,28 (3H,s) ,3,34 (2H,m) ,3,82 (1 H,m) ,4,60 (1H, s) ,5,14 (1 H,d,J=2Hz) ,5,75 (2H,ABq) ,7,23 (4H,

ABq).

Analízis a C_I5H₂₄N₂O₇S.C₇H₇SO₃H képlet alapján:

számított: C 48,16; H 5,88; N 5,11;

talált: C 48,31; H 6,11; N 5,08.

B) módszer

5,28 g (10,35 millimól), a 19. példában leírt módon előállított óalfa-(benziloxi-karbonil-amino-metil) - penicillánsav-1,1 -dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 2,5 g 10%-os csontszenes palládium 70 ml vízzel készült, előhidrogénezett szuszpenziójához. Utána az elegyet félórán át 3,45.10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadjuk 2,16 g p-toluolszulfonsav 5 ml vízzel készült olda-815 tát, és a fentivel azonos, cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Súlya: 4,08 g (hozam: 71,9%).

C) módszer

2,1 g, a 24. példában leírt módon előállított 6alfa és 6béta-(benziloxi-karbonil-amino-metil) -penícil lánsav-1,1 -dioxid) -pivaloiloxi-metil-észter keverékét a fenti B) módszerben leírt módon hidrogénezzük, majd a terméket elkülönítjük, ily módon a béta-epimer az anyalúgban marad. Hozam: 1,02 g op.: 215-216°C, a termék 'H-NMR-spektruma azonos az A) módszerrel kapott termék spektrumával.

21. példa

6-béta-Bróm-6aIfa-(etoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter A) módszer

27,5 g (0,057 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-peniciHánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 900 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -75°C hőmérsékletre hütjük, majd 11 perc alatt hozzácsepegtetünk 19 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,057 mól), és eközben az elegy hőmérsékletét —70°C alatt tartjuk. Az így kapott elegyhez hozzáadjuk 4,2 g (0,057 mól) formaldehid-O-etil-oxím és 8,1 g (0,057 mól) bór-trifluorid-éterát 125 ml tetrahidrofuránnal készült, és —75°C hőmérsékletre előre lehűtött oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —75°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 11 ml ecetsavat, ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a tetrahidröfurán maradékát etil-acetát segítségével desztilláljuk le. A maradékot feloldjuk 500 ml víz és 500 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval .2,8-ról 1,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 50 ml tiszta vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes részeket 25 ml etil-acetáttal visszarázzuk, majd az egyesített szerves részeket egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután egyszer 50 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, aktívszénnel derítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A 25,4 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, a kromatogra falast vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 9,7 g (hozam: 35,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm)

1,1 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,55 (s,3H),3,62 (m,2H),3,85 (q,2H),4,62 (s, 1H),5,O8 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 7,52 (s, 5H).

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,64 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

8) módszer g (0,125 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l dioxid-benzil-észter 400 ml. vízmentes tet-ahidrofuránnal készült oldatát —91 °C hőTiérsékletre hütjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 68,5 ml 2 mólos, dietil-éteres metilmagnézium-klorid-oldatot (0,136 mól), és aközben az elegy hőmérsékletét cse’ppfolyós nitrogénnel való külső hűtés útján —85°Calatt tartjuk. Az elegyet ezután 45 percig —70°C alatti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10,02 g (0,137 mól) formaldehid-O-etil-oximot, majd közvetlenül ezután 19,5 g (0,137 mól) bór-trifluorid-éterátot. Utána a reakcióelegyet 1 órán át —70°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 24 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet 650 ml etil-acetáttal hígítjuk, felmelegítjük, háromszor 400 ml vízzel mossuk, és 150 ml térfogatra betöményítjük. A kikristályosodó terméket kiszűrjük, ily módon

23,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-135°C. A termék ‘H-NMR-spektruma azonos az A) módszerben leírt módon kapott vegyület spektrumával. A termék szerkezetét továbbá a röntgen-diffrakciós vizsgálat is megerősíti.

22. példa

6alfa- és 6béta-(Amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid keveréke g (0,021 mól), a 21. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(etoxi-amino-metil)-penícil lánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter, 2,0 g (0,024 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml metanol elegyéhez hozzáadjuk 12 g Raney-nikkel 100 ml vízzel készült szuszpenzióját, és az elegyet 1,5 órán át 4,053.10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradék elegyet újra megszűrjük, és a szürletből az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az alfa- és béta-izomer aránya körülbelül 3:1. A terméket sók kis mennyisége szennyezi. 'H-NMR-spektrumában megtalálhatók a* 6-alfa-epimer várható csúcsai (lásd a 13. példát).

Ha a fenti reakcióban metanol helyett tetrahidrofuránt használunk, akkor a termékben az alfa- és bétaizomer aránya közelebb áll az 1:1-hez.

23. példa

6alfa- és 6béta-( Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid keveréke

A 22. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót metanol és víz elegyében végezzük. A metanol ledesztillálása és a második szűrés után a vizes elegyet a 18. példa A) módszerében leírt módon klórhangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk, ily módon 4,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az alfa- és béta9

-917

-izomer aránya körülbelül 3:1. A termék Ή-NMR-spektrumában megtalálhatjuk a 6-alfa-epimerre jellemző sávokat (lásd a 18. példát).

24. példa

6alfa- és 6béta-( Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-l , l-dioxϊd-(pivaloiloxί-metil)-észteΓ keveréke

4.6 g (0,0116 mól), a 23. példában leírt módon előállított 6alfa- és 6béta-(benziloxi-karbonil-amíno-metil) -penicillánsav-1,1-dioxid keveréke, 100 ml kloroform és 25 ml víz kétfázisú elegyének pH-ját keverés közben híg nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-re állítjuk, hozzáadunk 3,94 g (0,0116 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, miközben az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 8 és 8,5 között tartjuk, majd az elegyet 5 percig keverjük. Utána a kloroformos részt el választjuk, a vizes részt nátrium-szulfáttal telítjük, és tiszta kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában a köztitermékként előállított tetrabutil-ammónium-sót kapjuk. Ezt a sót feloldjuk 80 ml acetonban, hozzáadunk 1,75 g (1,68 ml, 0,016 mól) pivalinsav-(klór-metil) -észtert, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ennek során először a szennyezéseket 250 ml kloroformmal, majd etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyének 400 ml térfogatú mennyiségével eluáljuk, majd a terméket etil-acetát és kloroform 3:17 arányú elegyével . eluáljuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Ily módon 2,12 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az- alfa- és bétaizomer aránya nagyobb mint 4:1.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

A termék 'H-NMR-spektrumában megjelennek az alfa-epimerre jellemző sávok (lásd a 19. példát). A jelen példában leírt terméket a 20. példa C) módszerében leírt módon hidrogénezzük.

25. példa

6béta-Bróm-6alfa-(benziloxi-amino-metil)-penicillánsav-1, 1 -dioxid-benzil-észter

9.6 g (0,02 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észtert a 16. példában leírt módon, először negyedórán át —50°C és —60°C közötti hőmérsékleten 6,7 ml 2,98 mólos metil - magnézium - bromid - oldattal (0,02 mól),majd —50°C hőmérsékleten 2,5 ml (0,02 mól) bór-trifluorid-éteráttal és 2,7 g (0,02 mól) formaldehid-O-benzil-oximmal reagáltatunk. Az elegyet félórán át —60°C hőmérsékleten keverjük,majd 20 perc alatt —20°C 10 hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakciót 1 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml telített nátrium-hidrogén-farbonát-oldat és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, az emulziót nátrium-klorid segítségével szétválasztjuk, és a vizes részt tiszta etil-acetáttai kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-nidrogén-karbonát-oldattal kétszer viszszarázzuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyét használjuk, és a kromatografálást vékony réteg-króm a togr ifiás vizsgálattal követjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 4,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (futtató elegy: benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm)

1,22 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,53 (m, 2H)\ E,05 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,47 (s, 10H).

26. példa

6béta-(Benziloxi-amino-metil)-peniciIlánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter

3,51 g (0,0065 mól), a 25. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(benzil oxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzíl-észtert a 6. példában leírt módon alakítunk át a cím szerinti vegyületté, a kromatográfiás tisztítás során eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 27-31. frakciókból 2,17 g cím szeinti vegyületet kapunk, a legtisztább terméket a 29-31. frakciók tartalmazzák, súlya: 0,8 g.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,08 (futtató elegy: ciklohexán és etil-acetát 3:1 irányú elegye).

27. példa

5alfa-( Benziloxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter

A) módszer

0,8 g, a 26. példában leírt módon előállított 6béta- (benziloxi-amino-met'l) -penieillánsav-l,l-dioxid-benzil-észtert a 7. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, súlya: 0,8 g.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm): 1,27 (s,3H), 1,53 (s,3H),3,33 (m,2H), 3,93 (m, 1H), 4,5 (s, 1H),4,75 (s, 2H),5,27 (s, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,48 (s, 5H).

B) módszer

5,8 g (0,014 mól), a 2. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-peniciliánsav-10193573

-1,1 -dioxid-benzi 1-észterből kiindulva, és a

25. példában leírt módon eljárva, továbbá a bór-trifluorid-éterát és a formaldehid•O-benzil-oxim hozzáadása után a reakcióelegyet · 1 órán át —70°C hőmérsékleten keverve jutunk a cím szerinti vegyülethez. A reakció befagyasztása és az oldószer ledesztillálása után kapott olajos maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olajos terméket szén-tetrakloriddal és dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon szilárd anyag formájában 2,16 g cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 90 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét kapjuk. Ily módon tisztított formában 0,3 g, az A) módszerrel kapott termékkel azonos, cím szerinti vegyületet kapunk.

28. példa

6alfa-Bróm-penicil lánsav-( pivaloiloxi-metil )-észter g (0,032 mól) 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,3-ra állítjuk. Ezután az elegyhez részletekben hozzáadunk 10,86 g (0,032 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és eközben az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-án tartjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módón olaj formájában a köztitermékként előállított tetrabutil-ammónium-sót kapjuk. Ezt az olajos sót feloldjuk 100 ml acetonban, hozzáadunk 5,11 ml (0,035 mól) pivalinsav-(klór-metil) -észtert, és az elegyet nitrogén atmoszférában 20 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroformot használunk, és 25 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 7-13. frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon kristályos maradék formájában 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum/CDC1₃/TMS/ delta (ppm)

1,23 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,57, (3H, s), 4,43 (1H, s),4,68 (1H, d, J=2 Hz), 5,14 (1H, d, J=2 Hz), 5,83 (2H, q).

29. példa

6alfa-Bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-(pivaloiloxi-metil) -észter g (0,096 mól) 6alfa-bróm-penicillánsav-1,1-dioxidot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 9,68 g (0,096 mól) trietil-amint és 14,57 g (0,096 mól) pivalinsav- (klór-metil)-észtert, és a reakcióelegyet 1 napig keverjük. Utána 400 ml vízzel és 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, és pH-ját híg sósavval 3,4-ről 1,5-re állítjuk. A vizes részt el20 választjuk, és kétszer 140 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána egyszer 100 ml vízzel, és végül egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd feloldjuk diklór-metánban, és az oldószert újra ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában

10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 94-97°C.

Ή-NMR-spektrum /CDCI₃/TMS/ delta (ppm): 1,25 (s,9H), 1,45 (s,3H), 1,62 (s,3H),

4,57 (s, 1H),4,85 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 5,3 (d, 1H, J=l,7 Hz), 6,0 (q, 2H).

30. példa

6alfa-(Etoxi-amino-metil-)-penicillánsav-l,l-dioxid-( pivaloiloxi-metil )-észter

5,0 g (0,0118 mól), a 29. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-1,1 - dioxid - (pivaloiloxi-metil) -észter 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppfolyós nitrogén és dietil-éter elegyével — 100°C hőmérsékletre hűtjük. Közben egy másik lombikban 1,1 g (0,0147 mól) formaldehid-O-etil-oxim 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —75°C hőmérsékletre hűtjük. Az első oldathoz 2 perc alatt hozzáadunk 6,45 ml 2,28 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,0147 mól) míg a második 1,8 ml (2,1 g, 0,0147 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk. Ezután a második oldatot azonnal, egyszerre hozzáadjuk az első oldathoz, ekkor az elegy hőmérséklete —80°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 10 percig —90°Con, utána 20 percig —75°C-on, és végül 40 percig —65°C-on keverjük. Ezután a reakciót —65°C hőmérsékleten 1,6 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet felmelegítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékról etil-acetátot desztillálunk le, majd az így kapott olajat 100 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyében feloldjuk. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A 4,8 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 21-31. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm): l,17(t,3H),l,23(s,9H),l,45(s,3H),l,62 (s,3H),3,48 (m,2H),3,87 (q,2H),4,l (m, 1H), 4,51 (s, 1H),4,83 (d, 1H,J=l,8Hz),5,98 (q,2H).

31. példa

6alfa-(Amino-metil)-penicilIánsav-l,1-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter

0,6 g, a 30. példában leírt módon előállított 6-alfa- (etoxi-amino-metíl)-penicillánsav-l,l-dioxid- (pivaloiloxi-metil)-észtert Rali

-11193573 ney-nikkel jelenlétében a 13. példában leírt módon hidrogénezünk, és a cím szerinti vegyületet a 20. példa B) módszerében leírt módon különítjük el. Hozam: 360 mg, a termék azonos a 20. példában leírt módon előállított termékkel.

32. példa

6,6-Dibróm-penicillánsav-1,l-dioxid-(pivaloiloxí-metil)-észter g (0,25 mól) 6,6-dibróm-penictilánsav-1,1 -díoxidot a 29. példa B) módszerében leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk tovább, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben megszilárdul. ’H-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm)

1,23 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,93 (q, 2H).

33. példa

6béta-Bróm-6alfa-(etoxi-amino-metil)-peniciIlánsav-1 ,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter

5,05 g (0,01 mól), a 32. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észtert a 30. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, azzal az eltéréssel, hogy a metil-magnézium-bromiddal való reakciót —80°C hőmérsékleten végezzük, és a többi reagens hozzáadása után a reakcióelegyet 1,5 órán át •70°C hőmérsékleten keverjük. A kromatográfiás tisztításhoz eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,5 g terméket kapunk.: 60-70°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

^lH-NMR-spektrum/CDCI₃/TMS/ delta (ppm) 1,17 (t, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,87 (q, 2H), 4,63 (s, 1H),

5,1 (s, 1H), 5,93 (q, 2H).

34. példa

6béta-Bróm-6alfa-(benziloxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-( pivaloiloxi-metil )-észter

5,05 g (0,10 mól), a 32. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észtert a 30. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, azzal az eltéréssel, hogy a metil-magnézium-bromiddal való reakciót —60°C és —50°C közötti hőmérsékleten végezzük, és a bór-trifluorid-éterát és formaldehid-O-benziloxim oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet —70°C és —60°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kromatográfiás tisztításhoz eluensként először hexán és etíl-acetát 9:1 arányú elegyét, majd hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,84 g terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

’H-NMR-spektrum /CDC1₃/TMS/ delta (ppm)

1,2 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,67 (s, IH>, 4,93 (s, IH), 5,12 (s, 2H), 5,97 (q, 2H), 7,5 (s, 5H).

35. példa

6alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid-[R- és S-l-{etoxi-karboniloxi)-etil]-észter g 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 500 ml diklór-metánban, hozzáadunk 200 ml vizet, majd 9,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és ezután részletekben 37,6 g tetrabutil-arnmónium-hidrogén-szulfátot, miközben az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-8,0 értéken tartjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert le desztilláljuk. Ily módon olaj formájában

57,8 g 6alfa-bróm-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót kapunk.

Ezt a sót és 25,3 ml alfa-klór-dietil-karbonátot feloldunk 500 ml acetonban, és az elegyet 36 órán át fénytől védve, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána az oldószert IedesztiHáljuk, és az olajos maradékot 1 kg szilíkagálen kromatografáljuk. Eluensként hexán és kloroform 1:4 arányú elegyét használjuk, és 23 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 33-100. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledeszt Háljuk. Ily módon olaj formájában 41 g nyers 6alfa-bróm-penicillánsav- [1 - (etoxi-karboniloxi)-etil]-észtert kapunk.

A fenti észtert és 30 g m-klór-perbenzoesavat feloldunk 500 ml etil-acetátban, és az elegyet 20 órán át nitrogén atmoszférában keλ érjük. Ezután háromszor 50 ml telített náti ium-hidrogén-szulfit-oldattal, utána háromszor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluensxént először hexán és kloroform 1:1 arányú Hegyét (3 liter), majd utána kloroformot használunk, és 25 ml térfogatú frakciókat szedünk.

A kevésbé poláros terméket tartalmazó 31-160. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A 15,8 g súlyú, fehér színű, habos anyagot 50 ml dietil-éterrel eldörzsölve kikristályosítjuk. Ily módon 5,2 g S-konfigurációjú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 140-143°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (futtató elegy: etil-acetát és kloroform 1:9 arányú elegye).

'H-NMR-spektrum/CDCl₃/TMS/ delta (ppmf 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, d, J=5,5 Hz), 4,20 (2H, q, J= =7 Hz), 4,35 (1H, s), 4,65 (1H, d, J=2Hz), 5,09 (1H, d, J=2 Hz), 6,67 (1H, q, J=5,5Hz). Analízis a C₁₃H₁₈BrNO₈S képlet alapján: számított: C 36,45; H 4,23; N 3,27; talált: C 36,47; H 4,30; N3.3I.

-1223

A polárosabb terméket tartalmazó 161-200. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A 4,1 g súlyú, fehér színű, habos anyagot 50 ml dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Ily módon 2,8 g R-konfigurációjú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-114,5°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (futtató elegy: etil-acetát és kloroform 1:9 arányú elegye).

‘H-NMR-spektrum/CDCL/TMS/ delta (ppm)

1,32 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (3H, s), 1,59 (3H, d, J=5,5), 1,62 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 4,41 (1H, s), 4,63 (1H, d, J=2 Hz), 5,11 (1H, d, J=2 Hz), 6,77 (1H, q, J=5,5 Hz). Analízis a C₁₃H|_gBrNO₈S képlet alapján: számított: C 36,45; H4,23; N3.27;

talált: C 36,48; H 4,26; N 3,28.

A fenti, cím szerinti vegyületeket a 30. példában leírt módon 6alfa-(metoxi- vagy etoxi-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid- [R- és

S-l-(etoxi-karboniloxi) -etil] -észterré alakítjuk. Ez utóbbiakat azután a 22. példában leírt módon 6-alfa- (amino-metil) -penicillánsav-l ,1 -dioxid-[R- és S-1 - (etoxi-karboníloxi)-etil]-észterré alakítjuk, azzal az eltéréssel, hogy ha a Raney-nikkel hozzáadása után az elegy pH-ja nagyobb, mint 7, akkor pH-ját híg sósavval 6,5-7-re állítjuk. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A terméket pH=8,0-nál etil-acetátba átrázzuk, majd pH= =4,0-nál vízbe visszarázzuk. Az így kapott vizes oldatról az oldószert ledesztilláljuk, vagy az oldatot fagyasztva szárítjuk, ily módon a kívánt alfa-(amino-metil)-észterekhez jutunk.

36. példa

Formaldehid-O-etil-oxim g (0,279 mól) etoxi-amin-hidroklorid 25 ml vízzel készült oldatához jeges-vizes fürdőben, 25°C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk

12,2 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet —10°C hőmérsékletre hűtjtik, és hozzáadunk 20,8 ml 37% -os formaldehid-oldatot (8,32 g formaldehidet). Ezután a cím szerinti vegyületet kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Súlya: 17,4 g (hozam: 86% fp.: 35,8°C.

37. példa

Formaldehid-O-benzil-oxim

25,0 g (0,156 mól) benziloxi-amin-hidroklorid 50 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 11,7 ml 37%-os formaldehid-oldatot, majd 20 perc alatt hozzáadagoljuk 6,3 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készült oldatát. Eközben az elegy hőmérséklete 40°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd egyszer 100 ml és kétszer 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 20,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 195,5°C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (VI) általános képletű vegyülitek, a (VII) általános képletű vegyületek vagy ezek keverékei előállítására, ahol a (VI) és (VII) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi- (1-4 szénatomos) -alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karboniloxi- (1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) abban az esetben, ha a (VI) és/vagy (VII) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, akkor valamely (Vili) általános képletű vegyületet, valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét, vagy pedig valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol a (Vili) (IX) és (X) általános képletben

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, önmagában ismert, hidrogenolízis útján lehasítható karboxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport,

Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; vagy

b) abban az esetben, ha a (VI) és/vagy (VII) általános képletben

R¹ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (1-4 szénatomos)-alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos)-alkílcsoport, akkor valamely (XI) általános képletű vegyületet, valamely (XII) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét, vagy pedig valamely (XIII) általános

R épletü vegyületet, ahol a (XI), (XII) és (XIII) általános képletben R jelentése a fenti, és

R⁷ jelentése megegyezik R' jelen eljárásban megadott jelentésével,

Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, melyekben R benzilcsoport; és R⁷

CHR²OCOR³ vagy -CHR²OCOOR^f általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R³ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás a (VI) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (VIII) általános képletű, ahol R jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport, és R⁶ jelentése benzilcsoport, vegyületekből indulunk ki.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás a (VI) általános képletű, ahol

-13193573

R¹ jelentése pivaloiloxi-metil-csoport vagy 1 - (etoxi-ka rboniloxi) -etil-csoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (XI) általános képletű, ahol R⁷ jelentése ugyancsak pivaloiloxi-metil-cso26 port vagy l-(etoxi-karboniloxi)-etil-cso port,

R benzilcsoport, vegyületekből indulunk ki.

3 lap képletekkel