JPS5965089A - ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ９発明の概略および目的
木、５δ明はジヒドロピラゾロｌ−３，’ｌ −Ｉｔ
］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳し
くは。
］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳し
くは。
一般式（Ｉ）：
Ｙ′
［式中、ＸおよびＸ′は水素、二１・ｒＪ 、または／
Ｘｒｉゲン＼を表わし、置換基の位置はコ まｔこは３まｔこは２，６位であり。
Ｘｒｉゲン＼を表わし、置換基の位置はコ まｔこは３まｔこは２，６位であり。
Ｒ′はＣ２〜Ｃ，フルキルを表わし。
妃は水素、Ｃ７〜Ｃ１／アルキル、Ｃ７〜Ｃ７シクロア
ル専ル、またはフェニルを表わ し・ 妃は水素、Ｃ／〜Ｃ５直鎖１分枝状もしくは環状アルキ
ル、＠換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ７〜Ｃタアラルキル、Ｃ／〜Ｃｙフルキ
ルオキシカルボニル、シシたは酸素もしくは窒素を含む
汐もし くは６員の複素芳香環ＸをＪわすも のとする。」 て表わされるシー二Ｆロビラ゛プロ１−３グー！）」
ビリンン誘導体１５よびその製造法、即ち。
ル専ル、またはフェニルを表わ し・ 妃は水素、Ｃ／〜Ｃ５直鎖１分枝状もしくは環状アルキ
ル、＠換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ７〜Ｃタアラルキル、Ｃ／〜Ｃｙフルキ
ルオキシカルボニル、シシたは酸素もしくは窒素を含む
汐もし くは６員の複素芳香環ＸをＪわすも のとする。」 て表わされるシー二Ｆロビラ゛プロ１−３グー！）」
ビリンン誘導体１５よびその製造法、即ち。
一般式（Ｉ＋）：
１式中、ｘ、ｘ’、およびＲ′は前記と同意義である。
］で表イ）される化合物と
一般式（Ｉｌｌ）：
１式中、Ｉピおよび】１３は前記と同意義である。−１
で表わされると化合物を反応さ〜１すてｃ以下余白） 一般式（１）： １式中、 Ｘ 、 Ｘ’、 Ｒ’、 Ｒ′、およびＲ３
は削紀と同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ、 ３． ／Ｉ−−ｈ
ｉｌ、ピリジン誘導体を゛を、製造する方法に関する
。
で表わされると化合物を反応さ〜１すてｃ以下余白） 一般式（１）： １式中、 Ｘ 、 Ｘ’、 Ｒ’、 Ｒ′、およびＲ３
は削紀と同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ、 ３． ／Ｉ−−ｈ
ｉｌ、ピリジン誘導体を゛を、製造する方法に関する
。
本発明が提供する化合物は、カルシウム拮抗剤に分類さ
れるもので、すくれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高１０【圧、脳面流障害、不整脈などの
治療に用いらノ１．うる０用な化合物であｔｌ、副作用
となる心収縮抑制作用を示さず急性毒性は低いという特
徴を（イする、本発明目的化合物ｒＩ）は、ノを香族ア
ミンとＩＺ 。
れるもので、すくれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高１０【圧、脳面流障害、不整脈などの
治療に用いらノ１．うる０用な化合物であｔｌ、副作用
となる心収縮抑制作用を示さず急性毒性は低いという特
徴を（イする、本発明目的化合物ｒＩ）は、ノを香族ア
ミンとＩＺ 。
β−不飽和ケトンとのミカエル（Ｍｉｒｌ田］１）伺加
−環化反応により製造さＪ］１．その製造法は芳香族性
を有する縮環ジヒドロピリジンの製造において新規な製
造法である。
−環化反応により製造さＪ］１．その製造法は芳香族性
を有する縮環ジヒドロピリジンの製造において新規な製
造法である。
Ｂ、先行技術
従来よりカルシウム拮抗作用を有する化合物が。
狭心症、高血圧、不整脈などの循環器系の病気の治療に
用いられており、その有用性の高さからカルシウム拮抗
剤が注目を受けている。なかでも４グ一ジヒドロピリジ
ン誘導体と称される一連の化合物カルシウム拮抗剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム拮抗剤とし
ては例えばニフェジピン（特公昭ｊ乙−＆７／ざ３）が
挙げられる他、特公昭３７−２０３０６に記載のニーア
ミノ−１ｉｔ−ジヒドロピリジン誘導体および特開＋１
／（ｊ ４− ＃ 、ｒ ７９乙に記載の２−ピリジル
−４ｔ−ジヒドロピリジン誘導体などが挙げられる。
用いられており、その有用性の高さからカルシウム拮抗
剤が注目を受けている。なかでも４グ一ジヒドロピリジ
ン誘導体と称される一連の化合物カルシウム拮抗剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム拮抗剤とし
ては例えばニフェジピン（特公昭ｊ乙−＆７／ざ３）が
挙げられる他、特公昭３７−２０３０６に記載のニーア
ミノ−１ｉｔ−ジヒドロピリジン誘導体および特開＋１
／（ｊ ４− ＃ 、ｒ ７９乙に記載の２−ピリジル
−４ｔ−ジヒドロピリジン誘導体などが挙げられる。
一方、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体の合成に関して
は全・ぐ知られておらず、そのカルシウム拮抗作用につ
いても記載されていない。
は全・ぐ知られておらず、そのカルシウム拮抗作用につ
いても記載されていない。
Ｃ１構成
一般式（１）〜（ｍ）に関する上記定義中、ハロゲンと
はフルオロ、クロロ、フロモ、ヨードナトを意味してお
り、クロロであることがより好ましい。
はフルオロ、クロロ、フロモ、ヨードナトを意味してお
り、クロロであることがより好ましい。
Ｃ７〜Ｃ４，フルキルとは直鎖または分枝状の低級アル
キルを意味し９例えばメチル、エチル、イソプロピル、
も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ１ｒＣ６シクロアルキ
ルとしては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを例示しうる。Ｃ７〜Ｃ。
キルを意味し９例えばメチル、エチル、イソプロピル、
も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ１ｒＣ６シクロアルキ
ルとしては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを例示しうる。Ｃ７〜Ｃ。
直鎖１分枝状もしくは環状アルキルとしては、メチル、
エチル、ｉ−プロピル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、
＋１−ヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチルなどを例示し
うる。置換もしくは非置換のフェニルにおいて、置換基
とは例えばクロロ。
エチル、ｉ−プロピル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、
＋１−ヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチルなどを例示し
うる。置換もしくは非置換のフェニルにおいて、置換基
とは例えばクロロ。
トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどを表わし。
ボニル、エトキシカルボニルなどを表わし。
具体的にはフェニル、３−クロロフェニル、３ｊ−ジク
ロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
シアノフェニル、グーメトキシフェニル、３−メトキシ
カルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル
＼などを例示しうる。
ロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
シアノフェニル、グーメトキシフェニル、３−メトキシ
カルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル
＼などを例示しうる。
Ｃ７〜Ｃ，アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル
、フェニルプロピル、トリルメチルなどヲ例示しうる。
、フェニルプロピル、トリルメチルなどヲ例示しうる。
Ｃ７〜Ｃ４，フルキルオキシカルボニルとはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを例示しうる。酸素
もしくは窒素を含むｊもしくは６員の複素環としては、
α−ピリジル、β−フリルなどを例示しうる。
ルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを例示しうる。酸素
もしくは窒素を含むｊもしくは６員の複素環としては、
α−ピリジル、β−フリルなどを例示しうる。
本発明化合物（１）は下記反応式に示すごとく。
α、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ）と！−アミノピラゾ
ール化合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されう
る。
ール化合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されう
る。
Ｖ′
［式中、 Ｘ 、 Ｘ’ 、 Ｒ’、 Ｒ’、およびビ
は前記と同意義である。］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
は前記と同意義である。］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパツール、Ｌ−ブタノール。
ル、ｉ−プロパツール、Ｌ−ブタノール。
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
グライム、ジグライムなどのエーテル系溶媒、塩イヒエ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ
る。必要があれば、触媒として酸触媒、有機塩基触媒な
どが用いられ酸触媒としては例えば、硫酸、塩酸、リン
酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸
などの有機酸、ならびに三フッ化ホウ素、塩化亜鉛。
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ
る。必要があれば、触媒として酸触媒、有機塩基触媒な
どが用いられ酸触媒としては例えば、硫酸、塩酸、リン
酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸
などの有機酸、ならびに三フッ化ホウ素、塩化亜鉛。
塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化スズなどの
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。室温または加熱下（２０−１００°Ｃ
）で反応を行えば数時間〜数日で反応は完了する。
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。室温または加熱下（２０−１００°Ｃ
）で反応を行えば数時間〜数日で反応は完了する。
反応に用いられる原料物質オーアミノピラゾール化合物
およびα、β−不飽和ケトン試桑は以下のように製造さ
れる、 （１）ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩ′ｌ）の製造
ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩＩ）は下記反応式に
示す三通りの方法によって製造することができる。
およびα、β−不飽和ケトン試桑は以下のように製造さ
れる、 （１）ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩ′ｌ）の製造
ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩＩ）は下記反応式に
示す三通りの方法によって製造することができる。
（以１ζ余白）
上記反応式において、３−アミノピラゾール化合物（Ｉ
ＩＩ）のＲ３が水素の場合は、製造法人に従って。
ＩＩ）のＲ３が水素の場合は、製造法人に従って。
化合物（ＩＶ）がトシル化および＆＜ｂされたのち、塩
基による１−シル基脱離により製造される。［Ｃｈｅ＋
＋ｔＢｃｒ、 、 ９Ｊ’ ３３乙１ （／ ９乙！；
）］ Ｒｊカ水素オＪ： （Ｆ ７ ルコキシカルボ
ニル以外の場合は、製造法Ｂに従って、ヒドラジン並び
にメチルおよびフェニルのヒドラ’）ン類（Ｖｌ）と各
種β−ケトニトリル体（■）との閉環反応により製造さ
れる。β−ケトニトリル体（■Ｌ）は各種酸クロリド（
■）とアセトニトリルのリチウム塩（Ｘ）との反応によ
り製造される。ＰがアルコキシカルボニルＯ場合は、ヒ
ドラジン類（Ｖｌ）とアルキル３−シアノピルベートの
アルカリ金属塩（Ｘ）との閉環反応により製造される。
基による１−シル基脱離により製造される。［Ｃｈｅ＋
＋ｔＢｃｒ、 、 ９Ｊ’ ３３乙１ （／ ９乙！；
）］ Ｒｊカ水素オＪ： （Ｆ ７ ルコキシカルボ
ニル以外の場合は、製造法Ｂに従って、ヒドラジン並び
にメチルおよびフェニルのヒドラ’）ン類（Ｖｌ）と各
種β−ケトニトリル体（■）との閉環反応により製造さ
れる。β−ケトニトリル体（■Ｌ）は各種酸クロリド（
■）とアセトニトリルのリチウム塩（Ｘ）との反応によ
り製造される。ＰがアルコキシカルボニルＯ場合は、ヒ
ドラジン類（Ｖｌ）とアルキル３−シアノピルベートの
アルカリ金属塩（Ｘ）との閉環反応により製造される。
（２）α、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｆ）の製造α、β
−不飽和ケトン試薬（Ｉｆ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（ＸＩ）とアセト酢酸エステル（Ｘｌｒ）との
縮合反応により製造される。［Ｊ、 Ｃｈｃｍ。
−不飽和ケトン試薬（Ｉｆ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（ＸＩ）とアセト酢酸エステル（Ｘｌｒ）との
縮合反応により製造される。［Ｊ、 Ｃｈｃｍ。
Ｓｏｃ、 、 Ｉ ／ ／２／２（／９０２） 、Ｃ
ｈｃｍ、 Ｂｅｒ、 、、１９／７２（／ざヲ乙）
、 Ａｌ１１１．ノｉｔ ｉ’ｙθ（ｌざざＪ）、Ｊ
。
ｈｃｍ、 Ｂｅｒ、 、、１９／７２（／ざヲ乙）
、 Ａｌ１１１．ノｉｔ ｉ’ｙθ（ｌざざＪ）、Ｊ
。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ｌ Ｊθ９２（／９乙２）］（Ｘ
ＩＩ （ＸＩＩ） Ｃ式中、Ｘ、Ｘ′、およびＲ′は前記と同意義である。
ＩＩ （ＸＩＩ） Ｃ式中、Ｘ、Ｘ′、およびＲ′は前記と同意義である。
）上述のごとく得られる原料物質ｊ−アミノピラゾール
化合物（ＤＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ
）より製造される本発明化合物を以下に例示する。
化合物（ＤＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ
）より製造される本発明化合物を以下に例示する。
エチル°、３−シクロペンチル−４６−シメチルー＆−
（３−ニトロフェニル）−１，’７−シヒドロピラゾロ
［，９，ｇ−ｂ］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
（３−ニトロフェニル）−１，’７−シヒドロピラゾロ
［，９，ｇ−ｂ］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・を乙−ジメチル−ｇ−（３−ニトロフェニル）
−久７−ジヒドロピラゾロ［Ｊ、＆−ｂ］ピリジンーｊ
−カルボキシレート。
−久７−ジヒドロピラゾロ［Ｊ、＆−ｂ］ピリジンーｊ
−カルボキシレート。
メチル・ｌ乙−ジメチル−＆−（２−二トロフェニル）
−１７−シヒドロピラゾロ［，９，＆−ｂ］ピリジンー
５−カルボキシレート。
−１７−シヒドロピラゾロ［，９，＆−ｂ］ピリジンー
５−カルボキシレート。
メチル・３−イソプロピル−２６−シメチル−’ｔ−（
３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾロＥ３，
１ｌ−−１１］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾロＥ３，
１ｌ−−１１］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
メチル、３−（ｎ−ブチル）−４乙−ジメチル−ｇ−（
３−ニトロフェニル）ｌ／、７−ジヒド１コビラゾロ［
４ｇ−ｂコピリジン−ｌ−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）ｌ／、７−ジヒド１コビラゾロ［
４ｇ−ｂコピリジン−ｌ−カルボキシレート。
メチル・３−シクロブチル−４６−シメチルー４’−（
３−二トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［３，
ｔｉ −ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレート メチル°３−シクロベンチル−ｌ乙−ジメチル−グー（
２−二トロフェニル） −４１，７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ −ｂコピリジン−！−カルボキシレート。
３−二トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［３，
ｔｉ −ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレート メチル°３−シクロベンチル−ｌ乙−ジメチル−グー（
２−二トロフェニル） −４１，７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ −ｂコピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−シクロペンデル−Ｚ乙−ジメチル−＆−（
３−二トロフェニル）−久７−ジヒドロピラゾロＩｎ
３． ＆ −ｂ ］ ］ピリジンー！−カルボキシレー
ト イソプロピル・３−シクロベンチル−Ｚ乙−ジメチル−
４’−（３−ニトロフェニル） −ＩＩ、 ７− ’）
ヒドロピラゾロ［３，４ｔ−ｂ ］ ］ピリジンー５−
カル キシレ−１・。
３−二トロフェニル）−久７−ジヒドロピラゾロＩｎ
３． ＆ −ｂ ］ ］ピリジンー！−カルボキシレー
ト イソプロピル・３−シクロベンチル−Ｚ乙−ジメチル−
４’−（３−ニトロフェニル） −ＩＩ、 ７− ’）
ヒドロピラゾロ［３，４ｔ−ｂ ］ ］ピリジンー５−
カル キシレ−１・。
エチＪし・３−シクロペンチル−を乙−ジメチル−＆−
（２−クロロフェニル）−％、７−ジヒトロピラゾロＥ
３３−ｂ］ピリジン−ｊ−力ルボキシレート。
（２−クロロフェニル）−％、７−ジヒトロピラゾロＥ
３３−ｂ］ピリジン−ｊ−力ルボキシレート。
エチル・３−シクロペンチル−／２−ジメチル−グー（
２，６−ジクロロフェニル） −１Ａ７−シヒドロピラ
ゾロ［３，ｇ −ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレ
ート メチル・３−シクロヘキシル−／、６−シメチルー＆−
（３−ニトロフェニル） −久７−ジヒドロピラゾロ［
３，ＩＩ−ｂ］コピリジンｊ−カルボキシレート。
２，６−ジクロロフェニル） −１Ａ７−シヒドロピラ
ゾロ［３，ｇ −ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレ
ート メチル・３−シクロヘキシル−／、６−シメチルー＆−
（３−ニトロフェニル） −久７−ジヒドロピラゾロ［
３，ＩＩ−ｂ］コピリジンｊ−カルボキシレート。
メチル・３−ベンジル−／、６−シメチルーｑ−（３−
ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，４
−ＩＪ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，４
−ＩＪ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・３−フエニＪレー乙−メチル−＆−（３−二ｌ
−口フェニル）−１Ａ７−ジヒトロヒラソロ［３、グー
ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート。
−口フェニル）−１Ａ７−ジヒトロヒラソロ［３、グー
ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート。
エチル・７３−ジフェニル−６−メチル−を−（３−ニ
トロフェニル）−１，７−ジヒｌ； ［」ピラゾロ［３
，１ｌ−−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート。
トロフェニル）−１，７−ジヒｌ； ［」ピラゾロ［３
，１ｌ−−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−フェニル−を乙−ジメチル−１−（３−二
トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［Ｊ、ｇ−ｂ
］ピリジン−３−カルボキシレート。
トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［Ｊ、ｇ−ｂ
］ピリジン−３−カルボキシレート。
エチル・３−フェニル−を乙−ジメチル−ｔ−（３−ニ
トロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロｃｊｇ−ｂ
］ピリジン−よ−カルボキシレート。
トロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロｃｊｇ−ｂ
］ピリジン−よ−カルボキシレート。
メチル・３−フェニル−／、６−シメチルーを−（２−
二トロフェニル）−％７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ
−ｂ］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
二トロフェニル）−％７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ
−ｂ］ ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・３−（３−’）ロロフェニル）−１１，−ジメ
チル−を−（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４’−ｂ］ ピリジン−！−カルボキシ
レート。
チル−を−（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４’−ｂ］ ピリジン−！−カルボキシ
レート。
メチル・３−Ｃ３，！；−ジクロロフェニル）−ｌ乙−
ジメチル−ｇ−（３−ニトロフェニル）−久７−ジヒド
ロピラゾロ［３，ｇ −ｂ ］ ］ピリジンーグーカル
ボキシレート エチル・３−Ｃ３，！；−ジクロロフェニル）−／６−
シメチルー１ｌ−−（３−ニトロフェニル）−久７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，ｉｂ］ピリジン−！−カルボキシ
レート。
ジメチル−ｇ−（３−ニトロフェニル）−久７−ジヒド
ロピラゾロ［３，ｇ −ｂ ］ ］ピリジンーグーカル
ボキシレート エチル・３−Ｃ３，！；−ジクロロフェニル）−／６−
シメチルー１ｌ−−（３−ニトロフェニル）−久７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，ｉｂ］ピリジン−！−カルボキシ
レート。
エチル・３−（３−トリフルオロメチルフエニＪし）−
／乙−ジメチＪレーｔ−（３−ニトロフェニル）−１，
７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ −ｂ ］ ］ピリジ
ンー３−カルボキシレート エチル・３−（３−シアノフェニル”）−１１，−ジメ
チル−４４−Ｃ３−ニトロフェニル）−１Ａ、７−シヒ
ドロピラゾロ ［Ｊ、４！−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシレート、 ゛ エチル・３−Ｃ３−メトキシカルボニルフエニＪし）
−ｉ ４−ジメチル−＆−（３−ニトロフェニル）−１
７−シヒドロビラゾロ［３，グー１）］］ピリジンーグ
ーカルボキシレート エチル・３−（３−エトキシカルボニルフエニＪし）−
ｌ乙−ジメチル−１−Ｃ３−二トロフェニル）−１Ａ７
−シヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ ピリジン−ｊ−カ
ルボキシレート。
／乙−ジメチＪレーｔ−（３−ニトロフェニル）−１，
７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ −ｂ ］ ］ピリジ
ンー３−カルボキシレート エチル・３−（３−シアノフェニル”）−１１，−ジメ
チル−４４−Ｃ３−ニトロフェニル）−１Ａ、７−シヒ
ドロピラゾロ ［Ｊ、４！−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシレート、 ゛ エチル・３−Ｃ３−メトキシカルボニルフエニＪし）
−ｉ ４−ジメチル−＆−（３−ニトロフェニル）−１
７−シヒドロビラゾロ［３，グー１）］］ピリジンーグ
ーカルボキシレート エチル・３−（３−エトキシカルボニルフエニＪし）−
ｌ乙−ジメチル−１−Ｃ３−二トロフェニル）−１Ａ７
−シヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ ピリジン−ｊ−カ
ルボキシレート。
エチル・３−（α−ピリジル）−７１，−ジメチル−を
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ
［３，ｔｔ−１３］ピリジン−！−カルボキシレート。
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ
［３，ｔｔ−１３］ピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−（β−フリル）−１６−シメチルーｇ−（
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［Ｊ
、＆−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［Ｊ
、＆−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレート。
メチル・３−メトキシカルポニＪレーｌ乙−ジメチル−
を−（３−ニトロフェニル）−１／、７−シヒドロピラ
ゾロ［ｇ、１Ａ−１）］ ］ピリジンーグーカルボキシ
レート エチル・３−エトキシカＪレボニル−ｌ乙−ジメチル−
ｇ−Ｃ３−二トロフェニル） −Ｖ、 ７−シヒドロビ
ラゾロ［、？、ｇ−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレー
ト。
を−（３−ニトロフェニル）−１／、７−シヒドロピラ
ゾロ［ｇ、１Ａ−１）］ ］ピリジンーグーカルボキシ
レート エチル・３−エトキシカＪレボニル−ｌ乙−ジメチル−
ｇ−Ｃ３−二トロフェニル） −Ｖ、 ７−シヒドロビ
ラゾロ［、？、ｇ−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレー
ト。
メチル・３−イソプロポキシカルボニル−／、６−シメ
チルーｑ−（３−二トロフヱニル） −１Ａ７−シヒド
ロピラゾロｃｊｇ−ｂコピリジン−ｊ−カルボキシレー
ト。
チルーｑ−（３−二トロフヱニル） −１Ａ７−シヒド
ロピラゾロｃｊｇ−ｂコピリジン−ｊ−カルボキシレー
ト。
エチル・３−メトキシフェニル−１７，−ジメチル−１
−（３−ニトロフェニル’）−１Ａ７−シヒドロピラゾ
ロ［３，４（−１３］ピリジン−ｊ−カルボキシレート
。
−（３−ニトロフェニル’）−１Ａ７−シヒドロピラゾ
ロ［３，４（−１３］ピリジン−ｊ−カルボキシレート
。
メチル・１３−ジシクロペンチルー乙−メチル−ｇ−Ｃ
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３
，４’ニーｂ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３
，４’ニーｂ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
Ｄ、効果、用途
本発明化合物は、カルシウム拮抗作用に基いてすぐれた
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、血小板凝
集作用を有するが、毒性は弱く治療薬として好ましくな
い心収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その
生物試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われ
た。
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、血小板凝
集作用を有するが、毒性は弱く治療薬として好ましくな
い心収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その
生物試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われ
た。
（被験薬剤）
（Ａ）二ニフェジピン
（Ｂ）：メチル・３−シクロベンチル−Ｚ乙−ジメチル
−ｔ−（３−ニトロフェニル） −ｇ、 ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４（−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート （Ｃ）：エチル・３−シクロペンチル−Ｚ６−シメチル
ー１−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
口［３＆−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート （す降圧作用 （実験方法） 収縮期血圧約／ Ａ Ｏｍ５Ｈｙの雌性高血圧自然発症
ラット（ＳｐｏｎＬａｎｃｏｕｓｌｙ ＨｙｐｅｒＬｅ
ｎｓｉｖｅ Ｒａｔ 、以下ＳＢ期 Ｒと記す）を無麻酔で用いる。収部圧の測定は。
−ｔ−（３−ニトロフェニル） −ｇ、 ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４（−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート （Ｃ）：エチル・３−シクロペンチル−Ｚ６−シメチル
ー１−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
口［３＆−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート （す降圧作用 （実験方法） 収縮期血圧約／ Ａ Ｏｍ５Ｈｙの雌性高血圧自然発症
ラット（ＳｐｏｎＬａｎｃｏｕｓｌｙ ＨｙｐｅｒＬｅ
ｎｓｉｖｅ Ｒａｔ 、以下ＳＢ期 Ｒと記す）を無麻酔で用いる。収部圧の測定は。
まずＳＨＲをｓｏ’ｃで２〜３分間保温後、チェイルカ
ラフ法［Ｊａｐａｎ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、
２ざ乙１７（１９７ｇ）」により非観血的にフイジオ
グラフ（Ｐ）ｔｉｓｉｏ−ｇｒａｐｈ ）（！：エレク
）Ｏスフイグモマノメーター（ＥＪｃ−ｃＬｒｏｓｐｈ
ｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｃｒ ） （Ｄ Ｍ Ｐ −ｔ
Ａ Ｂ 、 Ｐ Ｅ３ Ｑ Ｑ 、 Ｎａｒｃｏ Ｂｉ
ｏｓｙｓＬｃｔｎｓ 、 Ｉｎｃ、 、 Ｈｏｕｓｌ、
ｏｎ ）を用いて行う。被験薬剤は体重／にｇ当＃）３
１９の割合でＳＨＨの腹腔内に投与する。
ラフ法［Ｊａｐａｎ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、
２ざ乙１７（１９７ｇ）」により非観血的にフイジオ
グラフ（Ｐ）ｔｉｓｉｏ−ｇｒａｐｈ ）（！：エレク
）Ｏスフイグモマノメーター（ＥＪｃ−ｃＬｒｏｓｐｈ
ｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｃｒ ） （Ｄ Ｍ Ｐ −ｔ
Ａ Ｂ 、 Ｐ Ｅ３ Ｑ Ｑ 、 Ｎａｒｃｏ Ｂｉ
ｏｓｙｓＬｃｔｎｓ 、 Ｉｎｃ、 、 Ｈｏｕｓｌ、
ｏｎ ）を用いて行う。被験薬剤は体重／にｇ当＃）３
１９の割合でＳＨＨの腹腔内に投与する。
（結果）
表１
（２）冠血管拡張作用、心収縮抑制作用（実験方法）
体重ｌθθ−ざＯＯｇの雌雄モルモットの頭部を強打後
頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出してランゲン
ドルフ法［薬理と治療、 ？（１４１ｉｔ（／ ９１１
）］によって定定圧流する（ ｊ （７ｔｙｎ ＨＪ
Ｏ）。
頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出してランゲン
ドルフ法［薬理と治療、 ？（１４１ｉｔ（／ ９１１
）］によって定定圧流する（ ｊ （７ｔｙｎ ＨＪ
Ｏ）。
潅流液には２７°Ｃのθ！チ脱；イブリン血含有クレブ
ス・リンゲルニ炭酸塩液を用い９！チ酸素と５係二酸化
炭素の混合ガスを絶えず通気する。流出する清流液は滴
数針に導いてその増減を冠血管の拡張または収縮の指標
とし、心尖部における等Ｊ（性収縮力はＦ−Ｄピックア
ップ（ＳＢ−／Ｔ。
ス・リンゲルニ炭酸塩液を用い９！チ酸素と５係二酸化
炭素の混合ガスを絶えず通気する。流出する清流液は滴
数針に導いてその増減を冠血管の拡張または収縮の指標
とし、心尖部における等Ｊ（性収縮力はＦ−Ｄピックア
ップ（ＳＢ−／Ｔ。
日本光電）を経て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコー
ダー（ＲＪＧ３θ０１．日本光電）上に記録する。被験
薬剤は大動脈カニユーレ直前のコ゛ム管内にθｌｐｙ、
ｌｐｙ、およびｉ、ｏＩＩｇをそれぞれ投与する。
ダー（ＲＪＧ３θ０１．日本光電）上に記録する。被験
薬剤は大動脈カニユーレ直前のコ゛ム管内にθｌｐｙ、
ｌｐｙ、およびｉ、ｏＩＩｇをそれぞれ投与する。
（結果）
表２ 冠血管拡張作用
（以下余白）
表３ 心収縮抑制作用
（３）急性毒性
（実験方法）
体重的２θｇの雌ＤＳマウスに対する静脈投与によるＬ
Ｄ、ｏ値をブラウンリイ（Ｂｒｏｗｎｌｃｃ ）のアッ
プアンドダウン法［Ｊ、 Ａｎｔ、 Ｓａｔ、、 Ａｓ
、 、’Ｉｆ ２乙２（１９！；３ ）］で算出する。
Ｄ、ｏ値をブラウンリイ（Ｂｒｏｗｎｌｃｃ ）のアッ
プアンドダウン法［Ｊ、 Ａｎｔ、 Ｓａｔ、、 Ａｓ
、 、’Ｉｆ ２乙２（１９！；３ ）］で算出する。
（結果）
本発明の化合物は、Ｌ記結果から明らかなように。
すくれた降圧作用および冠血管拡張作用をｒ了するが、
心収縮抑制作用を示さず急性毒性は弱いので。
心収縮抑制作用を示さず急性毒性は弱いので。
ヒトまたは動物に副作用の少ない循環器系薬として用い
ることができる。
ることができる。
本発明の化合物はヒトまたは動物に経［１的にまた非経
口的に投与でき、その投与方法に応じて抽々の剤型に製
剤することができる。例えば９錠剤。
口的に投与でき、その投与方法に応じて抽々の剤型に製
剤することができる。例えば９錠剤。
カー１セル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化剤な
どになしうる。製剤化の際には通常用いられる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸−１グネシウ！・、酸化マグネシ
ウム、硫酸カルシラノ・、アラヒアゴム末、セラチン、
アルギン酸プ用・リウム。
どになしうる。製剤化の際には通常用いられる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸−１グネシウ！・、酸化マグネシ
ウム、硫酸カルシラノ・、アラヒアゴム末、セラチン、
アルギン酸プ用・リウム。
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される。
注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの溶
液またはごま油との懸濁液として用いる。
液またはごま油との懸濁液として用いる。
本発明化合物は経口投与では成人ｌ目的／ −！；ＯＮ
、静脈ｆｌ：射による場合では約θｊ−２θｔｒｔｇが
投与される。
、静脈ｆｌ：射による場合では約θｊ−２θｔｒｔｇが
投与される。
以下、実施例と参考例において本発明を説明する。
実施例１
−１〜の製造
ｊ−アミノ−３−シクロベンチルーｌ−メチルピラゾー
ル１０ｇ３ｆ（！；ｊリモル）とエチル・３−ニトロベ
ンジリデンアセトアセテート２１３２１（３；２リモル
）をも−ブタノールｌθｍｌに加え。
ル１０ｇ３ｆ（！；ｊリモル）とエチル・３−ニトロベ
ンジリデンアセトアセテート２１３２１（３；２リモル
）をも−ブタノールｌθｍｌに加え。
窒素気流下、ｆθ°Ｃで３日間加熱する。減圧濃縮後、
残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水１
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付せば、クロロホルム−
酢酸エチル（２０：ｌ）流出部より黄色油状の標記＼化
合物３を２ｇ得る。
残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水１
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付せば、クロロホルム−
酢酸エチル（２０：ｌ）流出部より黄色油状の標記＼化
合物３を２ｇ得る。
ｌ Ｒ： ｖ ”””１３２７０ 、３ ／ ！；θ、
１６９θ、／３３；θａ〃 。
１６９θ、／３３；θａ〃 。
１１ａＸ
ＮＭＲ：δ’Ｄ”’Ｊ ｉ／７（３Ｈ，Ｌ）、１０θ
−２，１０（９Ｈ。
−２，１０（９Ｈ。
ｍ）２．３ｇ、３乙７（３１１×２．Ｓ）、ｌＡθ３（
−！Ｉ−Ｉ、ｑ ） 、よ２ｊ（／Ｊ−Ｉ、 Ｓ ）
、７／３−＆／θ（４’Ｈ，ｍ）。
−！Ｉ−Ｉ、ｑ ） 、よ２ｊ（／Ｊ−Ｉ、 Ｓ ）
、７／３−＆／θ（４’Ｈ，ｍ）。
２ｇの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩とし。
アセトンから再結晶して、 １７３；ｆｌ （収率７Ｊ
ｌ係）の塩酸塩を得る。
ｌ係）の塩酸塩を得る。
融点 １７０〜１７３°Ｃ
元素分析
訓算値（係） ” ｊｕＨＪ□Ｎ、Ｏ□・ＨＣＪとして
）：Ｃ、ｊ９／２ｉ）Ｉ 、ｌ、、０９ 、Ｎ 、／２
．！；Ｉｔ。
）：Ｃ、ｊ９／２ｉ）Ｉ 、ｌ、、０９ 、Ｎ 、／２
．！；Ｉｔ。
実験値（チ）：Ｃｊざ９０逼Ｈ９乙ｌθ；Ｎ、／２．！
；７゜ｒ Ｒ：、 Ｎ”Ｊｏｌ ｘ乙３０，２．！；
！；θ、／乙ざθ＊ ’ ３” ７ｃｍ 。
；７゜ｒ Ｒ：、 Ｎ”Ｊｏｌ ｘ乙３０，２．！；
！；θ、／乙ざθ＊ ’ ３” ７ｃｍ 。
１１ｕＸ
ＮＭＲ：δＣＤＣ′１３ θ９３−２．９０（９１１
，＋ｎ）、／／７（３Ｈ。
，＋ｎ）、／／７（３Ｈ。
Ｌ）、ム＜／（３１，ｓ）、ｌＡθＪ（，２Ｉ（、ｑ）
、６．０３（／Ｈ’）。
、６．０３（／Ｈ’）。
１２２（／Ｈ，ｓ）、７２３−と／７（４ｎｌ、ｍ）。
実施例２〜３２
実施例１と同様にして表Ｓの化合物を製造しうる。表６
および表７に各生成物の誘導体の物理定数９元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルＱ）各データを記載す
る。
および表７に各生成物の誘導体の物理定数９元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルＱ）各データを記載す
る。
（以下余白）
喰塩酸塩
（以下余白）
７７７−
実施例３３
組成分 （錠剤）
エチル・３−シクロペンチル−１１，−ジメチｔレ−ｇ
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ−ｂ］ ピリジン−５−カルボキシレート
・・・・・ｌθクコーンスターチ
・・・・・Ｓθｑゼラチン
・・・・・７ＳりＡｖｉｅｃｌ （微晶質セルロース）
・・・・・ ２５ｑステアリン酸マグネシウム ・・
・・・ ２、！；１１１！計９５ｑ 以上９錠剤−錠に製錠する。
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ−ｂ］ ピリジン−５−カルボキシレート
・・・・・ｌθクコーンスターチ
・・・・・Ｓθｑゼラチン
・・・・・７ＳりＡｖｉｅｃｌ （微晶質セルロース）
・・・・・ ２５ｑステアリン酸マグネシウム ・・
・・・ ２、！；１１１！計９５ｑ 以上９錠剤−錠に製錠する。
参考例１
乙
ｌ−シアノ−３−メチル−ニーブタノンｔと０ｆ（７２
ミリモル）トメチルヒドラジン！；３．ＩＩ−Ｅｌ（７
３，Ｉｉリモル）をエタノール２ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。クロロポルム流出部を四塩化炭素より再
結晶すれば無色プリズム晶の標記化合物乙を・ざｔざｇ
得る。（収率ざｌＡ乙係）融点 ／Ｉ／−／／、２°Ｃ ＮＭＲ： δＣＤＣ７！３ 、θ（乙Ｈ，ｄ）、、７
．乙０−３． ／θ（７Ｈ。
ミリモル）トメチルヒドラジン！；３．ＩＩ−Ｅｌ（７
３，Ｉｉリモル）をエタノール２ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。クロロポルム流出部を四塩化炭素より再
結晶すれば無色プリズム晶の標記化合物乙を・ざｔざｇ
得る。（収率ざｌＡ乙係）融点 ／Ｉ／−／／、２°Ｃ ＮＭＲ： δＣＤＣ７！３ 、θ（乙Ｈ，ｄ）、、７
．乙０−３． ／θ（７Ｈ。
＋ｎ） 、 ３．’ＡＯ（２Ｈ，１，ｓ ） 、
３．乙０Ｃ３１（、ｓ ） 、ｉ３ θ（／Ｈ。
３．乙０Ｃ３１（、ｓ ） 、ｉ３ θ（／Ｈ。
Ｓ）。
ｉｉ） ／−シアノ−３−メチル−２−ブタノンの製
演 ｑ 「ｌ−ブチルリチウム０２モルの無水テトラヒドロフラ
ン溶液／θθｔｅｌへ、窒素気流中、−７θ°Ｃでアセ
ｌ〜ニトリル１２１ （θ２ｊリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液／２ｄを３θ分で滴下し、２時間後、イソブ
チリルクロリドｌθ乙ｊｇ（θｌミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液 時間で滴下する。１時間後１０％塩酸で酸性とし。
演 ｑ 「ｌ−ブチルリチウム０２モルの無水テトラヒドロフラ
ン溶液／θθｔｅｌへ、窒素気流中、−７θ°Ｃでアセ
ｌ〜ニトリル１２１ （θ２ｊリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液／２ｄを３θ分で滴下し、２時間後、イソブ
チリルクロリドｌθ乙ｊｇ（θｌミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液 時間で滴下する。１時間後１０％塩酸で酸性とし。
エーテル抽出後食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテル留去後残渣を蒸留に付すと標記化合物ｇ
ｏｓｙを得る。（収率７２．ｊ％）融点 乙ユ〜乙ｓ′
ｃ ＮＭＲ：δ”ＤＣ′３１２ｃｌ、Ｈ，ｄ）、２．６ Ｊ
、／（／Ｈ，ｍ）。
する。エーテル留去後残渣を蒸留に付すと標記化合物ｇ
ｏｓｙを得る。（収率７２．ｊ％）融点 乙ユ〜乙ｓ′
ｃ ＮＭＲ：δ”ＤＣ′３１２ｃｌ、Ｈ，ｄ）、２．６ Ｊ
、／（／Ｈ，ｍ）。
３．３； （２１１、■）。
餐考例２〜ノ９
参考例１と同様にして表ざの化合物を製造しうる。
Ｃ以下余白）
参考例２θ
エチル・３−シアノピルベートのす！・リウム塩ｌθ１
０９（乙／、３ミリモル）トメチルヒドラジン・硫酸塩
９９．θｆ／ （１，１３ミリモル）をメタノール１０
０ｍ１に加え室温で３日間攪拌後９．減圧濃縮する。残
渣に炭酸水素ナトリウム水、塩化ナトリウムを加え、６
回クロロホルム抽出を繰り返し硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸
エチル流出部より黄色油状の標記化合物ｌｌが６． 、
ｔ ｇ ｙ得られる。
０９（乙／、３ミリモル）トメチルヒドラジン・硫酸塩
９９．θｆ／ （１，１３ミリモル）をメタノール１０
０ｍ１に加え室温で３日間攪拌後９．減圧濃縮する。残
渣に炭酸水素ナトリウム水、塩化ナトリウムを加え、６
回クロロホルム抽出を繰り返し硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸
エチル流出部より黄色油状の標記化合物ｌｌが６． 、
ｔ ｇ ｙ得られる。
（収率６２，９係）
ＮＭＲ： ａ”ＤｃＩｔ ／、、１ｔ（ＪＨ，ｔ） 、
３．７／Ｃ３Ｈ，ｓ ）。
３．７／Ｃ３Ｈ，ｓ ）。
３．７ｇ（２Ｈ、ＩＪｓ ） 、’Ａ３！；（２Ｈ，ｑ
） 、６．０３（／Ｈ，ｓ ）。
） 、６．０３（／Ｈ，ｓ ）。
メタノールｔθｍｌにナトリウムｔざＭｌ （２，／ミ
リモル）を溶解し、ｊ−アミノ−３−エトキシカルボニ
ル−７−メチルピラゾール２．０１１１９Ｃ１／１ミリ
モル）を加え、−晩還流後減圧留去を行い・残渣に少量
の水および塩化ナトリウムを加え、６回クロロホルムで
抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付すと、酢酸エチル流出部より
標記化合物が１３７ｇ得られる。（収率７弘ｌ係） 融点 ｌθ１ＮＩＯ２°Ｃ ＮＭＲ：δＣＤ”Ｊ ３．７／ （３Ｈ、ｓ ） 、
３．ざ乙ＩＨ，ｓ）。
リモル）を溶解し、ｊ−アミノ−３−エトキシカルボニ
ル−７−メチルピラゾール２．０１１１９Ｃ１／１ミリ
モル）を加え、−晩還流後減圧留去を行い・残渣に少量
の水および塩化ナトリウムを加え、６回クロロホルムで
抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付すと、酢酸エチル流出部より
標記化合物が１３７ｇ得られる。（収率７弘ｌ係） 融点 ｌθ１ＮＩＯ２°Ｃ ＮＭＲ：δＣＤ”Ｊ ３．７／ （３Ｈ、ｓ ） 、
３．ざ乙ＩＨ，ｓ）。
３９θ（２Ｈ、ｂ ｓ ） 、 ｌ、、０！；（／Ｈ，
ｓ ）。
ｓ ）。
参考例２２
イソプロピル・ｊ−アミノ−ｌ−メチルピラシー参考例
１９と同様にして標記化合物を製造しうる。（収率７２
．９係） 融点 ざ６〜と７°Ｃ ＮＭＲ： δＣＤ”３１３７（乙Ｈ，ｄ）、Ｊ、７．
２（３ＴＩ、ｓ）。
１９と同様にして標記化合物を製造しうる。（収率７２
．９係） 融点 ざ６〜と７°Ｃ ＮＭＲ： δＣＤ”３１３７（乙Ｈ，ｄ）、Ｊ、７．
２（３ＴＩ、ｓ）。
３．７３；（２Ｈ，ｂＳ’） 、ＪＬ２３（／Ｈ，ｆｆ
１）。
１）。
参考例２３
４乙
メチルアセトアセテ−１−／ ３ ／ ｌ乙ｇ（０１モ
ル）、２−二トロベンズアルデヒド／２／！；Ｑ（０１
モル）、メタノール３ｍ１．およびピペリジンθｆｍｌ
をベンゼンｔθｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２１／ （０１モル）ヲ加える。反応液
をｔ日間攪拌しろ過した後、ベンゼンを留去し残渣をエ
タノールより再結晶すれば。
ル）、２−二トロベンズアルデヒド／２／！；Ｑ（０１
モル）、メタノール３ｍ１．およびピペリジンθｆｍｌ
をベンゼンｔθｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２１／ （０１モル）ヲ加える。反応液
をｔ日間攪拌しろ過した後、ベンゼンを留去し残渣をエ
タノールより再結晶すれば。
無色プリズム晶の標記化合物布！を２２．！；ｆ得る。
（収率９θＯ係）
一融点 １００−１０／℃
ＮＭＲ： δ””’ＩＪ ２．ｆｆ７ （３Ｈ、ｓ
） 、 ３．乙θ（ＪＨ，ｓ）。
） 、 ３．乙θ（ＪＨ，ｓ）。
７．２３ １３７（４ＧＬｔｎ）。
Claims (3)
- （１）一般式： １式中、ＸおよびＸ′は水素、二１・口、またはハロケ
ン＼を表わし、置換基の位置はユ または３またにλ、乙位であ１１゜ Ｒ′はＣ７〜Ｃ４，フルキルを表わし。 Ｒ′は水素、Ｃ，〜Ｃ４（フルキル、 Ｃ，（−Ｃ，シ
クロアルキル、またはフェニルを表わ し。 Ｖは水素、Ｃ７〜Ｃ，ＩＬ！鎖１分枝状もしくは環状ア
ルキル、置換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ７〜Ｃタアラル斗ル、Ｃ７〜Ｃ４（フル
キルオキシカルボニル、または酸素もしくは窒素を含む
ｊもし くは６員の複素芳香環を表わすもの とする。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ ３． ’ｌ −１−
＋ ］ ピリジン誘導体およびその酸付加塩。 - （２）一般式： または３またはコメ位であｔ）。 Ｒ′はＣＣアルキルを表わすものとする。」Ｎ ｌ で表わされる化合物と。 （り下余白） ） −・般式： １式中、Ｉピは水素、Ｃ７〜Ｃ４，フルキル、Ｃ１／、
−・Ｃ４シクロアルキル、またはフェニルヲ表ワ し。 Ｉ１３ハ水素、Ｃ７〜Ｃ−鎖１分技状もしくは環状アル
キル、置換もしくけ非置換 のフェニル、 Ｃ，、”ＪＣ，アラルキル、Ｃ７〜Ｃ７
アルキルオキシカルボニル、ま たは酸素もしくは窒素を含むｊもし くは６員の複素芳香環＼を表わすも のとする。−１ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする （以ド余白） 一般式： １一式中、 Ｘ 、 Ｘ’ 、 Ｒ’、 Ｒ？、 ｈｉ
、ｌ：ヒＲ’ハ１）ｔｌ記、！： 同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ ３． ’Ｉ −ｈ
ｊ ピリジン誘導体の製造法。 - （３）一般式： Ｃ式中、ＸおよびＸ′は水素、二ｊ・［コ、またはハ【
Ｊゲンを表わし、置換基の位置はユま たは３または２，６位（−あり。 １七′はＣ７〜Ｃｇフルキルを表わし。 Ｒ′は水素、Ｃ２〜Ｃ４（フルキル、Ｃ７〜Ｃ４シクｒ
、＋ フルキル、またはフェニルを表イ〕し。 １ぴは水素、Ｃ７〜Ｃ，直鎖１分枝状もしくは環状アル
キル、置換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ（ＶＣ，アラルキル、Ｃ７〜Ｃ，フルキ
ルオキシカルボニル、ま たは酸素もしくは窒素を含むｊもし くは６員の複素芳香環＼を表わすも のとする。」 で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４Ｌ−り］ピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩から選ばれた少なくとも１
種と医薬Ｉ旧１１体からなる医療用組成物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176763A JPS5965089A (ja) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| ES525668A ES525668A0 (es) | 1982-10-05 | 1983-09-16 | Un procedimiento para producir derivados de dihidropirazolo (3,4-b) piridina |
| GB08325024A GB2128186B (en) | 1982-10-05 | 1983-09-19 | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives |
| DE8383810442T DE3372770D1 (en) | 1982-10-05 | 1983-10-03 | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof |
| EP83810442A EP0107619B1 (en) | 1982-10-05 | 1983-10-03 | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof |
| KR1019830004704A KR900006448B1 (ko) | 1982-10-05 | 1983-10-04 | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 |
| DK457583A DK160278C (da) | 1982-10-05 | 1983-10-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyrazolo(3,4-b)-pyridinderivater |
| AU19902/83A AU568092B2 (en) | 1982-10-05 | 1983-10-05 | Dihydropyrazolo(3,4-beta) pyridine derivatives |
| US07/099,907 US4873334A (en) | 1982-10-05 | 1987-09-22 | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b) pyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176763A JPS5965089A (ja) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5965089A true JPS5965089A (ja) | 1984-04-13 |
| JPH036151B2 JPH036151B2 (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=16019382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57176763A Granted JPS5965089A (ja) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0107619B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5965089A (ja) |
| KR (1) | KR900006448B1 (ja) |
| AU (1) | AU568092B2 (ja) |
| DE (1) | DE3372770D1 (ja) |
| DK (1) | DK160278C (ja) |
| ES (1) | ES525668A0 (ja) |
| GB (1) | GB2128186B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59118786A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-07-09 | グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ | 新規な薬理学的に活性なピラゾロピリジン類 |
| JPS6056979A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Families Citing this family (10)
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|---|---|---|---|---|
| JPS60197685A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Shionogi & Co Ltd | ４，７―ジヒドロピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体とその製造法 |
| US4873334A (en) * | 1982-10-05 | 1989-10-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b) pyridine derivatives |
| JPS60246387A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| US4918074A (en) * | 1984-03-12 | 1990-04-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyazaheterocycle compounds |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| EP0355234A1 (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrazolopyridine derivatives as antiatherosclerotic and antihypercholesterolemic agents |
| CN1237166A (zh) * | 1996-11-12 | 1999-12-01 | 诺瓦提斯公司 | 可用作除草剂的吡唑衍生物 |
| WO2002062795A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
| US6977262B2 (en) | 2001-02-02 | 2005-12-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
| EP1522314B1 (en) * | 2002-06-26 | 2014-03-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857849A (en) * | 1973-02-28 | 1974-12-31 | Bayer Ag | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| GR79111B (ja) * | 1982-12-20 | 1984-10-02 | Lepetit Spa |
-
1982
- 1982-10-05 JP JP57176763A patent/JPS5965089A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-16 ES ES525668A patent/ES525668A0/es active Granted
- 1983-09-19 GB GB08325024A patent/GB2128186B/en not_active Expired
- 1983-10-03 EP EP83810442A patent/EP0107619B1/en not_active Expired
- 1983-10-03 DE DE8383810442T patent/DE3372770D1/de not_active Expired
- 1983-10-04 KR KR1019830004704A patent/KR900006448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 DK DK457583A patent/DK160278C/da active
- 1983-10-05 AU AU19902/83A patent/AU568092B2/en not_active Ceased
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59118786A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-07-09 | グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ | 新規な薬理学的に活性なピラゾロピリジン類 |
| JPS6056979A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPH0437833B2 (ja) * | 1983-09-08 | 1992-06-22 | Shionogi Seiyaku Kk |
Also Published As
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| GB2128186B (en) | 1986-04-30 |
| EP0107619A1 (en) | 1984-05-02 |
| EP0107619B1 (en) | 1987-07-29 |
| DK457583D0 (da) | 1983-10-04 |
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| DK160278C (da) | 1991-07-22 |
| JPH036151B2 (ja) | 1991-01-29 |
| DK160278B (da) | 1991-02-18 |
| ES525668A0 (es) | 1985-02-01 |
| AU1990283A (en) | 1984-04-12 |
| KR840006482A (ko) | 1984-11-30 |
| KR900006448B1 (ko) | 1990-08-31 |
| DE3372770D1 (en) | 1987-09-03 |
| AU568092B2 (en) | 1987-12-17 |
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