JPS60233086A - 7‐オキサビシクロヘプタン置換オキサプロスタグランジン類縁体 - Google Patents
7‐オキサビシクロヘプタン置換オキサプロスタグランジン類縁体Info
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- JPS60233086A JPS60233086A JP60092156A JP9215685A JPS60233086A JP S60233086 A JPS60233086 A JP S60233086A JP 60092156 A JP60092156 A JP 60092156A JP 9215685 A JP9215685 A JP 9215685A JP S60233086 A JPS60233086 A JP S60233086A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は7−オキサビシクロへブタン置換オキサプロス
タグランジン類縁体、更に詳しくは、例えば炎症性疾病
の治療に有用な抗炎疾剤、鎮痛剤および血栓崩壊病の治
療に有用な心臓血管剤であるプロスタグランジン類縁体
の新規化合物に関する。
タグランジン類縁体、更に詳しくは、例えば炎症性疾病
の治療に有用な抗炎疾剤、鎮痛剤および血栓崩壊病の治
療に有用な心臓血管剤であるプロスタグランジン類縁体
の新規化合物に関する。
発明の構成と効果
本発明に係る新規化合物は下記式CI)で示され、その
全ての立体異性体を包含する。
全ての立体異性体を包含する。
〔式中、Aは、−CH= CH−または−(CHI)2
−1yはθ〜4、mはθ〜8、nは1〜4、pは1〜】
2、qは0〜5、Rは水素、低級アルキル、アルカリ金
属またはトリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およ
びR1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである〕 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数[2°以下、好ましくは1〜8の
直鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2
,44リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のハロ置換基(例えばFSBrSC(!もしくは■
)もしくはCF3、アルコキシ置換基、アリール置換基
、(即ち、アラルキルに相当)、アルキル−アリール置
換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基(即
ち、シクロアルキルアルキルに相当)またはアルキルシ
クロアルキル置換基を有するものが挙げられる。
−1yはθ〜4、mはθ〜8、nは1〜4、pは1〜】
2、qは0〜5、Rは水素、低級アルキル、アルカリ金
属またはトリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およ
びR1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである〕 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数[2°以下、好ましくは1〜8の
直鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2
,44リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のハロ置換基(例えばFSBrSC(!もしくは■
)もしくはCF3、アルコキシ置換基、アリール置換基
、(即ち、アラルキルに相当)、アルキル−アリール置
換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基(即
ち、シクロアルキルアルキルに相当)またはアルキルシ
クロアルキル置換基を有するものが挙げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1ま
たは2個のハロゲン、■または2個の低級アルキル基お
よび/または1または2個の低級アルコキシ基で置換さ
れてよい)が挙げられる。
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1ま
たは2個のハロゲン、■または2個の低級アルキル基お
よび/または1または2個の低級アルコキシ基で置換さ
れてよい)が挙げられる。
本明細書で用いる語句「アリール」またはrArJとは
、環部に6〜lO個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、買換
フェニルまたは置換ナフチル[置換基として1または2
個の低級アルキル、■または2個のハロゲンおよび/ま
たは1または2個の低級アルコキシ]が挙げられる。
、環部に6〜lO個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、買換
フェニルまたは置換ナフチル[置換基として1または2
個の低級アルキル、■または2個のハロゲンおよび/ま
たは1または2個の低級アルコキシ]が挙げられる。
本明細書で用いる語句「アラルキル」、[アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルおよびフェネチルなどのア
リール置換基を有するものを指称する。
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルおよびフェネチルなどのア
リール置換基を有するものを指称する。
本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が好まし
い。
記号r(CHt)ml、[(cHz)yl、r(CHt
)nJ、r(cHt)pJおよびr(CHJqJとして
は、(CHt)IIIの場合ノルマルくに1〜8個の炭
素、(CHt)nオよび(CHt)yの場合ノルマル鎖
に1〜4個の炭素、(cut)pの場合ノルマル鎖に1
〜12個の炭素および(CHJqの場合ノルマル鎖に0
〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、
これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル置換基を
有していてもよい。(CHJm、 (CH2)yl(C
Ht)n、(CHt)Pおよび(CHt)Qの具体例と
しては、CH7、CHa CzHs CHs CHs −CH−CH2−1CHt CH*、(CHt)3、■ CH,3 (CHJい(CHt)s、(CHt)e、(cHt)t
、(CHe)t CH−1CH3、 I CHs CHt CH− CHz CHCHCHI、 CH3 CHa CH3 CHa CHs 式(I)の本発明化合物にあって、AがCH=CHまた
は(CHy)t、yが1、mが2〜5、Rが水素、nが
1〜3、pが1〜8、qがθ〜3、R1がメチル、エチ
ル、水素、プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
メチル、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチルまた
は3−フェニルプロピルである化合物(I)が好ましい
。
)nJ、r(cHt)pJおよびr(CHJqJとして
は、(CHt)IIIの場合ノルマルくに1〜8個の炭
素、(CHt)nオよび(CHt)yの場合ノルマル鎖
に1〜4個の炭素、(cut)pの場合ノルマル鎖に1
〜12個の炭素および(CHJqの場合ノルマル鎖に0
〜5個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、
これらは1個もしくはそれ以上の低級アルキル置換基を
有していてもよい。(CHJm、 (CH2)yl(C
Ht)n、(CHt)Pおよび(CHt)Qの具体例と
しては、CH7、CHa CzHs CHs CHs −CH−CH2−1CHt CH*、(CHt)3、■ CH,3 (CHJい(CHt)s、(CHt)e、(cHt)t
、(CHe)t CH−1CH3、 I CHs CHt CH− CHz CHCHCHI、 CH3 CHa CH3 CHa CHs 式(I)の本発明化合物にあって、AがCH=CHまた
は(CHy)t、yが1、mが2〜5、Rが水素、nが
1〜3、pが1〜8、qがθ〜3、R1がメチル、エチ
ル、水素、プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
メチル、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチルまた
は3−フェニルプロピルである化合物(I)が好ましい
。
本発明の各種化合物は、以下に概要する手順に従って製
造することができる。
造することができる。
費間昭eo−233oo (3)
m H
−ζ−
〉、〉
1 〒
禁−−7
上記反応工程Aにおいて、式(1)のyが1およびnが
lの場合、ヒドロキシメチル基を有する低級アルキルエ
ステル、即ち化合物(II)(Aは一〇H=CH−)ま
たは(nA)(Aは−(CH*)t−)(U、S、特許
第4143054号の記載に準じ製造)を出発物質とし
て用いる。即ち、Aが−CH=CH−の場合、化合物(
n)をエーテル化反応に付し、例えばKOHまたはNa
OHなどの強無機塩基および適当な溶媒の存在下、式:
%式%() の化合物と反応させて、エステル(III)を形成する
、反応工程Bにおいて、エステル(I[IA)(Aは=
(CH*)* )を形成するには、化合物(II)を例
えばパラジウム/炭素触媒上水素で還元して、ヒドロキ
シメチル化合物(IIA)(Aは(CHt)a)を形成
し、次いで化合物(IIA)を上述のエーテル化反応に
付して、エステル(I[[A)(Aは(CH、)、)を
形成する。上記反応の実施に際し、ヒドロキシメチル化
合物(n)または(:IIA)をハライド[’A)に対
するモル比、即ち[II)または〔■A):[A)のモ
ル比が約0.8:1−1:5の範囲内となるように用い
、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチル
スルホキシド(DMSO)またはジメチルホルムアミド
(DMF)などの溶媒を用いる。出発物質(A)におい
てXがBrまたはC12の場合、相転移エーテル化を採
用し、この場合溶媒としてTHFを用い、およびBu4
NH804または(CsHsCHy)(CHa)3NH
8O−などの相転移剤を使用する。
lの場合、ヒドロキシメチル基を有する低級アルキルエ
ステル、即ち化合物(II)(Aは一〇H=CH−)ま
たは(nA)(Aは−(CH*)t−)(U、S、特許
第4143054号の記載に準じ製造)を出発物質とし
て用いる。即ち、Aが−CH=CH−の場合、化合物(
n)をエーテル化反応に付し、例えばKOHまたはNa
OHなどの強無機塩基および適当な溶媒の存在下、式:
%式%() の化合物と反応させて、エステル(III)を形成する
、反応工程Bにおいて、エステル(I[IA)(Aは=
(CH*)* )を形成するには、化合物(II)を例
えばパラジウム/炭素触媒上水素で還元して、ヒドロキ
シメチル化合物(IIA)(Aは(CHt)a)を形成
し、次いで化合物(IIA)を上述のエーテル化反応に
付して、エステル(I[[A)(Aは(CH、)、)を
形成する。上記反応の実施に際し、ヒドロキシメチル化
合物(n)または(:IIA)をハライド[’A)に対
するモル比、即ち[II)または〔■A):[A)のモ
ル比が約0.8:1−1:5の範囲内となるように用い
、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチル
スルホキシド(DMSO)またはジメチルホルムアミド
(DMF)などの溶媒を用いる。出発物質(A)におい
てXがBrまたはC12の場合、相転移エーテル化を採
用し、この場合溶媒としてTHFを用い、およびBu4
NH804または(CsHsCHy)(CHa)3NH
8O−などの相転移剤を使用する。
上記反応工程Cにおいて、式〔1〕のnが2〜4の場合
、ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステ
ル、化合物(n )、(U、S、特許第4143054
号の記載に準じ製造)を用いて、アルデヒド(mV )
(Aは−CH=CH−)またはCIV’ ) (Aは
−(CH3)t )を形成する。即ち、Aが−CH=C
H−であるアルデヒド(IV)を形成するには、化合物
(If)をコリンズ(Colli、ns)酸化に付し、
例えば化合物〔ll)を三酸化クロム/ピリジンと反応
させる。Aが(CHt)tであるアルデヒド〔■゛〕を
形成するには、化合物(n)を例えばパラジウム/炭素
触媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル化合物(mA
)(Aは(CHt)t)を形成し、次いで化合物[II
A)をコリンズ酸化に付し、アルデヒド[1’/’ )
(Aは(cHt)t)を形成する。
、ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステ
ル、化合物(n )、(U、S、特許第4143054
号の記載に準じ製造)を用いて、アルデヒド(mV )
(Aは−CH=CH−)またはCIV’ ) (Aは
−(CH3)t )を形成する。即ち、Aが−CH=C
H−であるアルデヒド(IV)を形成するには、化合物
(If)をコリンズ(Colli、ns)酸化に付し、
例えば化合物〔ll)を三酸化クロム/ピリジンと反応
させる。Aが(CHt)tであるアルデヒド〔■゛〕を
形成するには、化合物(n)を例えばパラジウム/炭素
触媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル化合物(mA
)(Aは(CHt)t)を形成し、次いで化合物[II
A)をコリンズ酸化に付し、アルデヒド[1’/’ )
(Aは(cHt)t)を形成する。
アルデヒド(mV)または〔■゛〕を使用し、これに(
CeHJaP=CHOMeによるヴイツテイツヒ反応、
次いで加水分解といった同調連鎖を(n −1)回行っ
て、アルデヒド(Vl)またはCVI’ ) (nは2
〜4)を製造する。アルデヒドCVI)または(Vl’
) (nは2〜4)を以下の如く処理して、nが2〜
4の本発明化合物、即ち式: %式%) )) の化合物とする。即ち、アルデヒド(V[)または〔■
°〕をメタノールなどの溶媒中ホウ水素化ナトリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元し
てアルコールエステル〔■〕または〔■°〕を形成し、
これを上述のエーテル化反応に付して、化合物〔■〕ま
たは〔■′〕を形成する。
CeHJaP=CHOMeによるヴイツテイツヒ反応、
次いで加水分解といった同調連鎖を(n −1)回行っ
て、アルデヒド(Vl)またはCVI’ ) (nは2
〜4)を製造する。アルデヒドCVI)または(Vl’
) (nは2〜4)を以下の如く処理して、nが2〜
4の本発明化合物、即ち式: %式%) )) の化合物とする。即ち、アルデヒド(V[)または〔■
°〕をメタノールなどの溶媒中ホウ水素化ナトリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元し
てアルコールエステル〔■〕または〔■°〕を形成し、
これを上述のエーテル化反応に付して、化合物〔■〕ま
たは〔■′〕を形成する。
上記反応工程りにおいて、yが0およびAが−CH=C
H〜である本発明化合物、即ち化合物〔■〕は、化合物
CB)(U’、S、特許第4143054号の実施例3
の記載に準じ製造)をヴイッテイッ、 ヒ反応に付すこ
とにより製造されてよい。例え゛ば、u、s、特許第4
143054号の実施例6(c)の記載の如く、化合物
CB)をカルボキンペンチルトリフェニルホスホニウム
プロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホスホ
ニウムハライドと反応させて、ヒドロキシメチル化合物
(X)を後エーテル化してエステル(XI)を形成され
てよく、また順次酸〔刈〕に加水分解してもよ0゜上記
反応工程Eで明らかなように、yが0およびAが(CH
I)!である本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒド
ロキシメチル化合物〔X゛〕を7<ラジウム/炭素触媒
の存在下水素で処理して還元し、ヒドロキシメチル化合
物(XAIを形成し、次いでこれをエーテル化してエス
テル(XIA)を形成されてよく、次いで酸〔■A〕に
加水分解してもよい。
H〜である本発明化合物、即ち化合物〔■〕は、化合物
CB)(U’、S、特許第4143054号の実施例3
の記載に準じ製造)をヴイッテイッ、 ヒ反応に付すこ
とにより製造されてよい。例え゛ば、u、s、特許第4
143054号の実施例6(c)の記載の如く、化合物
CB)をカルボキンペンチルトリフェニルホスホニウム
プロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホスホ
ニウムハライドと反応させて、ヒドロキシメチル化合物
(X)を後エーテル化してエステル(XI)を形成され
てよく、また順次酸〔刈〕に加水分解してもよ0゜上記
反応工程Eで明らかなように、yが0およびAが(CH
I)!である本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒド
ロキシメチル化合物〔X゛〕を7<ラジウム/炭素触媒
の存在下水素で処理して還元し、ヒドロキシメチル化合
物(XAIを形成し、次いでこれをエーテル化してエス
テル(XIA)を形成されてよく、次いで酸〔■A〕に
加水分解してもよい。
yが2、Aが−CH=CH−およびnが1である本発明
化合物は、反応工程Fで概要する手順に従って製造する
ことができる。即ち、出発化合物(B)を例えばU、S
、特許第4143054号の実施例4の記載の如<、(
メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドな
どのアルコキシメチルトリフェニルホスホニウムハライ
ドと反応させるヴイッテイッヒ反応(ヴイツテイツヒ(
1)と称す)に付して、化合物(C)を形成する。この
化合物〔C〕にヴイッテイッヒ(1)の操作を繰返して
、アルデヒド化合物CD)を形成する。次いでアルデヒ
ドCD)をカルボキシペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホス
ホニウムハライドと反応させるヴイッテイッヒ(2)操
作に付し、ヒドロキシメチル化合物(XI[[]を形成
する。化合物(Xlll)を例えばジアゾメタンと反応
させてエステル化し、エステル(XIV)を形成し、こ
れを上述の如くエーテル化してエステル〔X■〕を形成
し、順次これを酸(XVI)に加水分解されてよい。
化合物は、反応工程Fで概要する手順に従って製造する
ことができる。即ち、出発化合物(B)を例えばU、S
、特許第4143054号の実施例4の記載の如<、(
メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドな
どのアルコキシメチルトリフェニルホスホニウムハライ
ドと反応させるヴイッテイッヒ反応(ヴイツテイツヒ(
1)と称す)に付して、化合物(C)を形成する。この
化合物〔C〕にヴイッテイッヒ(1)の操作を繰返して
、アルデヒド化合物CD)を形成する。次いでアルデヒ
ドCD)をカルボキシペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホス
ホニウムハライドと反応させるヴイッテイッヒ(2)操
作に付し、ヒドロキシメチル化合物(XI[[]を形成
する。化合物(Xlll)を例えばジアゾメタンと反応
させてエステル化し、エステル(XIV)を形成し、こ
れを上述の如くエーテル化してエステル〔X■〕を形成
し、順次これを酸(XVI)に加水分解されてよい。
Yが2、Aが−CHt CHy−およびnが1である本
発明化合物は、反応工程Gで概要する手順に従って製造
することができる。即ち、ヒドロキシメチル化合物(X
IV、)を還元して化合物(XIVA )を形成し、次
いでこれをエーテル化してエステル(XVA)を形成し
、次いでこれを加水分解して上述の酸(XVIA )を
形成する。
発明化合物は、反応工程Gで概要する手順に従って製造
することができる。即ち、ヒドロキシメチル化合物(X
IV、)を還元して化合物(XIVA )を形成し、次
いでこれをエーテル化してエステル(XVA)を形成し
、次いでこれを加水分解して上述の酸(XVIA )を
形成する。
上記反応工程Hにおいて、yが3または4、Aが=CH
−=CH−およびnが1である本発明化合物は、アルデ
ヒドCD)をヴイッテイッヒ(1)操作に、yが3の場
合1回、yが4の場合2回付してアルデヒド〔X■〕を
形成することにより製造することができる。次いでアル
デヒド〔χ■〕をヴイッテイッヒ(2)操作に付して酸
〔X■〕を形成し、これをエステル化してエステル(X
IX)を形成し、これを上述の如くエーテル化してエス
テル(XX)を形成する。次にエステル(XX)を加水
分解して、酸(XXI)を形成されてよい。
−=CH−およびnが1である本発明化合物は、アルデ
ヒドCD)をヴイッテイッヒ(1)操作に、yが3の場
合1回、yが4の場合2回付してアルデヒド〔X■〕を
形成することにより製造することができる。次いでアル
デヒド〔χ■〕をヴイッテイッヒ(2)操作に付して酸
〔X■〕を形成し、これをエステル化してエステル(X
IX)を形成し、これを上述の如くエーテル化してエス
テル(XX)を形成する。次にエステル(XX)を加水
分解して、酸(XXI)を形成されてよい。
上記反応工程Iで明らかなように、yが3または4、A
がCH,C)(、およびnが1である本発明化合物は、
ヒドロキシメチル化合物(XIK)を還元して化合物(
XIXA )を形成し、次いでこれをエーテル化してエ
ステル(XXA)を形成し、順次加水分解して酸(XX
[A ]を形成することにより製造することができる。
がCH,C)(、およびnが1である本発明化合物は、
ヒドロキシメチル化合物(XIK)を還元して化合物(
XIXA )を形成し、次いでこれをエーテル化してエ
ステル(XXA)を形成し、順次加水分解して酸(XX
[A ]を形成することにより製造することができる。
yが0.2.3または4およびnが2.3または4であ
る本発明化合物は、反応工程Cにおいてヒドロキシメチ
ル化合物(II)または(IIA)の代わりにヒドロキ
シメチル化合物(X)、(XA)、(XR’)、〔XI
vA〕、(XIX)まりi;t (XIXA )を用い
ることにより製造することができる。
る本発明化合物は、反応工程Cにおいてヒドロキシメチ
ル化合物(II)または(IIA)の代わりにヒドロキ
シメチル化合物(X)、(XA)、(XR’)、〔XI
vA〕、(XIX)まりi;t (XIXA )を用い
ることにより製造することができる。
エステル(III)、(II[A)、〔■〕または〔■
°〕、(X[)、(XIA)、(XV)、(XVA)、
(XX)およびCXX会〕は、遊離酸、即ち式:%式%
) )) の化合物に変換することができる。即ち、これらのエス
テルを水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水
酸化アルカリ金属で処理して、アルカリ金属塩(Ia)
または(Ib)または〔IC〕または(Id)を形成し
た後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和して酸CI
A)、(IB)、(IC)または(ID)を形成する。
°〕、(X[)、(XIA)、(XV)、(XVA)、
(XX)およびCXX会〕は、遊離酸、即ち式:%式%
) )) の化合物に変換することができる。即ち、これらのエス
テルを水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水
酸化アルカリ金属で処理して、アルカリ金属塩(Ia)
または(Ib)または〔IC〕または(Id)を形成し
た後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和して酸CI
A)、(IB)、(IC)または(ID)を形成する。
本発明の式(1)の酸化合物のいずれかのトリ(ヒドロ
キシメチル)アミノメタン塩は、該酸化合物のメタノー
ルなどの不活性溶媒溶液をトリ(ヒドロキシメチル)ア
ミノメタンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望の
塩とすることにより形成される。
キシメチル)アミノメタン塩は、該酸化合物のメタノー
ルなどの不活性溶媒溶液をトリ(ヒドロキシメチル)ア
ミノメタンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望の
塩とすることにより形成される。
本発明化合物は、式[1]の星印で示される4つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
本発明化合物[I]の各種立体異性形状(即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。
かかる立体異性体の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。
られる。
[1e]
(シス−エンド)
(シス−エキソ) [If]
鍔
(トランス)
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、本発明化
合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳血栓
症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を抑
制する血小板凝集抑制剤として、またはぜん息を伴う気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化
合物は、選択性トロンボキサンA、 tレセプター拮抗
剤およびシンセターゼ抑制剤でやって、例えば心筋虚血
性病(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する
。また本発明化合物は、アラキドン酸シクロオキシナー
ゼ抑制剤で、アスピリンやインドメタシンと同様鎮痛剤
として有用である。加えて、本発明化合物はラットのカ
ラゼニン(carragenin)誘発水腫で示される
ように、インドメタシンやフェニルブタシンと同様抗、
炎症剤として有用で〔ウィンターらのrJ 、 Pha
rmacol、Exp、 ’r:her、 J(141
:369.1963年)参照〕、また慢性関節リューマ
チなどの状聾での関節***、圧痛、痛みおよび硬直を緩
和するのに使用されてよい。本発明化合物は、かかる疾
患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネコ、
イヌ等)に、約」〜100@g/kg、好ましくは約1
〜50mg/kg、特に好ましくは約2〜25s+g/
kgの用量範囲の有効量で経口または非経口投与するこ
とができ、これらは1日1回または2〜4回に分けて投
与される。
合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳血栓
症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を抑
制する血小板凝集抑制剤として、またはぜん息を伴う気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化
合物は、選択性トロンボキサンA、 tレセプター拮抗
剤およびシンセターゼ抑制剤でやって、例えば心筋虚血
性病(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する
。また本発明化合物は、アラキドン酸シクロオキシナー
ゼ抑制剤で、アスピリンやインドメタシンと同様鎮痛剤
として有用である。加えて、本発明化合物はラットのカ
ラゼニン(carragenin)誘発水腫で示される
ように、インドメタシンやフェニルブタシンと同様抗、
炎症剤として有用で〔ウィンターらのrJ 、 Pha
rmacol、Exp、 ’r:her、 J(141
:369.1963年)参照〕、また慢性関節リューマ
チなどの状聾での関節***、圧痛、痛みおよび硬直を緩
和するのに使用されてよい。本発明化合物は、かかる疾
患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネコ、
イヌ等)に、約」〜100@g/kg、好ましくは約1
〜50mg/kg、特に好ましくは約2〜25s+g/
kgの用量範囲の有効量で経口または非経口投与するこ
とができ、これらは1日1回または2〜4回に分けて投
与される。
式[I]の本発明化合物の1種または混合物の単位用量
半り、約5〜5001mgを含有する射影(例えば錠剤
、カプセル剤、溶液剤または懸澗液剤)に、活性物質を
用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用と
して一般に用いられている生理学的に許容しつるビヒク
ルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本
発明化合物の1部は、本些明?他の化合物の中間体とし
ても有用である。
半り、約5〜5001mgを含有する射影(例えば錠剤
、カプセル剤、溶液剤または懸澗液剤)に、活性物質を
用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用と
して一般に用いられている生理学的に許容しつるビヒク
ルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本
発明化合物の1部は、本些明?他の化合物の中間体とし
ても有用である。
また本発明化合物は、末梢典管疾患の治療のため局所投
与することができ、この場合クリームまたは軟膏として
調剤されてよい。
与することができ、この場合クリームまたは軟膏として
調剤されてよい。
次に挙I、デる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。特に他の指示がなければ、全ての温度は℃で表示す
る。
る。特に他の指示がなければ、全ての温度は℃で表示す
る。
実施例1
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−((2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸2−へ
キシニルエステルの製造二一 A、〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
(a)9.6xff(136ミリモル)の塩化アセチル
を56112のピリジンに滴下して、N−アセチルピリ
ジニウムクロリドの混合物を調製する。これに、511
2のピリジンに溶解した5、09(27ミリモル)の(
エキソ)−3−(2−メトキシエチニル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)へブタン−2−メタノールを加
える。得られる混合物を室温で1.5時間攪拌し、塩水
に注ぐ。生成物をエーテル(200xex3)に抽出し
、エーテル抽出物を5%塩酸(400dX2)および塩
水(200好xt)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲル(15
1)+9)のショートカラムに通しジクロロメタンで精
製して、4.429の油状物を得る。
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸2−へ
キシニルエステルの製造二一 A、〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
(a)9.6xff(136ミリモル)の塩化アセチル
を56112のピリジンに滴下して、N−アセチルピリ
ジニウムクロリドの混合物を調製する。これに、511
2のピリジンに溶解した5、09(27ミリモル)の(
エキソ)−3−(2−メトキシエチニル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)へブタン−2−メタノールを加
える。得られる混合物を室温で1.5時間攪拌し、塩水
に注ぐ。生成物をエーテル(200xex3)に抽出し
、エーテル抽出物を5%塩酸(400dX2)および塩
水(200好xt)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲル(15
1)+9)のショートカラムに通しジクロロメタンで精
製して、4.429の油状物を得る。
(b)50xQの水を含む500xQのテトラヒドロフ
ラン中の上記油状物4.429(19,6ミリモル)の
溶液に、31.1g(97,8ミリモル)の酢酸第二水
銀を加える。形成した黄色懸濁板を10分間攪拌し、次
いで全混合物を2gの水中の200gの沃化カリウムを
含む溶液に注ぐ。振盪すると黄色が消え、混合物をベン
ゼン(500dX 3)で抽出する。ベンゼン抽出物を
集め、これを沃化カリウム溶液および塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。濃縮して3.79の物質を得
、これをアイスボックスに静置して晶出させる。
ラン中の上記油状物4.429(19,6ミリモル)の
溶液に、31.1g(97,8ミリモル)の酢酸第二水
銀を加える。形成した黄色懸濁板を10分間攪拌し、次
いで全混合物を2gの水中の200gの沃化カリウムを
含む溶液に注ぐ。振盪すると黄色が消え、混合物をベン
ゼン(500dX 3)で抽出する。ベンゼン抽出物を
集め、これを沃化カリウム溶液および塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。濃縮して3.79の物質を得
、これをアイスボックスに静置して晶出させる。
(+:)100*Qのジメチルスルホキシド(水素化カ
ルシウム上で乾燥、以下同様)中の5.329(12ミ
リモル)の4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナ
トリウムの溶液(60xffのジメチルスルホキシド中
で30(Jsgの水素化ナトリウムを水素放出がストッ
プするまで75℃にて加熱して調製)を加え、ジメチル
スルホキシド中のヴイッテイッヒ試薬を製造する。最初
のオレンジ色が10秒以上持続した後、当量の塩基を加
え、イリドを形成する。この濃オレンジ溶液に、20畦
のジメチルスルホキシド中の上記(b)の生成物の溶液
を加え、得られる混合物を室温で45分間攪拌する。
ルシウム上で乾燥、以下同様)中の5.329(12ミ
リモル)の4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナ
トリウムの溶液(60xffのジメチルスルホキシド中
で30(Jsgの水素化ナトリウムを水素放出がストッ
プするまで75℃にて加熱して調製)を加え、ジメチル
スルホキシド中のヴイッテイッヒ試薬を製造する。最初
のオレンジ色が10秒以上持続した後、当量の塩基を加
え、イリドを形成する。この濃オレンジ溶液に、20畦
のジメチルスルホキシド中の上記(b)の生成物の溶液
を加え、得られる混合物を室温で45分間攪拌する。
反応液に24ミリモルの酢酸を加えて反応を抑え、混合
物を塩水(300112)に注ぎ、エーテル(200顧
×3)で抽出する。これらの抽出物を濃縮して油状物を
得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に、混合物に
結晶性トリフェニルホスフィンオキシトが形成するまで
攪拌する。この混合物をベンゼンで洗い、10%塩酸で
酸性化する。水性層を塩で飽和にし、エーテルで抽出し
、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して2.439の粗
生成物を得る。混合物を水酸化ナトリウム10%水溶液
と共に24時間攪拌し、酸性化およびエーテル抽出で再
単離する。生成物を56(1gのシリカゲルにて溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(50150)で精製し、
600mgの酸を得、これを静置して晶出させる。これ
を酢酸エチル/シクロヘキサンより2回再結晶して、3
20119の〔1α、2β(5Z)、3β、4α)−7
−〔3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸を得
る。
物を塩水(300112)に注ぎ、エーテル(200顧
×3)で抽出する。これらの抽出物を濃縮して油状物を
得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に、混合物に
結晶性トリフェニルホスフィンオキシトが形成するまで
攪拌する。この混合物をベンゼンで洗い、10%塩酸で
酸性化する。水性層を塩で飽和にし、エーテルで抽出し
、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して2.439の粗
生成物を得る。混合物を水酸化ナトリウム10%水溶液
と共に24時間攪拌し、酸性化およびエーテル抽出で再
単離する。生成物を56(1gのシリカゲルにて溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(50150)で精製し、
600mgの酸を得、これを静置して晶出させる。これ
を酢酸エチル/シクロヘキサンより2回再結晶して、3
20119の〔1α、2β(5Z)、3β、4α)−7
−〔3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸を得
る。
(d)上記(c)の酸をU、S+特許第4143054
号の実施例7に記載の手順と同様にして、対応するメチ
ルエステルに変換する。
号の実施例7に記載の手順と同様にして、対応するメチ
ルエステルに変換する。
B、(1α、2β(Z)、3β、4α)、−7−(3−
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
2−ヘキシニルエステル 19xeの乾燥キシレン中の650xy(11,6ミリ
モル)のKOH粉末の混合物を、アルゴン雰囲気下で還
流加熱し、蒸留して10a+(!のキシレンを除去する
。この混合物に、12m12の乾燥キシレン中の360
xy(1,34ミリモル)の標記Aアルコールメチルエ
ステルの溶液を加える。反応混合物の容量を、キシレン
の蒸留除去で7112縮小する。
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
2−ヘキシニルエステル 19xeの乾燥キシレン中の650xy(11,6ミリ
モル)のKOH粉末の混合物を、アルゴン雰囲気下で還
流加熱し、蒸留して10a+(!のキシレンを除去する
。この混合物に、12m12の乾燥キシレン中の360
xy(1,34ミリモル)の標記Aアルコールメチルエ
ステルの溶液を加える。反応混合物の容量を、キシレン
の蒸留除去で7112縮小する。
次いで反応混合物に、11i12の乾燥キシレン中の1
.46g(8,3ミリモル)の2−ヘキシニル−!−メ
ジ゛レートの溶液を加え、更に蒸留で5i12のキシレ
ンを除去する。この混合物を30分間還流し、次いで室
温に゛冷却せしめる。冷却した反応混合物を、それぞれ
25d!の飽和NH,C(lとEtOAc間に分配する
。水性層をIN−HCCでpH2に酸性化する。次いで
水性層を25112部のEtOACで2回抽出する。集
めたEtOAc層を乾燥(MgSoi)L、濾過し、減
圧濃縮する。34gのシリカゲル60にて溶離剤として
ヘキサン/エーテル(4:1)を用いるクロマトグラフ
ィーで、精製を行う。これによって、190*9(34
%)の標記Bエステル(34%)および190HC34
%)のやや不純な標記Bエステルを得る。
.46g(8,3ミリモル)の2−ヘキシニル−!−メ
ジ゛レートの溶液を加え、更に蒸留で5i12のキシレ
ンを除去する。この混合物を30分間還流し、次いで室
温に゛冷却せしめる。冷却した反応混合物を、それぞれ
25d!の飽和NH,C(lとEtOAc間に分配する
。水性層をIN−HCCでpH2に酸性化する。次いで
水性層を25112部のEtOACで2回抽出する。集
めたEtOAc層を乾燥(MgSoi)L、濾過し、減
圧濃縮する。34gのシリカゲル60にて溶離剤として
ヘキサン/エーテル(4:1)を用いるクロマトグラフ
ィーで、精製を行う。これによって、190*9(34
%)の標記Bエステル(34%)および190HC34
%)のやや不純な標記Bエステルを得る。
実施例2
〔!α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(2−
へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造
3.5xσのTHF中の190x9(0,46ミリモル
)の実施例1エステルの溶液に、Arをパージする。こ
の攪拌溶液に、0 、7 wQのH2Oおよび1.4x
QのI N−LiOHを加える。得られる二相混合物に
、1.0112のC,H30Hを加えて均質混合物とす
る。この溶液を室温で3時間攪拌する。反応混合物を、
それぞれ20xQ(1)飽和NaC4とEtOAc間に
分配する。水性層をIN−HCCでp)I4に酸性化し
、次いで20xQ部のEtOAcで2回抽出する。
へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造
3.5xσのTHF中の190x9(0,46ミリモル
)の実施例1エステルの溶液に、Arをパージする。こ
の攪拌溶液に、0 、7 wQのH2Oおよび1.4x
QのI N−LiOHを加える。得られる二相混合物に
、1.0112のC,H30Hを加えて均質混合物とす
る。この溶液を室温で3時間攪拌する。反応混合物を、
それぞれ20xQ(1)飽和NaC4とEtOAc間に
分配する。水性層をIN−HCCでp)I4に酸性化し
、次いで20xQ部のEtOAcで2回抽出する。
集めたEtOAC層をMg5O,上で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮して粗生成物を得る。309のシリカゲルにて
溶離剤として2%M e OH/ CHt CQ tを
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、1
26mgの標記酸(94%)を得る。TLC(シリカゲ
ル、4%CH* OH/ CHt CQ t、沃素)R
f=0.32゜ 元素分析(C*oHaoO,として) 計算値:C71,82、I9.04 実測値:C71,66、I9.21 実施例3 〔1α、2β、3β、4α)−7−(3−(2−へキシ
ニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸2−ヘキシニルエス
テルの製造ニー A5(1α、2β、3β、4α)−7−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)へ
゛ブドー2−イル〕へブタン酸メチルエステル実施例1
て製造した8 00zfF(3,0ミリモル)の〔lα
、2β(Z)、 3β、4α)−7−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルを120
i12の酢酸エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下
16019の5%Pd/炭素を加える。
減圧濃縮して粗生成物を得る。309のシリカゲルにて
溶離剤として2%M e OH/ CHt CQ tを
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、1
26mgの標記酸(94%)を得る。TLC(シリカゲ
ル、4%CH* OH/ CHt CQ t、沃素)R
f=0.32゜ 元素分析(C*oHaoO,として) 計算値:C71,82、I9.04 実測値:C71,66、I9.21 実施例3 〔1α、2β、3β、4α)−7−(3−(2−へキシ
ニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸2−ヘキシニルエス
テルの製造ニー A5(1α、2β、3β、4α)−7−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)へ
゛ブドー2−イル〕へブタン酸メチルエステル実施例1
て製造した8 00zfF(3,0ミリモル)の〔lα
、2β(Z)、 3β、4α)−7−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルを120
i12の酢酸エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下
16019の5%Pd/炭素を加える。
アルゴン雰囲気をやや正圧の水素と交換し、反応液を2
5℃で8時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発し
て7’30xgの標記A化合物を得る。
5℃で8時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発し
て7’30xgの標記A化合物を得る。
B、(lα、2β、3β、4α)−7−(3−(2−ヘ
キシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜
2.1〕ヘプト2−イル)へブタン酸2−へキシニルエ
ステル 実施例IAのアルコールエステルの代わりに上記Aのア
ルコール−エステルを用いる以外は、実施例1と同様に
して標記生成物を得る。
キシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜
2.1〕ヘプト2−イル)へブタン酸2−へキシニルエ
ステル 実施例IAのアルコールエステルの代わりに上記Aのア
ルコール−エステルを用いる以外は、実施例1と同様に
して標記生成物を得る。
実施例4
〔1α、2β、3β、4α)−7−(3−((2−へキ
シニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニー実施例
1のへキシニルエステルの代わりに実施例3のへキシニ
ルエステルを用いる以外は、実施例2と同様にして標記
酸を得る。
シニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニー実施例
1のへキシニルエステルの代わりに実施例3のへキシニ
ルエステルを用いる以外は、実施例2と同様にして標記
酸を得る。
実施例5
〔1β、2α(Z)、3β、4β)−7−(3−(2−
へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニ
ー A、(1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル 175iQのジメチルホルムアミド中の2.689の実
施例IAアルコールの溶液に、13.16gの重クロム
酸ピリジニウムを加える。この混合物を室温で19時間
攪拌し、この侍史に8gの重クロム酸ピリジニウムを椰
える。この混合物を更に24時間攪拌せしめる。反応混
合物を500iQのエーテルで希釈し、生成する沈殿物
をセライトパッドで濾過して除去する。濾液を減圧濃縮
する。得られる暗褐色油状物を60gのシリカゲル60
に通し、5%MeOH/ CHt Cexで溶離してi
、ssgの油状物を得る。
へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニ
ー A、(1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル 175iQのジメチルホルムアミド中の2.689の実
施例IAアルコールの溶液に、13.16gの重クロム
酸ピリジニウムを加える。この混合物を室温で19時間
攪拌し、この侍史に8gの重クロム酸ピリジニウムを椰
える。この混合物を更に24時間攪拌せしめる。反応混
合物を500iQのエーテルで希釈し、生成する沈殿物
をセライトパッドで濾過して除去する。濾液を減圧濃縮
する。得られる暗褐色油状物を60gのシリカゲル60
に通し、5%MeOH/ CHt Cexで溶離してi
、ssgの油状物を得る。
これを1509のシリカゲル60にて溶離剤としてペン
タン/エーテル/酢酸(1:I:0.01)を用いるク
ロマトグラフィーで精製する。これによって、0.63
9の〔lβ、2α(Z)、3α、4β〕−7−(3−(
カルボキシ)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプ
ト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび
0.319の〔lβ、2α(Z)、3β。
タン/エーテル/酢酸(1:I:0.01)を用いるク
ロマトグラフィーで精製する。これによって、0.63
9の〔lβ、2α(Z)、3α、4β〕−7−(3−(
カルボキシ)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプ
ト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび
0.319の〔lβ、2α(Z)、3β。
4β)−7−(3−(カルボキシ)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステルを得る。13C−NMR(CDCI2s
、15.0MHz)δ177.0.174.0. 13
0.6.127.7.81.5.77.9.54.7.
51.3.46.2.33.4.32.3.29.2.
26.6.25.8.24.7゜ 3.0112+7)乾燥THF中の35(lR9の(1
β。
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステルを得る。13C−NMR(CDCI2s
、15.0MHz)δ177.0.174.0. 13
0.6.127.7.81.5.77.9.54.7.
51.3.46.2.33.4.32.3.29.2.
26.6.25.8.24.7゜ 3.0112+7)乾燥THF中の35(lR9の(1
β。
2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−(カルボキシ
)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび0.351
のトリエチルアミンの溶液を、Ar下0℃に冷却する。
)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび0.351
のトリエチルアミンの溶液を、Ar下0℃に冷却する。
この攪拌溶液に、0.2112のクロロギ酸エチルを滴
下する。得られる混合物を0℃で50分間攪拌し、次い
で20xσの無水エーテルで希釈する。混合物をMg5
O,のバッドで濾過し、減圧濃縮する。残渣を2蛙の無
水EtOHおよび3゜3xffの乾燥THFに溶解する
。この溶液を水浴で冷却し、次いで80yzgのNaB
H4を加える。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで
水浴を取外す。
下する。得られる混合物を0℃で50分間攪拌し、次い
で20xσの無水エーテルで希釈する。混合物をMg5
O,のバッドで濾過し、減圧濃縮する。残渣を2蛙の無
水EtOHおよび3゜3xffの乾燥THFに溶解する
。この溶液を水浴で冷却し、次いで80yzgのNaB
H4を加える。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで
水浴を取外す。
15分後、反応混合物を25*12の水冷lN−MCI
2に注ぐ。水性層を25xQ部のエーテルで3回抽出す
る。エーテル層を集め、Mg5O,上で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮して粗標記Aアルコールを得る。
2に注ぐ。水性層を25xQ部のエーテルで3回抽出す
る。エーテル層を集め、Mg5O,上で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮して粗標記Aアルコールを得る。
229のシリカゲルにて溶離剤として2%MeOH/C
HtC(2tを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行う。これによって、250zyの標記Aアルコ
ールを得る。”C−NMR(CD CQs、15.0M
Hz)δ174.1,130,0.128゜5.80.
6.78.7.63.4.51.7.51.4.47.
8.33.4.32.7.29.8.26.6.24.
7.23.7゜ B、〔1β、2α(5Z)、3β(E)、4β〕−7−
(3−(2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサ
ビシクロ(2,2,11ヘプト−2−イルツー5−ヘプ
テン酸 〔lβ、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−(ヒ
ドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに〔lβ、2α(Z)、3β、4β)−7−(3
−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テルを用いる以外は、実施例1および2と同様にして標
記化合物を得る。
HtC(2tを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行う。これによって、250zyの標記Aアルコ
ールを得る。”C−NMR(CD CQs、15.0M
Hz)δ174.1,130,0.128゜5.80.
6.78.7.63.4.51.7.51.4.47.
8.33.4.32.7.29.8.26.6.24.
7.23.7゜ B、〔1β、2α(5Z)、3β(E)、4β〕−7−
(3−(2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサ
ビシクロ(2,2,11ヘプト−2−イルツー5−ヘプ
テン酸 〔lβ、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−(ヒ
ドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに〔lβ、2α(Z)、3β、4β)−7−(3
−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テルを用いる以外は、実施例1および2と同様にして標
記化合物を得る。
実施例6
0α、2β、3β、4α〕−シー(3−(5−メチル−
3−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサピシク【
J(2,2’、I)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製
造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに5−メ
チル−へキス−3−イニル−1−メシレートを用いる以
外は、実施例3および4と同様にして標記化合物を得る
。
3−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサピシク【
J(2,2’、I)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製
造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに5−メ
チル−へキス−3−イニル−1−メシレートを用いる以
外は、実施例3および4と同様にして標記化合物を得る
。
実施例7
〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(4−
オクテニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりにオクト
−4−イニルメタンスルホネートを用いる以外は、実施
例1および2と同様にして標記化合物を得る。
オクテニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
,2,1)ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりにオクト
−4−イニルメタンスルホネートを用いる以外は、実施
例1および2と同様にして標記化合物を得る。
実施例8
〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(6−
フェニル−2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに6−フ
ェニル−ヘキス−2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を
得る。
フェニル−2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに6−フ
ェニル−ヘキス−2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を
得る。
実施例9
〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(5−
シクロへキシル−5−メチル−3−ペンチニルオキシ)
メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーヘキス−2−イ
ニル−1−メシレートの代わりに5−シクロへキシル−
5−メチル−ペント−3−イニルメタンスルホネートを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
シクロへキシル−5−メチル−3−ペンチニルオキシ)
メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーヘキス−2−イ
ニル−1−メシレートの代わりに5−シクロへキシル−
5−メチル−ペント−3−イニルメタンスルホネートを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
実施例IO
〔lβ、2α(Z)、 3β、4β)−7−(3−(6
−ドデンニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造
へキス−3−イニル−1−メシレートの代わりに6−ド
デシニルメタンスルホネートを用いる以外は、実施例5
と同様にして標記化合物を得る。
−ドデンニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造
へキス−3−イニル−1−メシレートの代わりに6−ド
デシニルメタンスルホネートを用いる以外は、実施例5
と同様にして標記化合物を得る。
実施例11 ’
(lα、2β、3β、4α)−713−(10−シクロ
ペンチル−6−ゾセニルオキシ)メチル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸
の製造ニー ヘキス−2−イニル−■−メシレートの代わりにlO−
シクロペンチルデク−6−イニルメタンスルホネートを
用いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合
物を得る。
ペンチル−6−ゾセニルオキシ)メチル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸
の製造ニー ヘキス−2−イニル−■−メシレートの代わりにlO−
シクロペンチルデク−6−イニルメタンスルホネートを
用いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合
物を得る。
実施例12
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(5−
シクロへキシル−2−ペンチニルオキシ)メチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに5−シ
クロへキシル−ベント−2−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化
合物を得る。
シクロへキシル−2−ペンチニルオキシ)メチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに5−シ
クロへキシル−ベント−2−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化
合物を得る。
実施例l3
(lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(3−
ブチニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜
2.1〕ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造:へ
キス−2−イニル−1−メシレートの代わりに3−ブチ
ニル−1−メシレートを用いる以外は、実施例1および
2と同様にして標記化合物を得る。
ブチニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜
2.1〕ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸の製造:へ
キス−2−イニル−1−メシレートの代わりに3−ブチ
ニル−1−メシレートを用いる以外は、実施例1および
2と同様にして標記化合物を得る。
実施例l4
(lα、2β、3β、4′α)−7−(3−(5−へキ
シニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニーへキス
−2−イニル−1−メシレートの代わりにヘキス−5−
イニル−1−メシレートを用いる以外は、実施例3およ
び4と同様にして標記化合物を得る。
シニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニーへキス
−2−イニル−1−メシレートの代わりにヘキス−5−
イニル−1−メシレートを用いる以外は、実施例3およ
び4と同様にして標記化合物を得る。
実施例15
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−[3−(2−
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造ニー A、(1α、2β(Z)、3#、4α)−7−(3−(
2−オキソ)工±ルー7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルメチ5−ヘプテン酸メチルエステル
攪拌棒を有する乾燥した100*ffの丸底三筒フラス
コに、乾燥した1 2.99<37.7ミリモル)のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド((C
eHりSP+−CH!0CHsCff )および235
i+I2の蒸留トルエン(モレキュラーシーブ上で貯蔵
)を加える。得られる懸濁液をアルゴン下水浴中で冷え
るまで攪拌し、次いで18.3112(28,3ミリモ
ル)のt−アミル酸カリウムの1.55M1ルエン溶液
を滴下する。形成した鮮紅色溶液を0℃で更に35分間
攪拌する。その後、水浴をそのままにして60mQのト
ルエン中の4.97g(18,8ミリモル)の〔lα、
2β(Z)、3β、4α〕−7−(3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2゜1〕ヘプト−2−イルツー5
−ヘプテン酸メチルエステルの溶液を、滴下漏斗により
35分間にわたって添加する。次いで反応液に、エーテ
ル5112中の酢酸2.3g(39ミリモル)を加えて
反応を抑える。
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造ニー A、(1α、2β(Z)、3#、4α)−7−(3−(
2−オキソ)工±ルー7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルメチ5−ヘプテン酸メチルエステル
攪拌棒を有する乾燥した100*ffの丸底三筒フラス
コに、乾燥した1 2.99<37.7ミリモル)のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド((C
eHりSP+−CH!0CHsCff )および235
i+I2の蒸留トルエン(モレキュラーシーブ上で貯蔵
)を加える。得られる懸濁液をアルゴン下水浴中で冷え
るまで攪拌し、次いで18.3112(28,3ミリモ
ル)のt−アミル酸カリウムの1.55M1ルエン溶液
を滴下する。形成した鮮紅色溶液を0℃で更に35分間
攪拌する。その後、水浴をそのままにして60mQのト
ルエン中の4.97g(18,8ミリモル)の〔lα、
2β(Z)、3β、4α〕−7−(3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2゜1〕ヘプト−2−イルツー5
−ヘプテン酸メチルエステルの溶液を、滴下漏斗により
35分間にわたって添加する。次いで反応液に、エーテ
ル5112中の酢酸2.3g(39ミリモル)を加えて
反応を抑える。
反応混合物は直ちに淡黄色に変わり、これを直ちに20
0酎の飽和NH,CI2に注ぎ、エーテル(200xf
fX4)で抽出する。:集めたエーテル相を飽和NaC
ff溶液で洗い、乾燥(MgSO,)L、濃縮して黄色
油状物/白色結晶固体(酸化ホスフィン)を得る。白色
固体をEtOAcでトリチュレートし、母液をLPS−
1シリカカラムにおけるクロマトグラフィーで精製する
。得られる画分は、(A)(1β、2α(5Z)、3α
、4β)−7−(3−(2−オキソ)エチル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル、(B)〔lβ、2α(5Z)
、3α、4β)−7−(3−(2−メトキシ)エテンジ
イル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル、および(C
)(1β、2α(5Z)、3α。
0酎の飽和NH,CI2に注ぎ、エーテル(200xf
fX4)で抽出する。:集めたエーテル相を飽和NaC
ff溶液で洗い、乾燥(MgSO,)L、濃縮して黄色
油状物/白色結晶固体(酸化ホスフィン)を得る。白色
固体をEtOAcでトリチュレートし、母液をLPS−
1シリカカラムにおけるクロマトグラフィーで精製する
。得られる画分は、(A)(1β、2α(5Z)、3α
、4β)−7−(3−(2−オキソ)エチル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル、(B)〔lβ、2α(5Z)
、3α、4β)−7−(3−(2−メトキシ)エテンジ
イル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル、および(C
)(1β、2α(5Z)、3α。
4β)−7−(3−(2,2−ジメトキシ)エチル−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸メチルエステルである。
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸メチルエステルである。
上記化合物(B)および(C)をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物(A)に変換する。
酢酸で処理して、化合物(A)に変換する。
B、〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸メチルエス
テル メタノール(50112)中の上記Aのアルデヒド(1
4g、5ミリモル)をアルゴン雰囲気中、0℃にてNa
B H4(0、199,5ミリモル)で処理する。
2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸メチルエス
テル メタノール(50112)中の上記Aのアルデヒド(1
4g、5ミリモル)をアルゴン雰囲気中、0℃にてNa
B H4(0、199,5ミリモル)で処理する。
0℃で1時間攪拌後、反応液に2N−HCeを加え(p
H2にて)で反応を抑える。メタノールを減圧除去し、
反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液を飽和K
HCO3、飽和Na(4で洗い、乾燥(MgSO,)す
る。エーテルを蒸発して標記B化合物を得る。
H2にて)で反応を抑える。メタノールを減圧除去し、
反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液を飽和K
HCO3、飽和Na(4で洗い、乾燥(MgSO,)す
る。エーテルを蒸発して標記B化合物を得る。
C0〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
2−(2−ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビ
シクロ(2:2.l)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸 実施例IAのアルコールの代わりに上記Bアルコールを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
2−(2−ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビ
シクロ(2:2.l)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸 実施例IAのアルコールの代わりに上記Bアルコールを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
実施例16
〔lβ、2α(Z)、3β、4β)−7−(3−(2−
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造;− 〔lβ、2α(5Z)、3α、4β)−7−[:3−*
ルミルー7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに〔
lβ、2α(Z)、3β、4β)−7−(3−ホルミル
−7−オキサビシクロ(2,2,,1)ヘプト2−イル
ツー5−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、実
施例15と同様にして標記化合物を得る。
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造;− 〔lβ、2α(5Z)、3α、4β)−7−[:3−*
ルミルー7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに〔
lβ、2α(Z)、3β、4β)−7−(3−ホルミル
−7−オキサビシクロ(2,2,,1)ヘプト2−イル
ツー5−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、実
施例15と同様にして標記化合物を得る。
実施例17
〔lα、2β、3β、4α)−7−(3−C2−(2−
ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキザビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニー 〔lβ、、2α(Z)、3β、竺β)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに(1
α、2β、3β、4α)−7−(3−ホルミル−7:オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル)へブタ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例16と同様
にして標記化合卿を得る。
ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキザビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造ニー 〔lβ、、2α(Z)、3β、竺β)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに(1
α、2β、3β、4α)−7−(3−ホルミル−7:オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル)へブタ
ン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例16と同様
にして標記化合卿を得る。
実施例18
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(2−
(7−フェニル−2−へブチニルオキシ)エチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに7−フ
ェニル−ヘプトー2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
(7−フェニル−2−へブチニルオキシ)エチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに7−フ
ェニル−ヘプトー2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
実施例19
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−[2
−(9−シクロプロピル−6−メチル−4−ノニニルオ
キシ)エチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーヘキス−
2−イニル−I−メシレートの代わりに9−シクロプロ
ピル−6−メチルノン−4−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例!6と同様にして標記化合物を
得る。
−(9−シクロプロピル−6−メチル−4−ノニニルオ
キシ)エチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーヘキス−
2−イニル−I−メシレートの代わりに9−シクロプロ
ピル−6−メチルノン−4−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例!6と同様にして標記化合物を
得る。
実施例20
〔1α、2β(Z)、aβ、4α)−7−(3−(4−
(2−ヘキシニルオキシ)ブチル〕−7−オキサビンク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造・− A、〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
3−オキソ)プロピル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに〔l
α、2β(Z)、3β、4α)’−7−(3−<2−オ
キソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ
゛茎−2−イル〕−5−へブテン酸メチルエステルを用
いる以外は、実施例15Aと同様にして標記化合物を得
る。
(2−ヘキシニルオキシ)ブチル〕−7−オキサビンク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
の製造・− A、〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
3−オキソ)プロピル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに〔l
α、2β(Z)、3β、4α)’−7−(3−<2−オ
キソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ
゛茎−2−イル〕−5−へブテン酸メチルエステルを用
いる以外は、実施例15Aと同様にして標記化合物を得
る。
B、(1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
4−オキソ)ブチル−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記A
のアルデヒドを用いる以外は、実施例15Aと同様にし
て標記Bアルデヒドを得る。
4−オキソ)ブチル−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
〔1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記A
のアルデヒドを用いる以外は、実施例15Aと同様にし
て標記Bアルデヒドを得る。
C,(1β、2α(Z)、3α、4β)−7−(3−(
4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−[3−(2−
オキソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代
わりに標記Bアルデヒドを用いる以外は、実施例15B
と同様にして標記Cアルコールを得る。
4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビシクロ(2,2
゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−[3−(2−
オキソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代
わりに標記Bアルデヒドを用いる以外は、実施例15B
と同様にして標記Cアルコールを得る。
D、(1α、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
4−(2−へキシニルオキシ)ブチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸 実施例IAのアルコールの代わりに上記Cアルコールを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
4−(2−へキシニルオキシ)ブチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸 実施例IAのアルコールの代わりに上記Cアルコールを
用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
実施例21
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(4−
(8−シクロへキシル−5−オクテニルオキシ)ブチル
〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに8−シ
クロヘキシル−オクト−5−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例20と同様にして□ 標記化合
物を得る。
(8−シクロへキシル−5−オクテニルオキシ)ブチル
〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに8−シ
クロヘキシル−オクト−5−イニルメタンスルホネート
を用いる以外は、実施例20と同様にして□ 標記化合
物を得る。
実施例22
〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(4−
(7″ −フェニル−2−へブチニルオキシ)ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2・イル
ツー5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに7−フ
ェニル−ヘプトー2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例20と同様にして標記化合物を得る。
(7″ −フェニル−2−へブチニルオキシ)ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2・イル
ツー5−ヘプテン酸の製造ニー ヘキス−2−イニル−1−メシレートの代わりに7−フ
ェニル−ヘプトー2−イニルメタンスルホネートを用い
る以外は、実施例20と同様にして標記化合物を得る。
実施例23
〔lβ、2β(Z)、3α、4β)−7−(3−((2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチ
ルエステルの製造ニー A、(1β、2α、3α、4β)−シスーエキ゛ハ2−
ホルミルー3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメ
チル−7−オキサビシクロ(2,2,1)へブタン 400酎の乾燥THF中の11.49C300ミリモル
、1.6当量)の水素化リチウム・アルミニウムの懸濁
液に0℃で、400酎の乾燥THF中の32g(190
ミリモル)の(エキソ)へキサヒドロ−4,7−エボキ
シイソベンゾフランー1.3−ジオン(シス−エキソ−
アルデヒドXU、S、特許第4143054号の実施例
1の記載に準じ製造)の溶液を1時間にわたって滴下す
る。反応混合物を25℃で18時間攪拌し、0℃に冷却
し、飽和N a v SO,溶液をゆっくり加えて反応
を抑え、濾過する。
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチ
ルエステルの製造ニー A、(1β、2α、3α、4β)−シスーエキ゛ハ2−
ホルミルー3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメ
チル−7−オキサビシクロ(2,2,1)へブタン 400酎の乾燥THF中の11.49C300ミリモル
、1.6当量)の水素化リチウム・アルミニウムの懸濁
液に0℃で、400酎の乾燥THF中の32g(190
ミリモル)の(エキソ)へキサヒドロ−4,7−エボキ
シイソベンゾフランー1.3−ジオン(シス−エキソ−
アルデヒドXU、S、特許第4143054号の実施例
1の記載に準じ製造)の溶液を1時間にわたって滴下す
る。反応混合物を25℃で18時間攪拌し、0℃に冷却
し、飽和N a v SO,溶液をゆっくり加えて反応
を抑え、濾過する。
固体を100a+I2部のCH麦C(hで3回洗う。集
めた有機層をMg5O,上で乾燥し、濃縮して329の
(lβ、2α、3α、4β)−シス−エキソ−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)へブタン2.3−ジメタツー
ルを無色固体で得る。
めた有機層をMg5O,上で乾燥し、濃縮して329の
(lβ、2α、3α、4β)−シス−エキソ−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)へブタン2.3−ジメタツー
ルを無色固体で得る。
40z(II)乾燥THF中ノ101i1ノ上記ジオー
ル(63,2ミリモル)の溶液に0℃で、攪拌下ホスゲ
ンの12.5重量%トルエン溶液55xQ(63,2ミ
リモル、1当量)を30分間にわたって滴下する。
ル(63,2ミリモル)の溶液に0℃で、攪拌下ホスゲ
ンの12.5重量%トルエン溶液55xQ(63,2ミ
リモル、1当量)を30分間にわたって滴下する。
次いで反応混合物に、アルゴンを15分間吹込む。
混合物を濃縮して、(lβ、2α、3α、4β)−シス
−エキソ−2−ヒドロキシメチル−3−クロロカルボニ
ルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1)へ
ブタンを粗油状物の形状で得る。
−エキソ−2−ヒドロキシメチル−3−クロロカルボニ
ルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1)へ
ブタンを粗油状物の形状で得る。
上記油状物を30zQの乾燥CHt C12!に溶解し
、−50℃に冷却する。この溶液に、CHeC12!1
OJIQ中のピリジンIO+12の溶液を滴下する。混
合物を10分間攪拌し、H,Oで反応を抑える。次いで
混合物をCHy CQ *で完全に抽出する。有機抽出
物をMg5O,上で乾燥し、濃縮して(1β、2α。
、−50℃に冷却する。この溶液に、CHeC12!1
OJIQ中のピリジンIO+12の溶液を滴下する。混
合物を10分間攪拌し、H,Oで反応を抑える。次いで
混合物をCHy CQ *で完全に抽出する。有機抽出
物をMg5O,上で乾燥し、濃縮して(1β、2α。
3α、4β)−シスーエキ゛へ7−オキサビシクロ〔2
゜2.1〕へブタン2.3−ジメタツール・カーボネー
トを結晶固体で得る(10.7y)。
゜2.1〕へブタン2.3−ジメタツール・カーボネー
トを結晶固体で得る(10.7y)。
イソプロパツール100xQ中の10.79の上記環式
カーボネート(58,1ミリモル)の混合物を24時間
還流する。減圧下で過剰のイソプロパツールを除去し、
14.49の(lβ、2α、3α、4β)−シス−エキ
ソ−2−ヒドロキシメチル−3−イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)へブタンを粘稠油状物で得る。
カーボネート(58,1ミリモル)の混合物を24時間
還流する。減圧下で過剰のイソプロパツールを除去し、
14.49の(lβ、2α、3α、4β)−シス−エキ
ソ−2−ヒドロキシメチル−3−イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)へブタンを粘稠油状物で得る。
+12肩Qの乾燥CH2CQ2中の18.029のクロ
ロクロム酸ピリジニウムの機械攪拌懸濁液に、12*I
2のCHt CQ を中の12.029の(1β、2α
。
ロクロム酸ピリジニウムの機械攪拌懸濁液に、12*I
2のCHt CQ を中の12.029の(1β、2α
。
3α、4β)−シス−エキソ−2−ヒドロキシメチル−
3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−
オキサビシクロ(2,2,1)へブタンの溶液を一部づ
つ加える。混合物を室温で90分間攪拌し、次いで12
0酎のエーテルで希釈する。上澄液をデカントし、ゴム
状残渣を70J112のエーテルで3回洗う。集めた有
機溶液をフロロジル(F 1orosil)のショート
パッドに通し、フィルターケーキを50m12部のエー
テルで5回洗う。濾液を減圧濃縮して10.129C8
5%)の(1β、2α、3α。
3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−
オキサビシクロ(2,2,1)へブタンの溶液を一部づ
つ加える。混合物を室温で90分間攪拌し、次いで12
0酎のエーテルで希釈する。上澄液をデカントし、ゴム
状残渣を70J112のエーテルで3回洗う。集めた有
機溶液をフロロジル(F 1orosil)のショート
パッドに通し、フィルターケーキを50m12部のエー
テルで5回洗う。濾液を減圧濃縮して10.129C8
5%)の(1β、2α、3α。
4β)−シス−エキソ−2−ホルミル−3−イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ
(2,2,1)へブタンを得る。”C−NMR(CDC
12,,15,0MHz)δ201.0.154.0.
77.8.77.1,72.1.65.8.57.6.
47.3.29.1,2B、8.21.5゜B、(1β
、2β、3α、4β)−2−ホルミル−3−イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ
(2,2,l)ヘプタン170xQ、のMeOH中の1
0.129の上記アルデヒドの溶液を、アルゴン下水浴
で冷却する。この攪拌溶液に、0.859のNaOCH
3を加える。
ルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ
(2,2,1)へブタンを得る。”C−NMR(CDC
12,,15,0MHz)δ201.0.154.0.
77.8.77.1,72.1.65.8.57.6.
47.3.29.1,2B、8.21.5゜B、(1β
、2β、3α、4β)−2−ホルミル−3−イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ
(2,2,l)ヘプタン170xQ、のMeOH中の1
0.129の上記アルデヒドの溶液を、アルゴン下水浴
で冷却する。この攪拌溶液に、0.859のNaOCH
3を加える。
15分後、水浴を取外し、混合物を2時間にわたって室
温まで温める。反応混合物を減圧下で50%縮小し、次
いで500*ffの飽和NH,CI2溶液に注ぐ。これ
を200iiJ部のエーテルで3回抽出する。
温まで温める。反応混合物を減圧下で50%縮小し、次
いで500*ffの飽和NH,CI2溶液に注ぐ。これ
を200iiJ部のエーテルで3回抽出する。
集めたエーテル抽出物を200112の塩水で洗い、M
g5O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して10゜41
Fの湿粗生成物を得る。水をCH! Chと共沸除去し
て、6.19g(61%)の標記化合物をイソプロピル
およびメチルカーボネートの混合物で得る。
g5O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して10゜41
Fの湿粗生成物を得る。水をCH! Chと共沸除去し
て、6.19g(61%)の標記化合物をイソプロピル
およびメチルカーボネートの混合物で得る。
”C−NMR(CDC123,15,0Ml−12)δ
199.4、■ 54.3、79.1. 76.6 、
7 l 、9、68.2.59.1,53.2.43,
3.28,8.26.0.21.5゜ C,(lβ、2β、3α、4β)−2−(2−メトキシ
エチニル)−3−イソプロピルオキシカルボニルオキシ
メチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)へブタン 11.28gの(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウムクロリドの攪拌スラリーに一15℃で、KOt−
アミレートの1.42M)ルエン溶液19.9畦を10
分間にわた9て滴下する。反応混合物を10分間攪拌し
、次いで0℃浴に入れる。この深紅色溶液に、34xQ
のTHF中の5.69gの標記Bアルデヒドの溶液を2
時間40分にわたって滴下する。反応混合物を室温まで
温め、16時間攪拌する。次いで混合物を一15℃に冷
却し、11.4xQのアセトアルデヒドをゆっくり加え
る。30分間攪拌後、混合物を250 mQの半飽和N
H,CQにlJEぎ、250i1!部のエーテルで3回
抽出する。集めたエーテル抽出物をMg5O,上で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これを15
09のシリカゲルにて溶離剤として工%CH30H/C
Hv CQ xを用いるクロマトグラフィーに付し、標
記化合物C2,19および4.2gを含む二種の混合収
得物を得る。後者をヘキサン中でトリチュレートして、
1.629の標記エノールエーテルを得る。”C−NM
R(CDCQ+、15.0MHz)δ149゜0.14
B、4.104.3.101.0.80,4.79.3
.78.6.71.7.69.0.68.5.56.1
,49.9.44.7.29.5.24.3.23.9
.21.6゜ D、(1β、2β、3α、4β)−2−(ホルミルメチ
ル−3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−
7−オキサビシクロ(,2,2,1)へブタン75*1
2のTHF中の3.729の標記Cエノールエーテルの
攪拌溶液に、298112の20%トリフルオロ酢酸を
加える。室温で6,5時間攪拌後、反応混合物をN a
HCOa固体でpH7、0に中和する。THFを減圧
除去し、水性層を300112部のエーテルで3回抽出
する。集めたエーテル抽出物をMg5O,上で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して粗標記Dアルデヒドを得る。13
C−NMRCCDCQ、、15.0MHz)δ200.
5.154.3.78.8.78.5.71.8.68
.8.49.3.45,2.38.8.29.1,23
.8.21.5゜E、(1β、2β(Z)、3α、4β
)−7−[:3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸 150112のトルエン中の9.169の4−(カルボ
キシブチル)トリフェニルホスホニウムプロミドの攪拌
スラリーに一15℃で、KOt−アミレートの1.42
M)ルエン溶液26酎を滴下する。冷浴を取外し、室温
まで温め、更に1.56xffの1゜42M−KOt−
アミレートトルエン溶液を加える。
199.4、■ 54.3、79.1. 76.6 、
7 l 、9、68.2.59.1,53.2.43,
3.28,8.26.0.21.5゜ C,(lβ、2β、3α、4β)−2−(2−メトキシ
エチニル)−3−イソプロピルオキシカルボニルオキシ
メチル−7−オキサビシクロ(2,2,1)へブタン 11.28gの(メトキシメチル)トリフェニルホスホ
ニウムクロリドの攪拌スラリーに一15℃で、KOt−
アミレートの1.42M)ルエン溶液19.9畦を10
分間にわた9て滴下する。反応混合物を10分間攪拌し
、次いで0℃浴に入れる。この深紅色溶液に、34xQ
のTHF中の5.69gの標記Bアルデヒドの溶液を2
時間40分にわたって滴下する。反応混合物を室温まで
温め、16時間攪拌する。次いで混合物を一15℃に冷
却し、11.4xQのアセトアルデヒドをゆっくり加え
る。30分間攪拌後、混合物を250 mQの半飽和N
H,CQにlJEぎ、250i1!部のエーテルで3回
抽出する。集めたエーテル抽出物をMg5O,上で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これを15
09のシリカゲルにて溶離剤として工%CH30H/C
Hv CQ xを用いるクロマトグラフィーに付し、標
記化合物C2,19および4.2gを含む二種の混合収
得物を得る。後者をヘキサン中でトリチュレートして、
1.629の標記エノールエーテルを得る。”C−NM
R(CDCQ+、15.0MHz)δ149゜0.14
B、4.104.3.101.0.80,4.79.3
.78.6.71.7.69.0.68.5.56.1
,49.9.44.7.29.5.24.3.23.9
.21.6゜ D、(1β、2β、3α、4β)−2−(ホルミルメチ
ル−3−イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−
7−オキサビシクロ(,2,2,1)へブタン75*1
2のTHF中の3.729の標記Cエノールエーテルの
攪拌溶液に、298112の20%トリフルオロ酢酸を
加える。室温で6,5時間攪拌後、反応混合物をN a
HCOa固体でpH7、0に中和する。THFを減圧
除去し、水性層を300112部のエーテルで3回抽出
する。集めたエーテル抽出物をMg5O,上で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して粗標記Dアルデヒドを得る。13
C−NMRCCDCQ、、15.0MHz)δ200.
5.154.3.78.8.78.5.71.8.68
.8.49.3.45,2.38.8.29.1,23
.8.21.5゜E、(1β、2β(Z)、3α、4β
)−7−[:3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸 150112のトルエン中の9.169の4−(カルボ
キシブチル)トリフェニルホスホニウムプロミドの攪拌
スラリーに一15℃で、KOt−アミレートの1.42
M)ルエン溶液26酎を滴下する。冷浴を取外し、室温
まで温め、更に1.56xffの1゜42M−KOt−
アミレートトルエン溶液を加える。
これを1時間攪拌し、次いで30zQのトルエン中の3
.789の上記粗標記Dアルデヒドの溶液をゆっくり加
える。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで0℃
に冷却し、トルエン(5112)中のHOAc5xQの
溶液を加える。得られる混合物を200yzQの飽和N
H,CI2および2.00 xQのEtOACに注ぐ。
.789の上記粗標記Dアルデヒドの溶液をゆっくり加
える。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで0℃
に冷却し、トルエン(5112)中のHOAc5xQの
溶液を加える。得られる混合物を200yzQの飽和N
H,CI2および2.00 xQのEtOACに注ぐ。
水性層をpH3,5〜4.01.ニー酸性化し、20O
iff部のEtOAcで3回抽出する。集めたEtOA
C抽出物を乾燥(MgSO4)、L、濾過し、減圧濃縮
する。
iff部のEtOAcで3回抽出する。集めたEtOA
C抽出物を乾燥(MgSO4)、L、濾過し、減圧濃縮
する。
残渣を水浴中、150112のイソプロピルエーテルで
トリチュレートし、粘着固体を得る。溶液をデカントし
、減圧濃縮して4.59の粗標記E酸を得る。
トリチュレートし、粘着固体を得る。溶液をデカントし
、減圧濃縮して4.59の粗標記E酸を得る。
P、(1β、2β(Z)、3α、4β)−7−(3−(
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル
MeOH25m12中の4.59の粗標記E酸の溶液に
、2.259の乾燥したアンバーライト15樹脂粉を加
える。混合物を室温で3.5日間攪拌し、次いで26m
(lのエーテルで希釈し、セライトパッドで濾過する。
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル
MeOH25m12中の4.59の粗標記E酸の溶液に
、2.259の乾燥したアンバーライト15樹脂粉を加
える。混合物を室温で3.5日間攪拌し、次いで26m
(lのエーテルで希釈し、セライトパッドで濾過する。
セライトパッドをエーテルで繰返し洗う。濾液をMg5
O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2.869の粗
生成物を得る。この物質のクロマトグラフィーを繰返し
て、0.34gの標記■エステルを得る。”C−NMR
(CDCffs、15.0MHz)δ173.9.12
9.3.12B、5.79.2.78.9.65.0.
52.5.45.4.33.2.29,6.28.6.
26.5.2445.23.7゜加えて、少量の標記エ
ステルを含む多量の不純画分。
O,上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2.869の粗
生成物を得る。この物質のクロマトグラフィーを繰返し
て、0.34gの標記■エステルを得る。”C−NMR
(CDCffs、15.0MHz)δ173.9.12
9.3.12B、5.79.2.78.9.65.0.
52.5.45.4.33.2.29,6.28.6.
26.5.2445.23.7゜加えて、少量の標記エ
ステルを含む多量の不純画分。
G、(lβ、2β(Z)、3α、4β)−7−[3−(
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸 実施例IAのアルコールメチルエステルの代わりに標記
Fアルコールメチルエステルを用いる以外は、実施例!
および2と同様にして標記生成物を得る。
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸 実施例IAのアルコールメチルエステルの代わりに標記
Fアルコールメチルエステルを用いる以外は、実施例!
および2と同様にして標記生成物を得る。
実施例24
(lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−((2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2〜イル〕−5−ヘプテン酸のト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩の鯛造:一 実施例2で形成した化合物のメタノール溶液を当量のト
リ(ヒドロキシメチル)アミノメタンで処理する。溶媒
を蒸発除去して、標記化合物を得る。
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2〜イル〕−5−ヘプテン酸のト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩の鯛造:一 実施例2で形成した化合物のメタノール溶液を当量のト
リ(ヒドロキシメチル)アミノメタンで処理する。溶媒
を蒸発除去して、標記化合物を得る。
実施例25および26
(Iα、2β(6Z)、3β、4 a )−7−(3−
((2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー6−ヘプテン
酸および 〔lα、2α(6Z)、3β、4α)−7−(3−((
2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト2−イルツー6−ヘプテン酸の製
造・− A、(lα、2β(6Z)、3β、4α)−7−(3−
〔(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト2−イルツー6−ヘプテン酸およびB、(
Iα、2α(6Z’)、3β、4α〕−7−C3−(ヒ
ドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸 THF中のカルボキシペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミドのスラリーを水浴で冷却し、1.4M−KO
t−アミレートトルエン溶液を滴下して処理する。滴下
終了後、反応混合物を室温まで温め、6時間攪拌する。
((2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー6−ヘプテン
酸および 〔lα、2α(6Z)、3β、4α)−7−(3−((
2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト2−イルツー6−ヘプテン酸の製
造・− A、(lα、2β(6Z)、3β、4α)−7−(3−
〔(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト2−イルツー6−ヘプテン酸およびB、(
Iα、2α(6Z’)、3β、4α〕−7−C3−(ヒ
ドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸 THF中のカルボキシペンチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミドのスラリーを水浴で冷却し、1.4M−KO
t−アミレートトルエン溶液を滴下して処理する。滴下
終了後、反応混合物を室温まで温め、6時間攪拌する。
次いでこの攪拌溶液に、THF中の実施例IA(b)の
記載に準じ製造した化合物の溶液を30分にわたって滴
下する。次いで反応混合物を一夜(15時間)攪拌する
。混合物を水浴で冷却し、HOAcで反応を抑える。溶
媒を減圧除去し、生成する残渣を飽和NaC(!溶液に
溶解する。これをクロロホルムで抽出する。次いでクロ
ロホルム層を飽和NaHCOa溶液で抽出する。水性抽
出物にHCl2水溶液を加えてそのpH〜3.5に酸性
化し、次いで数量部のクロロホルムで抽出する。集めた
クロロホルム抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得る。か
かる粗酸を過剰のエーテル状ジアゾメタンで0℃にてエ
ステル化し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィー
で精製し、標記A、Bエステルを得る。
記載に準じ製造した化合物の溶液を30分にわたって滴
下する。次いで反応混合物を一夜(15時間)攪拌する
。混合物を水浴で冷却し、HOAcで反応を抑える。溶
媒を減圧除去し、生成する残渣を飽和NaC(!溶液に
溶解する。これをクロロホルムで抽出する。次いでクロ
ロホルム層を飽和NaHCOa溶液で抽出する。水性抽
出物にHCl2水溶液を加えてそのpH〜3.5に酸性
化し、次いで数量部のクロロホルムで抽出する。集めた
クロロホルム抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得る。か
かる粗酸を過剰のエーテル状ジアゾメタンで0℃にてエ
ステル化し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィー
で精製し、標記A、Bエステルを得る。
C8〔1α、2β(6Z)、3β、4α)−7−(3−
〔(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−6−へブテン
酸 実施例IAのエステルの代わりに標記A、Bエステルを
用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得る
。
〔(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−6−へブテン
酸 実施例IAのエステルの代わりに標記A、Bエステルを
用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得る
。
実施例27
〔lα、2β(5Z)、3β、4α)−7−[3−((
2−へキンニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−オクテン酸の製
造・− Allα、2β、3β、4α)−3−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,I)ヘプト
−2−イル〕プロピオンアルデヒドプルディック(B
urdick)およびジャクソン(Jackson)シ
ーブ/乾燥テトラヒドロフラン(3の中のメトキシメチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド(1,09kg、
3.18モル)のスラリーを0℃に冷やし、1.4M−
t−アミル酸カリウムトルエン・ 溶液(191011
2,2,67モル)を20分にわたって滴下し処理する
。得られる暗赤色溶液を0℃で1時間攪拌する。次いで
混合物を、ヘミアセタール(B)固体(U、S、特許第
4143054号の実施例3および実施例IA(b)の
記載に準じ製造、1.28モル)で5分にわたってゆっ
くり処理する。
2−へキンニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−オクテン酸の製
造・− Allα、2β、3β、4α)−3−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,I)ヘプト
−2−イル〕プロピオンアルデヒドプルディック(B
urdick)およびジャクソン(Jackson)シ
ーブ/乾燥テトラヒドロフラン(3の中のメトキシメチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド(1,09kg、
3.18モル)のスラリーを0℃に冷やし、1.4M−
t−アミル酸カリウムトルエン・ 溶液(191011
2,2,67モル)を20分にわたって滴下し処理する
。得られる暗赤色溶液を0℃で1時間攪拌する。次いで
混合物を、ヘミアセタール(B)固体(U、S、特許第
4143054号の実施例3および実施例IA(b)の
記載に準じ製造、1.28モル)で5分にわたってゆっ
くり処理する。
温度を徐々に上げ、23℃とする。混合物を室温で90
分間激しく攪拌する。次いで反応混合物を0℃に冷やし
、アセトアルデヒド(124112,2゜2モル)で1
0分にわたってゆっくり処理する。
分間激しく攪拌する。次いで反応混合物を0℃に冷やし
、アセトアルデヒド(124112,2゜2モル)で1
0分にわたってゆっくり処理する。
混合物を水(2500x1)で希釈し、10%塩酸でp
H7に処理する。次いで混合物をエーテルC29×7)
で抽出する。集めたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる混
合物をイソプロピルエーテル(4ので処理し、−夜攪拌
する。混合物を−IO℃に90分間冷やし、濾過する。
H7に処理する。次いで混合物をエーテルC29×7)
で抽出する。集めたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる混
合物をイソプロピルエーテル(4ので処理し、−夜攪拌
する。混合物を−IO℃に90分間冷やし、濾過する。
固体をイソプロピルエーテルで完全に洗う。濾液を減圧
濃縮して油状残渣とする。この油状残渣を水(4000
xQ)で処理し、2時間激しく攪拌する。水性層をデカ
ントし、油状残渣を更に水(1i2x2)で2回処理す
る。3回目の水洗後に残渣は固化し、これを濾取する。
濃縮して油状残渣とする。この油状残渣を水(4000
xQ)で処理し、2時間激しく攪拌する。水性層をデカ
ントし、油状残渣を更に水(1i2x2)で2回処理す
る。3回目の水洗後に残渣は固化し、これを濾取する。
集めた水性トリチスレート物を減圧濃縮して3.5gと
する。濁った混合物をセライト床で濾過する。濾液を再
度濃縮して、容量2.3eとする。濁溶液を水浴で冷や
し、濃塩酸(683y12)でゆっくり処理する。次い
で混合物を室温で3時間攪拌する。その後、溶液に重炭
酸ナトリウム固体(7209)をゆっくり加えて中和す
る。混合物をセライト床で濾過し、ヘキサン(2Qx4
)、次いで酢酸エチル(2ffX l O)で抽出する
。集めた酢酸エチル抽出物をMg5O,上で乾燥し、減
圧濃縮する。固体残渣をヘキサン(lのでトリチュレー
トし、濾過し、減圧乾燥して所望化合物(前記反応工程
Fのへミアセタール〔C〕)を得る。ヘミアセタールB
の代わりにヘミアセタールCを用い、これに上記ヴイッ
テイッヒ操作を繰返して、標記アルデヒドを得る。
する。濁った混合物をセライト床で濾過する。濾液を再
度濃縮して、容量2.3eとする。濁溶液を水浴で冷や
し、濃塩酸(683y12)でゆっくり処理する。次い
で混合物を室温で3時間攪拌する。その後、溶液に重炭
酸ナトリウム固体(7209)をゆっくり加えて中和す
る。混合物をセライト床で濾過し、ヘキサン(2Qx4
)、次いで酢酸エチル(2ffX l O)で抽出する
。集めた酢酸エチル抽出物をMg5O,上で乾燥し、減
圧濃縮する。固体残渣をヘキサン(lのでトリチュレー
トし、濾過し、減圧乾燥して所望化合物(前記反応工程
Fのへミアセタール〔C〕)を得る。ヘミアセタールB
の代わりにヘミアセタールCを用い、これに上記ヴイッ
テイッヒ操作を繰返して、標記アルデヒドを得る。
B、(1α、2β(5Z)、3β、4α)−8−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル)オクテン酸メチルエステル実施
例IA(b)化合物の代わりに上記Aアルデヒドを用い
る以外は、実施例IAと同様にして標記化合物を得る。
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル)オクテン酸メチルエステル実施
例IA(b)化合物の代わりに上記Aアルデヒドを用い
る以外は、実施例IAと同様にして標記化合物を得る。
C,(1α、2β(Z)、3β、4α)−8−(3−(
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕オクテン酸実流側
IAエステルの代わりに標記Bエステルを用いる以外は
、実施例Iと同様にして標記化合物を得る。
(2−へキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕オクテン酸実流側
IAエステルの代わりに標記Bエステルを用いる以外は
、実施例Iと同様にして標記化合物を得る。
実施例28および29
〔lα、2β(2E)、3β、4α)−7−(3−(2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸および(l
α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(’3−(2−
ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト2−イル〕ヘプテン酸の製造ニー A、(1α、2β、3β、4α)−5−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ
ト−2−イル〕ペンタナール ヘミアセタールB(反応工程りまたはF参照)の代わり
に(Iα、2β、3β、4α)−3−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル〕プロピオンアルデヒドを用いる以外は、実
施例27Aと同様にして(lα、2β。
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸および(l
α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(’3−(2−
ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト2−イル〕ヘプテン酸の製造ニー A、(1α、2β、3β、4α)−5−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ
ト−2−イル〕ペンタナール ヘミアセタールB(反応工程りまたはF参照)の代わり
に(Iα、2β、3β、4α)−3−(3−(ヒドロキ
シメチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル〕プロピオンアルデヒドを用いる以外は、実
施例27Aと同様にして(lα、2β。
3β、4α)−4−(3−(ヒドロキシメチル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト2−イル〕ブタナ
ールを得る。次いで(1α、2β、3β、4α)−4−
〔3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ〔2
,2,l )ヘプト2−イル〕ブタナールに対し、実施
例27Aの操作を繰返して標記Aアルデヒドを得る。
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト2−イル〕ブタナ
ールを得る。次いで(1α、2β、3β、4α)−4−
〔3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ〔2
,2,l )ヘプト2−イル〕ブタナールに対し、実施
例27Aの操作を繰返して標記Aアルデヒドを得る。
B、(lα、2β(2E)、3β、4α)−7−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸メチルエステルおよ
び C2〔!α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
“ I〕ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸メチルエステル
MeOH中の標記Aアルデヒドの攪拌溶液に、カルボメ
トキシメチレントリフェニルホスホランを加える。得ら
れる溶液をアルゴン下室温で24時間攪拌する。次いで
溶媒を減圧除去し、生成する粘稠油状物をエーテルでト
リチュレートする。
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸メチルエステルおよ
び C2〔!α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(3−
(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2゜
“ I〕ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸メチルエステル
MeOH中の標記Aアルデヒドの攪拌溶液に、カルボメ
トキシメチレントリフェニルホスホランを加える。得ら
れる溶液をアルゴン下室温で24時間攪拌する。次いで
溶媒を減圧除去し、生成する粘稠油状物をエーテルでト
リチュレートする。
沈殿したトリフェニルホスフィンオキシトを濾去し、濾
液を減圧濃縮して(E)および(Z)エステルの混合物
を得る。クロマトグラフィーで精製を行□い、純標記エ
ステルを得る。
液を減圧濃縮して(E)および(Z)エステルの混合物
を得る。クロマトグラフィーで精製を行□い、純標記エ
ステルを得る。
D、(1α、2β(2E)、3β、4α)−7’−(3
−(2−へキシニルオキシ)メチル)−7−オキサビシ
クロ(2,2−1)ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸およ
び 〔1α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(3−(2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イル〕ヘプテン酸実流側IAエ
ステルの代わりに標記BおよびCエステルを用いる以外
は、実施例1と同様にして標記化合物を得る。
−(2−へキシニルオキシ)メチル)−7−オキサビシ
クロ(2,2−1)ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸およ
び 〔1α、2β(2Z)、3β、4α)−7−(3−(2
−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,1)ヘプト2−イル〕ヘプテン酸実流側IAエ
ステルの代わりに標記BおよびCエステルを用いる以外
は、実施例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例30
〔lβ、2α(Z)、3α、4β)−7−(3−(1−
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸2
−ヘキシニルエステルの製造ニー A、[lβ、2α(Z)、3α、4β)−7−[: 3
−(1−(ヒドロキシ)エチル〕−7−オキサビシクロ
〔2゜2.1〕ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル 1.31g(4,91ミリモル)の〔1β、2α(Z)
。
(2−へキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト2−イル〕−5−ヘプテン酸2
−ヘキシニルエステルの製造ニー A、[lβ、2α(Z)、3α、4β)−7−[: 3
−(1−(ヒドロキシ)エチル〕−7−オキサビシクロ
〔2゜2.1〕ヘプト2−イルツー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル 1.31g(4,91ミリモル)の〔1β、2α(Z)
。
3α、4β)−7−(3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−5−エン−2−イルツー5−
ヘプテン酸メチルエステル(U、S、特許第41430
54号の記載に準じ製造)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲
気下−78℃で、1.64xQの3M−CH3MgBr
を10分の時間で滴下する。反応混合物を5分間攪拌し
、アセトン/ドライアイス浴を取外す。反応混合物を別
途12分間攪拌し、Ii+12のCHa OHで反応を
抑える。次いで反応混合物を20y(lの飽和N1−1
.C1!溶液に注ぎ、40肩qのH2Cおよび40yr
Qの飽和NH,Off溶液で希釈する。
ロ(2,2,1)ヘプト−5−エン−2−イルツー5−
ヘプテン酸メチルエステル(U、S、特許第41430
54号の記載に準じ製造)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲
気下−78℃で、1.64xQの3M−CH3MgBr
を10分の時間で滴下する。反応混合物を5分間攪拌し
、アセトン/ドライアイス浴を取外す。反応混合物を別
途12分間攪拌し、Ii+12のCHa OHで反応を
抑える。次いで反応混合物を20y(lの飽和N1−1
.C1!溶液に注ぎ、40肩qのH2Cおよび40yr
Qの飽和NH,Off溶液で希釈する。
水性層をエーテル(1001QX3)で抽出する。集め
たエーテル抽出轡を乾燥(MgSO,)L、濾過し、減
圧濃縮して1.589の標記アルコールメチルエステル
を得、これを精製せずに使用する。TLC(シリカゲル
、4%CH30H/ CH、CI22、沃素)Rf=0
.25゜ B、〔1β、2α(Z)、3α、4β)−7−(3−(
1−(2−ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸2−へキシニルエステル 実施例IAアルコールの代わりに上記Aアルコールを用
いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物
を得る。
たエーテル抽出轡を乾燥(MgSO,)L、濾過し、減
圧濃縮して1.589の標記アルコールメチルエステル
を得、これを精製せずに使用する。TLC(シリカゲル
、4%CH30H/ CH、CI22、沃素)Rf=0
.25゜ B、〔1β、2α(Z)、3α、4β)−7−(3−(
1−(2−ヘキシニルオキシ)エチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸2−へキシニルエステル 実施例IAアルコールの代わりに上記Aアルコールを用
いる以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物
を得る。
実施例31〜45
前記詳細な説明および実施例1〜30に記載の操作に準
じて、以下に示す追加の化合物(その全ての異性体を含
む)を製造することができる。
じて、以下に示す追加の化合物(その全ての異性体を含
む)を製造することができる。
児エニ:aLilt1
35、 0 (C12)282100036、 1 C
l−CH71125Cl−CH2−特許出願人 イー・
アール・スクイブ・アンド・ザンズ・インコーホレイテ
ッド 代理人弁理士青山 葆 他1名 第1頁の続き ■Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号307:
(jOJ 6640−4C
l−CH71125Cl−CH2−特許出願人 イー・
アール・スクイブ・アンド・ザンズ・インコーホレイテ
ッド 代理人弁理士青山 葆 他1名 第1頁の続き ■Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号307:
(jOJ 6640−4C
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 13式、 〔式中、Aは一0H=CH−または−(CHg)を−1
yは0〜4、mはθ′−8、nは1〜4、pは1〜12
、qはθ〜5、Rは水素、低級アルキル、アルカリ金属
またはトリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン、および
R1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 2、Aが−C1(= C1(−である前記第1項記載の
化合物。 3、RがHである前記第1項記載の化合物。 4、nが1である前記第1項記載の化合物。 5、nが2.3または4であ゛る前記第1項記載の化合
物。 6.9が1、(CHt)q R’が低級アルキルである
前記第1項記載の化合物。 7、Aが−CH=CH−1yが1、mが2〜4、nが1
または2、ph< iまたは2、qが1または2、Rが
H,R1が低級□アルキルまたはシクロアルキルである
前記第1項記載の化合物。 8Aが−cH=cH−1mが3、nが1、pが11qが
1.RがHまたは2−ヘキシニル、R効(低級アルキル
である前記第1項記載の化合物。 9、〔lα、2β(Z)、3β、4α)−7−(3−(
(2−ヘキシニルオキシ)メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
またはその2−へキシニルエステルである前記第1項記
載の化合物またはその立体異性体。
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