FR2497203A1 - Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptenes utiles notamment comme agents cardiovasculaires, et leur procede de preparation - Google Patents

Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptenes utiles notamment comme agents cardiovasculaires, et leur procede de preparation Download PDF

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Abstract

LES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE ET R UN GROUPE -CHO OU -CHOH, LA LIGNE EN TRAIT INTERROMPU ETANT UNE LIAISON SUPPLEMENTAIRE FACULTATIVE. CES MEDICAMENTS ONT UNE ACTION CARDIOVASCULAIRE, NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE L'AGREGATION DES PLAQUETTES SANGUINES.

Description

La présente invention concerne un groupe de composés du type PGH2 et les
intermédiaires pour leur préparation qui sont des agents cardiovasculaires utiles par exemple dans le traitement des maladies thrombolytiques. Ces composés répondent à la formule générale CH2-CH=CH- (alkylène inférieur)-COOR R2. dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R est un groupe -CHO, -CH20H ou -CH=CH-R - (alkylène inférieur)-CH3; R est un groupe céto ou hydroxyméthyle; et la ligne en trait interrompu est une
liaison facultative.
Les intermédiaires répondent-aux formules générales CH=CH-O-alkyle inférieur
|,O |(II)
H20H
et
OR (III)
(C2
dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus et x est égal à O ou à 1.
La ligne en trait interrompu dans chacune des formules
précédentes représente une seconde liaison facultative.
Les symboles dans les formules précédentes et dans le
cours de la présente description ont les significations définies cidessus.
Les groupes alkyle inférieur et alkylène inférieur sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques à chaine droite ou ramifiée jusqu'en C7, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, etc. On préfère les groupes en C1-C4, en particulier
en C3 et en C4.
Les composés préférés sont les composés de formules (I), (II) et (III) dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un
groupe alkyle inférieur, en particulier alkyle en C1-C4 et plus parti-
culièrement méthyle, R est un groupe -CH20H ou -CH=CH-R 3-(alkylène inérieur)-CH3, en particulier un tel groupe dans lequel le groupe !lkylène inférieur est à chaîne droite en C ou C et R est un groupe
3 4
hydroxyiaéthyle. Les composés de formule (I),et en particulier ceux ayant les caractéristiques précédentes,sont préférés aux composés de formules (II)
et (III).
Les composés selon l'invention sont des agents cardio-
vasculaires utiles comme inhibiteurs d'agglomération des plaquettes, par :xem'p!e pour le traitement des maladies thrombolytiques, telles que thromboses coronariennes ou cérébrales. Ce sont également des inhibiteurs
sélectifs de la thromboxane-A2 synthétase, ayant par exemple un effet vaso-
dilatateur pour le traitement des ischémiesmyocardiennes,tellesque l'angine de poitrine. On peut les administrer par voie orale ou parentérale chez diverses espèces mammifères connues comme étant sujettes à ces maladies, par exemple chats> chiens, etc. en quantité efficace dans une gamme de doses d'environ 1 à 100 mg/kg, de préference environ 1 à 50 mg/kg et en particulier d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou
de 2 à 4 doses fractionnées par jour.
On peut utiliser la substance active dans une composition pharmaceutique sous forme de tablette, capsules, solutionsou suspensions contenant environ 5 à 500 mg d'un composé ou mélange de composés de formule (I) par unité de dosage. On peut préparer les compositions de manière classique avec un véhicule ou support physiologiquement acceptable, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un parfum, etc. selon la pratique pharmaceutique admise. Comme indiqué également dans la discussion ci-dessus, certains composés sont en outre utiles comme
intermédiaires pour la préparation d'autres composés de ce groupe.
La suite de réactions décrite ci-dessous donne une série
de dérivés de 7-oxa-bicycloheptanes et de 7-oxa-bicycloheptènes du type PGH2.
Non seulement les composés de la série peuvent être des dérivés d'autres composés et sont donc utiles comme intermédiaires, mais
ils ont également eux-mêmes une activité physiologique.
Ainsi donc, lorsque l'on fait réagir l'anhydride maléique avec le furanne de formule CH
CH \
i o (IV) CH / par exemple en solution éthérée à la température ambiante, on obtient un composé de formule o
CH-CH-CH-C
OloI $o (V)
CH-CH-CH-C
%0 La réduction du composé de formule (V), par exemple par voie catalytique en présence de charbon palladié, donne un produit réduit de formule
//O0
CH -CH-CH-C
I 0 \ (VI)
CH2-CH-CH-C
On peut ensuite transformer le composé de formule (VI) en un composé de formule O
CH 2-CH-CH-C
| ' I | 0 (VII)
'CH2 -CH-C-CH2
par exemple par réduction dans le tétrahydrofuranne avec un borohydrure,
tel que borohydrure de sodium ou de zinc.
Le traitement du composé de formule (VII) avec l'hydrure de diisobutylaluminium ou le diisobutylboranne donne un composé de formule
CH -CH-CH-CHOH
2 0 | "'O (VIII)
CH2- CH- CH-CH2
qe l'on soumet à la réaction de Wittig, par exemple avec un halogénure d'alcoxyméthyltriphénylphosphonium, tel que le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium en présence d'un alkylamidure de métal alcalin, tel que diisopropylamidure de lithium, un lithiumalkyle tel que nbutyllithium dans un milieu organique inerte, tel que toluène, tétrahydrofuranne, etc.,
à une température d'environ -10 à 25 C.
Cette réaction produit un composé de formule générale CH -CH-CH-CHCH-Oallcyle inférieur 2i'+
| O (IX)
CH 2-CH-CH-CH20H
On acyle ce produit de formule (IX),par exemple avec un halogénure d'acylpyridinium tel que chlorure de N-acétylpyridinium en présence d'un accepteur d'acide, tel que la pyridine, on oxyde au moyen d'un agent oxydant, tel que l'acétate mercurique dans un milieu organique, tel que le tétrahydrofuranne, puis on démétalise avec un agent réducteur, tel que l'iodure de potassium pour obtenir un composé de formule
CH2-CH-CH-CH2-CHO
01 0 (X)
CH2-CH-CH-CH2-O-C-alkyle inférieur On peut également traiter le produit de formule (IX) par un acide tel que l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique pour donner un produit de formule
CH /OH
/ 2 N /
CH 2-CH-CH CH
O ' (XI)
CH -CH-CH O
CH2
On soumet ces produits de formules (X) ou (XI) à une
réaction de Wittig, par exemple avec un halogénure de carboxyalkyl-
triphénylphosphonium pour obtenir un produit de formule CH2- -CH-CH2CH=CH-(alkylène inférieur)-COOH
| (XII)
CH2- CH-CH-CH20H
En estérifiant le produit de formule (XII), par exemple avec un diazoalcane tel que le diazométhane dans un solvant organique inerte, tel que l'éther, ou avec un diazoalcane substitué tel que le diphényldiazométhane, on obtient l'ester d'alkyle inférieur ou d'alkyle inférieur substitué de ce composé, dans lequel, par exemple, R est un
groupe alkyle inférieur.
Le groupe hydroxyméthyle en position 3 de cet ester est ensuite oxydé,par exemple par le trioxyde de chrome dans la pyridine, pour donner l'aldéhyde de formule CH2-CH-CH-CH2-CH=CH-(alkylène inférieur)-COOR1
O | (XIII)
2-CHCH-CHO
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur.
En soumettant le composé de formule (XIII) à une
réaction de Horner-Wittig avec un a-cétophosphonate tel que 2-oxoheptyl-
phosphonate de diméthyle et une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte tel que diméthoxyéthane, ou à une réaction de
Wittig avec un a-cétophosphoro-ylide tel que tributyl- ou triphényl-
2-oxoheptylidènephosphorane dans un solvant organique tel que le tétra-
hydrofuranne, on obtient un produit de formule générale CH2- CH-CH CH2=CH(alkylène inférieur)-COOR1 |-O n (XIV) o CH 2- CH- CH- CH=CH- C- (alkylène inférieur)-CH3 Z ii dans laquelle R est un groupe alkyle inf
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur.
On réduit ensuite ce produit,par exemple par l'hydrure de diisobutylaluminiumlithium, le borohydrure de zinc, le borohydrure ce sodium avec le chlorure de cérium ou le cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule générale * CH 2-CF-CH-CH 2-CH-CH-(alkylène inférieur)-COOR I ' oI *.(XV) CH2-CH- -CH-CH=H-CH-(alkylène inférieur)CH3 OH ormule CH -CH-CHC.-CH=CH-(alkylène inférieur)-COOH I2 2 * (Xl.,1 CH2-CH-CH-CH= CH- C- (alkyl!ne inf:rieur)-CH3 OH
par traitement avec une base telle qu'hydroxyde de lithium puis neutralisa-
tion avec un acide tel qu'acide chlorhydrique dilué.
Si,au lieu de faire réagir le furanne substitué ou non de formule (IV) avec l'anhydride maléique, on le fait réagir avec l'acide maléique, par exemple dans l'eau à la température ambiante, on obtient le produit insaturé deformule
CH-CH-CH-COOH
Il O i (X n. 3
CH-CIH-CH-COOH
On peut ensuite transformer celui-ci par réaction avec un anhydride d'acide tel que l'anhydride trifluoroacétique, puis traitement avec un agent réducteur tel que borohydrure de sodium, en analogue ,6-insaturé du composé de formule (VII) ci-dessus, c'est-à-dire un composé de Formule
CH-CH-CH-CH2
||O | (VIIa) A partir de ce composé, au lieu du composé de formule (VII) et en suivant la même suite d'étapes que décrit ci-dessus pour ce dernier composé et les suivants, on obtient des composés correspondant à ceux de formules (VIII) à (XVI) inclus, mais ayant une double liaison
en 5,6.
En outre, on peut réduire le composé de formule (VIIa), par exemple par l'hydrogène sur charbon palladié, pour obtenir un composé
de formule (VII) et cet intermédiaire est traité corinne décrit ci-dessus.
Les composés selon l'invention ont trois centres d'asymétrie comme indiqué par les astérisques dans les formules (XV) et
(XVI). Les diverses formes stéréoisomères font partie de l'invention.
Ainsi, lorsque l'on suit la première série de réactions décritesci-dessus, c'est-à-dire à partir de la réaction de l'anhydride maléique avec un furanne de formule (IV), on obtient des composés dans lesquels les deux chaines latérales, c'est-à-dire les résidus fixés en positions 2 et 3 sur le noyau 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, sont en cis
par rapport au pont 7-oxa.
Ceux-ci peuvent être représentés par la méthode courante
de description de la structure stérique,comme ci-dessous, pour un
composé de formule (VIII), par exemple
OH (XVIII)
le noyau de droite étant dans la position exo. Lorsque le groupe céto dans la chaTne latérale du composé de formule (XIV) est réduit comme décrit la première fois ci-dessus, on obtient un mélange de composés stéréoisomères dans lesquels le groupe hydroxy est soit en R (ou p), soit
en S (ou a).
o I ___,/' COO-alkyle inférieur OrH (XIX) inférieur (xx)
Les mêmes considérations s'appliquent aux acides obtenus par hydrolyse.
Les paires de stéréoisomères peuvent être résolues par des techniques
classiques, telles que chromatographie sur gel de silice.
D'autre part, lorsqu'on utilise la seconde série de modes opératoires décrits ci-dessus, par exemple réaction d'un furanne avec l'acide maléique et réduction facultative de la double liaison, on obtient des composés stéréoisomères dans lesquels le noyau lactol et les composés ultérieurs sont dans la position endo, comme décrit graphiquement pour un composé de formule 0 (XVIIIa) Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la pottée. Dans ces exemples, les indications de
parties et de pourcentages s'entendent en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
(Exo)hexahydro-4, 7-époxyisobenzofuranne-l(3H)-one (a) (Exo)hexahydro -4:éEoxyisobenzofuranne-1 3-dione On hydrogène oans un appareil à pression atmosphérique un mélange contenant 30,0 g (0,18 mole) d'anhydride 7oxabicyclo[2.2.1]- -heptène-2,3-dicarboxylique [Ber. 62, 554 (1929); Ann. 460, 98 (1928)], 1,5 g de charbon palladié à 5% et 1,5 litre d'acétate d'éthyle. On arrête la réaction lorsqu'on a absorbé 4,518 litres d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide;
on obtient en résidu 29,8 g d'(exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l,3-
dione fondant à 112-114 C.
(b) (Exo)hexahydro-4:,7-époxyisobenzofuranne-1(3H)-one A une dispersion de 6,7 g (0,18 role) de borohydrure de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute une solution de 29,8 g (0,18 mole) d'(exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l,3-dione dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec en 10 min sous agitation et en refroidissant au bain de glace. On agite le mélange en atmosphère d'azote pendant 5 h, puis on élimine le solvant sous vide. On traite le résidu par 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant au bain de glace. On extrait la dispersion à cinq reprises par 100 ml à chaque fois de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient un produit brut cristallisé qu'on recristallise
dans un mélange benzène-hexane; rendement: 20,1 g d'(exo)hexahydro-4,7-
époxyisobenzofuranne-l(3H)-one fondant à 112-118 C.
EXEMPLE 2
(Exo)octahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1-ol On refroidit à -78 C une solution de 3 g (0,02 mole) d'(exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzofurannel(3H)-one dans 100 ml de toluène anhydre et on ajoute goutte à goutte en 10 min 26 ml (0,04 mole) d'une solution 1,5M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite la dispersion à -78 C pendant 20 min; tout se dissout. On arrête la réaction en ajoutant goutte à goutte 24 ml d'acide acétique à 10% et on laisse revenir à température ambiante. On coule le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 10% saturé de chlorure de sodium. On extrait le
produit jusqu'à épuisement par le dichlorométhane (8 portions de 100 ml).
On combine les extraits dans le dichlorométhane et on lave par 50 ml de solution à 57 de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium. et oa concentre sous vide. On obtient un produit cristallisé
qu'on recristallise dans le benzène; rendement: 2,4 g d'(exo)octahydro-
4,7-époxylisobcnzofurarnne-l-ol fondant à 125-127 C.
EXEMPLE 3
(Exo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol On refroidit au bain de glace une dispersion de 123,47 g (0,36 mole) de chlorure de (méthoxyméthyl)-triphénylphosphonium dans 1700 it de toluène anhydre et on ajoute goutte à goutte en 10 min une
solution de 38,6 g (0,36 mole) de diisopropy]amidure de lithium dans le tétra-
hydr.fcIanne anhydre. On obtient une solution de couleur rouge qu'on agite à 0 C pendant 10 min puis qu'on traite au moyen d'un dispositif approprié à l'addition de substances solides par 18,7 g (0,12 mole) d'(exo)octahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l-cl. On agite à température ambiante pendant 2 h. On coule le mélange dans 1 litre de saumure et on règle à pH 6,8 par l'acide chlorhydrique à 10%. On extrait le mélange à plusieurs reprises par l'éther éthylique. On sèche les extraits éthérés combinés sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide. On reprend le résidu dans 1/2 litre d'éther éthylique et on place au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre le précipité de substances solides et on concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur 1500 ml de gel de silice en éluant d'abord par le dichlorométhane,puis l'acétate d'éthyle. Le produit Lrut contenu dans les fractions d'acétate d'éthyle
est distillé sous vide; rendement: 14,5 g d'(exo)-3-(2-méthoxyéthényl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol bouillant à 100-105 C/0,OOl mia Hg.
EXEMPLE 4
(Exo)octahydro-5,8-époxy-lH-benzopyranne-3-ol
On dissout 10,2 g (0,055 mole) d'(exo)-3-(2-méthoxy-
échényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hieptane-2-méthanol dans 166 ml d'acide formique h 98/%, à OOC, puis on laisse sous agitation en atmosphère d'azote sans refroidir pendant 30 min. On refroidit ensuite au bain de glace et on ajoute goutte à goutte en 45 min une solution d'hydroxyde de sodium à Y., jusqu'à réglage à pH 7,5. On sature la solution de chlorure de sodium et on l'extrait à plusieurs reprises par le dichlorométhane. On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium et on concentre; rendement: 8 g de produit brut qu'on recristallise dans le cyclohexane;
rendement en produit purifié: 5,9 g d'(exo)octahydro-5,8-époxy-lH-
benzopyranne-3-ol fondant à 101-103 C.
EXEMPLE 5
Acide [lR-(la,2i(Z),33,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-
2-yl]-5-hepténoique a) On prépare du chlorure de N-acétylpyridinium en ajoutant 9,6 ml (136 millimoles) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine. Au
produit obtenu, on ajoute 5,O g (27 millimoles) d'(exo)-3-(2-méthoxy-
éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol en solution dans 5 ml de pyridine. On ajoute à température ambiante pendant 1 h 30 min, puis on coule dans de la saumure. On extrait le produit à trois reprises par ml d'éther à chaque fois, on lave les extraits éthérés à deux reprises par 400 ml d'acide chlorhydrique à 57.% a chaque fois, puis une fois par 200 ml de saumure et on les sèche sur sulfate de sodium. La concentration donne une huile de couleur jaune qu'on purifie par passage sur une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane;
rendement: 4,42 g d'une huile.
b) A une solution de 4,42 g (19,6 millimoles) de l'huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on ajoute 31,1 g (97,8 millimoles) d'acétate mercurique. Il se forme une suspension de couleur jaune qu'on agite pendant 10 min, puis on coule tout le mélange dans une solution de 200 g d'iodure de potassium dans 2 litres d'eau. En agitant, on fait disparaître la coloration jaune puis on extrait le mélange à trois reprises par 500 ml à chaque fois de benzène. On lave les extraits benzéniques combinés par une solution d'iodure de potassium puis de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium. La concentration donne
3,7 g d'un produit qui cristallise au repos à la glace.
c) On prépare un réactif de Wittig dans le dimêthyl-
sulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) par addition goutte à goutte d'une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparé par chauffage de 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75 C jusqu'à ce que-le dégagement d'hydrogène cesse) à une solution de 5, 32 g (12 millimoles) de bromure de 4-carboxybutyl-triphénylphosphonium dans ml de diméthylsulfoxyde. Après apparition de la première coloration orangée durant plus de 10 s, on ajoute une quantité équivalente de base pour former i'ylure. A la solution d'une couleur orangée profond, on ajoute une solution du produit obtenu en b) ci-dessus dans 20 ml de diméthylsulfxyde et on agite -à température ambiante pendant 45:.in. On 5. rrête 12 ré:ction par addition de 24 millimoles d'acide acétique et on coule le mélange dans 300 =1 de saumure; on extrait à trois reprises par ml d'éther à chaque fois. La concentration des extraits dinne une huile qu'on agite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium
jusqu'à ce qu'il se forme de l'oxyde de triphénylphosphine cristallisé.
On lave le m/lange avec du benzène et on acidifie par l'acide chlorhydrique à 10%. On sature la couche aqueuse par du chlorure de sodium et on l'extrait à l'dther; anrès séchage de l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et ccnc^ntration, on obtient 2,43 g de produit brut. On agite le mélange pendant 24 h avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 6% et on isole à nouveau le produit par acidification et extraction à l'éther. On purifie le produit sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle-hexane à parties égales. On obtient 600 mg d'un acide qui cristallise au refroidissement. On le recristallise à deux reprises dans un mélange acétate d'éthylecyclohexane; rendement: 320 mg d'acide [lR-(lc,2p(Z),3p,4a)]-7-(3(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hepta-2-yl]-5-hepténoique fondant à 59-63 C.
EXEMPLE 6
[lR-(la,2p(5Z),3f,4a)]-7-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-
heptenoate de méthyle On prépare une solution de diazomiéthane dans l'éther à partir de 3 g de N-méthylnitro-nitrosoguanidine dans 50 ml d'éther en ajoutant goutte à goutte à 0OC 9 mi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 40%/. Cette solution (séchée sur des granulés d'hydroxyde de potassium) est ajoutée goutte goutte sous agitation à une solution
de 254 g (10 millimoles) d'acide [lR-(la,2f(Z),3p,4a)]-7-(3(hydroxyméthyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-l-yl-5-hepténoique dans 150 ml d'éther, en 10 min. On poursuit l'agitation pendant 1 h. On détruit l'excès de diazométhane par addition de 1,5 ml d'acide acétique. On lave la solution par une solution de bicarbonate de sodium à 5% puis par de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium; la concentration sous vide donne 2,6 g d'un produit (une tache à la chromatographie sur couche mince de gel de silice; acétate d'éthyle; Rf = 0,5). On chromatographie le résidu sur 200 ml de gel de silice en éluant d'abord par un mélange acétate d'éthylepentane (1:9), puis par un mélange acétate d'éthyle-pentane (1:4) et, pour terminer, par un mélange acétate d'éthyle-pentane (2:3); on obtient 2,23 g d e [lR-(la,2e,(5Z),3i,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2. 1]
hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle, à l'état d'huile.
EXEMPLE 7
[lR-(la.2p(5Z),33,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-
hepténoate de méthyle On prépare une solution de trioxyde de chromepyridine dans le dichlorométhane anhydre (à partir de 5,38 g (54 millimoles) de trioxyde de chrome, 8,7 ml (108 millimoles) de pyridine et 200 ml de dichlorométhane) et on agite à température ambiante pendant 20 min. On ajoute 8 g d'une terre de diatomées séchée pendant une nuit à 100 C (produit du commerce Celite) puis une solution de 2,38 g (8,94 millimoles)
de [lR-(la,23(5Z),3p,4a)]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-
2-yl]-5-hepténoate de méthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange en atmosphère d'azote pendant 15 min puis on filtre. On lave le filtrat à deux reprises avec 100 ml à chaque fois de solution de bicarbonate de sodium à 5% puis à deux reprises avec 100 ml à chaque fois d'acide chlorhydrique à 10%, à deux reprises avec 100 ml à chaque fois de solution de bicarbonate de sodium à 57., une fois avec 200 ml d'eau et deux fois avec 100 ml à chaque fois de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la solution dans le dichlorométhane sous vide et on obtient 2,6 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 300 ml de gel de silice Silicar CC-7 en éluant avec de l'hexane à 10% d'acétate d'éthyle; rendement: 2,1 g de [lR-(la,2i(5Z), , 4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de
méthyle, huile.
EXEMPLE 8
[lR-(la,2p(5Z),3i(!E),4a]-7-[3-(3-oxo-1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle On chauffe au reflux pendant 3 jours une solution de
1,18 g (0,0044 mole) de [lR-(la,2D(5Z),3I,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-
[2.2.1lhepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle et 1 g (0,0044 mole) de rri'uit1-2-oxoheptylidène-phosphorane dans 50 ml d'éther aP-;dre. On concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une
colonne de gel De slice Silicar CC-7 en éluant par le chloroforne à 57.
i'c.7atte d'thyle; on obtient 1,3 g d'une huile qu'on redissout dans mi. de pentnne. On refrnidit au réfrigérateur; on obtient 1,2 g de
l'ester recherché fondant à 32-34 C.
EXEMPLE 9
[lR-(la,23(5Z),33(1E,3R), 4a)]-7-[3-(3-hydrox-1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2. 1] ----a-2-v]]-5-h!ptêncoate de méthyle et rIR-'l";,glE 39-).4)1-7-[3-(3hydroxy-l-catdnv]-7-:xabicyclo[2.2.21 ht-2-yvl]-5-:he ptno-te de méthle On refroidit à -78 C une solution de 1,26 g (0,0035 mole) de [1R-(la,2(5Z) ,3,(1E),4a)]-7-[3-(3-oxo-l-octényl)-7-oxabicycl3o[2.2.1] hepta-2-yl]-5hepténoate de méthyle dans 20 ml de diméthoxyéthane anhydre et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,8 ml (0,003ú mole) de tri-secbutylborohydrure de lithium, en 2 min. On agite à -78 C pendant min. On arrête ensuite la réaction par addition de 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'anmmonium et on extrait à trois reprises par 100 m1 à chaque fois d'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur sulfate de magnésium avant de les concentrer sous vide. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice de x 600 mm en éluant d'abord par le benzène puis par le benzène à 2,5% d'acétate d'éthyle et finalement le benzène à 5% d'acétate d'éthyle; on
obtient 550 mg de a) [lR-(lc,29(5Z),3f(1E,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-
octényl)-7-oxabicyclo[2.2.lihepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle et 370 mg
de b) [lR-(la,2i(5Z),3(1E,3S),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2'.l]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
a) Analyse élémentaire: Calculé pour C2213604: C 72,49; H 9,96 Trouvé: C 72,24 ; H 10,01 b) Analyse élémentaire: Caiculé pour C22H3604: C 72,49; H 9,96 Trouvé: C 72,22 ; H 9,92
EXEMPLE 10
Acide [lR-(la,2P(5Z),39(1E,3R*),4")]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.l]hepta-2-yl]-5-hepténoique et Acide [IR-(la,2P(5Z),3(1E,3S), 4a)]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5hepténoique a) On prépare une solution de trioxyde de chrome/pyridine dans le dichlorométhane anhydre (à partir de 5,9 g (59 millimoles) de trioxyde de chrome, 9,5 ml (118 millimoles) de pyridine et 200 ml de dichlorométhane) et on agite à température ambiante pendant 25 min. On ajoute ensuite 8 g de terre de diatomées séchée une nuit à 100 C (produit
du commerce Celite) puis 2,61 g (9,8 millimoles) de [lR-(la,23(5Z),3P,4a)] -
7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le mélange en atmosphère
d'azote pendant 15 min puis on poursuit. On filtre le mélange Celite-
trioxyde de chrome et on lave le filtrat successivement à deux reprises par 100 ml à chaque fois d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, une fois par 200 ml de d'eau et une fois par 100 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre le mélange sous vide;
rendement: 2,34 g de [lR-(la,23(5Z),3P,4a)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
b) On prépare un réactif mélangé de Horner-Wittig à partir de 470 mg (9,8 millimoles) d'hydrure de sodium (débarrassé de
l'huile par lavage à l'hexane) et de 1,82 g (8,2 millimoles) de (2-oxo-
heptyl)-phosphonate de diméthyle dans 175 ml de diméthoxyéthane sec. Après préparation de ce réactif, on poursuit l'agitation en atmosphère d'azote pendant 30 min durant lesquelles il se forme une substance pâteuse. On ajoute une solution de 2,09 g (8,2 millimoles) du produit obtenu en a) ci-dessus dans 40 ml de diméthoxyéthane et on poursuit l'agitation pendant 3 h durant lesquelles le mélange devient homogène et prend une coloration jaune. On élimine le solvant sous vide et on partage le résidu entre l'éther et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche éthérée A la saumure, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre; on obtient 3,4 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie en phase liquidesous haute pression sur une colonne de gel de silice de
x 600 mm en utilisant comme éluant du benzène à 0,5% d'acétate d'éthyle.
On obtient 0,79 g de [lR-(la,2P(5Z),3P(1E),4a)]-7-[3-(3-oxo-l-octényl)-7-
oxa'.icyclo[2.2.1]hepta-2-yl.1-5-hepténoate de méthyle pur et 1,67 g de fractions mélangées. Ces dernières sont rechromatcgraphiées sur la même jlonne avec du b ànzène à 30% d'hexane comme fluant; on obtient encore 0,83 g de la trans-cétone pure. La combinaison des fractions pure donne
un rendement total de 1,62 g.
c) On ajcste goutte à goutte en atmosphère d'azote une roiut-on ce 3,8 ml [3,8 millimoles) de tri-sec-butylborohydrure de lithium à une solution de 1,26 g (3,5 millimoles) du composé obtenu en b) ci-dessus dans 15 ml de diméthoxyéthane sec à -78 C. On laisse la réaction se poursuivre à cette température pendant 30 min puis on l'arrête par aidition de 9 ml d'une solution saturée de chlorure d'armmnonium. On coule le mélange sur 20 mI de saumure et on extrait à l'acétate d'éthyle. On laïc les extraits avec une solution aqueuse à 50% d'éthanolamine afin d'aliminer les dérivés du type boranne puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre; on obtient un produit brut. On sépare les deux diastêréoisomres par chromatographie en phase liquide ou haute pression sur,ne colonne de gel de silice de 25 x 600 umm en utilisant du benzène à 2,3% d'acétate d'éthyle pour éluer l'isomère moins polaire (P-OH) et du benzène à 5% d'acétate d'éthyle pour éluer l'isomère plus
polaire (a-OH). On obtient ainsi 449 mg de [lR-(ia,2p(5Z),3f(1E,3R),4a)]7-
[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hepta-2-yl]-5-hepténoate de
méthyle (isomère D-OH) et 300 mg de [lR-(la,2p(5Z),3g(1E,3S),4a)]-7-
[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de
méthyle (isomère a-OH).
d) On prépare un mélange de l'isomère p-0H obtenu en c) ci-dessus (449 mg, 1,2 millimole) dans 65 ml de tétrahydrofuranne et 13 ml d'eau et on ajoute 504 mg (12 millimoles) d'hydroxyde de lithium dans 13 ml d'eau; on agite à 0 C en atmosphère d'azote pendant 3 h, puis nca maintient une nuit à 0 C. Pendant ce temps, le mélange devient homogène; on l'acidifie à pH 3 par une solution d'acide oxalique à 10%. On sature de chlorure de sodium et on extrait à trois reprises par 100 ml d'éther a chaque fois. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient une huile humide. On sèche cette huile en la dissolvant dans le dichlorométhane, sur sulfate de sodium. L'élimination des solvants sous vide donne 425 mg de l'acide brut qu'on purifie par dissolution dans une solution à 10% de carbonate de potassium, traitement au charbon, acidification par l'acide chlorhydrique et nouvelle extraction à l'éther. L'élimination du solvant donne 302 mg d'acide [lR-(la,2g(5Z),
3p(1E,3R),4a]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-
-hepténoique à l'état d'huile. Analyse élémentaire: Calculé: C 71,96; H 9, 78 Trouvé: C 71,85; H 9,66 e) On prépare un mélange de l'isomère P-OH obtenu en c) ci-dessus (398 mg, 1,1 millimole) dans 60 ml de tétrahydrofuranne et 12 ml d'eau et d'une solution de 462 mg (11 millimoles) d'hydroxyde de lithium dans 12 ml d'eau et on agite à température ambiante pendant 3 h. On dilue le mélange par 100 ml de saumure et on acidifie à pH 3 par l'acide chlorhydrique à 10%. On sépare le produit par extraction à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on concentre; on obtient l'acide brut qu'on purifie par redissolution dans une solution diluée de carbonate de potassium, lavage de la couche aqueuse au pentane, acidification par l'acide chlorhydrique dilué et nouvelle extraction à l'éther. On sèche la matière purifiée sous vide sur P205 à température ambiante pendant 5 jours; rendement: 100 mg d'acide [lR-(la,2f(5Z),3p(1E, 3S*),4a)]-7-[3hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténo!que. Analyse élémentaire Calculé pour C21H3404: C 71,96; H 9,78 Trouvé: C 71,68 ; H 9, 49
EXEMPLE 11
(Endo)-3,47,77a-tétrahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l(3H)-one (a) [lR(endo cis)1-7-oxabicyclo[2.2.l]heqta-5-ène-2 3-dicarboxyli9ue On traite une solution de 982 g (8,5 moles) d'acide maléique dans 2100 ml d'eau par 618 ml (8,5 moles) de furanne et on agite à température ambiante en récipient hermétique pendant 48 h. On élimine le furanne non converti et on traite la solution aqueuse par du charbon puis on filtre. On réfrigère le filtrat pendant une nuit. On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche sur P205; rendement:
250 g d'acide [LR-(endo,cis)]-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2,3-dicar-
boxylique fondant à 149-150 C.
(b) (Endo)-3a.4\7.7a-tétrahvdro-4:7-:éoxyisobenzofuramne-l(3H)-one On refroidit 90 ml d'anhydride trifluoroacétique à 0 C
et on traite par 10 g (0,0543 mole) d'acide [lR-(endo,cis)]-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-5-ène-2,3-dicarboxylique. On agite la dispersion à O'C jusqu'à dissolution complète (environ 10 min). On concentre le mr.lange sous vide à 0 C. On ajoute la substance solide obtenue à une dispersion
de 2,35 g (0,062 mole) de borohydrure de sodium dans 250 mi de tétrahydro-
furanne à 0 C. On agite ensuite le mélange de réaction à température ambiante pendant 2 h. On concentre le mélange sous vide. On refroidit le résidu solide au bain de glace et on le traite goutte à goutte par 75 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On extrait le mélange à trois reprises par ml à chaque fois de dichlorométhane. On lava les extraits combinés dans le dichlorométhane avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide; rendement: 3,3 g d'(endo)-3p,4,7,7a-tétrahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l(3H)-one qu'on recristallise dans un mélange benzène-pentane; rendement en produit
recristallisé: 2,1 g fondant à 121 C.
EXEMPLE 12
(Endo)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l-ol On refroidit à -780C une solution de 3 g (0,0197 mole) d'(endo)-3a,4,7,7a-tétrahydro-4, 7-époxyisobenzofuranne-l(3H)-one dans ml de toluène et on traite goutte à goutte en 5 min par une solution
de 26,3 ml (0,0395 mole) d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène.
On agite à -78 C pendant 20 min puis on arrête la réaction par addition goutte à goutte de 20 ml d'acide acétique à 10%. On laisse revenir à température ambiante. On coule dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 10% et
on extrait à sept reprises par 200 ml à chaque fois de dîchlorométhane.
On combine les extraits organiques et on les lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide. La chromatographie du résidu sur 200 ml de gel de silice Silicar CC-7 et l'élution par le dichlorométhane à 10% d'acétate d'éthyle donnent 1,6 g d'un produit qu'on recristallise dans
un mélange benzène-pentane; rendement: 1,5 g d'(endo)-l,3,3a,4,7,7a-
hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l-ol fondant à 108-110 C.
EXEMPLE 13
(Endo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-méthanol Lorsque, dans l'opération de l'exemple 3, on part de l'(endo)-l,3,3a,4,7, 7a-hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l-ol, on obtient
9 l'(endo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-méthanol.
EXEMPLE 14
(Endo)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-5,8-époxy-lH-benzopyranne-l-ol Lorsque, dans l'opération de l'exemple 4, on part de l'(endo)-3-(2-méthoxyéthényl)7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-méthanol,
on obtient l'(endo)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-5,8-époxy-lH-nenzopyranne-lol.
EXEMPLE 15
Acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-
ène-2-yl]-5-hepténoique Lorsque, dans l'opération de l'exemple 5, on part de l'(endo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2méthanol,
on obtient l'acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoYque.
EXEMPLE 16
[lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène 2-yl]-5-hepténoate de méthyle Lorsque,dans l'opération de l'exemple 6, on part de
l'acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-
hepténoique, on obtient le [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3-hydroxyméthyl)-7-
oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 17
* [lR-(la,2a(5Z),3a,4a)]-7-(3-formyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-
-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 7, on part du
[lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2yl]-
5-hepténoate de méthyle, on obtient le [lR-(la,2a(5Z),3a,4a)]-7-(3-formyl) -
7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 18
[1R-( 2a(5Z).3y(1E),4a]-7-[3-(3-oxo-1-octényl)-7-oxabicyclor2.2.1]-
hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 8, on part du [lR-(la,2a(5Z),3a,4a]-7-(3-formyl-7-oxabicyclo[2. 2.l].epta-5-cne-2-yl]- -hepténoate de méthyle, on obtient le [lR-(l%, 2a(5Z),3 (1E),4a]-7-[3- (3-oxo-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 19
[1R-(la,2a(5Z),3(1E,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoate de méthyle et
[lR-(la,2c(5Z),3a(1E,3S)4a)]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-5-èrne-2-yl]-5-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 9, on part du
produit-de l'exemple 18, on obtient respectivement le [lR-(la,2a(5Z),3a-
(1E,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-
2-yl]-5-hepténoate de méthyle et le [lR-(!a,2a(5Z),3a(1E,3Se),4a)]-7-
[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5hepténoate
de méthyle.
EXEMPLE 20
Acide [lR-(la,2a(5Z)3a(lE,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoique et
Acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3S),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoique Lorsque, dans l'opération de l'exemple 10c, on part du produit de l'exemple 18, en poursuivant comre dans les paragraphes d)
et e), on obtient respectivement l'acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3R),4a)]-
7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-6xabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2-yl]-5-
hepténoique et l'acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3S,4a)]-7-[3-(3-hydroxy-1-
octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1j]hepta-5-ène-2-yl]-5-hepténoique.
EXEMPLE 21
(Endo)-hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l(3H)-one (a) Acide [lR-(endo cis)]-7-oxabicyclo[2.2.l]hetane-2:3-dicarboxylique On agite énergiquement une dispersion de 33,8 g (0,18 mole) d'acide [1R-(endo,cis)-7oxabicyclo[2.2.1]hepta-5-ène-2,3- dicarboxylique et 800 mg de palladium à 10% sur charbon dans 1 litre d'éthanol absolu sous une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (on a alors absorbé 4460 ml d'hydrogène). On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide; on obtient 34 g de l'acide recherché. On prépare un échantillon analytique par
recristallisation de 3 g du diacide dans un mélange acétate d'éthyle-
pentane; on obtient 2,9 g d'acide fondant à 169-170 C.
(b) (Endo)-hexahydro-4 7-e2oxyisobenzofuranne-:l 3-dione On chauffe au reflux pendant 30 min une dispersion de
8,4 g (0,045 mole) d'acide [lR-(endo,cis)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-
dicarboxylique dans 80 ml de chlorure d'acétyle. On concentre la solution sous vide. On recristallise le résidu solide dans le benzène; rendement:
6 g de la dione recherchée fondant à 154-155 C.
(c) (Endo):-hexahydro-427-éeoxyisobenzofuranne-1(3H)-one On disperse 3,48 g (0,092 mole) de borohydrure de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à 0 C et on traite goutte à goutte en 10 min par une solution de 14,8 g (0,088 mole) d'(endo)-hexahydro-4,7époxyisobenzofuranne-1,3-dione dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on concentre sous vide. On refroidit au bain de glace et on traite goutte à goutte par 50 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On dilue le mélange par 100 ml de saumure et on extrait à cinq reprises par 200 ml à chaque fois de dichlorométhane. On combine les extraits organiques et on les sèche sur sulfate de sodium puis on les concentre sous vide. On redissout le résidu dans le dichlorométhane et on filtre sur gel de silice. On concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans l'heptane;
rendement: 6,8 g de la cétone recherchée fondant à 153-155 C.
EXEMPLE 22
(Endo)-octahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1-ol On refroidit à -78 C une solution de 8,03 g (0,052 mole) d'(endo)-hexahydro-4,7époxyisobenzofuranne-l(3H)-one dans 250 ml de toluène anhydre et on traite goutte à goutte en 5 min par une solution de ml (0,105 mole) d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite à -78 C pendant 20 min. On arrête la réaction par addition de 50 ml d'acide acétique à 10% et on laisse revenir à température ambiante. On traite par 25 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on extrait à sept reprises par 200 ml à chaque fois de dichlorométhane. On combine les extraits et on
les sèche sur bicarbonate de sodium solide puis on les concentre sous vide.
La recristallisation du résidu solide dans lVheptane donne 7,5 g d'(endo)-
octahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l-ol fondant à 132-133 C.
EXEMPLE 23
(Endo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol On prépare du diisopropylamidure de lithium en dissolvant
ml (1,0 mole) de diisopropylamine dans 600 ml de pentane, en refroi-
dissant au bain de glace et en ajoutant goutte à goutte,en 15 min, 311 ml de solution 2,42M de n-butyllithium dans l'hexane, soit 0,753 mole. On concentre le mélange de réaction sous vide; on obient le diisopropylamidure de lithium recherché qu'on redissout dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre; on ajoute cette solution goutte à goutte en 10 min à une dispersion de 259 g (0,755 mole) de chlorure de (méthoxyméthyl)triphénylphosphonium dans 3,7 litres de toluène anhydre refroidi au bain de glace. Le mélange de couleur rouge sombre est ajouté à 4 C pendant 15 min. On ajoute 39,2 g (0,251 mole) d'(endo)-octahydro-4,7époxyisobenzofuranne-1-ol et on agite à température ambiante pendant 3 h. On coule sur 2 litres de saumure et on règle à pH 7 par HC1 concentré. On extrait le mélange à trois reprises par 800 ml d'éther à chaque fois. On combine les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium puis on les concentre. On reprend le
résidu dans 1 litre d'éther et on place au réfrigérateur pendant une nuit.
On sépare l'oxyde de phosphine qui a précipité et on concentre la solution éthérée sous vide. On chromatographie le résidu sur 2 litres de gel de silice en éluant d'abord au trichlorométhane pur puis au dichlorométhane à 10% d'acétate d'éthyle et pour finir au dichlorométhane à 50% d'acétate d éthyle. Les fractions contenant le produit recherché sont concentrées
sous vide. Le résidu est distillé sous vide; rendement: 17 g d'(endo)-3-
(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2--méthanol bouillant à
C/O,001 mm Hg.
EXEMPLE 24
(Endo)-octahydro-5,8-époxy-lH-benzopyranne-3-ol
On dissout 2,3 g (0,013 mole) d'(endo)-3-(2-méthoxy-
éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dans 25 ml d'acide formique à 88% froid. On agite à température ambiante pendant 30 min. On refroidit la solution dans un bain de glace/sel et on règle à pH 7,0 par addition goutte à goutte de lessive de soude à 10%. On sature le mélange de chlorure de sodium et on extrait à quatre reprises par 100 ml à chaque fois de dichlorométhane. On combine les extraits organiques et on sèche sur sulfate de sodium puis on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur
ml de gel de silice neutre Silicar CC-7 en éluant d'abord au dichloro-
méthane puis au dichlorométhane à 5% d'acétate d'éthyle, au dichlorométhane à 20% d'acétate d'éthyle et pour finir à l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant l'hémi-acétal recherché sont combinées et concentrées. On obtient un échantillon analytique en distillant le résidu sous vide; rendement: 1 g d'(endo)-octahydro-5,8-époxy-lHbenzopyranne-3-ol fondant à 37-40 C
et bouillant à 125-130 C/O,001 mm Hg.
EXEMPLE 25
Acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-
2-yl]-5-hepténoique On traite goutte à goutte une solution de 9,17 g (0, 021 mole) de bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium dans 80 ml de diméthylsulfoxyde anhydre par les ions méthylsulfinylméthylure (provenant de 60 ml de diméthylsulfoxyde auquel on a ajouté 0,1 mole d'hydrure de sodium et qu'on a chauffé à 75 C jusqu'à. ce que le dégagement d'hydrogène cesse) jusqu'à coloration orangée persistante. On ajoute ensuite une seconde quantité des mêmes ions, égale à la première. On agite à température ambiante pendant 15 min puis on traite par une solution de 1,76 g (0,01 mole) d'(endo)-octahydro-5,8-époxy-lH- benzopyranne-3-ol dans ml de diméthylsulfoxyde. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on arrête la réaction par addition goutte à goutte d'une solution de 1,7 g d'acide acétique glacial dans 10 ml d'éther. On coule sur 100 ml de saumure, on règle à pH 4 par l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait à l'éther à quatre reprises avec 100 ml d'éther à chaque fois. On combine
les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre.
On traite le résidu par 100 ml de solution de bicarbonate de sodium à 5% et on agite pendant 15 min. On extrait le mélange à dix reprises par 50 ml de benzène à chaque fois, on acidifie par l'acide chlorhydrique à 10%, on sature de chlorure de sodium et on extrait à quatre reprises par 100 ml
d'éther à chaque fois.
On combine les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On redissout le résidu dans 25 ml d'éther et on place au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre l'oxyde de phosphine qui a précipité. On concentre le filtrat sous vide. On
reprend le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute de la dicy-
clohexylamine jusqu'à réaction basique. On recristallise la substance solide obtenue danq l'acétate d'éthyle. On filtre le précipité, on le redissout dans l'eau, on acidifie par l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on le concentre. On chromatographie le résidu sur 100 ml d'un gel de silice neutre à pH 7 (Silicar CC-7) en éluant à
l'acétate d'éthyle; rendement: 2 g d'acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a]-7-[3-
(3-hydroxymiéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoEque. Analyse élémentaire: Calculé pour C14H2204: C 66,12 H 8,72 Trouvé: C 66,23 ; H 8, 60
EXEMPLE 26
[lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-
-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 6, on part de l'acide [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5hepténoique,
on obtient le [lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 27
[lR-(la,2a(5Z),3a,4a)]-7-(3-formyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-
hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 7, on part du
[lR-(la,2a(Z),3a,4a)]-7-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-
-hepténoate de méthyle, on obtient le [lR-(la,2a(5Z),3a,4a)]-7-(3-formyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 28
[1R-(la,2a(5Z),3a(LE),4a)]-7-[3-(3-oxo-1-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-
hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 8, on part du
[lR-(la,2a(5Z),3a,4a)]-7-(3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl)-5-
hepténoate de méthyle, on obtient le [lR-(la,2a(5Z),3a(1E),4a)]-7-[3-(3-
oxo-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 29
[lR-(la,2a(5Z) 3a(1E,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle et
[lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3S),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle Lorsque, dans l'opération de l'exemple 10, on part du produit de l'exemple 18, on obtient respectivement le [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,
3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-
hepténoate de méthyle et le [lR-(la,2a(5Z),3a(lE,3S*),4a)]-7-[3-(3-
hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoate de méthyle.
EXEMPLE 30
Acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3R),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoique et
Acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3S),4a)1-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoique Lorsque,dans l'opération de l'exemple O10c, on part du produit de l'exemple 18 et on poursuit comme dans les paragraphes d) et e),
on obtient respectivement l'acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3R),4a)]-7-[3-
(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoique et
l'acide [lR-(la,2a(5Z),3a(1E,3S),4a)]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-hepténoique.
R E V E N D I CATIONS
1. Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptènes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 1H2-CH=CH-(alkylène inférieur)COOR1 (1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R2 est un groupe -CHO, -CH2OH et la ligne en trait interrompu
est une liaison supplémentaire facultative.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce
R est un groupe alkyle en C1-C4.
1 4 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce
R est un groupe méthyle.
4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractéri.
en ce que R2 est un groupe -CH20H.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet des composés de formule générale que que - CHO (x) o -O-Calkyle inférieur ou de formule générale
CH2 OH
-CHI l (XI)
à une réaction de Wittig, par exemple avec un halogénure de carboxyalkyl-
triphénylphosphonium, pour obtenir un produit de formule générale sé CH 2CH=CH-(alkylène inférieur)-COOH (XII) et, si nécessaire, on estérifie ce composé pour obtenir l'ester d'alkyle inférieur de formule (I), dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et R est un groupe -CH2OH, si nécessaire on oxyde cet ester pour obtenir un aldéhyde de formule (I), dans laquelle R2 est un groupe -CHO et,
si nécessaire, on transforme l'ester ci-dessus en acide libre.
6. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes sanguines, caractérisés en ce qu'ils
consistent en composés selon l'une des revendications I à 4.
7. Compositionb thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la
revendication 6, en association avec un support ou excipient convenable.
8. Formes d'administration des compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, capsules, solutions ou suspensions contenant environ à 500 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.
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