DE3515208A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge - Google Patents
7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analogeInfo
- Publication number
- DE3515208A1 DE3515208A1 DE19853515208 DE3515208A DE3515208A1 DE 3515208 A1 DE3515208 A1 DE 3515208A1 DE 19853515208 DE19853515208 DE 19853515208 DE 3515208 A DE3515208 A DE 3515208A DE 3515208 A1 DE3515208 A1 DE 3515208A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- value
- oxabicyclo
- solution
- i7hept
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptan-substituierte
Oxaprostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit entzündungshemmender und analgetischer Eigenschaft sowie
ferner mit Wirkungen auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich, beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen
Erkrankungen eignen. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I
(CH2)y-A-(CH2)m-COOR
15 _
'(CH2Jn-O-(CH2) -ChC-(CH2) -R1 (I)
0
und umfassen alle· Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe
der Formel -CH=CH- oder -(CHp)O- darstellt, y einen Wert von
0 bis 4- hat, m einen V/ert von O bis 8 hat, η einen Wert von
1 bis 4- hat, ρ einen Wert von 1 bis 12 hat, q einen Wert von O bis 5 hat, R ein Wasserst off atom, einen Niederalkjrlrest,
ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe
bedeutet und R ein Wasserstoffatom, einen
25 Niederalkyl-, Aryl oder Cycloalkylrest darstellt.
Die Bezeichnung "Niederalkyl-" oder "Alkylrest" bedeutet sowohl verzweigte als auch unverzweigte Reste mit bis zu
12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4—Dimethylpentjrl-,
Cctyl-, 2,2,4—Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-,
und Dodecylgruppe, sowie ihre verschiedenen verzweigtkettigen
Isomeren. Dazu gehören ferner auch Reste mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod- oder Trifluormethylsubstituenten,
Arylsubstituenten (d.h. Aralkyl), Alkoxysubstituenten, Halogenarylsubstituenten, Alkylaryl-
JjD !DZU ö
substituenten, Gycloalkylsubstituenten (d.h. Cycloalkylalkyl)
oder Alkylcycloalkylsubstituenten.
Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische
Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8
Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl und Cyclododecylgruppe, wobei jeder dieser Reste
mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten und/
oder 1 oder 2 Niederalkoxyresten substituiert sein kann.
Der Begriff "Arylrest" oder "Ar" betrifft monocyclische
und bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte
Phenyl- oder substituierte Faphthylgruppe, wobei der
Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2
Halogenatome, 1 oder 2 Niederalkylreste und/oder 1 oder 2 Niederalkoxyreste sein kann.
Der Begriff "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest"
bezieht sich auf die vorstehend genannten Niederalkylreste, die einen Arylsubstituenten, wie eine Benzyl-
oder Phenäthylgruppe aufweisen.
Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chloratome bevorzugt sind.
Die Bezeichnungen "(CH2)m If, "(CH2) " "(CH2)n", "(CH2) "
und "(CH2) " umfassen unverzweigte oder verzweigte Reste
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in)ier normalen Kette im Fall
von "(CHp) ", 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "(CH2)n" und "(CH2) " 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
in der normalen Kette im Fall von "(CH2) " und 0 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von
"(CH2) ". Auch diese Reste können einen oder mehrere Niederalkylsubstituenten
tragen. Beispiele für (CH2)m, (CH2) und (CH2) sind:
3515203
CH2, -CH-, -CH- ,
CH3 C2H5
-CH-CH-, -CH-CH2-, CH2CH2, (CH2 )3>
(CH2 )^,
CH3 CH3
3 CH3
(CH2)5, (CH2J6, (CH2)7, -22 2
CH3 CH3
-CH2-CH-CH-CH2- und -CH2-CH-CH2-CH-,
3evorsugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen A
eine Gruppe -(CH-O^- oder -CH=CH- bedeutet, j den Wert 1
hat, m einen Wert von 2 bis 5 hat, R ein Wasserstoffatom
darstellt, η den Wert 1, 2 oder 3 hat, ρ einen Wert von 1 bis 8 hat, q einen Wert von 0 bis 3 hat, R eine Methyl-
oder Äthylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Propyl-, Cyclohexyl-,
Cyclohexy!methyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenäthyl-
oder 3-Phenylpropylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden.
D1 <Ν
6 -
IQ CN
-Γ1 ο
ORIGINAL INSPECTED
j. Wenn y = ι , η - l und α -(αϊ) - ist
2
Induktion
H /Pd/C
-(CH.) CO.alkyl „ ....
ι 2'm 2 * Veretherung
CH2OH
HA
X- (CH ) -CSC- (CH ) -R
CH-O-(CH0) - CHC-(CIL) -R
2 p 2 q
HiA wenn α "(ch 2 )2
cjn ro ο co
Hydrolyse
Alkalimetall· hydroxid
(LiOH, NaOH,
KOH)
CH-CH=CH-(CH0) -CO-alkalimetall
£
2 m 2
-(CH2)p-C=C-(CH2)q-R'
Ia Säurebehandlung
CH -CH=CH-(CH„) -CO^H
2 2 m
2'p
IA
2'q
HIA
Hydrolyse
Alkalimetallhydroxid (LiOH, NaOH, KOH)
CH -(CH.) „-(CH ) CO alkalimetall
2 2 2 2 m 2
2 2 2 2 m 2
\ CH -Q-(CH ) -C = C-(CH ) -
2'P
Ib
Säurebehandlung
KJ CD CO
c. Wenn η 2 bis < 4 und y 1 ist
II
Collins — oxidation or >
HA
Wittig
CH.-CH=CH-(CHn) -CO^alkyl
£
2 m 2
CHO
or
CHO
CH.-A-(CH_) -CO-alkyl
λ ,
2 m 2
H3O
OCH V or V
lCH2>n-l
vi (wenn α -cH=CH-ist)
oder
vi1 (v/enn a . . -(CH3)2- ist)
O
I
(n-1 mal
wiederholen)
wiederholen)
: cc er
/N
III
CN
QD
Pi
■Ρ
:cc
fH (D
-P CQ
O Il
-P O •Η
OS
I
Pi
(D
S CQ
CN
<Ν
'ε
CN
O O
ICU
CN
CJ
•Η
JL
3:
-P CQ •Η
ti
ω
τ)
ο
> O
VIII
Hydrolys e
Alkali metall — hydroxid
CH2-CH=CH-(CH2)m-CO2alkali metall
-O-(CH2)p-C-C-<CH2)q-R
Ic
CH0-CH=CH-(CH.) CO_H
2 2 m 2
IC
VIII'
Hydrolys e
Alkali-
tydroxid
CH -(CH J-(CH ) -CO alkalimetall
2 2 2 2 m
Id
-(CH2)2-(CH2)m-CO2H
-C=C-(CH2) -R
1 W
ID
ω ■ο m
D. Wenn y=o, α -ch=ch- ist und. η 1 ist
OH
Wittig 0 Garboxyalkyl Ph PHaI
O B
H=CH-(ClI ) -COOH 2 m
Veresterung
CH=CH-(CH_) -COOalkyl 2 nt
X1
Veratherung
X-(CH2) -C=C-(CH2) R
CH=CH-(CH-) -COQ(CH.,) -C=C-(CHn) -R
2 m 2 ρ 2 q
-C C-(CH2) -R
XI
Hydrolyse
H=CH-(CH0) -CO I
m 2
m 2
CH-O- (CHJ C=C-(CHJ -R
2 p 2 q
2 p 2 q
XII
» 1 I »
y * »
ι t >
ι t >
ε. V/enn y=o, a
■ (CH2) 2- ist und η 1 ist
Reduktion
H2/Pd/C
-(CH2)m-COOalkyl
H2OH
Verätherung
X-(CH2)-C=C-(CH2)q-R
(CH ) -(CH ) -COO(CH ) -C=C-(CH ) -
.. Hydro Iys e
XIA
NCH -0-(CHJ -C=C-(CH.) -
O' 2 ^^—2 ρ
XIIA
2'q
LJ N. CZ CX
Wenn γ 2 ist, η 1 ist und A -CH=CH- ist
Wittig (D
(alkoxymethyl)Ph P Hai
Wiederholung Wittig (1)
CH2-CH2-CHO
CH-OH
Wittig (2)
CarboxyalkylPh P Hai
H2CH2-CH=CH- (CH2)m-co2H Veresterung
\ "CH-OH
XIII
vn
XIV
Verätherung
X-(CH2)-C=C-(CH2) -R
\ CH -0-(CH ) -C=C-(CHn) -R1
o 2 2 p 2 q
XV
cn rv)
Jb I bIUö
ORIGINAL INSPECTED
G. Wenn y 2 ist, η 1 ist und A -
- ist
Reduktion
XIV ^
XIV ^
H2/Pd/C
-(CH2)m-C02alkyl
Verätherung
CH OH
XIVA X-(CH2)p-C=C-(CH2)q-R
-(CH2)m-CO2~(CH3) "CSC-(CH2) -R
CH2-O-(CH2Jp-C=C-(CH2)q-R
XVA
CH CH CH CH - (CH ) -CO H
2 2 2 2 m 2
2 2 2 2 m 2
)p-C=C-(CH2)q-R
XVIA
) Ϊ J »
) M t *
'cn cn
JbIbZUb
(D
σ>
ο)
(D
to
ω .ο -ρ
:cö
(D
CJ
-P
co φ h Φ
σ | α | χ | ε | K | σ | α | CN |
"cn | CN | I | CN | ||||
CN | χ | O | CN | X | CN | ||
CJ | CJ | V | X | CJ | X | ||
U | CJ | ||||||
I | I | I | |||||
ο | ϊ | CJ | ο | ||||
III | CJ | hi | ι | ||||
CJ | I | V | |||||
I | X | ||||||
CJ | |||||||
I | |||||||
*"cN | |||||||
X | |||||||
CJ |
CN | (D |
X | CQ |
CJ | >ι |
I | γΗ 0 |
ϋ | |
B | ■σ >» |
ι | χ |
Ql
ORIGINAL INSPECTED
ι. Wenn y 5 oder Lv ist, η 1 ist und A
Redifction
H2/Pd/C
<CH2)y-CH2CH2- (CH2)m-CO2alKyl
CH OH
XIXA
(CH2)y-CH2CH2-(CH2)ni-CO2-(CH2)p-C=C-(CH2)q-R
XXA
Hydrolyse
XXIA
όΌ Ι DZUö
In der mit "A" bezeichneten Reaktionsfolge, in der in Formel
I y 1 ist und η 1 ist, wird ein eine Hydroxymethylgruppe enthaltender Niederalkylester, d.h. eine Verbindung der Formel
II (in der A -CH=CH- ist) oder IIA (in der A -(CH2)2"-ist),
hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, als Ausgangsverbindung
verwendet. Wenn A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, wird die Verbindung II einer Verätherung unterzogen, z.B. durch Umsetzung
einer Verbindung der Struktur
10 ι
A X-1
(.wobei X . . Cl, Br, I, -OSO2CH3
oder -OSO2-—(5)—CH3 ist)
in Gegenwart einer starken anorganischen Base, wie KOH oder NaOH, und eines geeigneten Lösungsmittels, zu einem Ester III.
Zur Herstellung des Esters IIIA (wobei A -(CHo)O- ist), wird
die Verbindung II nach der Reaktionsfolge "B" reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoff
-Katalysator, wobei die Hydroxymethylverbindung IIA
(in der A -(CH^)2- ist) erhalten wird. Die Verbindung IIA
wird wie vorstehend beschrieben veräthert, wobei der Ester IIIA erhalten wird (in dem A -(CH2)O- ist). Bei der Durchführung
der vorstehenden Umsetzung wird die Hydroxymethylverbindung II oder IIA in einem Molverhältnis zum Halogenid
A, d.h. II oder IIA:A im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1:5 eingesetzt. Es wird ein Lösungsmittel, wie Xylol, Tetrahydrofuran
(TKE1), Dirne thyl sulf oxid (DMSO) oder Dimethylformamid
(DKF) verwendet. Wenn X in der Ausgangsverbindung der Formel A ein Brom- oder Chloratom darstellt, v/ird eine Phasenübertragungs-Verätherung
durchgeführt, wobei THF als Lösungsmittel und ein Phasenübertragungs-Reagenz, v/ie Bu^NHSO^
oder (C6H1-CH2) (CH-,)-JJHSO^, verwendet wird.
In der mit "C" bezeichneten Reaktionsfolge, in der η in Formel
I einen Wert von 2 bis 4 hat, wird ein eine Hydroxy-
ORIGiNAL INSPECTED
methylgruppe enthaltender Niederalkylester, d.h. eine Verbindung
II, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, zur Erzeugung
des Aldehyds IV (in dem A -CH=CH- bedeutet) oder IV (in dem
A -(CHg^ bedeutet) verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds
IV, in dem A -CH=CH- ist, wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung
von II mit Chromtrioxid in Pyridin. Zur Herstellung des Aldehyds IV (in dem A -(CHg^- bedeutet), wird die Verbindung
II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, wobei die Hydroxymethy!verbindung
HA (in der A -(CHo)O- bedeutet) erhalten
wird. Die Verbindung HA wird zur Herstellung des Aldehyds IV (in dem A -(CHo)^- ist) einer Collins-Oxidation unterzogen.
Der Aldehyd IV oder IV wird zur Herstellung des Aldehyds VI oder VI1 (in dem η 2 bis 4 ist) verwendet, wobei eine Homologisierungsfolge
durchgeführt wird, z.B. eine Wittig-Reaktion mit (CgH1-)^P=CHOMe, gefolgt von Hydrolyse, (n-1) mal.
Der Aldehyd VI oder VI1 (in dem η 2 bis 4 ist) wird so in
die Verbindungen der Erfindung umgewandelt, in denen η 2 bis 4 ist, d.h. Verbindungen der Formeln VIII oder VIII1.
CH2-A-(CH2)m-C02-(CH2)P-C=C-(CH2
I <CH2>
2>2 to 4-0P^
O
(VIII wobei A -CH=CH- ist) (VIII· wobei A (CH2)2 ist)
Hierzu wird der Aldehyd VI oder VI1 unter Verwendung eines
Reduktionsmittels, v/ie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid,
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, reduziert, wobei ein Alkoholester VII oder VII1 entsteht, der wie vorstehend
beschrieben, zur Verbindung VIII oder VIII' veräthert wird.
Nach der Reaktionsfolge "D" können Verbindungen der Erfindung,
in denen y 0 ist und A -CH=CH- bedeutet, d.h. Verbindungen
XII, dadurch hergestellt v/erden, daß eine Verbindung B, hergestellt nach Beispiel 3 der US-PS 4- 14-3 054-, einer Wittig-Reaktion
unterzogen wird, beispielsv/eise nach der Beschreibung in Beispiel 6(c) der US-PS 4- 14-3 054·. Dazu wird B mit
einem Ccjrboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Carbcxypentyltriphenylphosphoniumbromid,
zur Hydroxymethylverbindung
Z umgesetzt, die nach der Veresterung zu X' zum Ester XI veräthert werden kann, welcher seinerseits zur
Säure XII hydrolysiert v/ird.
In der Umsetzungsfolge "E", bei der die Herstellung von Verbindungen
der Erfindung, in denen y 0 und A -(CB^^- ist,
angestrebt wird, wird die Hydroxymethylverbindung X1 durch
Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators
reduziert. Dabei wird die Hydroxymethylverbindung XA erhalten, die zum Ester XIA veräthert
und dann zur Säure XIIA hydrolysiert werden kann.
Verbindungen der Erfindung, in denen y 2 ist, A -CH=CH- bedeutet und η 1 ist, können gemäß Reaktionsfolge "F" dadurch
hergestellt werden, daß eine Ausgangsverbindung B einer Wittig-Reaktion unterzogen wird, die mit Wittig (1) bezeichnet
ist. Dazu v/ird B mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid,
z.B. nach der Beschreibung von Beispiel 4- der US-PS 4-14-3 054- zur Verbindung C umgesetzt. Das Verfahren
Wittig (1) v/ird an der Verbindung £ zur Herstellung der Aldehydverbindung D wiederholt. Der Aldehyd D_ wird dann
einem Verfahren Wittig (2) unterzogen, wobei D mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniuinhalcgenid, wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid,
zur Hydroxymethylverbindung XIII umgesetzt v/ird. Die Verbindung XIII wird verestert,
beispielsv/eise durch Umsetzung mit Diazomethan. Dabei entsteht der Ester XIV, der dann wie vorstehend
ORIGINAL INSPECTED
3515203
beschrieben zum Ester XV veräthert wird, v/elcher seinerseits zur Säure XVI hydrolysiert werden kann.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen y 2 ist, A -(CHp)^" bedeutet und η 1 ist, können nach der Reaktionsfolge "G" durch Reduktion der Hydroxymethylverbindung XIV
zur Verbindung XlVA hergestellt werden, die dann zum Ester XVA veräthert wird, welcher seinerseits wie vorstehend beschrieben,
zur Säure XVIA hydrolysiert wird.
10
Nach der Reaktionsfolge "H" können die Verbindungen der Erfindung,
in denen y 3 oder 4 ist, A -CH=CH- bedeutet und a. 1 ist, dadurch hergestellt werden, daß ein Aldehyd D einmal
dem Verfahren Wittig (1) unterzogen wird, wenn y den Wert hat, und ein zweites Mal, wenn y den Wert 4 hat. Es wird
der Aldehyd XVII erhalten, der dann nach dem Wittig-Verfahren (2) zur Säure XVIlI umgesetzt wird, die zum Ester XIX
verestert und anschließend zum Ester XX veräthert wird. Der Ester XX kann zur Erzeugung der Säure XXI hydrolysiert
20 werden.
Nach der Umsetzungsfolge "I" können die Verbindungen der Erfindung, in denen y einen Wert von 3 oder 4 hat, A -(C^^-
bedeutet und η den Wert 1 hat, durch Reduktion der Hydroxymethylverbindung
XIX zur Verbindung XIXA hergestellt werden, die dann zum Ester XXA veräthert wird, welcher seinerseits
zur Säure XXIA hydrolysiert wird.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen y 0, 2,3 oder 4 ist,
und η 2, 3 oder 4 ist, können durch Einsetzen der Hydroxymethylverbindungen
X, XA, XIV, XIVA, XIX oder XIXA anstelle der Hydroxymethy!verbindung II oder HA in der Reaktionsfolge C erhalten werden. Die Ester III, HIA, VIII oder
VIII1, XI, XIA, XV, XVA, XX und XXA können in die freien
Säuren umgewandelt werden, d.h. in Verbindungen der Formel
I (A IStCH=CH)
-oder
II (Aist (CH2 )2)
- 24- -
10
CH -A-(CH,) -CO-H
Δ Z HX Z
(CH2)n-0-(CH2)p-C3C-(CH2)q-RJ
Dazu werden die Ester mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid umgesetzt, wobei die Alkalimetallsalze
Ia, Ib, Ic oder Id entstehen. Diese werden dann mit einer Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Oxalsäure,
au den Säuren IA, IB, IC oder ID neutralisiert.
Das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz einer Säure der
Formel I der Erfindung kann durch Umsetzung einer Lösung einer solchen Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie
Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan und anschließender Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen
hergestellt werden, wobei das gewünschte Salz zurückbleibt.
20 25 30
Die Verbindungen der Erfindung haben, wie durch die Sternchen in der Formel I angegeben, vier Asymmetriezentren.
Auch alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen die Sternchen nicht aufgeführt sind, umfassen alle möglichen Stereoisomeren
der Verbindungen. Alle Stereoisomeren sind Teil der Erfindung.
35
Die verschiedenen Stereoisomerenformen der Verbindungen der
Erfindung, nämlich cis-exo, cis-endo und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können gemäß der Beschreibung in
den nachstehenden Ausführungsbeispielen unter Verwendung der Ausgangsstoffe und Anwendung der Verfahren gemäß US-PS
ORIGINAL INSPECTED
icon p
ι J ί- U U
- 25 -■
4- 14-3 05^ hergestellt v/erden. Beispiele für Stereoisomere
sind nachstehend aufgeführt.
Ie
--H
(CH2 Jn-O-(CH2 )p-C=C-(CH2)q-RJ
O H
If
(cis-endo)
)m-CO2R
O (CH2Jn-O-(CH2)p-CHC-(CH2
(cis-exo)
- - CH2-A-(CH2)m-(CH2)n-O-(CH2)p-CHC-(CH2)q-RJ
O H
(trans)
JO IDZUo
I- 26 -
15
Ih
0 (CH-J-O-(CH,J-CsC-(CH-) -R1
2'η
2'ρ
(trans J
Der Kern aller dieser Verbindungen wird aus Zweckmäßigkeit sgründen wie folgt gezeichnet:
20
25
30
35
Dabei ist aber zu verstehen, daß der Kern auch wie folgt
gezeichnet werden könnte:
gezeichnet werden könnte:
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiaraskuläre System. Sie eignen sich
z.B. als Inhibitoren der Thrombozytenaggregation, wie zur
Inhibierung der arachidonischen, säure induziert en Thrombozytenaggregation, z.B. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie coronar- oder cerebralen Thrombosen, sowie zur Inhibierung der mit Asthma verbundenen Bronchialverengung. Sie sind auch selektive Thromboxan Ap-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren, und haben eine
gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie bei Angina-pectoris. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung Arachidonsäure-Cyclocxygenase-Inhibitoren und eignen sich als analgetische
Inhibierung der arachidonischen, säure induziert en Thrombozytenaggregation, z.B. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie coronar- oder cerebralen Thrombosen, sowie zur Inhibierung der mit Asthma verbundenen Bronchialverengung. Sie sind auch selektive Thromboxan Ap-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren, und haben eine
gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie bei Angina-pectoris. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung Arachidonsäure-Cyclocxygenase-Inhibitoren und eignen sich als analgetische
ORIGINAL INSPECTED
3515203
Wirkstoffe in der Art von Aspirin und Indomethacin. Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle entzündungshemmende
Wirkstoffe in der Art von Indomethacin und Phenylbutazon, wie sich bei dem Carragenin-induzierten Ödem-Test
bei der Ratte zeigt; vgl. Winter und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 14-1 (1963), S. 369. Sie können zur Verminderung
von Gelenkschwellungen, -Weichheit, -schmerz und -Steifheit bei Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis benutzt
werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral
an verschiedene Sauger gegeben v/erden, die an solchen Erkrankungen
leiden, z.B. Katzen oder Hunde. Die Wirkstoffmenge
soll innerhalb eines Dosierungsbereiches von 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2
bis 25 mg/kg bei einer Gabe in einer einzigen oder zwei
bis vier täglichen Teildosen liegen.
Der Wirkstoff kann in Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen eingesetzt werden, die
etwa 5 bis 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung
und eines Gemisches von Verbindungen der Formel I enthalten. Die Wirkstoffe können üblicherweise mit physiologisch verträglichen
Trägern, Bindemitteln, Zusatzstoffen, Konservierungsmittein,Stabilisatoren
oder Geschmacksstoffen verbunden
werden, die in der pharmazeutischen Praxis bekannt sind. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen
sich zusätzlich als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturangaben sind in 0C, soweit nichts anderes angegeben.
1 Beispiel 1
/Λ a ,2B(Z) ,3ß,4wJ7-7-^5-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester
A. /7T α ,2B(Z) ,3β,4·α_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^Z.2.17-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(a) Durch tropfenv/eise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetylchlorid
zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid
hergestellt. Dieses Gemisch wird mit 5,0 g (27 mMol) (exo)-3-(2-Methoxyäthen7l)-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan-2-methanol,
gelöst in 5 ml Pyridin;versetzt. Das erhaltene
Gemisch v/ird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt v/ird in 3 x 200 ml
Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2 χ 400 ml 5/3 Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt ein gelbes Öl, das durch Hindurchführen durch, eine kurze Kieselgel-Säule
(150 ml) mit Dichlormethan gereinigt wird. Ausbeute:
4,42 g an Öl.
(b) Sine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des Öls in 500 ml
Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml V/asser wird mit
31,1 g (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 10 Minuten gerührt und dann
v/ird das gesamte Gemisch in eine Lösung gegossen, die 200 g Kaliumiodid in 2 Liter V/asser enthält. Beim Schütteln verschwindet
die gelbe Farbe und das Gemisch wird mit 3 x 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit
Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Eindampfen ergibt 3,7 g Material, das beim Stehen im Eisschrank kristallisiert.
(c) Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
(hergestellt durch Erhitzen von 300 mg Hatriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei 75°C bis die
Wasserstoffentwicklung aufhört) zu einer Lösung von 5,32 g
ORIGINAL INSPECTED
3515203
(12 niMol) 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in
100 ml Dimethylsulfoxid ;ri.rd ein Wittig-Reagenz in Dimethylsulfoxid
(getroclaiet über Calciumhydrid) hergestellt. Nachdem
zum ersten Mal eine mehr als 10 Sekunden dauernde orange färbung erzielt ist, liird eine äquivalente Menge Base
zur Erzeugung des Ylids zugegeben. Diese tieforange Lösung wird dann mit einer Lösung des Produktes von Teil (b) in
20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann durch Zugabe von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt
und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte
ergibt ein öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird,bis kristallines Triphenylphosphinoxid
im Gemisch entsteht. Dieses Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10$ Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht
wird mit Salz gesättigt und mit Äther extrahiert, aus dem beim Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen 2,43 g Rohprodukt
anfallen. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10$ wässrige
Natronlauge gerührt und durch Ansäuern und Extraktion mit Äther wieder abgetrennt. Das Produkt wird an 500 g Kieselgel
mit 5O/5O Essigsäureäthylester und Hexan als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 600 mg Säure, die beim Stehen kristallisiert. Sie wird zweimal aus Essigsäureäthylester-Cyclohexan
umkristallisiert, wobei 320 mg /7T & ,2ß(5Z) ,3ß,4<x7-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
erhalten werden.
(d) Nach dem Verfahren von Beispiel 7 der US-PS 4 143 054
wird die Säure von Teil (c) in den entsprechenden Methylester umgewandelt.
B. /Λ a,2ß(Z),3ß,4a_7-7-/3-/^r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-
bicyclo/2.2.17hept-2-yl/-5-heptensäure-2-hexinylester
Ein Gemisch von 650 mg pulverisiertes KOH (11,6 mMol) in
19 ml trockenes Xylol wird unter einer Argon-Atmosphäre
unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 10 ml Xylol abdestilliert. Das Gemisch wird in einer Lösung von 560 mg (1,34-mKol)
Alkohol-Methylester (Titelverbindung A) in 12 ml trokkenes Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches
wird durch destillative Entfernung von Xylol um 7 ml verringert.
Dann wird das Realctionsgemisch mit einer Lösung von 1,4-6 ε (8,3 ol-Ioi) 2-Hexinyl-1-mesylat in 11 ml trockenes
Xylol versetzt. V/eitere 5 ml Xylol v/erden sodann abdestilliert.
Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gekühlte
Reaktionsgemisch wird zwischen jeweils 25 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 1Ii HCi auf den pH-Wert
2 angesäuert. Sodann wird die wäßrige Schicht in zwei Mengen von je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird chromatographisch an 34- g
Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther (4-:1)
als Lauf mittel durchgeführt. Ausbeute: 190 mg (34-#) der
Ester-Titelverbindung B (34$) und 190 mg (34$) leicht verunreinigte
Ester-Titelverbindung B.
/T oc, 2ß ( Z ), 3ß, 4-a_7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 190 mg (0,46 mMol) des Esters von Beispiel 1
in 3,5 ml TKH1 wird mit Argon gespült. Unter Rühren wird die
Lösung dann mit 0,7 ml Viasser und 1,4- ml 1N Lithiumhydroxidlösung
versetzt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wird mit 1,0 ml Methanol versetzt, wodurch ein homogenes Gemisch erhalten
wird. Diese Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Realctionsgemisch wird dann zwischen jeweils
20 ml gesättigte Kochsalzlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 1N Salzsäure auf den
pH-Wert 4- angesäuert und dann mit 2 χ 20 ml Essigsäureäthyl-
ORIGINAL INSPECTED
ester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an $0 g Kieselgel
unter Verwendung von 2% Methanol/Methr/lenchlorid als Laufmittel
durchgeführt. Ausbeute: 126 mg Titelverbindung (9^vO·
TLC: Kieselgel, 4# Methanol/Methylenchlorid, Jod, Rf = 0,32.
Analyse für C20H30O4: ber.: C 71,82 H 9,04
gef.: C 71,66 Ξ 9,21.
/7T α ,2ß, 3ß,4 jy_7-7-/3-Zr2-Hexinyloxy)-methyJ-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-2-hexinylester
A. (1 c<,2ß,3ß,4a)-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-
hept-2-yl7-heptansäure-methylester
800 mg (3,0 mMol) /7T & ,2B(Z) ,3ß,4ct_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
hergestellt wie in Beispiel 1, werden in 120 ml Essigsäureäthylester
gelöst und unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5%
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Dann wird die Argonatmosphäre
gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt,
durch ein Celite-Bett filtriert und eingedampft. Ausbeute:
25 73Ο mg der Titelverbindung A.
B. (1 cx,2ß,3ß,4cx)-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-2-hexinylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des Alkohol-Esters von vorstehendem Teil A anstelle des Alkohol-Esters
von Beispiel 1A die Titelverbindung erhalten.
/7T ot, 23, 3ß,4 q_7-7-Z3-/r2-Hexinyloxy)-methyl/^-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird bei Verwendung des
JO I DZUÖ
Eexinylesters von Beispiel 3 anstelle des Hexinylssters
von Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
/Iß,2 ς* (Z),3fi,4ß7-7-/5-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /1ß,2cx (5Z) ,3£, W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Sine Lösung von 2,68 g Alkohol von Beispiel 1, Teil A in 175 nil Dimethylformamid wird mit 13,16 g Fyridiniumdichromat
versetzt. Dieses Gemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 8 g Pyridiniumdichromat zugesetzt.
Das Gemisch wird weitere 24 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt und der '
erhaltene Niederschlag durcheinen Celite-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das
erhaltene dunkelbraune öl wird durch 60 g Kieselgel 60 geführt und mit 5# Methanol/Methylenchlorid eluiert, wobei 1,86 g
20 Öl erhalten werden.
Das öl wird chromatographisch an 150 g Kieselgel 60 mit
1:1:0,01 Pentan-Äther-Essigsäure als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,63 g /fFß,2o<
(Z) ,3 cx,4ß7-7-/5-(Carboxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
und 0,31 g /fß,2a(Z),3ß,4ß7-7-/3-(Garboxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester;
15CNMR(CDCl5, 15,0 MHz) £
177,0, 17^,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3 46,2,
33,^, 32,3, 29,2 26,6, 25,8, 24,7.
Eine Lösung von 350 mg /1B,2ä(5Z), 3ß, 4ß7-7-/5-( Garb oxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylestersäure
und 0,35 ml Triäthylamin in 3,0 ml trockenes THF wird
unter Ar auf O0C abgekühlt. Dann wird die Lösung unter Rühren
tropfenweise mit 0,24 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 50 Minuten bei O0C
ORIGINAL INSPECTED
gerührt und dann mit 20 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Das
Gemisch wird durch MgSCk filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml absolutes
Äthanol und 3,3 ml trockenes THE1 gelöst. Diese Lösung wird
in einem Eisbad gekühlt und dann mit 80 mg NaBH2, versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C gerührt und dann wird das
Eisbad entfernt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 25 ml eiskalte 1N HCl gegossen. Die wäßrige Schicht wird
mit 3 x 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die rohe
Titelverbindung A als Alkohol erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 22 g Kieselgel unter
Verwendung von 2% Methanol/Methylenchlorid als Laufmittel.
Ausbeute: 250 mg Alkohol-Titelverbindung A. 1^C NMR (CDClx,
15,0 MHz) S 174,1, 130,0, 128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7,
51,4, 47,8, 33,4, 32,7, 29,8, 26,6, 24,7, 23,7-
B. ΛΒ, 2 cc (5Z) , 3ß (E) ,40 7-/3-/t2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-
20 bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von /Iß,2<x(Z),3ß,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
anstelle von /1ß,2oi(5Z)-3 (X,4ß7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.iZEept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
die Titelverbindung erhalten.
/ϊ α ,2ß, 3ß ,4- a_7-7-/3-^5-Methyl-3-hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.i7hept-2-yl7-heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung von 5-Methyl-hex-3-ynyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
/T Of,2ß(Z),3ß,4ct_7-7-/5Ti4-Octinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
s
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung
JO I 0 Z UO
von Oct-4-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
Λ oc,2ß(Z),3ß,^<x.7-7-/3-£6-Phenyl-2-hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 6-Phenyl-hex-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
/T <X,2ß(Z) ,3ß,^-<x7-7-/3-ip-Cyclohexyl-5-methyl-3-pentinyloxy)
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 5-Cyclohexyl-5-methyl-pent-3-ynyl-methansulfonat anstelle
von Eex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2oc(Z),3ß,4ß7-7-/3-£S-Dodecinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird bei Verwendung von
6-Dodecinyl-methansulfonat anstelle von Hex-3-ynyl-1-meaylat
die Titelverbindung erhalten.
(1 ot,2ß,3ß,4oc)-7-/3-£*10-Gyclopentyl-6-decenyloxy)-methyl7-7-oxabicycl
o/2*. 2. i7hept-2-yl7-hept ansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und A- wird bei Verwendung
von lO-Cyclopentyldec-ö-ynyl-methansulfonat anstelle
von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.
/T a,2ß(Z) ,3ß,^-o(_7-7-^31C5-Cyclohexyl-2-pentinyloxy)-inethyl7-7-OXBbICyClO^.
2. i7hept-2-yl7-5-lieptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwen-
ORIGINAL INSPECTED
dung von 5-Cyclohexyl-pent-2-ynyl-methansulfonat anstelle
von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.
/7T ot,2ß(Z) ,3ß ,if-(x7-7-/3-/r3-Butinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 3-Butinyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-i-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
IO
IO
Bei· spiel 14-
(1 &,2ß,3ß,4- (X)-7-/3-/r5-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung
von Hex-5-ynyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
/Ϊ t*,2ß(Z) ,3ß ,4«7-7-/3-/2-(2-Hex inyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-5-h.ept
ensäure
A. /7T QL,2ß(Z) ,3ß,4-<x7-7-/3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
In einen trockenen, -100 ml fassenden D^eihals-Rundkolben
mit Stabrührer werden 12,9 g (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
((CgHc)^P -CHoOCH^Cl")
und 235 ml destilliertes Toluol (gelagert über Molekularsieb)
eingespeist. Die erhaltene Suspension wird im Eisbad unter Argon gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise
mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kaliumtert.-amylat
in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei O0C gerührt wird. Dann
wird innerhalb von 35 Minuten durch einen Tropftrichter eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) /Ϊ <X,2ß(Z) ,3ß,4-cx7-7-/5-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-
methylester in 60 ml Toluol zugegeben, wobei das Eisbad
JO I DZUÖ 36 - .::.:.. ' :.-:'
noch am Platz bleibt. Die Reaktion wird dann durch Zugabe
von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgeschreckt.
Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und wird umgehend
in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit
4- x 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen
werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl in einem
weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingeengt.
Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge chromatographisch an einer Kieselgel-Säule
LPS-1 gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind: (A) /1ß,2 ex (5Z) ,3 ct,4ß7-7-/5-(2-0xo)-äthyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
(B) /Iß,2oc-(5Z),3 <x ,4ß7-7-/5-(2^Methoxy)-äthendiyl7-7-oxabicyclo-
15 /2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester und (C)
/1ß,2oc (5Z) ,3 <x ,W-7-/3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo-/2.2.1/hep
c-2-yl7-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden zur Umwandlung in die
Verbindung (A) mit Trifluoressigsäure behandelt.
B. /Λ oc,2B(Z),3ß,^c<7-7-/5-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
"U^ S (5 mMol) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol v/erden
mit 0,19 g (5 mMol) KaBH^ bei O0C in einer Argon-Atmosphäre
behandelt. Nach Λ Stunde Rühren bei O0C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2N HCl auf pH 2 abgeschreckt. Das
Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemisch in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung
wird mit gesättigter Katriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wird der Äther abdestilliert, wobei die Titelverbindung B erhalten wird.
C. /7ia,2ß(Z),3ß,zK3t_7-7-/5-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxa-
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach den Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird bei Verwendung
ORIGINAL INSPECTED
des Alkohols aus vorstehenden Teil B anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A, die Titelverbindung erhalten.
/ϊβ,2α (Z) ,3ß,W-7-/3-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/5.2.17hept-2-yl7-5-keptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird unter Verwendung
von /iß,2 ex,(Z) ,3ß,4ß7-7-Z3-51ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
anstelle von /Tß,2or (5Z) ,-3
(X,A-ß7-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäure-methylester
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17 /ϊ σ,2ß,3ß,4a7-7-Z3-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-
15 /S^.^hept-^-yl^-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird bei Verwendung von (1 Ä,2ß,3ß,4c<
)-7-Z3-EOrmyl-7-oxabicycloZ2.2.i7hep-o-2-yl7-heptansäure-methylester
anstelle von /;iß,2GC(Z),3ß,zt-ß7-7-/3-Eormyl-7-oxabicyclOy/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-
20 methylester die Titelverbindung erhalten.
/T of ,2ß(Z),3ß,^o_7-7-/3-/2-(7-Phenyl-2-heptinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird bei Verwendung von 7-Phenylhept-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
/5Ta,2 ot.(5Z) ,5ß, W^-Z^-Z^-O-Cyclopropyl-e-methyl-^-nonyriyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird bei Verwendung von 9-Gyclopropyl-6-methyl-non-4~ynyl-methansulfonat anstelle
von Hex-2-ynyl~1-mesylat die Titelverbindung erhalten.
JO I DZ Uö
1 Beispiel 20
/Ä c*,2ß(Z) ,3ß,z}-(X.7-7-/3-ZZi:-(2-Hexinylox7)-but7l7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /7Fc3f,2ß(Z),3ß,^of_7-7-/5-(3-Qxo)-propvl-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil A, wird bei Verwendung
von /;Tc3(,2ß(Z),3ß,4o^7-7-/5-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicTclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäure-methylester
anstelle von /1<x,2ß(Z),3ß,4o(_7-7-/3-5Ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
die Titelverbindung erhalten.
B. /7F Ct ,2B(Z) ,3ß,4α7-7-Z5-C4-Oxo)-butyl-7-oxabicycl0/2.2.17-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 15» Teil A, wird bei Verwendung
des Aldehyds von vorstehendem Teil A anstelle von /3F ο ,2B(Z) ,3ß,4oc7-7-/5-iOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
die Titelverbindung erhalten. 20
C. /7TB,2 a (Z ),3 <X , W-7-/5-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-keptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 15? Teil B, wird bei Verwendung
des Titel-Aldehyds B anstelle von /T ot,2ß(Z) ,3B,4-ol7-5
7_/3_(2-Oxo)-äthyl^-oxabicyclo/^.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
der Titel-Alkohol C erhalten.
D. /Λ oC,2ß(Z),3ß,4(X_7-7-/5-/zi:-(2-Hexinyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Alkohols von vorstehenden Teil C anstelle des in Beispiel
1, Teil A verwendeten Alkohols die Titelverbindung erhalten.
ORIGINAL INSPECTED
1 Beispiel 21
/Ϊ oc,2ß(Z) ,3ß,4c<J7-7-/3-/4-(8-Cyclohexyl-5-octinyloxy)-
butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7h.ept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird bei Verwendung von
8-Cyclohexyl-oct-5-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
/Λ cn ,2B(Z),3ßΛ<x7-7-/3-Z5-(7-Phenyl-2-heptinyloxy)-butyl7-7~oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird bei Verwendung von 7-Phenylhept-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat
die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 23
^Tß,2ß(Z) ,3 oc,A-ß7-7-/5-/r2-Hexinyloxy)~methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
A. (1ß,2<x,3 o^,^-ß)~cis-exo-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyl-
20 oxymethyl-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan
Eine Suspension von 11,4- g Lithiumaluminiumhydrid (300 mMol,
1,6 Äquiv.) in 400 ml trockenes THI1 wird bei O0C tropfenweise
mit einer Lösung von 32 g (exo)-Hexahydro-4-,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion
(cis-exo-aldehyd), hergestellt gemäß Beispiel 1 der US-PS 4 143 054 (190 mMol) in 400 ml trockenes
THF innerhalb 1 Stunde versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt, auf O0C abgeschreckt und
durch langsame Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung
abgeschreckt und filtriert. Der Feststoff wird mit 3 x ^0G ml
Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 32 g (1ß,2 o*,3 o<_,4ß)-cis-exo-7-0xabicyclo-/2.2.i7heptan-2,3-dimethanol
als farbloser Feststoff.
Eine Lösung von 10 g (63,2 mMol) des vorstehend erhaltenen Diols in 40 ml trockenes THF wird bei O0C tropfenweise
3 b Ί b Z U
innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit 55 ml einer 12,5
Gewichtsprozent Lösung von Phosgen in Toluol (63,2 mMol, 1 Aquiv.) versetzt. Dann wird 15 Minuten Argon durch das Reaktionsgemisch
geleitet. Das Gemisch wird eingedampft, wobei (1B,2 öl,3 cx,4ß)-cis-exo-2-Hydroxymethyl-3-chlorcarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan
in Form eines rohen Öls erhalten wird.
Das vorstehend erhaltene Öl wird in 30 ml trockenes Methylenchlorid
gelöst und auf -500C gekühlt. Diese Lösung wird
dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml Fyridin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten
gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird hierauf sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische
Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 10,7 g (1ß,2 <x,3 <x,4-ß)-cis-exo-7-Cxabicyclo/2.2.i7heptan-2,3-dimethanol-carbonat
als kristalliner Feststoff.
Sin Gemisch von 10,7 g (58,1 mMol) des vorstehend erhaltenen cyclischen Carbonats in 100 ml Isopropanol wird 24- Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei
14-,4 g (1ß,2 cc,3 oc,4-ß)-cis-exo-2-Hydroxymethyl-3-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/S^.i/heptan
als viskoses Cl erhalten werden.
Eine mechanisch gerührte Suspension von 18,02 Pyridiniumchlorchromat
in 112 ml trockenes Methylenchlorid wird in einer Menge mit einer Lösung von 12,02 g (1ß,2 <x,3 ö^,4-ß)-cis-exo^-Hydroxymethyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo</2.2.i/heptan
in 12 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
dann mit 120 ml Diäthyläther verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der gummiartige Rückstand
mit 3 x 70 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten
ORIGINAL INSPECTED
organischen Lösungen werden durch ein kurzes Florosil-Bett
filtriert und der Filterkuchen mit 5 x 50 ml Äther gewaschen.
Die Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 10,12 g (85$) (1ß,2 ot ,3 <x,4ß)-cis-exo-2-Formyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/^^
.17-heptan erhalten werden. 15C NMR (CDCl3, 15,0 Mz) <S 201,0,
154,0, 77,8, 77,1, 72,1, 65,8, 57,6, 4-7,3, 29,1, 28,8,
21,5.
S. 1ß,2ß,3 c<_,4-ß)-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyloxymethyl-
7-oxabicyclo/2". 2.17heptan
Eine Lösung von 10,12 g des vorstehend erhaltenen Aldehyds in 170 ml Methanol wird unter Argon im Eisbad gekühlt. Die
Lösung wird dann unter Rühren mit 0,85 g NaOCH., versetzt.
Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch
innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird unter vermindertem
Druck um 50$ vermindert und dann wird die Lösung in 500 ml
gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 10,4- g feuchtes Rohprodukt erhalten werden. Azeotrope Entfernung des Wassers
mit Methylenchlorid ergibt 6,19 g (61$) der Titelverbindung als Gemisch der Isopropyl- und Methylcarbonate.
13C NMR (CDCl3, 15,0 MHz)<S 199,4, 154,3, 79,1, 76,6, 71,9,
68,2, 59,1, 53,2, 4-3,3, 28,8, 26,0, 21,5-
C. (1ß,2ß,3 oc^ß^-^-Methoxyäthenyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/S.
2 .I7heptan
Eine Aufschlämmung von 11,28 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid
wird innerhalb von 10 Minuten bei -150C
unter Rühren tropfenweise mit 19,9 ml 1,4-2 M KO-tert.-amylat
in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und dann in ein Bad mit 0 C gestellt. Die erhaltene
JO !0ZUO
42 - ----·-■■·--
burgundrote Lösung wird tropfenweise innerhalb von 2 Stunden und 40 Minuten mit einer Lösung von 5»69 g Aldehyd-Titel
verbindung B in 34 ml THl versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann auf -150C abgekühlt und langsam
mit 11,4 ml Acetaldehyd versetzt. Nach 30 Minuten Rühren
wird das Gemisch in 250 ml halbgesättigte Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit 3 x 250 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Rohprodukt eingedampft. Dieses wird an 150 g
Kieselgel unter Verwendung von 1$ Methanol/Methylenchlorid
als Laufmittel chromatographiert, wobei zwei Fraktionen mit
einem Gehalt von 2,1 g und 4,2 g Titelverbindung C erhalten werden. Letztere wird in Hexan digeriert, wobei 1,62 g Enoläther-Titelverbindung
erhalten werden. 1^ C NMR (CDCl5,
15,0 MHz) 6 149,0, 148,4, 104,3, 101,0, 80,4, 79,3, 78,6,
71,7, 69,0, 68,5, 56,1 49,9, 44,7, 29,5, 24,3, 23,9, 21,6.
D. (1ß,2ß,3 ot,4ß)-2-(i1ormylmethyl)-3-isopropyloxycarbonyl-
oxymethyl-7-oxabicyclo/2\ 2. i/heptan
Eine Lösung von 3,72 g Titel-Enoläther C in 75 ml THP wird
unter Rühren mit 298 ml 20$ Trifluoressigsäure versetzt. Nach 6 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 0 neutralisiert. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und die wäßrige Schicht mit 3 x 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum rohen Titel-Aldehyd D eingedampft. 1^C NMR .(CDCl,,
15,0 MHz) 6 200,5, 154,3, 78,8, 78,5, 71,8, 68,8, 49,3,
45,2, 38,8, 29,1, 23,8, 21,5.
E. /fTß,2ß(Z),3 oC,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Aufschlämmung von 9,16 g 4-(Carboxybutyl)-triphenyl-
ORIGINAL INSPECTED
■ 43 -
phosphoniumbromid in 150 ml Toluol wird bei -15°C tropfenweise
unter Rühren mit 26 ml 1,42 M KG-tert.-amylat in Toluol
versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und beim Erwärmen
auf Raumtemperatur werden weitere 1,56 ml 1,42 M KD-tert.-amylat
in Toluol zugegeben. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt und hierauf langsam mit einer Lösung von 3,78 g
des vorstehend erhaltenen rohen Titel-Aldehyds D in 30 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, dann auf 00C abgekühlt und mit
einer Lösung von 5 ^l Essigsäure in 5 ml Toluol versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
und 200 ml Essigsäureäthylester gegossen. Die wäßrige Schicht wird auf pH 3,5 bis 4,0 angesäuert und
3 x mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in I50 ml Isopropyläther im Eisbad
digeriert, wobei ein klebriger Peststoff erhalten wird. Die Lösung wird abdekantiert und unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei 4,5 g rohe Titel-Säure E erhalten werden.
,3 oL,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 4,5 g rohe Titel-Säure E in 25 ml Methanol
wird mit 2,25 g getrocknetes, pulverisiertes Amberlyst I5-Harz
versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Tage bei Raumtemperatur .gerührt, dann mit 26 ml Diäthyläther verdünnt und
durch ein Celite-Bett filtriert. Das Celite-Eett wird wiederholt
mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird üb3r Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 2,86 g Rohprodukt eingedampft. Wiederholte Chromatographie
des Materials gibt 0,34 g Titel-Ester I zusammen mit zahlreichen unreinen Fraktionen, die geringe Mengen
des Titel-Esters enthalten. 15C NMR (CDCl5, 15,0 MHz) <5
173,9, 129,3, 128,5, 79,2, 78,9, 65,0, 52,5, 4-5,4, 33,2, 29,6, 28,6, 26,5, 24,5, 23,7.
! t Z U ö
G. /^ß,2ß(Z),3oc,W-7-/3-/t2-Eexinyloxy)-methyl7-7-oxabi-
cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Titel-Alkohol-Methylesters E anstelle des Alkohol-Methyl esters
von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von /7T ot,2ß(Z) ,3ß,4<x7-7-/5-/T2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in Methanol wird mit einer äquivalenten Menge tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan
behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiele 25 und 26
/T oc,2ß(6Z) ,3ß,4a-7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabi-
cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure und
/Λ oc,2 oc(6Z),3ß,4c^7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yJ^6-hept
ensäure
A. /7T oC ,2ß(6Z) ,3ß,4-o(_7-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure
und
B. fl<*,2 oe(6Z), 3ß,4<x_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure
Eine Aufschlämmung von Carboxypentyl-triphenylphosphoniumbromid
in TEP wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 1,4 M KO-tert.-amylat in Toluol behandelt. Nach vollständiger
Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann unter
Rühren mit einer Lösung der in Beispiel 1, Teil A (b) hergestellten Verbindung in THP tropfenweise innerhalb von 30
Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 15
Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und mit Essigsäure abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand
QRlGINAL INSPECTED
in gesättigter Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden dann
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen. Extrakte v/erden durch Zugabe von wäßriger Salzsäure
auf pH etwa 3*5 angesäuert und dann mehrmals mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt
erhalten wird. Das Rohprodukt wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 C verestert und dann chromatographisch
an Kieselgel gereinigt, wobei die Ester-Titelverbindungen erhalten werden.
C. /Λ Ot ,'2ß(6Z) ,3ß,4<x7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-
oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-6-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung der Titel-Ester A und B anstelle des Esters von Beispiel 1,
Teil A die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
/Λ CL,2ß(5Z),3ß,4ct7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-octensäure
A. (1 Ä,2ß,3ß,4c^.)-3-/3-(Hvdroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-propionaldehyd
Eine Aufschlämmung von 1,09 kg (3,18 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
in 3 Liter über Burdick und Jackson-Sieb getrocknetem Tetrahydrofuran wird auf 00C abgekühlt und
innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit 1,4· M Kalium-tert.-amylat
in Toluol (1910 ml, 2,67 Mol) versetzt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird 1 Stunde bei O0C gerührt. Das Gemisch
wird dann langsam innerhalb von 5 Minuten mit festem Hemiacetal (B), hergestellt gemäß Beispiel 3 der US-PS 4- 14-3 054-
und Beispiel 1, Teil A (b) (1,28 Mol) behandelt. Die Temperatur steigt nach und nach auf 23°C an. Das Gemisch wird
90 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf O0C abgekühlt und langsam innerhalb
.. .. . JOIDZUö
von 10 Minuten mit 124 ml (2,2 Mol) Acetaldehyd behandelt. Das Gemisch wird mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit 10$
Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Dann wird das Gemisch mit 7x2 Liter Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten itherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Das
erhaltene Gemisch wird mit 4 Liter Isopropyläther behandelt und etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann 90 Minuten
auf -100C abgekühlt und darauf filtriert. Die Peststoffe
werden sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft.
Dieser ölige Rückstand wird 2 Stunden mit 4000 ml Wasser behandelt und kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht
wird abdekantiert und der ölige Rückstand noch 2 χ mit 1 Liter Wasser behandelt. Nach der dritten Waschung verfestigt
sich der Rückstand und wird filtriert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden unter vermindertem Druck auf 3,5 Liter
eingeengt. Das trübe Gemisch wird durch ein Celite-Bett filtriert.
Das Filtrat wird erneut auf ein Volumen von 2,3 Liter eingeengt. Die trübe Lösung wird im Eisbad abgeschreckt
und langsam mit 683 ml konzentrierte Salzsäure behandelt.
Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung durch langsame Zugabe von 720 g festes
Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird durch
ein Celite-Bett filtriert und dann mit 4x2 Liter Hexan
und anschließend 10 χ 2 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 1 Liter Hexan digeriert,
filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung (Hemiacetal £ in der Reaktionsfolge
i1) erhalten wird. Das vorstehend beschriebene Wittig-Verfahren wird mit dem Hemiacetal C anstelle des
Hemiacetals B wiederholt, wobei der Titel-Aldehyd erhalten wird.
ORIGINAL INSPECTED
B. /T cx.,2ß(5Z),5ß,zi-oc7-8-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxatiicyclo-
fd.,2.. i7hept-2-yl7-octensäure-metliylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A wird bei Verwendung
des vorstehenden Titel-Aldehyds A anstelle der Verbindung von Beispiel 1, Teil A (b) die Titelverbindung erhalten.
C. /Ϊ (X,2ß(Z) , 3£,4 <x7-8-/^3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-
bicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-octensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des Titel-Esters B anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A
die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 28 und 29
/5T <x ,2ß(2E) ,3ß ,4<x7-7-/3-(2-Eexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-heptensäure
und /T c*,28(2Z),3ß,4c^7-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/^2*.
2.17hept-2-yl7-heptensäure
A. /TöL,2ß,3ß,4o.7-5-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-
hept-2-yl7-pentanal
Nach dem Verfahren von Beispiel 27, Teil A wird bei Verwendung von (1 CK ,2ß,3ß,4a)-3-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-propionaldehyd
anstelle des Hemiacetals B (vgl. Reaktionsfolge D oder I), (1 o^,2ß,3ß,4ot)-4-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-butanal
erhalten. Dann wird bei der Wiederholung des Verfahrens von Beispiel
27, Teil A mit (1 σ ,2ß,3ß,^CX.)-4-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-butanal
der Titel-Aldehyd A erhal-
30 ten.
3. /Λ α,2ß(2E),3ß,4^7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure-methylester und C. /Λ Of ,2ß(2Z) ,3ß,^(7_7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7heptensäure-methylester
Eine Lösung des Titel-Aldehyds A in Methanol wird mit
Carbomethoxymethylen-triphenylphosphoran versetzt. Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene viskose Öl mit Diäthyläther
digeriert. Das ausgefällte Triphenylphosphinoxid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei ein Gemisch der Ester (E) und (Z) erhalten wird. Die Reinigung durch Chromatographie liefert die
reinen Titel-Ester.
10
10
D. /Λ oi ,2ß(2E),3ß,4iX.7-7-Z"-(2-iHexiliy1oxy)-me'til7i7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-heptensäure
und /5T σ ,2ß(2Z) ,3ß,4oc7-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden bei Verwendung der Titel-Ester B und C anstelle des Esters von Beispiel 1,
Teil A die Titelverbindungen erhalten.
/Tß,2 α (Z) ,3 α ,4fi7-7-/3-/?T-(2-Hexinyloxy)- äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester
A. /iß,2 & (Z),3 σι ,4ß7-7-/3-/i-(Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 1,31 g (4,91 mMol) /Tß,2a (Z) ,3 a ,4ß/-7-(
3-Ilormyl-7-oxabicyclo/2.2.17hept-5-en-2-yl7-5-heptensäur emethylester,
hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, wird innerhalb
von 10 Minuten unter Rühren bei -780C und unter Argon
mit 1,64 ml 3 M CEUMgBr tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 5 Minuten gerührt und dann wird das Aceton-Trockeneis-Bad entfernt. Das Reaktionsgemisch wird weitere
12 Minuten gerührt und dann mit 1 ml Methanol abgeschreckt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 20 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit einer Lösung von 40 ml Wasser und 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung verdünnt.
Die wäßrige Schicht wird mit 3 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über
ORIGINAL INSPECTED
4-9 -
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1,58 g Titel-Alkohol-Methylester,
der ohne weitere Reinigung verwendet wird. TLC: Kieselgel, 4$ Methanol/Methylenchlorid, Rf = 0,25, Jod.
B./Iß,2 ex (ζ) , 3 <y ,4ß7-7-Z3-/fT-(2-Hexinyloxy)-äthylZ-7-oxa-
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Alkohols von vorstehendem Teil A anstelle des Alkohols
von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 31 bis 4-5
Nach den in der Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Verfahren können die folgenden weiteren Verbindungen
einschließlich aller Isomeren davon hergestellt werden.
(CH2)y-A-(CH2)m-CO2H
10
15
30
35
Beisp.Nr. | Σ | A | m | η | E_ | 2 | R1 |
31. | 1 | (CH2)2 | 1 | 1 | 2 | 0 | C5H11 |
32. | 2 | CH=CH | 2 | 2 | 4 | 2 | C2H5 |
33. | 3 | (CH2J2 | 3 | 4 | 6 | 0 | C6H5 |
34. | 4 | CH=CH | 0 | 3 | 8 | 4 | C6H5CH2- |
35. | 0 | (CH2)2 | 8 | 2 | 10 | 0 | O |
36. | 1 | CH=CH | 7 | 1 | 12 | 5 | <rv |
37. | 2 | (CH2J2 | 6 | 3 | 7 | 3 | C6H13 |
38. | 3 | CH=CH | 5 | 4 | 5 | 1 | C2H5 |
39. | 4 | (CH2)2 | 0 | 1 | 3 | 4 | C6H5(CH2J2 |
40. | 0 | CH=CH | 2 | 1 | 1 | 2 | CH3 |
41. | 4 | CH=CH | 3 | 2 | 1 | 3 | CH3 |
42. | 3 | (CH2)2 | 4 | 3 | 2 | 2 | O |
43. | 2 | (CH2J2 | 0 | 4 | 2 | 0 | C6H5 |
44. | 1 | (CH2J2 | 2 | 2 | 3 | 2 | C2H5 |
45. | 1 | (CH2J2 | 2 | 3 | 3 | 3 | C6H5CH2 |
r ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
15 Patentansprüche
1. 7-Oxabicycloheptan-substituierte Oxaprostaglandin-Analoge
der allgemeinen Formel I
■ ( CH2 )y-A- (CH2 )m-CO2R
20
(CH2 Jn-O- (CH2 )p-C=C-(CH2 Jg-R-1- (I)
O
und alle Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -(ΟΗρ)ρ darstellt, y einen Wert von
O bis 4- hat, m einen Wert von Λ bis 8 hat, η einen Wert
von 1 bis 4- hat, ρ einen Wert von 1 bis 12 hat, q einen Wert von O bis 5 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest,
ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe
bedeutet und R ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylrest darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.
515208
3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
^. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der η den Wert 1 hat.
5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der η den Wert 2, 3 oder 4- hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ρ den Wert 1 hat und die Gruppe -(CHo) -R einen
Niederalkylrest darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, y den Wert 1 hat,
m einen Wert von 2 bis 4- hat, η den Wert 1 oder 2 hat,
ρ den V/ert 1 oder 2 hat, q den Wert 1 oder 2 hat, R ein Wasserstoffatom ist
alkylrest darstellt.
alkylrest darstellt.
Wasserstoffatom ist und R einen Hiederalkyl- oder Cyclo-
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 hat,
η den V/ert 1 hat, ρ den Wert 1 hat, q den Wert Λ hat,
R ein Wasserstoffatom oder eine 2-Hexinylgruppe bedeutet
und R einen Niederalkylrest darstellt.
9. /Ϊ oc,2ß(Z),3ß,zl-oi7-7-/3-/(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
oder ihr 2-Hexinylester, sowie alle Stereoisomeren davon.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei
der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei
der Behandlung von Schmerzzuständen und Entzündungen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/604,717 US4542157A (en) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3515208A1 true DE3515208A1 (de) | 1985-10-31 |
Family
ID=24420735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19853515208 Withdrawn DE3515208A1 (de) | 1984-04-27 | 1985-04-26 | 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4542157A (de) |
JP (1) | JPS60233086A (de) |
CA (1) | CA1256888A (de) |
DE (1) | DE3515208A1 (de) |
FR (1) | FR2563522B1 (de) |
GB (1) | GB2158064B (de) |
IT (1) | IT1217295B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1256887A (en) * | 1983-03-14 | 1989-07-04 | Steven E. Hall | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs |
US4749715A (en) * | 1987-03-02 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (de) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
EP0013607B1 (de) * | 1979-01-05 | 1983-03-23 | National Research Development Corporation | Substituierte Bicyclo (2,2,1)Heptane und Bicyclo (2,2,1) Hept-2-ene und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen |
US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
US4416896A (en) * | 1982-05-17 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
CA1256887A (en) * | 1983-03-14 | 1989-07-04 | Steven E. Hall | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs |
-
1984
- 1984-04-27 US US06/604,717 patent/US4542157A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-22 CA CA000477304A patent/CA1256888A/en not_active Expired
- 1985-04-09 GB GB08509009A patent/GB2158064B/en not_active Expired
- 1985-04-23 IT IT20453/85A patent/IT1217295B/it active
- 1985-04-25 FR FR8506325A patent/FR2563522B1/fr not_active Expired
- 1985-04-26 JP JP60092156A patent/JPS60233086A/ja active Pending
- 1985-04-26 DE DE19853515208 patent/DE3515208A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8520453A0 (it) | 1985-04-23 |
JPS60233086A (ja) | 1985-11-19 |
IT1217295B (it) | 1990-03-22 |
GB2158064A (en) | 1985-11-06 |
GB8509009D0 (en) | 1985-05-15 |
US4542157A (en) | 1985-09-17 |
GB2158064B (en) | 1987-10-07 |
CA1256888A (en) | 1989-07-04 |
FR2563522B1 (fr) | 1986-12-19 |
FR2563522A1 (fr) | 1985-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH647222A5 (de) | 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. | |
DE3400757A1 (de) | 7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoge | |
EP0656896B1 (de) | Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2229035A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
DE3544138A1 (de) | Tetrahydrothienylsubstituierte prostaglandin-analoge | |
DE3346047A1 (de) | 7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoge | |
DE3515208A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge | |
DE1643122A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen,die sich von Prostaglandin ableiten,sowie von Verbindungen mit prostaglandinaehnlicher Aktivitaet | |
DE3539218A1 (de) | Bicycloheptansubstituierte aether | |
DE3401986A1 (de) | 7-oxabicycloheptansubstituierte carbamatprostaglandin-analoge | |
DE2224655A1 (de) | Tricyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2719244A1 (de) | Neue derivate des 11-desoxy-prostaglandin-f tief 2 , verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE3502512A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge | |
DE2510818C2 (de) | Neue Prostaglandin-Analoge sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel die diese enthalten | |
EP0150015A2 (de) | Norbornan- und Norbornencarbonsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3605880A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-substituierte prostaglandin-analoge | |
DE3431479A1 (de) | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptan-verbindungen | |
DE3601841A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-derivate | |
CH618680A5 (de) | ||
DE3715208A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-substituierte amido-carbamoyl-prostaglandin-analoge | |
DE3606431A1 (de) | Thiabicycloheptan-substituierte aminoprostaglandin-analoge | |
DE2337581A1 (de) | Derivate von 9-hydroxy-13-trans-prostensaeure | |
DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
DE3728350A1 (de) | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptan-hydroxamsaeure-derivate | |
DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |