DE3515208A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptan-substituierte Oxaprostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit entzündungshemmender und analgetischer Eigenschaft sowie ferner mit Wirkungen auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich, beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I

(CH₂)_y-A-(CH₂)_m-COOR

15 _

'(CH₂J_n-O-(CH₂) -ChC-(CH₂) -R¹ (I) 0

und umfassen alle· Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -(CHp)O- darstellt, y einen Wert von 0 bis 4- hat, m einen V/ert von O bis 8 hat, η einen Wert von 1 bis 4- hat, ρ einen Wert von 1 bis 12 hat, q einen Wert von O bis 5 hat, R ein Wasserst off atom, einen Niederalkjrlrest, ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, einen

25 Niederalkyl-, Aryl oder Cycloalkylrest darstellt.

Die Bezeichnung "Niederalkyl-" oder "Alkylrest" bedeutet sowohl verzweigte als auch unverzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4—Dimethylpentjrl-, Cctyl-, 2,2,4—Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, und Dodecylgruppe, sowie ihre verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren. Dazu gehören ferner auch Reste mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod- oder Trifluormethylsubstituenten, Arylsubstituenten (d.h. Aralkyl), Alkoxysubstituenten, Halogenarylsubstituenten, Alkylaryl-

JjD !DZU ö

substituenten, Gycloalkylsubstituenten (d.h. Cycloalkylalkyl) oder Alkylcycloalkylsubstituenten.

Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl und Cyclododecylgruppe, wobei jeder dieser Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten und/ oder 1 oder 2 Niederalkoxyresten substituiert sein kann.

Der Begriff "Arylrest" oder "Ar" betrifft monocyclische und bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Faphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 Niederalkylreste und/oder 1 oder 2 Niederalkoxyreste sein kann.

Der Begriff "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bezieht sich auf die vorstehend genannten Niederalkylreste, die einen Arylsubstituenten, wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe aufweisen.

Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chloratome bevorzugt sind.

Die Bezeichnungen "(CH₂)_m ^If, "(CH₂) " "(CH₂)_n", "(CH₂) " und "(CH₂) " umfassen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in)ier normalen Kette im Fall von "(CHp) ", 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "(CH₂)_n" und "(CH₂) " 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "(CH₂) " und 0 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von

"(CH₂) ". Auch diese Reste können einen oder mehrere Niederalkylsubstituenten tragen. Beispiele für (CH₂)_m, (CH₂) und (CH₂) sind:

ORIGINAL INSPECTED

3515203

CH₂, -CH-, -CH- ,

CH₃ C₂H₅ -CH-CH-, -CH-CH₂-, CH₂CH₂, (CH₂ )_3> (CH₂ )^,

CH₃ CH_{3 3} ^CH3

(CH₂)₅, (CH₂J₆, (CH₂)₇, -_{22 2}

CH₃ CH₃

-CH₂-CH-CH-CH₂- und -CH₂-CH-CH₂-CH-,

3evorsugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen A eine Gruppe -(CH-O^- oder -CH=CH- bedeutet, j den Wert 1 hat, m einen Wert von 2 bis 5 hat, R ein Wasserstoffatom darstellt, η den Wert 1, 2 oder 3 hat, ρ einen Wert von 1 bis 8 hat, q einen Wert von 0 bis 3 hat, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Propyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexy!methyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenäthyl- oder 3-Phenylpropylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden.

D¹ <Ν

6 -

IQ CN

-Γ¹ ο

ORIGINAL INSPECTED

j. Wenn y = ι , η - l und α -(αϊ) - ist

2

Induktion

H /Pd/C

-(CH.) CO.alkyl „ ....

ι 2'm 2 * Veretherung

CH₂OH

HA

X- (CH ) -CSC- (CH ) -R

CH-O-(CH₀) - CHC-(CIL) -R 2 p 2 q

HiA wenn α "^(ch ₂ ⁾2

cjn ro ο co

Hydrolyse

Alkalimetall· hydroxid (LiOH, NaOH, KOH)

CH-CH=CH-(CH₀) -CO-alkalimetall £ 2 m 2

-(CH₂)_p-C=C-(CH₂)_q-R'

Ia Säurebehandlung

CH -CH=CH-(CH„) -CO^H 2 2 m

CH_n-O- (CH_n) -C=C- (CH_n) _-R

2'p

IA

2'q

HIA

Hydrolyse

Alkalimetallhydroxid (LiOH, NaOH, KOH)

CH -(CH.) „-(CH ) CO alkalimetall
2 2 2 2 m 2

\ CH -Q-(CH ) -C = C-(CH ) -

2'P

Ib

Säurebehandlung

KJ CD CO

c. Wenn η 2 bis < 4 und y 1 ist

II

Collins — oxidation or >

HA

Wittig

CH.-CH=CH-(CH_n) -CO^alkyl £ 2 m 2

CHO

or

CH₂-(CH₂)₂-(CH₂)_m-C0₂alky1

CHO

CH.-A-(CH_) -CO-alkyl λ , 2 m 2

H₃O

OCH V or V

^lCH2>n-l

vi (wenn α -cH=CH-ist)

oder

vi¹ (v/enn a . . -(CH₃)₂- ist)

O I

(n-1 mal
wiederholen)

: cc er

/N

III

CN

QD

Pi

■Ρ

:cc

fH (D

-P CQ

O Il

-P O •Η

OS I

Pi

(D

S CQ

CN

<Ν

'ε

CN

O O

ICU

CN

CJ •Η

JL

3:

-P CQ •Η

ti

ω τ) ο

> O

VIII

Hydrolys e

Alkali metall — hydroxid

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-CO₂alkali metall

-O-(CH₂)_p-C-C-<CH₂)_q-R

Ic

CH₀-CH=CH-(CH.) CO_H 2 2 m 2

CH₂)_n-O-(CH₂)_p-C=C-(CH₂)_q-R

IC

VIII'

Hydrolys e

Alkali-

tydroxid

CH -(CH J-(CH ) -CO alkalimetall 2 2 2 2 m

Id -(CH₂)₂-(CH₂)_m-CO₂H

-C=C-(CH₂) -R

1 W

ID

ω ■ο m

D. Wenn y=o, α -ch=ch- ist und. η 1 ist

OH

Wittig 0 Garboxyalkyl Ph PHaI

O B

H=CH-(ClI ) -COOH 2 m

Veresterung

CH=CH-(CH_) -COOalkyl 2 nt

X¹

Veratherung

X-(CH₂) -C=C-(CH₂) R

CH=CH-(CH-) -COQ(CH.,) -C=C-(CH_n) -R 2 m 2 ρ 2 q

-C C-(CH₂) -R

XI

Hydrolyse

H=CH-(CH₀) -CO I
m 2

CH-O- (CHJ C=C-(CHJ -R
2 p 2 q

XII

» 1 I »

y * »
ι t >

ε. V/enn y=o, a

■ (CH₂) ₂- ist und η 1 ist

Reduktion

H₂/Pd/C

-(CH₂)_m-COOalkyl

H₂OH

Verätherung

X-(CH₂)-C=C-(CH₂)_q-R

(CH ) -(CH ) -COO(CH ) -C=C-(CH ) -

.. Hydro Iys e

XIA

^NCH -0-(CHJ -C=C-(CH.) -

O' 2 ^^—2 ρ

XIIA

2'q

LJ N. CZ CX

Wenn γ 2 ist, η 1 ist und A -CH=CH- ist

Wittig (D

(alkoxymethyl)Ph P Hai

Wiederholung Wittig (1)

CH₂-CH₂-CHO

CH-OH

Wittig (2)

CarboxyalkylPh P Hai

H₂CH₂-CH=CH- (CH₂)_m-co₂H Veresterung

\ "CH-OH

XIII

vn

CH₀CH₂-CH=CH-(CH ) -CO alkyl

XIV

Verätherung

X-(CH₂)-C=C-(CH₂) -R

\ CH -0-(CH ) -C=C-(CH_n) -R¹ _o 2 2 p 2 q

XV

cn rv)

Jb I bIUö

ORIGINAL INSPECTED

G. Wenn y 2 ist, η 1 ist und A -

- ist

Reduktion
XIV ^

H₂/Pd/C

-(CH₂)_m-C0₂alkyl Verätherung

CH OH

XIVA X-(CH₂)_p-C=C-(CH₂)_q-R

-(CH₂)_m-CO₂~(CH₃) "CSC-(CH₂) -R

CH₂-O-(CH₂Jp-C=C-(CH₂)_q-R

XVA

CH CH CH CH - (CH ) -CO H
2 2 2 2 m 2

)_p-C=C-(CH₂)_q-R

XVIA

) Ϊ J »

) M t *

'cn cn

JbIbZUb

(D

σ>

ο)

(D

to

ω .ο -ρ

:cö

(D

CJ

-P

co φ h Φ

σ	α	χ	ε	K	σ	α	CN
	"cn	CN		I	CN
CN	χ	O	CN	X	CN
CJ	CJ	V	X	CJ	X
		U		CJ
I			I	I
ο		ϊ	CJ	ο
III		CJ	hi	ι
CJ		I	V
I		X
CJ
I
*"cN
X
CJ

CN	(D
X	CQ
CJ	>ι
I	γΗ 0
ϋ
B	■σ >»
ι	χ

Ql

ORIGINAL INSPECTED

ι. Wenn y 5 oder ^Lv ist, η 1 ist und A

Redifction

H₂/Pd/C

<CH₂)_y-CH₂CH₂- (CH₂)_m-CO₂alKyl

CH OH

XIXA

(CH₂)_y-CH₂CH₂-(CH₂)_ni-CO₂-(CH₂)_p-C=C-(CH₂)_q-R

CH₂-O-(CH₂) -C=C-(CH₂) -VC

XXA

Hydrolyse

CH₂-O-(CH₂)_p-C=C-(CH₂)_q-

XXIA

όΌ Ι DZUö

In der mit "A" bezeichneten Reaktionsfolge, in der in Formel I y 1 ist und η 1 ist, wird ein eine Hydroxymethylgruppe enthaltender Niederalkylester, d.h. eine Verbindung der Formel II (in der A -CH=CH- ist) oder IIA (in der A -(CH₂)₂"-ist), hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, als Ausgangsverbindung verwendet. Wenn A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, wird die Verbindung II einer Verätherung unterzogen, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Struktur

¹⁰ ι

A X-¹

(.wobei X . . Cl, Br, I, -OSO₂CH₃ oder -OSO₂-—(5)—CH₃ ist)

in Gegenwart einer starken anorganischen Base, wie KOH oder NaOH, und eines geeigneten Lösungsmittels, zu einem Ester III. Zur Herstellung des Esters IIIA (wobei A -(CHo)O- ist), wird die Verbindung II nach der Reaktionsfolge "B" reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoff -Katalysator, wobei die Hydroxymethylverbindung IIA (in der A -(CH^)₂- ist) erhalten wird. Die Verbindung IIA wird wie vorstehend beschrieben veräthert, wobei der Ester IIIA erhalten wird (in dem A -(CH₂)O- ist). Bei der Durchführung der vorstehenden Umsetzung wird die Hydroxymethylverbindung II oder IIA in einem Molverhältnis zum Halogenid A, d.h. II oder IIA:A im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1:5 eingesetzt. Es wird ein Lösungsmittel, wie Xylol, Tetrahydrofuran (TKE¹), Dirne thyl sulf oxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DKF) verwendet. Wenn X in der Ausgangsverbindung der Formel A ein Brom- oder Chloratom darstellt, v/ird eine Phasenübertragungs-Verätherung durchgeführt, wobei THF als Lösungsmittel und ein Phasenübertragungs-Reagenz, v/ie Bu^NHSO^ oder (C₆H₁-CH₂) (CH-,)-JJHSO^, verwendet wird.

In der mit "C" bezeichneten Reaktionsfolge, in der η in Formel I einen Wert von 2 bis 4 hat, wird ein eine Hydroxy-

ORIGiNAL INSPECTED

methylgruppe enthaltender Niederalkylester, d.h. eine Verbindung II, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, zur Erzeugung des Aldehyds IV (in dem A -CH=CH- bedeutet) oder IV (in dem A -(CHg^ bedeutet) verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds IV, in dem A -CH=CH- ist, wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung von II mit Chromtrioxid in Pyridin. Zur Herstellung des Aldehyds IV (in dem A -(CHg^- bedeutet), wird die Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, wobei die Hydroxymethy!verbindung HA (in der A -(CHo)O- bedeutet) erhalten wird. Die Verbindung HA wird zur Herstellung des Aldehyds IV (in dem A -(CHo)^- ist) einer Collins-Oxidation unterzogen.

Der Aldehyd IV oder IV wird zur Herstellung des Aldehyds VI oder VI¹ (in dem η 2 bis 4 ist) verwendet, wobei eine Homologisierungsfolge durchgeführt wird, z.B. eine Wittig-Reaktion mit (CgH₁-)^P=CHOMe, gefolgt von Hydrolyse, (n-1) mal.

Der Aldehyd VI oder VI¹ (in dem η 2 bis 4 ist) wird so in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt, in denen η 2 bis 4 ist, d.h. Verbindungen der Formeln VIII oder VIII¹.

CH₂-A-(CH₂)_m-C0₂-(CH₂)P-C=C-(CH₂

I <^CH2>

2>2 to 4-0P^ O

(VIII wobei A -CH=CH- ist) (VIII· wobei A (CH₂)₂ ist)

Hierzu wird der Aldehyd VI oder VI¹ unter Verwendung eines Reduktionsmittels, v/ie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, reduziert, wobei ein Alkoholester VII oder VII¹ entsteht, der wie vorstehend beschrieben, zur Verbindung VIII oder VIII' veräthert wird.

Nach der Reaktionsfolge "D" können Verbindungen der Erfindung, in denen y 0 ist und A -CH=CH- bedeutet, d.h. Verbindungen XII, dadurch hergestellt v/erden, daß eine Verbindung B, hergestellt nach Beispiel 3 der US-PS 4- 14-3 054-, einer Wittig-Reaktion unterzogen wird, beispielsv/eise nach der Beschreibung in Beispiel 6(c) der US-PS 4- 14-3 054·. Dazu wird B mit einem Ccjrboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Carbcxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur Hydroxymethylverbindung Z umgesetzt, die nach der Veresterung zu X' zum Ester XI veräthert werden kann, welcher seinerseits zur Säure XII hydrolysiert v/ird.

In der Umsetzungsfolge "E", bei der die Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in denen y 0 und A -(CB^^- ist, angestrebt wird, wird die Hydroxymethylverbindung X¹ durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators reduziert. Dabei wird die Hydroxymethylverbindung XA erhalten, die zum Ester XIA veräthert und dann zur Säure XIIA hydrolysiert werden kann.

Verbindungen der Erfindung, in denen y 2 ist, A -CH=CH- bedeutet und η 1 ist, können gemäß Reaktionsfolge "F" dadurch hergestellt werden, daß eine Ausgangsverbindung B einer Wittig-Reaktion unterzogen wird, die mit Wittig (1) bezeichnet ist. Dazu v/ird B mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid, z.B. nach der Beschreibung von Beispiel 4- der US-PS 4-14-3 054- zur Verbindung C umgesetzt. Das Verfahren Wittig (1) v/ird an der Verbindung £ zur Herstellung der Aldehydverbindung D wiederholt. Der Aldehyd D_ wird dann einem Verfahren Wittig (2) unterzogen, wobei D mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniuinhalcgenid, wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur Hydroxymethylverbindung XIII umgesetzt v/ird. Die Verbindung XIII wird verestert, beispielsv/eise durch Umsetzung mit Diazomethan. Dabei entsteht der Ester XIV, der dann wie vorstehend

ORIGINAL INSPECTED

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beschrieben zum Ester XV veräthert wird, v/elcher seinerseits zur Säure XVI hydrolysiert werden kann.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen y 2 ist, A -(CHp)^" bedeutet und η 1 ist, können nach der Reaktionsfolge "G" durch Reduktion der Hydroxymethylverbindung XIV zur Verbindung XlVA hergestellt werden, die dann zum Ester XVA veräthert wird, welcher seinerseits wie vorstehend beschrieben, zur Säure XVIA hydrolysiert wird.

10

Nach der Reaktionsfolge "H" können die Verbindungen der Erfindung, in denen y 3 oder 4 ist, A -CH=CH- bedeutet und a. 1 ist, dadurch hergestellt werden, daß ein Aldehyd D einmal dem Verfahren Wittig (1) unterzogen wird, wenn y den Wert hat, und ein zweites Mal, wenn y den Wert 4 hat. Es wird der Aldehyd XVII erhalten, der dann nach dem Wittig-Verfahren (2) zur Säure XVIlI umgesetzt wird, die zum Ester XIX verestert und anschließend zum Ester XX veräthert wird. Der Ester XX kann zur Erzeugung der Säure XXI hydrolysiert

20 werden.

Nach der Umsetzungsfolge "I" können die Verbindungen der Erfindung, in denen y einen Wert von 3 oder 4 hat, A -(C^^- bedeutet und η den Wert 1 hat, durch Reduktion der Hydroxymethylverbindung XIX zur Verbindung XIXA hergestellt werden, die dann zum Ester XXA veräthert wird, welcher seinerseits zur Säure XXIA hydrolysiert wird.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen y 0, 2,3 oder 4 ist, und η 2, 3 oder 4 ist, können durch Einsetzen der Hydroxymethylverbindungen X, XA, XIV, XIVA, XIX oder XIXA anstelle der Hydroxymethy!verbindung II oder HA in der Reaktionsfolge C erhalten werden. Die Ester III, HIA, VIII oder VIII¹, XI, XIA, XV, XVA, XX und XXA können in die freien Säuren umgewandelt werden, d.h. in Verbindungen der Formel

I (A IStCH=CH)

-oder

I^I (Aist (CH₂ )₂)

- 24- -

10

CH -A-(CH,) -CO-H

Δ Z HX Z

(CH₂)_n-0-(CH₂)_p-C3C-(CH₂)_q-R^J

Dazu werden die Ester mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid umgesetzt, wobei die Alkalimetallsalze Ia, Ib, Ic oder Id entstehen. Diese werden dann mit einer Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Oxalsäure, au den Säuren IA, IB, IC oder ID neutralisiert.

Das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz einer Säure der Formel I der Erfindung kann durch Umsetzung einer Lösung einer solchen Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan und anschließender Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen hergestellt werden, wobei das gewünschte Salz zurückbleibt.

20 25 30

Die Verbindungen der Erfindung haben, wie durch die Sternchen in der Formel I angegeben, vier Asymmetriezentren. Auch alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen die Sternchen nicht aufgeführt sind, umfassen alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen. Alle Stereoisomeren sind Teil der Erfindung.

35

Die verschiedenen Stereoisomerenformen der Verbindungen der Erfindung, nämlich cis-exo, cis-endo und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können gemäß der Beschreibung in den nachstehenden Ausführungsbeispielen unter Verwendung der Ausgangsstoffe und Anwendung der Verfahren gemäß US-PS

ORIGINAL INSPECTED

icon p

ι J ί- U U

- 25 -■

4- 14-3 05^ hergestellt v/erden. Beispiele für Stereoisomere sind nachstehend aufgeführt.

Ie

--H

(CH₂ J_n-O-(CH₂ )_p-C=C-(CH₂)_q-R^J

O H

If

(cis-endo)

)_m-CO₂R

O (CH₂J_n-O-(CH₂)_p-CHC-(CH₂

(cis-exo)

- - CH₂-A-(CH₂)_m-(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-CHC-(CH₂)_q-R^J

O H

(trans)

JO IDZUo

I- 26 -

15

Ih

0 (CH-J-O-(CH,J-CsC-(CH-) -R¹

2'η

2'ρ

(trans J

Der Kern aller dieser Verbindungen wird aus Zweckmäßigkeit sgründen wie folgt gezeichnet:

20 25 30 35

Dabei ist aber zu verstehen, daß der Kern auch wie folgt
gezeichnet werden könnte:

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiaraskuläre System. Sie eignen sich z.B. als Inhibitoren der Thrombozytenaggregation, wie zur
Inhibierung der arachidonischen, säure induziert en Thrombozytenaggregation, z.B. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie coronar- oder cerebralen Thrombosen, sowie zur Inhibierung der mit Asthma verbundenen Bronchialverengung. Sie sind auch selektive Thromboxan Ap-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren, und haben eine
gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie bei Angina-pectoris. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung Arachidonsäure-Cyclocxygenase-Inhibitoren und eignen sich als analgetische

ORIGINAL INSPECTED

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Wirkstoffe in der Art von Aspirin und Indomethacin. Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle entzündungshemmende Wirkstoffe in der Art von Indomethacin und Phenylbutazon, wie sich bei dem Carragenin-induzierten Ödem-Test bei der Ratte zeigt; vgl. Winter und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 14-1 (1963), S. 369. Sie können zur Verminderung von Gelenkschwellungen, -Weichheit, -schmerz und -Steifheit bei Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis benutzt werden.

Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Sauger gegeben v/erden, die an solchen Erkrankungen leiden, z.B. Katzen oder Hunde. Die Wirkstoffmenge soll innerhalb eines Dosierungsbereiches von 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer Gabe in einer einzigen oder zwei bis vier täglichen Teildosen liegen.

Der Wirkstoff kann in Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen eingesetzt werden, die etwa 5 bis 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung und eines Gemisches von Verbindungen der Formel I enthalten. Die Wirkstoffe können üblicherweise mit physiologisch verträglichen Trägern, Bindemitteln, Zusatzstoffen, Konservierungsmittein,Stabilisatoren oder Geschmacksstoffen verbunden werden, die in der pharmazeutischen Praxis bekannt sind. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich zusätzlich als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturangaben sind in ⁰C, soweit nichts anderes angegeben.

1 Beispiel 1

/Λ a ,2B(Z) ,3ß,4wJ7-7-^5-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester

A. /⁷T α ,2B(Z) ,3β,4·α_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^Z.2.17-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester

(a) Durch tropfenv/eise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetylchlorid zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid hergestellt. Dieses Gemisch wird mit 5,0 g (27 mMol) (exo)-3-(2-Methoxyäthen7l)-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan-2-methanol, gelöst in 5 ml Pyridin_;versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt v/ird in 3 x 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2 χ 400 ml 5/3 Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt ein gelbes Öl, das durch Hindurchführen durch, eine kurze Kieselgel-Säule (150 ml) mit Dichlormethan gereinigt wird. Ausbeute: 4,42 g an Öl.

(b) Sine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml V/asser wird mit 31,1 g (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 10 Minuten gerührt und dann v/ird das gesamte Gemisch in eine Lösung gegossen, die 200 g Kaliumiodid in 2 Liter V/asser enthält. Beim Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird mit 3 x 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt 3,7 g Material, das beim Stehen im Eisschrank kristallisiert.

(c) Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 300 mg Hatriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei 75°C bis die Wasserstoffentwicklung aufhört) zu einer Lösung von 5,32 g

ORIGINAL INSPECTED

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(12 niMol) 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid ;ri.rd ein Wittig-Reagenz in Dimethylsulfoxid (getroclaiet über Calciumhydrid) hergestellt. Nachdem zum ersten Mal eine mehr als 10 Sekunden dauernde orange färbung erzielt ist, liird eine äquivalente Menge Base zur Erzeugung des Ylids zugegeben. Diese tieforange Lösung wird dann mit einer Lösung des Produktes von Teil (b) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte ergibt ein öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird,bis kristallines Triphenylphosphinoxid im Gemisch entsteht. Dieses Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10$ Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Äther extrahiert, aus dem beim Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen 2,43 g Rohprodukt anfallen. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10$ wässrige Natronlauge gerührt und durch Ansäuern und Extraktion mit Äther wieder abgetrennt. Das Produkt wird an 500 g Kieselgel mit 5O/5O Essigsäureäthylester und Hexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 600 mg Säure, die beim Stehen kristallisiert. Sie wird zweimal aus Essigsäureäthylester-Cyclohexan umkristallisiert, wobei 320 mg /⁷T & ,2ß(5Z) ,3ß,4<x7-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure erhalten werden.

(d) Nach dem Verfahren von Beispiel 7 der US-PS 4 143 054 wird die Säure von Teil (c) in den entsprechenden Methylester umgewandelt.

B. /Λ a,2ß(Z),3ß,4a_7-7-/3-/^r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-

bicyclo/2.2.17hept-2-yl/-5-heptensäure-2-hexinylester Ein Gemisch von 650 mg pulverisiertes KOH (11,6 mMol) in 19 ml trockenes Xylol wird unter einer Argon-Atmosphäre

unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 10 ml Xylol abdestilliert. Das Gemisch wird in einer Lösung von 560 mg (1,34-mKol) Alkohol-Methylester (Titelverbindung A) in 12 ml trokkenes Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch destillative Entfernung von Xylol um 7 ml verringert. Dann wird das Realctionsgemisch mit einer Lösung von 1,4-6 ε (8,3 ol-Ioi) 2-Hexinyl-1-mesylat in 11 ml trockenes Xylol versetzt. V/eitere 5 ml Xylol v/erden sodann abdestilliert. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen jeweils 25 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 1Ii HCi auf den pH-Wert 2 angesäuert. Sodann wird die wäßrige Schicht in zwei Mengen von je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird chromatographisch an 34- g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther (4-:1) als Lauf mittel durchgeführt. Ausbeute: 190 mg (34-#) der Ester-Titelverbindung B (34$) und 190 mg (34$) leicht verunreinigte Ester-Titelverbindung B.

Beispiel 2

/T oc, 2ß ( Z ), 3ß, 4-a_7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Eine Lösung von 190 mg (0,46 mMol) des Esters von Beispiel 1 in 3,5 ml TKH¹ wird mit Argon gespült. Unter Rühren wird die Lösung dann mit 0,7 ml Viasser und 1,4- ml 1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wird mit 1,0 ml Methanol versetzt, wodurch ein homogenes Gemisch erhalten wird. Diese Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Realctionsgemisch wird dann zwischen jeweils 20 ml gesättigte Kochsalzlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4- angesäuert und dann mit 2 χ 20 ml Essigsäureäthyl-

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ester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an $0 g Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol/Methr/lenchlorid als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 126 mg Titelverbindung (9^vO· TLC: Kieselgel, 4# Methanol/Methylenchlorid, Jod, R_f = 0,32. Analyse für C₂₀H₃₀O₄: ber.: C 71,82 H 9,04

gef.: C 71,66 Ξ 9,21.

Beispiel 3

/⁷T α ,2ß, 3ß,4 jy_7-7-/3-Zr2-Hexinyloxy)-methyJ-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-2-hexinylester

A. (1 c<,2ß,3ß,4a)-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-

hept-2-yl7-heptansäure-methylester

800 mg (3,0 mMol) /⁷T & ,2B(Z) ,3ß,4ct_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester, hergestellt wie in Beispiel 1, werden in 120 ml Essigsäureäthylester gelöst und unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Dann wird die Argonatmosphäre gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt, durch ein Celite-Bett filtriert und eingedampft. Ausbeute:

25 73Ο mg der Titelverbindung A.

B. (1 cx,2ß,3ß,4cx)-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-2-hexinylester Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des Alkohol-Esters von vorstehendem Teil A anstelle des Alkohol-Esters von Beispiel 1A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel4

/⁷T ot, 23, 3ß,4 q_7-7-Z3-/r2-Hexinyloxy)-methyl/^-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird bei Verwendung des

JO I DZUÖ

Eexinylesters von Beispiel 3 anstelle des Hexinylssters von Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

/Iß,2 ς* (Z),3fi,4ß7-7-/5-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

A. /1ß,2cx (5Z) ,3£, W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Sine Lösung von 2,68 g Alkohol von Beispiel 1, Teil A in 175 nil Dimethylformamid wird mit 13,16 g Fyridiniumdichromat versetzt. Dieses Gemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 8 g Pyridiniumdichromat zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 24 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt und der ' erhaltene Niederschlag durcheinen Celite-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene dunkelbraune öl wird durch 60 g Kieselgel 60 geführt und mit 5# Methanol/Methylenchlorid eluiert, wobei 1,86 g

20 Öl erhalten werden.

Das öl wird chromatographisch an 150 g Kieselgel 60 mit 1:1:0,01 Pentan-Äther-Essigsäure als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,63 g /fFß,2o< (Z) ,3 cx,4ß7-7-/5-(Carboxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester und 0,31 g /fß,2a(Z),3ß,4ß7-7-/3-(Garboxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester; ¹⁵CNMR(CDCl₅, 15,0 MHz) £ 177,0, 17^,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3 46,2, 33,^, 32,3, 29,2 26,6, 25,8, 24,7.

Eine Lösung von 350 mg /1B,2ä(5Z), 3ß, 4ß7-7-/5-( Garb oxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylestersäure und 0,35 ml Triäthylamin in 3,0 ml trockenes THF wird unter Ar auf O⁰C abgekühlt. Dann wird die Lösung unter Rühren tropfenweise mit 0,24 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 50 Minuten bei O⁰C

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gerührt und dann mit 20 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Das Gemisch wird durch MgSCk filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml absolutes Äthanol und 3,3 ml trockenes THE¹ gelöst. Diese Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 80 mg NaBH₂, versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C gerührt und dann wird das Eisbad entfernt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 25 ml eiskalte 1N HCl gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 3 x 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung A als Alkohol erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 22 g Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol/Methylenchlorid als Laufmittel.

Ausbeute: 250 mg Alkohol-Titelverbindung A. ¹^C NMR (CDCl_x, 15,0 MHz) S 174,1, 130,0, 128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4, 47,8, 33,4, 32,7, 29,8, 26,6, 24,7, 23,7-

B. ΛΒ, 2 cc (5Z) , 3ß (E) ,40 7-/3-/t2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-

20 bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von /Iß,2<x(Z),3ß,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle von /1ß,2oi(5Z)-3 (X,4ß7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.iZEept-2-yl7-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

/ϊ α ,2ß, 3ß ,4- a_7-7-/3-^5-Methyl-3-hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.i7hept-2-yl7-heptansäure Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung von 5-Methyl-hex-3-ynyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7

/T Of,2ß(Z),3ß,4ct_7-7-/5Ti4-Octinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure s

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung

JO I 0 Z UO

von Oct-4-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 8

Λ oc,2ß(Z),3ß,^<x.7-7-/3-£6-Phenyl-2-hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 6-Phenyl-hex-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

/T <X,2ß(Z) ,3ß,^-<x7-7-/3-_ip-Cyclohexyl-5-methyl-3-pentinyloxy) methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 5-Cyclohexyl-5-methyl-pent-3-ynyl-methansulfonat anstelle von Eex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10

/Tß,2oc(Z),3ß,4ß7-7-/3-£S-Dodecinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird bei Verwendung von 6-Dodecinyl-methansulfonat anstelle von Hex-3-ynyl-1-meaylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11

(1 ot,2ß,3ß,4oc)-7-/3-£*10-Gyclopentyl-6-decenyloxy)-methyl7-7-oxabicycl o/2*. 2. i7hept-2-yl7-hept ansäure Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und A- wird bei Verwendung von lO-Cyclopentyldec-ö-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12

/T a,2ß(Z) ,3ß,^-o(_7-7-^3₁C5-Cyclohexyl-2-pentinyloxy)-inethyl7-7-OXBbICyClO^. 2. i7hept-2-yl7-5-lieptensäure Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwen-

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dung von 5-Cyclohexyl-pent-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

/⁷T ot,2ß(Z) ,3ß ,if-(x7-7-/3-/r3-Butinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 3-Butinyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-i-mesylat die Titelverbindung erhalten.
IO

Bei· spiel 14-

(1 &,2ß,3ß,4- (X)-7-/3-/r5-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure

Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung von Hex-5-ynyl-1-mesylat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15

/Ϊ t*,2ß(Z) ,3ß ,4«7-7-/3-/2-(2-Hex inyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-5-h.ept ensäure

A. /⁷T QL,2ß(Z) ,3ß,4-<x7-7-/3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester In einen trockenen, -100 ml fassenden D^eihals-Rundkolben mit Stabrührer werden 12,9 g (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((CgHc)^P -CHoOCH^Cl") und 235 ml destilliertes Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist. Die erhaltene Suspension wird im Eisbad unter Argon gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kaliumtert.-amylat in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei O⁰C gerührt wird. Dann wird innerhalb von 35 Minuten durch einen Tropftrichter eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) /Ϊ <X,2ß(Z) ,3ß,4-cx7-7-/5-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure- methylester in 60 ml Toluol zugegeben, wobei das Eisbad

JO I DZUÖ 36 - .::.^:.. ' ^:.-^:'

noch am Platz bleibt. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und wird umgehend in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4- x 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingeengt. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge chromatographisch an einer Kieselgel-Säule LPS-1 gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind: (A) /1ß,2 ex (5Z) ,3 ct,4ß7-7-/5-(2-0xo)-äthyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester, (B) /Iß,2oc-(5Z),3 <x ,4ß7-7-/5-(2^Methoxy)-äthendiyl7-7-oxabicyclo-

15 /2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester und (C)

/1ß,2oc (5Z) ,3 <x ,W-7-/3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo-/2.2.1/hep c-2-yl7-5-heptensäure-methylester.

Die Verbindungen (B) und (C) werden zur Umwandlung in die Verbindung (A) mit Trifluoressigsäure behandelt.

B. /Λ oc,2B(Z),3ß,^c<7-7-/5-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester "U^ S (5 mMol) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol v/erden mit 0,19 g (5 mMol) KaBH^ bei O⁰C in einer Argon-Atmosphäre behandelt. Nach Λ Stunde Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2N HCl auf pH 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemisch in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Katriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Äther abdestilliert, wobei die Titelverbindung B erhalten wird.

C. /⁷ia,2ß(Z),3ß,^zK3t_7-7-/5-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxa-

bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach den Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird bei Verwendung

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des Alkohols aus vorstehenden Teil B anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A, die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 16

/ϊβ,2α (Z) ,3ß,W-7-/3-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/5.2.17hept-2-yl7-5-keptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird unter Verwendung von /iß,2 ex,(Z) ,3ß,4ß7-7-Z3-5¹ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle von /Tß,2or (5Z) ,-3 (X,A-ß7-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17 /ϊ σ,2ß,3ß,4a7-7-Z3-/2-(2-Hexinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-

15 /S^.^hept-^-yl^-heptansäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird bei Verwendung von (1 Ä,2ß,3ß,4c< )-7-Z3-EOrmyl-7-oxabicycloZ2.2.i7hep-o-2-yl7-heptansäure-methylester anstelle von /^;iß,2GC(Z),3ß,^zt-ß7-7-/3-Eormyl-7-oxabicyclOy/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-

20 methylester die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 18

/T of ,2ß(Z),3ß,^o_7-7-/3-/2-(7-Phenyl-2-heptinyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird bei Verwendung von 7-Phenylhept-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19

/⁵Ta,2 ot.(5Z) ,5ß, W^-Z^-Z^-O-Cyclopropyl-e-methyl-^-nonyriyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird bei Verwendung von 9-Gyclopropyl-6-methyl-non-4~ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl~1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

JO I DZ Uö

1 Beispiel 20

/Ä c*,2ß(Z) ,3ß,^z}-(X.7-7-/3-Z^Zi:-(²-Hexinylox7)-but7l7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

A. /⁷Fc3f,2ß(Z),3ß,^of_7-7-/5-(3-Qxo)-propvl-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil A, wird bei Verwendung von /^;Tc3(,2ß(Z),3ß,4o^7-7-/5-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicTclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäure-methylester anstelle von /1<x,2ß(Z),3ß,4o(_7-7-/3-5Ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.

B. /⁷F Ct ,2B(Z) ,3ß,4α7-7-Z5-C4-Oxo)-butyl-7-oxabicycl0/2.2.17-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 15» Teil A, wird bei Verwendung des Aldehyds von vorstehendem Teil A anstelle von /³F ο ,2B(Z) ,3ß,4oc7-7-/5-iOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten. 20

C. /⁷TB,2 a (Z ),3 <X , W-7-/5-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-5-keptensäure-methylester Nach dem Verfahren von Beispiel 15? Teil B, wird bei Verwendung des Titel-Aldehyds B anstelle von /T ot,2ß(Z) ,3B,4-ol7-5 7_/3_(2-Oxo)-äthyl^-oxabicyclo/^.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester der Titel-Alkohol C erhalten.

D. /Λ oC,2ß(Z),3ß,4(X_7-7-/5-/^zi^:-(2-Hexinyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Alkohols von vorstehenden Teil C anstelle des in Beispiel 1, Teil A verwendeten Alkohols die Titelverbindung erhalten.

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¹ Beispiel 21

/Ϊ oc,2ß(Z) ,3ß,4c<J7-7-/3-/4-(8-Cyclohexyl-5-octinyloxy)-

butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7h.ept-2-yl7-5-heptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird bei Verwendung von 8-Cyclohexyl-oct-5-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 22

/Λ cn ,2B(Z),3ßΛ<x7-7-/3-Z5-(7-Phenyl-2-heptinyloxy)-butyl7-7~oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird bei Verwendung von 7-Phenylhept-2-ynyl-methansulfonat anstelle von Hex-2-ynyl-1-mesylat die Titelverbindung erhalten.

15 Beispiel 23

^Tß,2ß(Z) ,3 oc,A-ß7-7-/5-/r2-Hexinyloxy)~methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester

A. (1ß,2<x,3 o^,^-ß)~cis-exo-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyl-

20 oxymethyl-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan

Eine Suspension von 11,4- g Lithiumaluminiumhydrid (300 mMol, 1,6 Äquiv.) in 400 ml trockenes THI¹ wird bei O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 32 g (exo)-Hexahydro-4-,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion (cis-exo-aldehyd), hergestellt gemäß Beispiel 1 der US-PS 4 143 054 (190 mMol) in 400 ml trockenes THF innerhalb 1 Stunde versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt, auf O⁰C abgeschreckt und durch langsame Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung abgeschreckt und filtriert. Der Feststoff wird mit 3 x ^0G ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 32 g (1ß,2 o*,3 o<_,4ß)-cis-exo-7-0xabicyclo-/2.2.i7heptan-2,3-dimethanol als farbloser Feststoff.

Eine Lösung von 10 g (63,2 mMol) des vorstehend erhaltenen Diols in 40 ml trockenes THF wird bei O⁰C tropfenweise

3 b Ί b Z U

innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit 55 ml einer 12,5 Gewichtsprozent Lösung von Phosgen in Toluol (63,2 mMol, 1 Aquiv.) versetzt. Dann wird 15 Minuten Argon durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Gemisch wird eingedampft, wobei (1B,2 öl,3 cx,4ß)-cis-exo-2-Hydroxymethyl-3-chlorcarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan in Form eines rohen Öls erhalten wird.

Das vorstehend erhaltene Öl wird in 30 ml trockenes Methylenchlorid gelöst und auf -50⁰C gekühlt. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml Fyridin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird hierauf sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 10,7 g (1ß,2 <x,3 <x,4-ß)-cis-exo-7-Cxabicyclo/2.2.i7heptan-2,3-dimethanol-carbonat als kristalliner Feststoff.

Sin Gemisch von 10,7 g (58,1 mMol) des vorstehend erhaltenen cyclischen Carbonats in 100 ml Isopropanol wird 24- Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 14-,4 g (1ß,2 cc,3 oc,4-ß)-cis-exo-2-Hydroxymethyl-3-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/S^.i/heptan als viskoses Cl erhalten werden.

Eine mechanisch gerührte Suspension von 18,02 Pyridiniumchlorchromat in 112 ml trockenes Methylenchlorid wird in einer Menge mit einer Lösung von 12,02 g (1ß,2 <x,3 ö^,4-ß)-cis-exo^-Hydroxymethyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo</2.2.i/heptan in 12 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 120 ml Diäthyläther verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der gummiartige Rückstand mit 3 x 70 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten

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organischen Lösungen werden durch ein kurzes Florosil-Bett filtriert und der Filterkuchen mit 5 x 50 ml Äther gewaschen. Die Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 10,12 g (85$) (1ß,2 ot ,3 <x,4ß)-cis-exo-2-Formyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/^^ .17-heptan erhalten werden. ¹⁵C NMR (CDCl₃, 15,0 Mz) <S 201,0, 154,0, 77,8, 77,1, 72,1, 65,8, 57,6, 4-7,3, 29,1, 28,8, 21,5.

S. 1ß,2ß,3 c<_,4-ß)-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyloxymethyl-

7-oxabicyclo/2". 2.17heptan

Eine Lösung von 10,12 g des vorstehend erhaltenen Aldehyds in 170 ml Methanol wird unter Argon im Eisbad gekühlt. Die Lösung wird dann unter Rühren mit 0,85 g NaOCH., versetzt.

Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird unter vermindertem Druck um 50$ vermindert und dann wird die Lösung in 500 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 10,4- g feuchtes Rohprodukt erhalten werden. Azeotrope Entfernung des Wassers mit Methylenchlorid ergibt 6,19 g (61$) der Titelverbindung als Gemisch der Isopropyl- und Methylcarbonate. ¹³C NMR (CDCl₃, 15,0 MHz)<S 199,4, 154,3, 79,1, 76,6, 71,9, 68,2, 59,1, 53,2, 4-3,3, 28,8, 26,0, 21,5-

C. (1ß,2ß,3 oc^ß^-^-Methoxyäthenyl^-isopropyloxycarbonyloxymethyl^-oxabicyclo/S. 2 .I7heptan

Eine Aufschlämmung von 11,28 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid wird innerhalb von 10 Minuten bei -15⁰C unter Rühren tropfenweise mit 19,9 ml 1,4-2 M KO-tert.-amylat in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und dann in ein Bad mit 0 C gestellt. Die erhaltene

JO !0ZUO 42 - ----·-■■·--

burgundrote Lösung wird tropfenweise innerhalb von 2 Stunden und 40 Minuten mit einer Lösung von 5»69 g Aldehyd-Titel verbindung B in 34 ml THl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann auf -15⁰C abgekühlt und langsam mit 11,4 ml Acetaldehyd versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird das Gemisch in 250 ml halbgesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 3 x 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Dieses wird an 150 g Kieselgel unter Verwendung von 1$ Methanol/Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert, wobei zwei Fraktionen mit einem Gehalt von 2,1 g und 4,2 g Titelverbindung C erhalten werden. Letztere wird in Hexan digeriert, wobei 1,62 g Enoläther-Titelverbindung erhalten werden. ¹^ C NMR (CDCl₅, 15,0 MHz) 6 149,0, 148,4, 104,3, 101,0, 80,4, 79,3, 78,6, 71,7, 69,0, 68,5, 56,1 49,9, 44,7, 29,5, 24,3, 23,9, 21,6.

D. (1ß,2ß,3 ot,4ß)-2-(i¹ormylmethyl)-3-isopropyloxycarbonyl-

oxymethyl-7-oxabicyclo/2\ 2. i/heptan

Eine Lösung von 3,72 g Titel-Enoläther C in 75 ml THP wird unter Rühren mit 298 ml 20$ Trifluoressigsäure versetzt. Nach 6 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 0 neutralisiert. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Schicht mit 3 x 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem

Druck zum rohen Titel-Aldehyd D eingedampft. ¹^C NMR .(CDCl,, 15,0 MHz) 6 200,5, 154,3, 78,8, 78,5, 71,8, 68,8, 49,3, 45,2, 38,8, 29,1, 23,8, 21,5.

E. /fTß,2ß(Z),3 oC,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

Eine Aufschlämmung von 9,16 g 4-(Carboxybutyl)-triphenyl-

ORIGINAL INSPECTED

■ 43 -

phosphoniumbromid in 150 ml Toluol wird bei -15°C tropfenweise unter Rühren mit 26 ml 1,42 M KG-tert.-amylat in Toluol versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und beim Erwärmen auf Raumtemperatur werden weitere 1,56 ml 1,42 M KD-tert.-amylat in Toluol zugegeben. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt und hierauf langsam mit einer Lösung von 3,78 g des vorstehend erhaltenen rohen Titel-Aldehyds D in 30 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 5 ^l Essigsäure in 5 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 200 ml Essigsäureäthylester gegossen. Die wäßrige Schicht wird auf pH 3,5 bis 4,0 angesäuert und 3 x mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in I50 ml Isopropyläther im Eisbad digeriert, wobei ein klebriger Peststoff erhalten wird. Die Lösung wird abdekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,5 g rohe Titel-Säure E erhalten werden.

,3 oL,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Eine Lösung von 4,5 g rohe Titel-Säure E in 25 ml Methanol wird mit 2,25 g getrocknetes, pulverisiertes Amberlyst I5-Harz versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Tage bei Raumtemperatur .gerührt, dann mit 26 ml Diäthyläther verdünnt und durch ein Celite-Bett filtriert. Das Celite-Eett wird wiederholt mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird üb3r Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 2,86 g Rohprodukt eingedampft. Wiederholte Chromatographie des Materials gibt 0,34 g Titel-Ester I zusammen mit zahlreichen unreinen Fraktionen, die geringe Mengen des Titel-Esters enthalten. ¹⁵C NMR (CDCl₅, 15,0 MHz) <5 173,9, 129,3, 128,5, 79,2, 78,9, 65,0, 52,5, 4-5,4, 33,2, 29,6, 28,6, 26,5, 24,5, 23,7.

! t Z U ö

G. /^ß,2ß(Z),3oc,W-7-/3-/t2-Eexinyloxy)-methyl7-7-oxabi-

cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Titel-Alkohol-Methylesters E anstelle des Alkohol-Methyl esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24-

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von /⁷T ot,2ß(Z) ,3ß,4<x7-7-/5-/T2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

Eine Lösung der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in Methanol wird mit einer äquivalenten Menge tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiele 25 und 26

/T oc,2ß(6Z) ,3ß,4a-7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabi-

cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure und

/Λ oc,2 oc(6Z),3ß,4c^7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yJ^6-hept ensäure

A. /⁷T oC ,2ß(6Z) ,3ß,4-o(_7-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure und

B. fl<*,2 oe(6Z), 3ß,4<x_7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure

Eine Aufschlämmung von Carboxypentyl-triphenylphosphoniumbromid in TEP wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 1,4 M KO-tert.-amylat in Toluol behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann unter Rühren mit einer Lösung der in Beispiel 1, Teil A (b) hergestellten Verbindung in THP tropfenweise innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und mit Essigsäure abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand

QRlGINAL INSPECTED

in gesättigter Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen. Extrakte v/erden durch Zugabe von wäßriger Salzsäure auf pH etwa 3*5 angesäuert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Das Rohprodukt wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 C verestert und dann chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei die Ester-Titelverbindungen erhalten werden.

C. /Λ Ot ,'2ß(6Z) ,3ß,4<x7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-

oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-6-heptensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung der Titel-Ester A und B anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 27

/Λ CL,2ß(5Z),3ß,4ct7-7-/3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-octensäure

A. (1 Ä,2ß,3ß,4c^.)-3-/3-(Hvdroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-propionaldehyd

Eine Aufschlämmung von 1,09 kg (3,18 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 3 Liter über Burdick und Jackson-Sieb getrocknetem Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit 1,4· M Kalium-tert.-amylat in Toluol (1910 ml, 2,67 Mol) versetzt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Das Gemisch wird dann langsam innerhalb von 5 Minuten mit festem Hemiacetal (B), hergestellt gemäß Beispiel 3 der US-PS 4- 14-3 054- und Beispiel 1, Teil A (b) (1,28 Mol) behandelt. Die Temperatur steigt nach und nach auf 23°C an. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C abgekühlt und langsam innerhalb

.. .. . JOIDZUö

von 10 Minuten mit 124 ml (2,2 Mol) Acetaldehyd behandelt. Das Gemisch wird mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit 10$ Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Dann wird das Gemisch mit 7x2 Liter Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten itherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mit 4 Liter Isopropyläther behandelt und etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann 90 Minuten auf -10⁰C abgekühlt und darauf filtriert. Die Peststoffe werden sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser ölige Rückstand wird 2 Stunden mit 4000 ml Wasser behandelt und kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und der ölige Rückstand noch 2 χ mit 1 Liter Wasser behandelt. Nach der dritten Waschung verfestigt sich der Rückstand und wird filtriert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden unter vermindertem Druck auf 3,5 Liter eingeengt. Das trübe Gemisch wird durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wird erneut auf ein Volumen von 2,3 Liter eingeengt. Die trübe Lösung wird im Eisbad abgeschreckt und langsam mit 683 ^ml konzentrierte Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung durch langsame Zugabe von 720 g festes Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird durch ein Celite-Bett filtriert und dann mit 4x2 Liter Hexan und anschließend 10 χ 2 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 1 Liter Hexan digeriert, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung (Hemiacetal £ in der Reaktionsfolge i¹) erhalten wird. Das vorstehend beschriebene Wittig-Verfahren wird mit dem Hemiacetal C anstelle des Hemiacetals B wiederholt, wobei der Titel-Aldehyd erhalten wird.

ORIGINAL INSPECTED

B. /T cx.,2ß(5Z),5ß,^zi-oc7-8-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxatiicyclo-

fd.,2.. i7hept-2-yl7-octensäure-metliylester

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A wird bei Verwendung des vorstehenden Titel-Aldehyds A anstelle der Verbindung von Beispiel 1, Teil A (b) die Titelverbindung erhalten.

C. /Ϊ (X,2ß(Z) , 3£,4 <x7-8-/^3-/r2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxa-

bicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-octensäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des Titel-Esters B anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 28 und 29

/⁵T <x ,2ß(2E) ,3ß ,4<x7-7-/3-(2-Eexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-heptensäure und /T c*,28(2Z),3ß,4c^7-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/^2*. 2.17hept-2-yl7-heptensäure

A. /TöL,2ß,3ß,4o.7-5-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-

hept-2-yl7-pentanal

Nach dem Verfahren von Beispiel 27, Teil A wird bei Verwendung von (1 CK ,2ß,3ß,4a)-3-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-propionaldehyd anstelle des Hemiacetals B (vgl. Reaktionsfolge D oder I), (1 o^,2ß,3ß,4ot)-4-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-butanal erhalten. Dann wird bei der Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 27, Teil A mit (1 σ ,2ß,3ß,^CX.)-4-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-butanal der Titel-Aldehyd A erhal-

30 ten.

3. /Λ α,2ß(2E),3ß,4^7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-

/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure-methylester und C. /Λ Of ,2ß(2Z) ,3ß,^(7_7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7heptensäure-methylester

Eine Lösung des Titel-Aldehyds A in Methanol wird mit

Carbomethoxymethylen-triphenylphosphoran versetzt. Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene viskose Öl mit Diäthyläther digeriert. Das ausgefällte Triphenylphosphinoxid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gemisch der Ester (E) und (Z) erhalten wird. Die Reinigung durch Chromatographie liefert die reinen Titel-Ester.
10

D. /Λ oi ,2ß(2E),3ß,4iX.7-7-Z"-(²-^iHexiliy¹oxy)-^me'^til7i7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-heptensäure und /⁵T σ ,2ß(2Z) ,3ß,4oc7-7-/3-(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-heptensäure Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden bei Verwendung der Titel-Ester B und C anstelle des Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindungen erhalten.

Beispiel 30

/Tß,2 α (Z) ,3 α ,4fi7-7-/3-/?T-(2-Hexinyloxy)- äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester

A. /iß,2 & (Z),3 σι ,4ß7-7-/3-/i-(Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Eine Lösung von 1,31 g (4,91 mMol) /Tß,2a (Z) ,3 a ,4ß/-7-( 3-I^lormyl-7-oxabicyclo/2.2.17hept-5-en-2-yl7-5-heptensäur emethylester, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054, wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei -78⁰C und unter Argon mit 1,64 ml 3 M CEUMgBr tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt und dann wird das Aceton-Trockeneis-Bad entfernt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Minuten gerührt und dann mit 1 ml Methanol abgeschreckt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 20 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit einer Lösung von 40 ml Wasser und 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit 3 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über

ORIGINAL INSPECTED

4-9 -

Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1,58 g Titel-Alkohol-Methylester, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. TLC: Kieselgel, 4$ Methanol/Methylenchlorid, R_f = 0,25, Jod.

B./Iß,2 ex (ζ) , 3 <y ,4ß7-7-Z3-/fT-(2-Hexinyloxy)-äthylZ-7-oxa-

bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-2-hexinylester Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Alkohols von vorstehendem Teil A anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 31 bis 4-5

Nach den in der Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Verfahren können die folgenden weiteren Verbindungen einschließlich aller Isomeren davon hergestellt werden.

(CH₂)_y-A-(CH₂)_m-CO₂H

10 15

30 35

Beisp.Nr.	Σ	A	m	η	E_	2	R1
31.	1	(CH2)2	1	1	2	0	C5H11
32.	2	CH=CH	2	2	4	2	C2H5
33.	3	(CH2J2	3	4	6	0	C6H5
34.	4	CH=CH	0	3	8	4	C6H5CH2-
35.	0	(CH2)2	8	2	10	0	O
36.	1	CH=CH	7	1	12	5	<rv
37.	2	(CH2J2	6	3	7	3	C6H13
38.	3	CH=CH	5	4	5	1	C2H5
39.	4	(CH2)2	0	1	3	4	C6H5(CH2J2
40.	0	CH=CH	2	1	1	2	CH3
41.	4	CH=CH	3	2	1	3	CH3
42.	3	(CH2)2	4	3	2	2	O
43.	2	(CH2J2	0	4	2	0	C6H5
44.	1	(CH2J2	2	2	3	2	C2H5
45.	1	(CH2J2	2	3	3	3	C6H5CH2

r ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

15 Patentansprüche

1. 7-Oxabicycloheptan-substituierte Oxaprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I

■ ( CH₂ )_y-A- (CH₂ )_m-CO₂R 20

(CH₂ J_n-O- (CH₂ )_p-C=C-(CH₂ Jg-R-¹- (I) O

und alle Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -(ΟΗρ)ρ darstellt, y einen Wert von O bis 4- hat, m einen Wert von Λ bis 8 hat, η einen Wert von 1 bis 4- hat, ρ einen Wert von 1 bis 12 hat, q einen Wert von O bis 5 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.

515208

3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.

^. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.

5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2, 3 oder 4- hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ρ den Wert 1 hat und die Gruppe -(CHo) -R einen Niederalkylrest darstellt.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, y den Wert 1 hat, m einen Wert von 2 bis 4- hat, η den Wert 1 oder 2 hat, ρ den V/ert 1 oder 2 hat, q den Wert 1 oder 2 hat, R ein Wasserstoffatom ist
alkylrest darstellt.

Wasserstoffatom ist und R einen Hiederalkyl- oder Cyclo-

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 hat, η den V/ert 1 hat, ρ den Wert 1 hat, q den Wert Λ hat, R ein Wasserstoffatom oder eine 2-Hexinylgruppe bedeutet und R einen Niederalkylrest darstellt.

9. /Ϊ oc,2ß(Z),3ß,^zl-oi7-7-/3-/(2-Hexinyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr 2-Hexinylester, sowie alle Stereoisomeren davon.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei

der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzzuständen und Entzündungen.